TW202144339A

TW202144339A - 稠環化合物、其製備方法、藥物組合物及其應用

Info

Publication number: TW202144339A
Application number: TW110115223A
Authority: TW
Inventors: 吳顥; 陳小平; 餘軍; 路淵; 何將旗; 王維; 湛波; 李波燕; 張運來; 王冬; 謝秀軍; 朱小慣; 宏蘭; 家炳王; 丁列明
Original assignee: 大陸商貝達藥業股份有限公司
Priority date: 2020-04-28
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2021-12-01
Also published as: WO2021218939A1; CN115427414A; US20230203055A1

Abstract

本發明關於一種新穎化合物，其具有癌症治療活性。本發明還關於這些化合物的製備方法以及包含其的藥物組合物。

Description

稠環化合物、其製備方法、藥物組合物及其應用

本發明關於一種新穎稠環化合物，其具有癌症治療活性。本發明還關於這些化合物的製備方法以及包含其的藥物組合物。

臨床資料顯示，RAS是人類腫瘤中發生突變率最高的基因，所有腫瘤中，約20-30%有RAS突變，大約98%的胰腺癌，52%的結腸癌，，43%的多發性骨髓瘤，及32%的肺腺癌中存在RAS基因突變。RAS最常見的突變方式是點突變，經常發生在12、13、61 密碼子，其中又以第12 位密碼子突變最常見。KRAS-G12C突變占KRAS突變的約10-20%，在非小細胞肺癌中占14%。RAS蛋白是一種只有一條多肽鏈的低分子量的三磷酸鳥苷(Guanosine triphosphate，GTP)結合蛋白，包括兩種構象：有活性的GTP 結合構象和無活性的GDP結合構象，這兩種構象在一定條件下可以相互轉化，構成RAS循環，調控多條下游訊號通路的啟動，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR訊號通路，RAS被稱為細胞訊號網路傳遞中的“分子開關”。正常情況下RAS為與GDP結合的非活化狀態，而RAS接收上游訊號刺激後被啟動，訊號鏈只有短暫的活性。可是當RAS發生突變後，RAS與GDP/GTP交換的頻率被加快，RAS可與GTP長時間結合，使RAS及下游訊號長期處於活化狀態，細胞增殖失去控制，導致細胞惡性轉化。

目前針對KRAS突變的藥物研發是當前新藥研究熱點之一。KRAS G12C抑制劑AMG510（WO2018217651A1）和MRTX849（WO2019099524A1）已進入後期臨床階段。本發明提供一種新穎結構的KRAS調節劑。

本發明提供一種通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽：

(I) 其中， R₁ 各自獨立地選自H、氨基、鹵素、C_1-3 氰基、C_1-3 羥基烷基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基；或者2個R₁ 與相連的原子共同形成C_3-6 環烷基或3-6員雜環基； R₂ 為丙烯醯基或取代的丙烯醯基； A環選自C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-12 芳基、5-12員雜芳基； X₁ 獨立地選自-C(R₄ )_1-2 -(CH₂ )_0-2 -、-NR₄ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、

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、-CH=CH-或-N=CH-； X₂ 獨立地選自-C(R₅ )_1-2 -(CH₂ )_0-2 -、-NR₅ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、

、

、

、

、

、

、-CH=CH-或-N=CH-； X₃ 選自C、CH或N； X₄ 選自CR₆ 或N； X₅ 選自CR₇ 或N； X₆ 選自CR₈ 或N； X₇ 選自NR₉ 或CHR₉ ； R₆ 或R₈ 獨立地選自H、鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基、C_1-3 烷氧基、C_3-4 環烷基、C_3-12 雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； R₇ 選自H、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、氰基或鹵素； R₉ 選自C_1-6 烷基、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-O-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-O-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-O-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-O-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、-NH-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-NH-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-NH-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-NH-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），R₉ 任選未取代或進一步被一個或多個R_9a 取代基所取代； R₃ 、R₄ 、R₅ 、R_9a 各自獨立地選自H、D、氧代、硝基、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 氰基、C_1-6 鹵代烷基、-C_0-3 亞烷基-OR_a 、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)OR_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-SR_a 、-C_0-3 亞烷基-S(R_a )₅ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)OR_a 、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)，所述-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)任選未取代或進一步被一個或多個R_a 取代基所取代，且每個R_a 獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-14 環烷基、3-14員雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； a或b獨立地選自1、2、3或4；

為雙鍵或單鍵。

一些實施方式中，式（I）選自式(I-1)化合物，

(I-1) 其中， R₁ 各自獨立地選自H、氨基、鹵素、C_1-3 氰基、C_1-3 羥基烷基或C_1-6 烷基；或者2個R₁ 與相連的原子共同形成C_3-6 環烷基或3-6員雜環基； R₂ 為丙烯醯基或取代的丙烯醯基； A環選自C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-12 芳基、5-12員雜芳基； X₁ 獨立地選自-C(R₄ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NR₄ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、

、

或

、

、-C(=O)-(CH₂ )_0-2 -、-CH=CH-或-N=CH-，R⁴ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基； X₂ 獨立地選自-C(R₅ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NR₅ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、

、

或

、

、-C(=O)-(CH₂ )_0-2 -、-CH=CH-或-N=CH-，R⁵ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基； X₃ 選自C、CH或N； X₄ 選自CR₆ 或N； R₆ 獨立地選自H、鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基、C_1-3 烷氧基、C_3-4 環烷基、C_3-12 雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； R₇ 選自H、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、氰基或鹵素； R₉ 選自-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-O-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-O-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-O-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-O-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、-NH-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-NH-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-NH-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-NH-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），R₉ 任選未取代或進一步被1-4個R_9a 取代基所取代； R₃ 或R_9a 各自獨立地選自H、D、氧代、硝基、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 氰基、C_1-6 鹵代烷基、-C_0-3 亞烷基-OR_a 、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)OR_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-SR_a 、-C_0-3 亞烷基-S(R_a )₅ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)OR_a 、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)，所述-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)任選未取代或進一步被一個或多個R_a 取代基所取代，且每個R_a 獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-14 環烷基、3-14員雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； a或b獨立地選自1、2、3或4；

為雙鍵或單鍵。

一些實施方式中，式（I）中的

選自

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一些實施方式中，式（I）中的R² 選自

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一些實施方式中，式（I）中的A環選自

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或

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一些實施方式中，式（I）中的R₃ 選自H、鹵素、氧代、-OR_a 、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 、C_1-6 鹵代烷基，R_a 獨立地為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基。

一些實施方式中，式（I）中的X₁ 選自-C(R₄ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NH-(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-C(O)-(CH₂ )_0-2 -、

、-CH=CH-或-N=CH-，R₄ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基。

一些實施方式中，式（I）中的X₂ 選自-C(R₅ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NH-(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-C(O)-(CH₂ )_0-2 -、

、-CH=CH-或-N=CH-，R₅ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基。

一些實施方式中，式（I）中的X₃ 的取代基選自C、CH或N。

一些實施方式中，式（I）中的X₄ 選自CR₆ 或N，且R₆ 的取代基選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基或C_2-3 烯基。

一些實施方式中，式（I）中的X₅ 選自CR₇ 或N，且R₇ 的取代基選自H或C_1-3 烷基。

一些實施方式中，式（I）中的X₆ 選自CR₈ 或N，且R₈ 的取代基選自H、鹵素或C_1-3 烷基，較佳X₆ 為N。

一些實施方式中，式（I）中的X₇ 選自NR₉ 或CHR₉ ，較佳NR₉ 。

一些實施方式中，式（I）中的R₉ 選自-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），所述-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）未被取代或進一步被1-4個選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烯基、C_1-3 鹵代烷基、-(CH₂ )_0-3 -S(R_a )₅ 、C_1-3 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_1-3 烷基取代的C_3-6 環烷基、-C_0-3 亞烷基-苯基、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 的取代基所取代，且每個R_a 獨立地選自H或C_1-6 烷基；較佳R₉ 選自

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一些實施方式中，式（I）中的

選自

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、、

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或

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一些實施方式中，式（I）選自式(Ia)至式(Ie)化合物，

(Ia) (Ib) (Ic)

(Id) (Ie) 其中，取代基R₁ -R₉ 、a、b如式(I)所定義。

本發明還提供一種通式(II)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽：

(II) 其中， R₁₀ 選自C_1-6 烷基、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-O-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-O-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-O-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-O-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、-NH-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-NH-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-NH-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-NH-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），R₁₀ 任選未取代或進一步被1-4個R_10a 取代基所取代；較佳R₁₀ 為

、

； R₁₁ 選自H、氨基、鹵素、C_1-3 氰基、C_1-3 羥基烷基、C_1-6 烷基；較佳為甲基或乙氰基； R₁₂ 為丙烯醯基或取代的丙烯醯基；較佳為

、

或

； R₁₃ 選自H、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、氰基或鹵素；較佳為H； B環選自C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-12 芳基、5-12員雜芳基； X₈ 的取代基選自CR₁₅ 或N；較佳為N、鹵素或CH； X₉ 選自C、CH或N； X₁₀ 或X₁₁ 獨立地選自-O-(CH₂ )_0-2 -或CH₂ ； R₁₄ 、R₁₅ 或R_10a 獨立地選自氫、氧代、醯基、氰基、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-(CH₂ )_0-3 -OR_b 、-(CH₂ )_0-3 -N（R_b ）₂ 、-(CH₂ )_0-3 -S(=O)R_b 、-(CH₂ )_0-3 -S(=O)₂ R_b 、-(CH₂ )_0-3 -SR_b 、-(CH₂ )_0-3 -S(R_a )₅ 、-(CH₂ )_0-3 -C(=O)N（R_b ）₂ 、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)，且每個R_b 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-14 環烷基、3-14員雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； c或d獨立地選自1、2、3或4；

為雙鍵或單鍵。

一些實施方式中，式（II）選自式(IIa)至(IId)化合物，

(IIa) (IIb) (IIc) (IId) 其中，取代基如式(II)所定義。

本發明還提供了一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種式（I）或式（II）所示的化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。

本發明進一步提供了一種藥物組合物，其特徵在於，所述的治療有效量的至少一種式（I）或式（II）所示的化合物和藥學上可接受的輔料的品質百分比為0.0001:1-10。

本發明提供了結構式（I）或式（II）所示化合物或藥物組合物在製備藥物中的應用。

一些實施方式中，製備式(I)化合物的方法包括以下步驟：

(IA) (I) 式(IA)化合物在鹼性條件下與化合物X-R₂ 發生醯化反應，得到式(I)化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，X為鹵素；R₁ -R₃ 、X₁ -X₇ 、a或b如式(I)所定義。

本發明進一步提供了所述應用的較佳技術方案：

作為較佳，所述應用為製備治療和/或預防癌症藥物中的應用。

作為較佳，所述應用為製備用於治療由KRAS G12C介導的疾病的藥物的應用。作為較佳，所述疾病是癌症。

作為較佳，所述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞瘤、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合征、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、徐旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。

本發明還提供了一種治療和/或預防疾病的方法，包括向治療對象施用治療有效量的至少任意一種結構式（I）或式（II）所示化合物或含其的藥物組合物。

本發明還提供了一種治療和/或預防由KRAS G12C介導的疾病的方法，包括向治療對象施用治療有效量的至少任意一種結構式（I）或式（II）所示化合物或含其的藥物組合物。

本發明還提供了一種治療癌症的方法，包括向治療對象施用治療有效量的至少任意一種結構式（I）或式（II）所示化合物或含其的藥物組合物。

作為較佳，在上述方法中，所述KRAS G12C介導的疾病是癌症。

作為較佳，在上述方法中，所述的癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞瘤、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合征、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、徐旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。

除非另有說明，所述結構通式中使用的一般化學術語具有通常的含義。

例如，除非另有說明，本發明所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

在本發明中，除非另有說明，“烷基”包括直鏈或支鏈的一價飽和烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。類似的，“基_1-8 烷基”中的“_1-8 ”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈形式排列的基團。

“C_1-3 亞烷基”是指亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基或1,2-亞異丙基。

“烷氧基”是指前述的直鏈或支鏈烷基的氧醚形式，即-O-烷基。

在本發明中，“一”、“一個”、“該”、“至少一個”和“一個或多個”可互換使用。因此，例如，包含“一種”藥學上可接受的賦形劑的組合物可以被解釋為表示該組合物包括“一種或多種”藥學上可接受的賦形劑。

術語“芳基”，在本發明中，除非另有說明，是指未取代或取代的包括碳環的原子的單環或稠環芳香基團。較佳芳基為6到10員的單環或雙環的芳香環基團。較佳為苯基、萘基。最較佳為苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實例包括但不限於苯并環戊基。

術語“雜環基”，在本發明中，除非另有說明，是指由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的未取代或取代的3-8員穩定單環系統，其為飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，其中氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，並且氮雜原子可以選擇性地被季銨化。該雜環基可以被連接到任何的雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。這些雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸基和四氫噁二唑基。

術語“雜芳基”，在本發明中，除非另有說明，是指未取代或取代的穩定的5員或6員單環芳族環系統或未取代或取代的9員或10員苯并稠合雜芳族環系統或雙環雜芳族環系統，其由碳原子和1-4個選自N、O或S的雜原子組成，並且其中所述氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，所述氮雜原子可以選擇性地被季銨化。雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或異喹啉基。所述雜芳基可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。

術語“環烷基”是指具有3-10個碳原子的環狀飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

術語“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限於鹵素（F、Cl、Br或I）、C_1-8 烷基、C_3-12 環烷基、-OR₁ 、-SR₁ 、=O、=S、-C(O)R₁ 、-C(S)R₁ 、=NR₁ 、-C(O)OR₁ 、-C(S)OR₁ 、-NR₁ R₁ 、-C(O)NR₁ R₁ 、氰基、硝基、-S(O)₂ R₁ 、-O-S(O₂ )OR₁ 、-O-S(O)₂ R₁ 、-OP(O)(OR₁ )(OR₂ )；其中R₁ 和R₂ 獨立地選自-H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，取代基獨立地選自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、-SCH₃ 、-SC₂ H₅ 、甲醛基、-C(OCH₃ )、氰基、硝基、-CF₃ 、-OCF₃ 、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺醯基和乙醯基的基團。

取代烷基的實例包括但不限於2,3-二羥基丙基、2-氨基乙基、2-羥乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二噁茂基甲基和呱嗪基甲基。

取代烷氧基的實例包括但不限於2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羥基丙氧基、環丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基。

術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，方便地製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅（高價和低價）、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳（高價和低價）、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。藥學上可接受的能夠衍生成鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，方便製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、鹽酸、羥乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和對甲苯磺酸等。較佳地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更佳地，甲酸和鹽酸。

由於式（I）或式（II）所示化合物將作為藥物應用，較佳地，使用一定純度，例如，至少為60%純度，比較合適的純度為至少75%，特別合適地純度為至少98%（%是重量比）。

本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其在向受體施用後能夠直接或間接地提供本發明的化合物或其具有藥學活性的代謝物或殘基。

本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。

當式（I）或式（II）所示化合物用較重的同位素（例如氘）替代可能提供某些治療優勢，這是由於更大的代謝穩定性，例如增加體內半衰期或減少劑量要求。

當式（I）或式（II）所示化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑化物或多晶型時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。

術語“組合物”，在本發明中，是指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接地由指定量的各指定成分的組合生產的任何產品。因此，含有本發明的化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，化合物的一些結晶形式可以多晶型存在，並且此多晶型包括在本發明中。另外，一些化合物可以與水（即水合物）或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也落入本發明的範圍內。

本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式（I）或式（II）所示化合物（或其藥學上可接受的鹽）、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和不經腸道（包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥）給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。

一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水平約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和不適、中樞神經系統（CNS）的疾病和不適，有效治療的藥物劑量水平為每天0.01mg/kg體重到50mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到3.5g。

但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的劑量。任何特定病人的具體劑量水平和治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。

合成方案

合成路線1

步驟A：化合物I-1甲酯化得到化合物I-2；步驟B：化合物I-2與PMBNH₂ 經過取代反應得到化合物I-3；步驟C：化合物I-3在Pd/C作用下脫去PMB保護基；步驟D：化合物I-4在CuBr₂ 作用下，將氨基轉化為溴；步驟E：化合物I-5在鹼性條件如LiOH等作用下水解，得到化合物I-6；步驟F：化合物I-6在CDI作用下，將羧基轉化為醯胺；步驟G：化合物I-7在草醯氯的作用下，引入R₉ 基團；步驟H：化合物I-8在強鹼如NaH等作用下自身關環得到化合物I-9；步驟I：三氯氧磷高溫攪拌將I-9的-OH轉化為-Cl得到化合物I-10；步驟J：化合物I-10與

在鹼性條件下如DIEA等經過取代反應的到化合物I-11；步驟K：I-11與

在Pd催化劑如Pd(dppf)Cl₂ 作用下經過Suzuki偶聯得到引入A環，得到化合物I-12，n選自1、2、3或4；步驟L：I-12在鹼性條件下如Cs₂ CO₃ 作用下自身關環；步驟M：酸性條件下如三氟乙酸等，脫去Boc保護基；步驟N：在弱鹼性條件下如碳酸氫鈉等，引入R₂ 基團，即可得到目標化合物I。

合成路線2

步驟O：通過類似I-12的步驟合成II-1，II-1在鹼性條件下如Cs₂ CO₃ 作用下自身關環；步驟P：酸性條件下如三氟乙酸等，脫去Boc保護基；步驟Q：在弱鹼性條件下如碳酸氫鈉等，引入R₁₂ 基團，即可得到目標化合物I。

為使上述內容更清楚、明確，本發明將用以下實施例來進一步闡述本發明的技術方案。以下實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，以使本領域的技術人員能夠理解本發明，但不用於限制本發明的保護範圍。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本領域的常規技術手段或方法等。

除非另有說明，本發明所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。

實施例中使用了下列縮略語： CDI：羰基二咪唑； DCM：二氯甲烷； DIPEA：二異丙基乙胺； DME：二甲醚； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲亞碸； EA：乙酸乙酯； MeOH：甲醇； PE：石油醚； Pd/C：鈀碳： THF：四氫呋喃； TFA：三氟乙酸； pre-TLC:製備薄層層析矽膠板； pre-HPLC：製備高效液相色譜； PMBNH₂ ：4-甲氧基苄氨； SOCl₂ ：二氯亞碸； CDI：N,N'-羰基二咪唑

中間體M-11的合成

步驟1：化合物M-2的合成

把商業可得的原料M-1 (11.64 g, 60 mmol)溶解在甲醇中 (80 mL)，然後滴加入二氯亞碸(21.41 g, 180.00 mmol, 13.05 mL)；滴畢，保溫55^o C反應過夜。TLC確定原料轉化完全。濃縮除去甲醇。加入乙酸乙酯120 mL，再用飽和氯化鈉水溶液40 mL×2洗滌、分液。加入無水硫酸鈉乾燥。過濾，除乾燥劑，濃縮至恆重，得到無色液體M-2(10.1 g, 48.53 mmol, 81% 產率)。

步驟2：化合物M-3的合成

把化合物M-2 (10.1 g, 48.53 mmol) 和4-甲氧基苄氨 (9.99 g, 72.80 mmol) 溶解在DMSO (50 mL) ，加入二異丙基乙基胺 (25.09 g, 194.13 mmol, 33.81 mL) ，加熱至60°C，攪拌反應。攪拌反應3.5小時LC-MS原料轉化完全。反應混合物冷卻至室溫後，加入到250 g的冰水混合物中，攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯200 mL×2萃取、分液；合併有機相。加入飽和氯化鈉水溶液120 mL×2，洗滌、分液。無水硫酸鈉乾燥，除乾燥劑，濃縮得到白色固體15.82 g，為產品粗品。用PE/EA = 8/1混合物150 mL，將粗品打漿；最終得到白色固體M-3 (12.0 g, 36.52 mmol, 75% 產率)。

步驟3：化合物M-4的合成

把上面得到的白色固體 (12.0 g, 36.89 mmol) 溶解在甲醇(300 mL) ，氮氣置換，然後加入10%鈀碳 (1200 mg)，再氫氣置換，保持氫氣氛圍，常溫攪拌反應。攪拌反應4.5小時；LC-MS：原料轉化完全。矽藻土助濾，除去鈀碳，並用甲醇少許漂洗濾渣。濃縮濾液蒸乾，加入二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥；再次濃縮蒸乾，得到類白色殘留物。加入PE/EA=30:1混合物180 mL，將濃縮所得類白色殘留物打漿。過濾，收集濾餅，抽乾、稱重：類白色固體粉末M-4被得到(7.24 g, 35.29 mmol, 96% 產率)。ESI-MS m/z: 206.04 [M+H]⁺ 。

步驟4：化合物M-5的合成

將化合物M-4 (7.24 g, 35.29 mmol) 溶解在MeCN (80 mL) 。氮氣保護下，開啟攪拌，冷卻至0°C，然後加入CuBr₂ (11.82 g, 52.94 mmol)；攪拌2分鐘，然後滴加入亞硝酸叔丁酯 (5.46 g, 52.94 mmol) ，攪拌10分鐘；撤去冷浴，自然升室溫，攪拌反應1小時。 TLC分析，原料轉換完全；可以進行後處理。反應混合物加入到400 g冰水混合物中，然後用乙酸乙酯400 mL萃取、分液（飽和氯化鈉水溶液少許促進分層）。飽和氯化銨水溶液150 mL×2洗滌有機相、分液。加入無水硫酸鈉適量乾燥有機相。過濾除乾燥劑，濃縮得到黃棕色粘稠物12.5 g。柱層析分離純化（PE/EA = 97/3），最終得到白色固體M-5 (9.1 g, 33.83 mmol, 96% 產率)。ESI-MS m/z: 270.11 [M+H]⁺ 。

步驟5：化合物M-6的合成

把上面得到的白色固體M-5（6.0 g, 22.30 mmol）加入到反應瓶中，然後加入甲醇50 mL，然後室溫下加入含有LiOH (587 mg)的水溶液20 mL攪拌反應，2小時反應結束。旋去大部分的甲醇，然後調pH = 3， EA（100 mL x 3）萃取，得到有機相後，加入無水硫酸鈉適量乾燥有機相。過濾除乾燥劑，濃縮得到白色固體(5.6 g，98% 產率)。ESI-MS m/z: 253.11 [M-H]^- 。

步驟6：化合物M-7的合成

把底物M-6 (5.5 g, 21.57 mmol) 溶解在THF (80 mL) 中，然後加入DIEA (8.36 g, 64.71 mmol, 11.27 mL) ，然後加入羰基二咪唑 (4.19 g, 25.88 mmol) ，加熱到50°C下進行反應。檢測反應。直到原料全部消失。然後冷卻到室溫，待用。把氨水120 mL冷卻到0°C以下，然後把上面的反應液，慢慢加入其中，加完後，自然升到室溫，反應。檢測反應，直到原料全部反應完全。加入EA (120 mL)稀釋後飽和食鹽水洗兩次，然後旋乾，柱層析分離（PE/EA = 2:1），得到白色固體(5.32 g, 20.94 mmol, 97% 產率)。 ESI-MS m/z: 253.96 [M+H]⁺ 。

步驟7：化合物M-8的合成

把底物M-7(4.61 g, 18.15 mmol)溶解在THF(45 mL)中，然後氮氣保護下，加入草醯氯(9.21 g, 72.60 mmol, 6.14 mL)，加熱回流反應1hr，減壓旋乾，用DCM洗，再次濃縮，然後加入溶解有2-異丙基-4-甲基-3-吡啶胺(4.09 g, 27.22 mmol) 的DCM(40 mL)溶液，室溫下攪拌反應1hr。反應結束後往體系中加入碳酸氫鈉水溶液，然後加入EA(200 mL)萃取，得到有機相後，乾燥濃縮，柱層析分離(PE/EA = 1:1)，得到白色固體M-8 (6.7 g, 15.57 mmol, 86% 產率)。ESI-MS m/z: 430.146 [M+H]⁺ 。

步驟8：化合物M-9的合成

把底物M-8(4.8 g, 11.16 mmol)溶解在DME(60 mL)中，然後室溫下慢慢加入NaH (535.5 mg)，等到體系不再冒泡後，微波加熱到90°C下反應10分鐘，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，然後加入EA(200 mL)，飽和食鹽水洗有機相，得到有機相後，乾燥濃縮，柱層析分離(PE/EA = 1:1)，得到白色固體M-9(3.96 g, 9.65 mmol, 86% 產率)。ESI-MS m/z: 410.14 [M+H]⁺ 。

步驟9：化合物M-10的合成

把底物M-10(2.1 g, 5.12 mmol)溶解在MeCN (20 mL) 中，然後加入DIPEA(6.62 g, 51.19 mmol, 8.92 mL)，然後加入POCl₃ (3.92 g, 25.60 mmol, 2.45 mL)，加熱到60°C下反應。LCMS檢測反應到原料全部消失。反應結束後，恢復室溫後，減壓濃縮，得到淡黃色油狀物，用DCM帶兩次後，再次旋乾，得到油狀物直接進行下一步反應。ESI-MS m/z: 428.14 [M+H]⁺ 。

步驟10：化合物M-11的合成

把上一步得到的化合物M-10溶解在10 mL的DMF中，然後加入DIPEA(1.32 g, 10.22 mmol, 1.78 mL) ，然後加入溶解在DMF(10 mL)中的（3S）-3-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(1.53 g, 7.66 mmol)，室溫下攪拌反應，等到底物完全反應後，然後加入EA(200 mL)，飽和食鹽水洗有機相，得到有機相後，乾燥濃縮，柱層析分離(PE/EA = 1:1)，得到白色固體M-11 (2.9 g, 4.89 mmol, 96% 產率)。ESI-MS m/z: 592.14 [M+H]⁺ 。

實施例 1：化合物1（(S)-1-(4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-11-氟-4-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4H-異鉻烯橋[4,3-h]喹唑啉-3(6H)-酮）的合成

步驟1：化合物1-1的合成

將化合物M-11(400 mg, 0.68 mmol)加入到反應瓶中，然後加入硼酸(205 mg, 1.35 mmol)和K₃ PO₄ (429.9 mg, 2.03 mmol)，往反應瓶中加入CPME和純淨水，然後用N₂ 鼓起排體系中的氧氣。5分鐘後，把催化劑Pd(dppf)Cl₂ (74mg, 0.1 mmol)加入到反應瓶中，然後封好瓶塞，微波下反應(90^o C，40 min)，反應結束後，冷卻到室後，加入EA稀釋反應體系，然後飽和碳酸氫鈉洗有機相，飽和食鹽水洗後，有機相乾燥，旋乾，直接進行下一步反應。

步驟2：化合物1-2的合成

把上面得到的化合物1-1(410mg, 0.66 mmol)，溶解在DMF中，然後加入Cs₂ CO₃ (431mg, 1.32 mmol)，微波下加熱到125^o C反應30分鐘，反應結束後冷卻到室溫，然後加入EA稀釋，飽和碳酸氫鈉洗後，飽和食鹽水洗，然後有機相乾燥，濃縮，pre-TLC（EA）製備分離，得到白色泡沫狀固體（169 mg, 42%）。ESI-MS m/z:600.04 [M+H]⁺ 。

步驟3：化合物1-3的合成

把上面得到的化合物1-2（169 mg，0.28 mmol）溶解在DCM（4 mL），然後室溫下加入CF₃ COOH (1 mL)，保持室溫反應30分鐘，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，然後加入EA萃取水相，合併有機相後，乾燥，濃縮後得到，直接用於下一步反應。

步驟4：化合物1的合成

把上面得到的化合物加入到乾燥的DCM（4 mL）中，熱後冷卻到0^o C，往體系中慢慢加入稀釋後的丙烯醯氯（25 mg, 0.26 mmol），10分鐘後，TLC顯示底物反應完全，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，然後加入EA稀釋反應體系，水相，飽和食鹽水洗後，有機相乾燥，濃縮後，pre-TLC製備純化，得到白色固體化合物1（141 mg, 98%）。ESI-MS m/z: 554.33.[M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.60 (dd,J = 32.2, 17.0 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.57-4.37 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 3H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.41 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 1.21 (t,J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。

實施例 2：化合物2（(S)-8-(4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-12-氟-11-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5H-異色烯[3,4-g]喹唑啉-10(11H)-酮）的合成

步驟1: 化合物2-1的合成

把上面得到的化合物1-1(410mg, 0.66 mmol)，溶解在DMF中，然後加入Cs₂ CO₃ (431mg, 1.32 mmol)，微波下加熱到125^o C反應30分鐘，反應結束後冷卻到室溫，然後加入EA稀釋，飽和碳酸氫鈉洗後，飽和食鹽水洗，然後有機相乾燥，濃縮，pre-TLC（EA）製備分離，得到白色泡沫狀固體（170 mg, 42%）。ESI-MS m/z: 600.04 [M+H]⁺ 。

步驟2：化合物2-2的合成

把上面得到的化合物2-1（169 mg，0.28 mmol）溶解在DCM（4 mL），然後室溫下加入CF₃ COOH (1 mL)，保持室溫反應30分鐘，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，然後加入EA萃取水相，合併有機相後，乾燥，濃縮後得到，直接用於下一步反應。

步驟3：化合物2的合成

把上面得到的化合物加入到乾燥的DCM（4 mL）中，熱後冷卻到0^o C，往體系中慢慢加入稀釋後的丙烯醯氯（25 mg, 0.26 mmol），10分鐘後，TLC顯示底物反應完全，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，然後加入EA稀釋反應體系，水相，飽和食鹽水洗後，有機相乾燥，濃縮後，pre-TLC製備純化，得到白色固體化合物2（115 mg, 84%）。ESI-MS m/z: 554.33 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.55 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.11 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 35.6, 13.4 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 5.17-5.05 (m, 2H), 2.15 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.25 (dd,J = 6.9, 4.0 Hz, 4H), 1.17 (d,J = 7.0 Hz, 4H).

實施例 3：化合物3（(S)-1-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-10,11-二氟-4-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4H-異色烯[4,3-h]喹唑啉-3(6H)-酮）的合成

步驟1：化合物3-1的合成

將化合物M-11(603 mg, 1.02 mmol)加入到反應瓶中，然後加入硼酸(345.9 mg, 2.04 mmol)和K₃ PO₄ (1.3 g, 6.11 mmol)，往反應瓶中加入CPME和純淨水，然後用N₂ 鼓起排體系中的氧氣。5分鐘後，把催化劑SPhos Pd G2 (147mg, 0.2 mmol)加入到反應瓶中，然後封好瓶塞，微波下反應(90^o C，40 min)，反應結束後，冷卻到室後，加入EA稀釋反應體系，然後飽和碳酸氫鈉洗有機相，飽和食鹽水洗後，有機相乾燥，旋乾，直接進行下一步反應。ESI-MS m/z: 638.44 [M+H]⁺ .

步驟2：化合物3-2的合成

把上面得到的化合物3-1(535 mg, 0.84 mmol)，溶解在DMF中，然後加入Cs₂ CO₃ (820mg, 2.52 mmol)，微波下加熱到125^o C反應30分鐘，反應結束後冷卻到室溫，然後加入EA稀釋，飽和碳酸氫鈉洗後，飽和食鹽水洗，然後有機相乾燥，濃縮，pre-TLC（EA）製備分離，得到白色泡沫狀固體（360 mg, 67%）。ESI-MS m/z: 618.37 [M+H]⁺ 。

步驟3：化合物3-3的合成

把上面得到的化合物3-2（349 mg，0.56 mmol）溶解在DCM（6 mL），然後室溫下加入CF₃ COOH (2 mL)，保持室溫反應30分鐘，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，然後加入EA萃取水相，合併有機相後，乾燥，濃縮後得到，直接用於下一步反應。

步驟4：化合物3的合成

把上面得到的化合物加入到乾燥的DCM（4 mL）中，熱後冷卻到0^o C，往體系中慢慢加入稀釋後的丙烯醯氯（51 mg， 0.56 mmol），10分鐘後，TLC顯示底物反應完全，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，然後加入EA稀釋反應體系，水相，飽和食鹽水洗後，有機相乾燥，濃縮後，pre-TLC製備純化，得到白色固體化合物3（305 mg, 94%）。ESI-MS m/z: 572.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 (td,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.07 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (dt,J = 38.5, 14.2 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 3H), 2.11 (d,J = 11.8 Hz, 3H), 1.41 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H).

實施例 4：化合物4（(S)-8-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-1,12-二氟-11-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5H-異色烯[3,4-g]喹唑啉-10(11H)-酮）的合成

步驟1：化合物4-1的合成

把上面得到的化合物3-1(535 mg, 0.84 mmol)，溶解在DMF中，然後加入Cs₂ CO₃ (820mg, 2.52 mmol)，微波下加熱到125^o C反應30分鐘，反應結束後冷卻到室溫，然後加入EA稀釋，飽和碳酸氫鈉洗後，飽和食鹽水洗，然後有機相乾燥，濃縮，pre-TLC（EA）製備分離，得到白色泡沫狀固體（170 mg, 33%）。ESI-MS m/z: 618.37 [M+H]⁺ 。

步驟2：化合物4-2的合成

把上面得到的化合物4-1（170 mg，0.28 mmol）溶解在DCM（6 mL），然後室溫下加入CF₃ COOH (2 mL)，保持室溫反應30分鐘，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，然後加入EA萃取水相，合併有機相後，乾燥，濃縮後得到，直接用於下一步反應。

步驟3：化合物4的合成

把上面得到的化合物加入到乾燥的DCM（4 mL）中，熱後冷卻到0^o C，往體系中慢慢加入稀釋後的丙烯醯氯（25 mg, 0.28 mmol），10分鐘後，TLC顯示底物反應完全，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，然後加入EA稀釋反應體系，水相，飽和食鹽水洗後，有機相乾燥，濃縮後，pre-TLC製備純化，得到白色固體化合物4（110 mg, 68%）。ESI-MS m/z: 572.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.54 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (t,J = 6.3 Hz, 3H), 6.61 (ddd,J = 39.8, 14.7, 6.6 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 5.9 Hz, 3H), 1.18 (q,J = 6.8, 6.4 Hz, 4H).

實施例 5：化合物5（(S)-1-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-10-氯-11-氟-4-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4H-異色烯[4,3-h]喹唑啉-3(6H)-酮）的合成

化合物5具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 588.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 9.3, 5.9 Hz, 2H), 6.62 (dt,J = 37.2, 13.9 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 2.11 (d,J = 10.5 Hz, 3H)。

實施例6：化合物6（(S)-8-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-1-氯-12-氟-11-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5H-異色烯[3,4-g]喹唑啉-10(11H)-酮）的合成

化合物6具體合成步驟參照實施例4。ESI-MS m/z: 588.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.53 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 31.6, 16.4 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。

實施例7：化合物7（10-((S)-4-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-8-氟-13-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[4,5]氧地平[3,2-h]喹啉-12(13H)酮）的合成

化合物7具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 568.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ 8.47 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.61 (dd,J = 38.6, 12.8 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.18 (d,J = 3.5 Hz, 3H), 1.23-1.04 (m, 6H)。

實施例 8：化合物8（9-((S)-4-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-13-氟-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氫苯并[4,5]氧地平[2,3-h]喹啉-11(12H)酮）的合成

化合物8具體合成步驟參照實施例4。ESI-MS m/z: 568.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ8.50 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (dq,J = 22.7, 7.8 Hz, 5H), 7.07 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.73 -6.51 (m, 1H), 6.40 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。

實施例 9：化合物9（(S)-1-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-11-氟-10-羥基-4-(2-異丙基-4- 甲基吡啶-3-基)-4H-異色烯[4,3-h]喹唑啉-3(6H)-酮）的合成

步驟1：化合物9-4的合成

參照實施例3合成化合物9-3。把9-3（100 mg, 0.161 mmol）溶解在DCM（5 mL）中，然後冷卻到0℃後，慢慢加入BBr₃ (404 mg, 1.61 mmol)，維持在該溫度下反應1小時，液質檢測反應直到原料消耗完全，然後在該溫度下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，然後加入DCM稀釋該反應後，水洗，有機相乾燥後，旋乾，直接進行下一步反應。(96 mg，98% 產率)。ESI-MS m/z: 606.33 [M+H]⁺ 。

步驟2：化合物9的合成

把上面得到的化合物溶解在THF(3 mL)中，然後加入6 N的NaOH溶液0.2 mL，室溫下攪拌反應30分鐘，底物反應完全，然後飽和碳酸氫鈉中和體系中的強鹼後，加入DCM萃取兩次，然後合併有機相後，乾燥，旋乾，HPLC製備分離得到目標產物9 (54 mg，59% 產率)。ESI-MS m/z: 570.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.52 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (q,J = 11.5, 9.7 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.13 (d,J = 9.6 Hz, 3H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.9 Hz, 3H).

實施例 10：化合物10（(S)-8-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-12-氟-1-羥基-11-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5H-異色烯[3,4-g]喹唑啉-10(11H)-酮）的合成

化合物10具體的合成步驟參照實施例9。ESI-MS m/z: 570.3 [M+H]⁺ 。

實施例 11：化合物11（(S)-1-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-11-氟-10-甲氧基-4-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4H-異色烯[4,3-h]喹唑啉-3(6H)-酮）的合成

化合物11具體的合成步驟參照實施例9。ESI-MS m/z: 584.4 [M+H]⁺ 。

實施例 12：化合物12（(S)-8-(丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基)-12-氟-1-甲氧基-11-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5H-異色烯[3,4-g]喹唑啉-10(11H)-酮）的合成

化合物12具體的合成步驟參照實施例9。ESI-MS m/z: 584.4 [M+H]⁺ 。

實施例13：化合物（S）-1-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-10-氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色烯[4，3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

步驟1：化合物13-1的合成在室溫下，將化合物2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(10 g, 42.73 mmol)溶於DMF (30 mL) 中，加入 NCS (6.85 g, 51.28 mmol)，70°C下反應3hs。反應液冷卻至室溫，加入150 ml冰水中，析出淺黃色固體，過濾，濾餅用冰水洗（2*20 ml），濾餅真空乾燥（-0.1Mpa，50°C，4h）。得到黃色固體狀化合物 (11.2 g, 41.72 mmol, 97.63% 產率)。ESI-MS m/z: 267.9[M+H]⁺ 。

步驟2：化合物13-2的合成

在室溫下，將化合物13-1 (11.2 g, 41.72 mmol)溶解在 MeCN (146 mL) 中，氮氣保護下，開啟攪拌，然後加入溴化銅(11.18 g, 50.06 mmol)，冰水浴降溫，冷卻至0°C，然後滴加入亞硝酸叔丁酯(6.45 g, 62.58 mmol)的 MeCN (52 mL)溶液；滴畢，保溫0-5°C攪拌30分鐘，然後撤去冷浴，自然升至室溫，攪拌反應3hs。反應液加入到600 mL冷的飽和氯化銨水溶液中，加入乙酸乙酯500 mL，分層，分出有機相，水相再用乙酸乙酯 200 mL*1 萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液2*300 mL洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到淺棕色固體(12.19 g, 36.68 mmol, 87.92% 產率) ，直接用於下一步。ESI-MS m/z: 330.8 [M+H]⁺ 。

步驟3：化合物13-3的合成

在室溫下，將化合物13-2 (12.19 g, 36.68 mmol)溶解在DCM (122 mL) 中，並滴加入4滴DMF；然後冰水浴冷卻，滴加草醯氯(13.97 g, 110.03 mmol, 9.31 mL)的DCM (14 mL)；然後攪拌反應半小時，反應液減壓濃縮，並用DCM 20 mL×2帶2次；將氫氧化銨(15 M, 684.66 mL) 用冰水浴冷卻；滴加中間殘留物的乾燥THF (60 mL) ，滴畢，自然升室溫反應1hs。加入乙酸乙酯300 mL，飽和氯化鈉水溶液300 mL，分層，分出有機相；水相再用乙酸乙酯 150 mL萃取，分液；合併有機相，再用飽和氯化鈉水溶液 2*100 mL洗滌；加入無水硫酸鈉乾燥；過濾，濾液減壓濃縮。得到棕色固體(10.05 g, 30.33 mmol, 82.69% 產率) 。ESI-MS m/z: 329.8 [M+H]⁺ 。

步驟4：化合物13-4的合成

在室溫下，將化合物13-3 (9.6 g, 28.97 mmol) 溶解在 THF (192 mL) ，氮氣保護下，加入草醯氯(14.71 g, 115.88 mmol, 9.81 mL)加熱至70°C回流反應2hs；減壓濃縮除去THF及草醯氯，並用無水 DCM（15 mL×2）濃縮蒸乾。濃縮殘留物用DCM(20ml)溶解，滴加含有2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(4.35 g, 28.97 mmol)的 DCM (160 mL) 溶液，然後室溫攪拌反應2小時。反應混合物用 DCM（100 mL）稀釋後，依次用飽和氯化銨水溶液（100 mL），飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）洗滌、分液；再用飽和氯化鈉水溶液100 mL洗滌、分液；無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到棕色固體化合物(13.3 g, 26.20 mmol, 90.44% 產率)，直接投下步。ESI-MS m/z: 505.9 [M+H]⁺ 。步驟5：化合物13-5的合成

在室溫下，將化合物13-4 (2000 mg, 3.94 mmol) 溶解在二甲氧基乙烷(20 mL) 中，氮氣保護下，加入 NaH (472.83 mg, 11.82 mmol, 60% 純度)，室溫攪拌2分鐘，直至氣泡減少至微量，微波90°C反應10分鐘。加入300ml冰水中，濃鹽酸調PH至5-6，EA提取（3*200 ml），水相無產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到棕黃色固體 (1.6 g, 3.75 mmol, 95.17% 產率)，直接投下步。ESI-MS m/z: 426.0 [M+H]⁺ 。

步驟6：化合物13-6的合成

室溫下，在反應瓶中加入化合物13-5(10.3 g, 24.14 mmol) ，加入ACN (103 mL) 溶解，再加入 POCl₃ (7.40 g, 48.28 mmol)和DIPEA (12.48 g, 96.56 mmol, 16.82 mL)，然後80°C反應1 h。將溶劑旋乾，加無水DCM（15 ml*2）帶兩次除掉剩餘POCl₃ 。得到褐色油狀物產物(10.5 g, 23.59 mmol, 97.72% 產率)。在反應瓶中加入上述褐色油狀物(10.5 g, 23.59 mmol)，加入 DMF (105 mL)溶解，再加入（3S）-3-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯 (6.14 g, 30.67 mmol)和DIPEA (9.15 g, 70.77 mmol, 12.33 mL)，20°C下反應0.5 小時。加入500 ml冰水中，加入300 ml EA，分層，水相EA提取150 ml*1，合併有機相，飽和食鹽水洗（2*300 ml），乾燥，過濾，減壓濃縮。得到棕黑色固體產物(13.0 g, 21.35 mmol, 90.50% 產率) ，直接投下步。ESI-MS m/z: 608.1 [M+H]⁺ 。

步驟7：化合物13-7的合成

在室溫下，向反應瓶中加入化合物13-6(1000 mg, 1.64 mmol)，[2-氟-6-（羥甲基）苯基]硼酸(507.44 mg, 2.99 mmol) ，加入CPME (12 mL) ，攪拌溶解，加入 K₃ PO₄ (950.72 mg, 4.48 mmol)，H₂ O (1.5 mL)，SPhos Pd G2 (161.15 mg, 223.94 umol)，氮氣保護，110°C微波反應50分鐘。用EA 20 ml稀釋，矽藻土過濾，濾液加水20 ml，分層，有機相飽和食鹽水洗（1*15 ml），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物過矽膠柱純化（EA:PE=10% to 100%）。得到棕色固體產物(550 mg, 840.79 umol, 56.32% 產率)。ESI-MS m/z: 654.2 [M+H]⁺ 。

步驟8：化合物13-8的合成

向反應瓶中加入化合物13-7(550 mg, 840.79 umol)，加入 DMF (11 mL)，攪拌溶解，加入 Cs₂ CO₃ (1.10 g, 3.36 mmol)，氮氣保護，100°C微波反應40分鐘。矽藻土過濾，濾液加入50ml水中，加入EA30 ml，分層，有機相飽和食鹽水洗（2*20 ml），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物過矽膠柱純化（EA:PE=10% to 100%）。得到棕黃色固體產物(300 mg, 473.08 umol, 56.27% 產率)。ESI-MS m/z: 634.3 [M+H]⁺ 。

步驟9：化合物13的合成

向反應瓶中加入化合物13-8(50 mg, 78.85 umol)，加入 DCM (0.7 mL)，攪拌溶解，加入 TFA (539.41 mg, 4.73 mmol, 350.27 uL)，20°C反應0.5小時。反應液減壓濃縮，並且用無水DCM（2*3 ml）帶2次，加入無水 DCM (1 mL)，DIPEA (509.51 mg, 3.94 mmol, 686.67 uL)，降溫至0°C，滴加丙烯醯氯(8.56 mg, 94.62 umol)的0.25 ml無水DCM 溶液，0°C反應 10 分鐘。反應液DCM10 ml稀釋，飽和食鹽水洗（3*15 ml），有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經prep-HPLC純化，得到類白色固體粉末狀化合物13(18.9 mg, 32.14 umol, 40.76% 產率)。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.51 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (td,J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.07 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.69-6.52 (m, 1H), 6.40 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.6 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 588.2 [M+H]⁺ 。

實施例14：化合物（S）-1-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-10-氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-11-乙烯基-4H-異色烯[4，3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

步驟1：化合物14-1的合成

在室溫下，向化合物13-8(75 mg, 118.27 umol)的二氧六環(3 mL)和水(0.4 mL)中，加入乙烯基三氟硼酸鉀(158.42 mg, 1.18 mmol)，K₃ PO₄ (301.25 mg, 1.42 mmol)，PdCl₂ (dppf)₂ DCM (19.32 mg, 23.65 umol)，氮氣保護，140°C下微波反應1.5hs。加入20 ml EA，10 ml水，分層，有機相飽和食鹽水洗（2*15 ml），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物通過Prep-TLC純化（EA）。得到棕色固體狀產物(48 mg, 76.71 umol, 64.86% 產率)。ESI-MS m/z: 626.3 [M+H]⁺ 。

步驟2：化合物14的合成

反應瓶中加入化合物14-1（63 mg, 100.68 umol)，加入 DCM (0.9 mL)，攪拌溶解，加入 TFA (688.79 mg, 6.04 mmol, 448.72 uL) ，20°C反應0.5小時。反應液減壓濃縮，並且用無水DCM（2*3 ml）帶2次，加入無水 DCM (1.0 mL) ，DIPEA (650.61 mg, 5.03 mmol, 876.83 uL)，降溫至0°C，滴加丙烯醯氯 (10.94 mg, 120.82 umol)，0°C反應 10 分鐘。反應液DCM 10 ml 稀釋，飽和食鹽水洗（3*15 ml），有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物pre-HPLC純化。得到淡黃色固體粉末狀產物(26.1 mg, 45.03 umol, 44.72% 產率)。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.48 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd,J = 12.7, 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 6.94 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (dt,J = 54.2, 23.0 Hz, 2H), 6.40 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 33.6, 14.2 Hz, 2H), 5.32 (d,J = 10.7 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 580.3 [M+H]⁺ 。

實施例15：化合物（S）-1-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-10-氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-11-甲基-4H-異色烯[4，3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

步驟1：化合物15-1的合成

在室溫下，向化合物13-8(75 mg, 118.27 umol) 的二氧六環(3.6 mL)和水(0.45 mL)中，加入三甲基環硼氧烷(296.93 mg, 1.18 mmol, 50% 純度)，K₃ PO₄ (251.04 mg, 1.18 mmol)，SPhos Pd G2 (17.02 mg, 23.65 umol) ，氮氣保護，140°C下微波反應0.5hs。加入10 mlEA，5 ml水，分層，水相無產品棄，有機相飽和食鹽水洗（2*10 ml），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經pre-TLC純化（EA：PE=85%）。得到棕色固體狀產物(41 mg, 66.81 umol, 49.60% 產率)。ESI-MS m/z: 614.3 [M+H]⁺ 。

步驟2：化合物15的合成

反應瓶中加入化合物15-1 (53.00 mg, 86.36 umol)，加入 DCM (770.00 uL)，攪拌溶解，加入 TFA (590.80 mg, 5.18 mmol, 383.63 uL) ，20°C反應0.5小時。反應液減壓濃縮，並且用無水DCM（2*3 ml）帶2次，加入無水 DCM (1.0 mL)，DIPEA (558.05 mg, 4.32 mmol, 752.09 uL)，降溫至0°C，滴加丙烯醯氯 (9.38 mg, 103.63 umol)，0°C反應 10 分鐘。反應液DCM 10 ml稀釋，飽和食鹽水洗（3*10 ml），有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物pre-HPLC純化。得到白色固體粉末狀產物(11.5 mg, 20.26 umol, 23.46% 產率) 。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.47 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.05 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 38.1 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.8 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 568.3 [M+H]⁺ 。

實施例16：化合物（S）-1-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-10-氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-11-（三氟甲基）-4H-異色烯[ 4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

步驟1：化合物16-1的合成

500ml三口燒瓶中加入2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸(14.0 g, 38.90 mmol)，CH₃ CN (230 mL)，CuBr (6.70 g, 46.68 mmol)攪拌溶解，氮氣置換並保護，降溫至0°C，滴加亞硝酸叔丁酯(6.02 g, 58.35 mmol)與CH₃ CN (230 mL)配成的溶液，約30分鐘滴入，升至25°C反應3小時。將反應液緩慢倒入冷的飽和NH₄ Cl溶液250 ml中，攪拌，待放熱停止，加入EA 200 ml。攪拌，靜置，分層；水相再用EA 100 ml萃取；合併有機相，飽和NaCl溶液100 ml 洗；硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶劑得粗品。過柱（EA:PE=1：1.5）得黃色固體16-1(9.3 g, 21.94 mmol, 56.42% 產率)。ESI-MS m/z: 422.8 [M+H]⁺ 。

步驟2：化合物16-2的合成

100 ml燒瓶中加入化合物16-1(6.3 g, 14.87 mmol)，DCM (60 mL)，攪拌溶解，加入DMF (54.33 mg, 743.28 umol, 57.55 uL)，冰水浴冷卻，滴加草醯氯(5.66 g, 44.60 mmol)，室溫攪拌30 min，減壓脫溶，並用DCM10 ml*2次帶除草醯氯，用THF 10 ml 溶解。滴加上述THF溶液至NH₃ .H₂ O (15 M, 277.49 mL)，滴完後25°C反應2小時。加入EA 80 ml，飽和鹽水50 ml，攪拌，分層；水相EA 40 ml再次萃取，合併有機相，飽和鹽水50 ml洗；硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶劑，得粗品。過柱（PE:EA=1：1）得灰白色固體產品16-2 (5.8 g, 13.72 mmol, 92.28% 產率) 。ESI-MS m/z: 421.8 [M+H]⁺ 。

步驟3：化合物16-3的合成

500 ml燒瓶中加入化合物16-2 (8.0 g, 18.92 mmol)，THF (150 mL)，水浴下加入草醯氯(7.20 g, 56.76 mmol)，加熱回流2小時，減壓脫溶，DCM帶10 ml*2次。加入DCM (120 mL)，2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.84 g, 18.92 mmol)，25°C反應2小時。加DCM 45 ml稀釋；氯化氨飽和溶液洗，飽和小蘇打水溶液洗，鹽水洗；硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶。過矽膠柱（EA:PE=1：2）得類白色固體16-3(4.0 g, 6.68 mmol, 35.29% 產率) 。ESI-MS m/z: 597.9 [M+H]⁺ 。

步驟4：化合物16-4的合成

100 ml燒瓶中加入化合物16-3(4.3 g, 7.18 mmol) ，THF (60 mL) ，NaH (1.44 g, 35.89 mmol, 60% 純度)，氮氣置換並保護，加熱至50°C保溫反應2小時。降溫，＜20°C；將反應液倒入飽和氯化銨水溶液150 ml中；加入EA 100 ml萃取*2次；合併有機相，鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶劑得粗品。用THF：PE=1：5約100 ml過漿，得類白色固體產品16-4 (3.3 g, 6.37 mmol, 88.73% 產率)。ESI-MS m/z: 517.9 [M+H]⁺ 。

步驟5：化合物16-5的合成

在室溫下，25 mL燒瓶中加入化合物16-4(2.1 g, 4.05 mmol)，CH₃ CN (24 mL)，DIPEA (2.10 g, 16.21 mmol, 2.82 mL) ，攪拌下加入POCl₃ (1.86 g, 12.16 mmol)，加熱至80°C反應1小時。降溫＜40°C，減壓脫溶，DCM帶除酸20 ml*2次，得黃褐色固體產品16-5(4.0 g, 粗品)。ESI-MS m/z: 535.9 [M+H]⁺ 。

步驟6：化合物16-6的合成

在室溫下，25 ml燒瓶中加入化合物16-5(4.0 g, 7.45 mmol)，DMF (15 mL) ，叔丁基（3S）-3-甲基呱嗪-1-羧酸酯(1.94 g, 9.69 mmol)，DIPEA (3.85 g, 29.82 mmol, 5.19 mL)，25°C反應2小時。加EA 100 ml，水30 ml，攪拌，分層；水洗10 ml*3次；鹽水洗，硫酸鈉乾燥，脫溶劑得粗品；將粗品過矽膠柱（EA:PE=1:1）得黃色泡沫狀固體產品16-6 (4.0 g, 5.71 mmol, 76.61% 產率)。ESI-MS m/z: 700.1 [M+H]⁺ 。

步驟7：化合物16-7的合成

在室溫下，100 ml燒瓶中加入化合物16-6(1 g, 1.43 mmol)，DMF (18 mL) ，CuI (67.98 mg, 356.95 umol)，2,2-二氟-2-氟磺醯乙酸甲酯(329.16 mg, 1.71 mmol)氮氣置換並保護，80°C反應2小時。降溫，＜30°C。加EA100 ml，水20 ml，攪拌，分層；水洗20 ml*3次；鹽水洗；硫酸鈉乾燥，過濾，脫溶得粗品。Pre-HPLC得產品，得白色固體產品16-7(0.23 g, 357.99 umol, 25.07% 產率)。ESI-MS m/z: 642.2[M+H]⁺ 。

步驟8：化合物16-8的合成

在室溫下，10 ml燒瓶中加入化合物16-7(220 mg, 342.42 umol)，CPME (3 mL)，[2-氟-6-（羥甲基）苯基]硼酸(116.39 mg, 684.84 umol)，K₃ PO₄ (218.06 mg, 1.03 mmol)，SPhos-Pd-G2 (36.96 mg, 51.36 umol)，H₂ O (0.3 mL)，氮氣置換並保護，加熱至110°C，反應0.5小時。冷卻至室溫；分層，鹽水洗；硫酸鈉乾燥，過濾；脫溶劑得粗品。將粗品通過 Pre-TLC得白色固體產品16-8(52 mg, 75.61 umol, 21.23% 產率)。ESI-MS m/z: 688.3 [M+H]⁺ 。

步驟9：化合物16-9的合成

在室溫下，10 ml燒瓶中加入化合物16-8 (43 mg, 62.53 umol)，DMF (5 mL)，Cs₂ CO₃ (101.69 mg, 312.64 umol)，氮氣置換並保護，加熱至65°C反應2小時。降溫；加EA 30 ml，水5ml，攪拌，分層；鹽水洗5ml*3次；硫酸鈉乾燥，過濾，減壓脫溶劑得粗品。將粗品通過Pre-TLC純化（EA:PE=3：1）得白色泡沫狀固體16-9(35 mg, 52.42 umol, 83.83% 產率)。ESI-MS m/z: 668.3 [M+H]⁺ 。

步驟10：化合物16-10的合成

10 ml燒瓶中加入化合物16-9(35 mg, 52.42 umol)，EtOH (1 mL)，HCl/二氧六環(2 M, 1.31 mL)，20°C反應2小時。減壓脫溶劑，得褐色油狀液體16-10(32 mg, crude)。ESI-MS m/z: 568.2 [M+H]⁺ 。

步驟11：化合物16的合成

10ml燒瓶中加入化合物16-10(32 mg, 56.38 umol)，DCM (1 mL)，DIPEA (7.29 mg, 56.38 umol, 9.82 uL)，氮氣置換並保護，降溫至0°C，加入丙烯醯氯(10.21 mg, 112.76 umol)，繼續0°C反應30min。加DCM10ml，鹽水洗10ml；硫酸鈉乾燥，過濾；減壓脫溶劑，得粗品。將粗品通過Pre-HPLC得白色固體產品16(7.6 mg, 12.23 umol, 21.69% 產率)。該化合物的特徵峰如下：NMR (500 MHz, ) δ 8.51 (d,J = 4.9 Hz), 7.75 (d,J = 12.3 Hz), 7.45-7.34 (m), 7.12 (dd,J = 24.0, 15.2 Hz), 6.94 (d,J = 7.4 Hz), 6.74-6.50 (m), 6.40 (d,J = 16.8 Hz), 5.80 (d,J = 10.5 Hz)。ESI-MS m/z: 622.2[M+H]⁺ 。

實施例17：化合物（S） -8-（4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-1,2,12-三氟-11-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-5H異色烯[3,4-g]喹唑啉-10（11H）-酮的合成

化合物17具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 590.2 [M+H]⁺ 。

實施例18：化合物S） -1-（4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-9，10-二氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色烯[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物18具體合成步驟參照實施例13。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.49 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 16.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 6.77-6.50 (m, 1H), 6.40 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 606.2 [M+H]⁺ 。

實施例19：化合物10-（（S）-4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-8-氯-7-氟-13-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2,3-二氫苯并[4,5]氧雜[3,2-h]喹唑啉-12（13H）-酮的合成

化合物19具體合成步驟參照實施例3與實施例13。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.44 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 10.9, 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 21.4 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H)；ESI-MS m/z: 602.2 [M+H]⁺ 。

實施例20：化合物（S） -7-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-5-氯-10-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-10H吡啶[3'，2'：4,5]吡喃[3,2-h]喹唑啉-9（12H）-酮的合成

化合物20具體合成步驟參照實施例13。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (dd,J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 571.2[M+H]⁺ 。

實施例21：化合物（S）-1-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-13-氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-苯并[5,6]異色烯[ 4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物21具體合成步驟參照實施例3。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.49 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.57 (ddd,J = 14.9, 13.8, 6.8 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 34.9, 10.8 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 6H), 4.62 (q,J = 13.1 Hz, 2H)；ESI-MS m/z: 604.3 [M+H]⁺ 。

實施例22：化合物（S）-10-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-14-氟-13-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-7H-苯并[5,6]異色烯 [ 3,4-g]喹唑啉-12（13H）-酮的合成

化合物22具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 604.3[M+H]⁺ 。實施例23：化合物（S）-1-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-吡啶[3'，4'： 4,5]吡喃并[3,2-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物23具體合成步驟參照實施例13。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 9.58 (s, 1H), 8.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 571.2 [M+H]⁺ 。

實施例24：化合物10-（（S）-4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-8-氯-13-（4，6-二乙基嘧啶-5-基）-7-氟-2,3-二氫苯并[4，5]環氧庚烷[3,2-h]喹唑啉-12（13H）-酮的合成

化合物24具體合成步驟參照實施例13。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 9.06 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.67-6.47 (m, 1H), 6.38 (dd,J = 21.9, 16.6 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 603.2 [M+H]⁺ 。

實施例25：化合物2-（1-丙烯醯基-4-（10,11-二氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-3-氧代-3,6-二氫-4H-異色烯[4,3- h]喹唑啉-1-基）呱嗪-2-基）乙腈的合成

化合物25具體合成步驟參照實施例3。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.54 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 12.6, 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 20.3, 11.3 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.68-6.57 (m, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 5.87 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.56-4.36 (m, 4H)；ESI-MS m/z: 597.2 [M+H]⁺ 。

實施例26：化合物2-（1-丙烯醯基-4-（1,12-二氟-11-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-10-氧-10,11-二氫-5H-異色烯[3,4- g]喹唑啉-8-基）呱嗪-2-基）乙腈的合成

化合物26具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 597.2[M+H]⁺ 。

實施例27：化合物（S）-1-（4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-9,10-二氟-4-（3-異丙基-6,7-二氫-5H-環戊基[c]吡啶-4-基）-4H-異色[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物27具體合成步驟參照實施例13。ESI-MS m/z: 632.2[M+H]⁺ 。

實施例28：化合物（S）-1-（4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-10-氟-7-羥基-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物28具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 604.2[M+H]⁺ 。

實施例29：化合物（S） -1-（4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-7,10-二氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物29具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 606.2[M+H]⁺ 。

實施例30：化合物10-（（S）-4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-8-氯-6,7-二氟-13-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-2,3-二氫苯并[4,5]氧雜[3,2-h]喹唑啉-12（13H）-酮的合成

化合物30具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 620.2[M+H]⁺ 。

實施例31：化合物10-（（S）-4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-8-氯-13-（3,5-二乙基吡啶-4-基）-7-氟-2,3-二氫苯并[4,5]氧雜[3,2-h]喹唑啉-12（13H）-酮的合成

化合物31具體合成步驟參照實施例13。ESI-MS m/z: 602.2[M+H]⁺ 。

實施例32：化合物10-（（S）-4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-8-氯-13-（4,6-二環丙基嘧啶-5-基）-7-氟-2,3-二氫苯并[4,5]氧雜[3,2-h]喹唑啉-12（13H）-酮的合成

化合物32具體合成步驟參照實施例13。ESI-MS m/z: 627.2[M+H]⁺ 。

實施例33：化合物1-（5-丙烯醯-2,5-二氮雜二環[4.1.0]庚烷-2-基）-11-氯-10-氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色烯醇[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物33具體合成步驟參照中間體M-11的合成和實施例3。ESI-MS m/z: 586.2[M+H]⁺ 。

實施例34：化合物（S）-11-氯-9,10-二氟-1-（4-（2-氟丙烯醯）-2-甲基呱嗪-1-基）-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮的合成

化合物34具體合成步驟參照實施例3。ESI-MS m/z: 624.2[M+H]⁺ 。

實施例17-23與28-30參考實施例3的步驟進行合成，將羧酸還原為醛基進而還原為羥基，然後將溴原子進行硼酯化，用共用中間體M-11或13-6與相應硼酯通過Suzuki偶聯、關環、脫保護和引入丙烯醯基最終得到目標產物；實施例24、27、31與32將氯分別進行乙基化、異丙基化與環丙基化，參照M-11的合成，然後與相應硼酯通過Suzuki偶聯、關環、脫保護和引入丙烯醯基最終得到目標產物；實施例25和26進行Boc保護後參照M-11的合成，然後與相應硼酯通過Suzuki偶聯、關環、脫保護和引入丙烯醯基最終得到目標產物。

對應的合成中間體如下表：

編號	中間體
17、18
19
20
21、22
23
24、32
25、26
27
28
29
30
31
33
34

實施例35：化合物（S）-1-（4-丙烯醯-2-甲基呱嗪-1-基）-11-氯-9,10-二氟-4-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-4H-異色[4,3-h]喹唑啉-3（6H）-酮-6,6-d2的合成

步驟1：化合物35-1的合成

在室溫下，將2-溴-3,4-二氟苯甲酸 (20.00 g，84.39 mmol) 溶於甲醇 (100.00 mL) 中，加入濃硫酸 (4.52 mL)，升溫至70℃反應8 h。將反應液濃縮，濃縮物經過柱層析分離純化得到目標產物35-1（18.2 g, 85.92%產率)。ESI-MS m/z: 250.9[M+H]⁺ 。

步驟2：化合物35-2的合成

在室溫下，將化合物35-1(8.00 g，31.87 mmol)，聯硼酸頻哪醇(9.60 g)，PdCl₂ (dppf).CH₂ Cl₂ 和醋酸鉀溶於二氧六環，氮氣置換，升溫至100℃反應過夜。將反應混合物過濾後，向其中加入乙酸乙酯和水進行萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，濃縮物經矽膠柱純化後，得到目標產物35-2。ESI-MS m/z: 299.1[M+H]⁺ 。

步驟3：化合物35-3的合成

在室溫下，將化合物35-2 (1.72g , 5.77 mmol) 溶於四氫呋喃 (8.60 mL)中，25℃加入 NaBD₄ (0.8600 g)，再緩慢滴加 CD₃ OD (8.60 mL)，加畢，攪拌30 min。蒸乾反應夜，將蒸乾的粗品用水溶解，用稀鹽酸調節PH至酸性3，有白色固體析出，抽濾，濾餅即目標產物35-3 (0.8700 g, 87.69%產率)。ESI-MS m/z: 173.1[M+H]⁺ 。

步驟4：化合物35-4的合成

在室溫下，將化合物35-3 (0.71 g , 4.11 mmol)，化合物13-6 (1.00 g , 1.64 mmol)，sphos G2 Pd (0.12 g)和磷酸鉀 (1.05 g) 溶於環戊基甲基醚 (9.00 mL)和水(1.00 mL)的混合溶液中，氮氣置換，微波升溫至100℃反應25min。EA萃取反應液三次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾，拌樣柱層析分離純化得粗產物，粗產物再經過薄層板分離純化得目標產物35-4 (0.11 g, 9.93%產率)。ESI-MS m/z: 674.3[M+H]⁺ 。

步驟5至步驟7的合成步驟參考實施例1。ESI-MS m/z: 608.2[M+H]⁺ 。

實施例36：化合物（S）-8-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-11-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-5H-異色烯[3'，4'：5,6] 吡啶并[2,3-d]嘧啶-10（11H）-酮的合成

步驟1與步驟2具體合成步驟參照實施例16。

步驟3：化合物36-3的合成

於250 ml單口瓶中加入化合物36-2(2 g, 5.73 mmol)，ACN (40 mL)，DIEA (3.71 g, 28.67 mmol, 4.99 mL)，然後0℃滴加POCl₃ (2.64 g, 17.20 mmol)，升溫至80℃攪拌一小時。直接濃縮得到黑色固體粗品36-3 (1.91 g, 5.20 mmol, 90.70% 產率)。

步驟4：化合物36-4的合成

於250 ml單口瓶中加入化合物36-3 (1.9 g, 5.17 mmol)，DCM (40 mL)，DIEA (2.67 g, 20.70 mmol, 3.60 mL)，0℃下攪拌加入（3S）-3-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(1.35 g, 6.73 mmol)，然後恢復室溫攪拌1小時。加入矽膠拌樣過柱（DCM/MEOH = 20:1），濃縮得到棕色固體狀產物(2.2 g, 4.14 mmol, 80.07% 產率) 。

步驟5：化合物27-5的合成

於20 ml微波管中加入[2-（羥甲基）苯基]硼酸(114.46 mg, 753.27 umol)，化合物36-4 (200 mg, 376.63 umol)，SPHOS Pd G2 (54.21 mg, 75.33 umol)，K₃ PO₄ (159.89 mg, 753.27 umol)，CPME (4 mL)，H₂ O (0.4 mL)置換氮氣後，微波90℃反應50分鐘。加入EA，有機相水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。過矽膠柱純化DCM/MEOH (15:1)得到淡黃色固體狀產物(170 mg, 282.07 umol, 74.89% 產率) 。ESI-MS m/z: 603.4[M+H]⁺ 。

步驟6：化合物36-6的合成

於微波管中加入化合物36-5 (150 mg, 248.88 umol)，Cs₂ CO₃ (162.18 mg, 497.76 umol)，DMF (3 mL)微波100℃反應15分鐘。加入EA，有機相水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到淡黃色固體狀產物(130 mg, 223.10 umol, 89.64% 產率)。ESI-MS m/z: 583.4[M+H]⁺ 。

步驟7：化合物36-7的合成

於25ml單口瓶中加入化合物36-6(130 mg, 223.10 umol)，DCM (6 mL) ，常溫攪拌下加入TFA (1 mL) ，然後常溫攪拌10分鐘。直接濃縮，得到淡黃色油狀產物(97 mg, 201.00 umol, 90.10% 產率) 。ESI-MS m/z: 483.4[M+H]⁺ 。

步驟8：化合物36的合成

於25 ml單口瓶中加入化合物36-7 (97 mg, 201.00 umol)，DCM (5 mL)，DIEA(77.94 mg, 603.01 umol, 105.03 uL)，0℃下緩慢滴加丙烯醯氯(18.19 mg, 201.00 umol) ，然後攪拌10分鐘。加入冰水，EA萃取，有機相水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。通過Pre-HPLC純化得到淡黃色固體狀目標產物(58.8 mg, 109.57 umol, 54.51% 產率)。該化合物的特徵峰如下：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.60 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 14.5, 6.1 Hz, 2H), 6.68-6.53 (m, 1H), 6.40 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.6 Hz, 1H)。ESI-MS m/z: 537.4[M+H]⁺ 。

實施例37：化合物（S）-8-（4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪-1-基）-1-羥基-11-（2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基）-5H-異色烯[3'，4'：5,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶10（11H）-酮的合成

步驟1：化合物37-1的合成

於微波管中加入[2-（羥甲基）-6-甲氧基苯基]硼酸(137.08 mg, 753.27 umol)，化合物36-4(200 mg, 376.63 umol)，CPME (3 mL)，H₂ O (0.5 mL)，SPHOS Pd G2 (54.21 mg, 75.33 umol)，K₃ PO₄ (159.89 mg, 753.27 umol)，反應液置換氮氣之後，90℃微波反應50分鐘。加入EA和水，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾。通過Pre-TLC純化得到棕色固體狀目標產物37-1(211 mg, 333.48 umol, 88.54% 產率)。ESI-MS m/z: 633.46[M+H]⁺ 。

步驟2：化合物37-2的合成

微波管中加入化合物37-1 (210 mg, 331.90 umol)，DMF (4 mL)，Cs₂ CO₃ (324.42 mg, 995.70 umol)然後100℃微波反應15分鐘。加入EA，有機相水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到淡黃色固體狀目標產物37-2 (191 mg, 311.73 umol, 93.92% 產率)。ESI-MS m/z: 613.43[M+H]⁺ 。

步驟3：化合物37-3的合成

25ml單口瓶中加入化合物37-2 (190 mg， 310.09 umol)，DCM (5 mL)，TFA (1 mL)，常溫攪拌20分鐘。直接濃縮得到棕色油體狀目標產物37-3 (149 mg, 290.67 umol, 93.74% 產率)。ESI-MS m/z: 513.35[M+H]⁺ 。

步驟4：化合物37-4的合成

於25 ml單口瓶中加入化合物37-3 (141 mg, 275.07 umol)，DCM (5 mL)，DIEA (106.65 mg, 825.20 umol, 143.73 uL)，0℃攪拌下加入丙烯醯氯(24.90 mg, 275.07 umol) ，攪拌反應五分鐘。加入冰水，飽和碳酸氫鈉溶液，淬滅，EA萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。通過Pre-TLC純化得到淡黃色固體狀目標產物37-4 (211 mg, 333.48 umol, 88.54% 產率)。ESI-MS m/z: 567.40[M+H]⁺ 。

步驟5：化合物37-5的合成

單口瓶中加入化合物37-4 (50 mg, 88.24 umol)，二氯乙烷(10 mL)，0℃下滴加BBr₃ (88.24 mg, 352.95 umol)，然後升溫至60℃攪拌6小時。0攝氏度加入冰水，然後加入飽和碳酸氫鈉溶液，EA萃取，乾燥，過濾，旋乾。直接濃縮得到淡紅色固體狀粗品目標產物37-5。ESI-MS m/z: 633.00[M+H]⁺ 。

步驟6：化合物37的合成

單口瓶中加入化合物37-5 (27 mg, 42.62 umol)，THF (9 mL)，然後加入1 ml的2N的氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液，然後除去THF，EA萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。通過Pre-TLC純化得到棕色固體狀目標產物37 (13.0 mg, 23.52 umol, 55.20% 產率)。ESI-MS m/z: 553.3[M+H]⁺ 。

下述的實施例採用上述方法合成，或使用相應中間體的類似方法合成。

38 [M+H]⁺ ：555.2	39 [M+H]⁺ ：553.3	40 [M+H]⁺ ：556.2	41 [M+H]⁺ ：586.2	42 [M+H]⁺ ：585.2
43 [M+H]⁺ ：584.3	44 [M+H]⁺ ：613.2	45 [M+H]⁺ ：574.2	46 [M+H]⁺ ：589.2	47 [M+H]⁺ ：575.2
48 [M+H]⁺ ：604.2	49 [M+H]⁺ ：587.2	50 [M+H]⁺ ：577.2	51 [M+H]⁺ ：627.2	52 [M+H]⁺ ：696.3
53 [M+H]⁺ ：571.2	54 [M+H]⁺ ：620.2	55 [M+H]⁺ ：610.2	56 [M+H]⁺ ：589.2	57 [M+H]⁺ ：605.2
58 [M+H]⁺ ：607.2	59 [M+H]⁺ ：651.2	60 [M+H]⁺ ：608.2	61 [M+H]⁺ ：607.2	62 [M+H]⁺ ：631.2
63 [M+H]⁺ ：603.2	64 [M+H]⁺ ：603.2	65 [M+H]⁺ ：617.2	66 [M+H]⁺ ：629.2	67 [M+H]⁺ ：630.2
68 [M+H]⁺ ：631.2	69 [M+H]⁺ ：606.2	70 [M+H]⁺ ：631.3	71 [M+H]⁺ ：649.3	72 [M+H]⁺ ：642.2
73 [M+H]⁺ ：608.2	74 [M+H]⁺ ：633.2	75 [M+H]⁺ ：648.3	76 [M+H]⁺ ：570.2	77 [M+H]⁺ ：592.2
78 [M+H]⁺ ：609.2	79 [M+H]⁺ ：556.2	80 [M+H]⁺ ：643.2	81 [M+H]⁺ ：650.3	82 [M+H]⁺ ：597.2
83 [M+H]⁺ ：656.4	84 [M+H]⁺ ：632.2	85 [M+H]⁺ ：582.2	86 [M+H]⁺ ：650.2	87 [M+H]⁺ ：664.2
88 [M+H]⁺ ：676.2	89 [M+H]⁺ ：553.3	90 [M+H]⁺ ：552.3	91 [M+H]⁺ ：554.2	92 [M+H]⁺ ：537.3
93 [M+H]⁺ ：600.2	94 [M+H]⁺ ：606.2	95 [M+H]⁺ ：589.2	96 [M+H]⁺ ：605.2	97 [M+H]⁺ ：607.2
98 [M+H]⁺ ：615.2	99 613.2	100 [M+H]⁺ ：602.2	101 [M+H]⁺ ：602.2	102 [M+H]⁺ ：603.2
103 [M+H]⁺ ：616.3	104 [M+H]⁺ ：618.2	105 [M+H]⁺ ：607.2	106 [M+H]⁺ ：630.3	107 [M+H]⁺ ：647.3
108 [M+H]⁺ ：641.2	109 [M+H]⁺ ：607.2	110 [M+H]⁺ ：617.2	111 [M+H]⁺ ：622.2	112 [M+H]⁺ ：587.2
113 [M+H]⁺ ：603.2	114 [M+H]⁺ ：601.2	115 [M+H]⁺ ：602.2	116 [M+H]⁺ ：602.2	117 [M+H]⁺ ：595.2
118 [M+H]⁺ ：601.2	119 [M+H]⁺ ：600.3	120 [M+H]⁺ ：598.2	121 [M+H]⁺ ：598.2	122 [M+H]⁺ ：601.2
123 [M+H]⁺ ：593.2	124 [M+H]⁺ ：599.2	125 [M+H]⁺ ：615.2	126 [M+H]⁺ ：616.2	127 [M+H]⁺ ：616.2
128 [M+H]⁺ ：632.2	129 [M+H]⁺ ：632.2	130 [M+H]⁺ ：595.2	131 [M+H]⁺ ：541.2	134 [M+H]⁺ ：581.2
135 [M+H]⁺ ：580.2	136 [M+H]⁺ ：581.2	137 [M+H]⁺ ：581.2	138 [M+H]⁺ ：584.2	139 [M+H]⁺ ：598.1
140 [M+H]⁺ ：593.2	141 [M+H]⁺ ：617.1	142 [M+H]⁺ ：577.2	143 [M+H]⁺ ：579.2	144 [M+H]⁺ ：625.2
145 [M+H]⁺ ：578.2	146 [M+H]⁺ ：592.2	147 [M+H]⁺ ：583.2	148 [M+H]⁺ ：669.2	149 [M+H]⁺ ：605.2
150 [M+H]⁺ ：592.2	151 [M+H]⁺ ：595.2	152 [M+H]⁺ ：590.2	153 [M+H]⁺ ：596.2	154 [M+H]⁺ ：635.2
155 [M+H]⁺ ：611.2	156 [M+H]⁺ ：631.2	157 [M+H]⁺ ：607.2	158 [M+H]⁺ ：675.2	159 [M+H]⁺ ：603.2
160 [M+H]⁺ ：621.2	161 [M+H]⁺ ：603.2	162 [M+H]⁺ ：660.2	163 [M+H]⁺ ：582.2	164 [M+H]⁺ ：552.3
165 [M+H]⁺ ：551.3

藥理實驗

實施例1：細胞增殖抑制檢測

將MIA PaCa-2細胞按600細胞、160μL/孔鋪96孔超低吸附板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入40μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.12、 0.025、0nM（DMSO終濃度均為0.25%）。37℃，5% CO₂ 培養96h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數：抑制百分數=（最大值-讀數）/（最大值-最小值）* 100。

“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。

用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC₅₀ 值。

實施例化合物對MIA PaCa-2細胞抑制的IC₅₀ 資料參見表1。

實施例2：細胞增殖抑制檢測

將H358細胞按2000細胞、190μL/孔鋪96孔超低吸附板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入10μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、 1.5、0nM（DMSO終濃度均為0.25%）。37℃，5% CO₂ 培養96h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數：抑制百分數=（最大值-讀數）/（最大值-最小值）* 100。

“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。

用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC₅₀ 值。

實施例化合物對H358細胞抑制的IC₅₀ 資料參見表1。

[表1]

化合物名稱	IC₅₀ （nM）
MIA PaCa-2	H358
1	90.2	491
2	122	295
3	＜50	78
4	63	191
5	＜50	114.8
6	272	496
7	70	137
8	85	155
9	＞10μM	＞10μM
10	3108	3874
11	964	2044
12	＞2μM	3177
13	＜50	＜50
14	＜50	＜50
15	＜50	＜50
16	＜50	80.6
17	317.4	273.6
18	＜50	＜50
19	＜50	＜50
20	64.2	62.6
21	1695	690
22	2502	3737
23	292.2	532
24	＜50	＜50
25	122	339
26	546	349
27	66	110
28	85	95
29	＜50	＜50
30	＜50	＜50
31	＜50	＜50
32	＜50	＜50
33	＜50	＜50
34	908	780
35	＜50	＜50
36	442	889
37	1343	2491

雖然本發明已通過其實施方式進行了全面的描述，但是值得注意的是，各種變化和修改對於本領域技術人員都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應該包括在本發明所附申請專利範圍的範圍內。

無。

無。

Claims

一種通式(I)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽：
(I) 其中， R₁ 各自獨立地選自H、氨基、鹵素、C_1-3 氰基、C_1-3 羥基烷基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷氧基；或者2個R₁ 與相連的原子共同形成C_3-6 環烷基或3-6員雜環基； R₂ 為丙烯醯基或取代的丙烯醯基； A環選自C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-12 芳基、5-12員雜芳基； X₁ 獨立地選自-C(R₄ )_1-2 -(CH₂ )_0-2 -、-NR₄ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、
、
、
、
、
、
、
、-CH=CH-或-N=CH-； X₂ 獨立地選自-C(R₅ )_1-2 -(CH₂ )_0-2 -、-NR₅ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、
、
、
、
、
、
、
、-CH=CH-或-N=CH-； X₃ 選自C、CH或N； X₄ 選自CR₆ 或N； X₅ 選自CR₇ 或N； X₆ 選自CR₈ 或N； X₇ 選自NR₉ 或CHR₉ ； R₆ 或R₈ 獨立地選自H、鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基、C_1-3 烷氧基、C_3-4 環烷基、C_3-12 雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； R₇ 選自H、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、氰基或鹵素； R₉ 選自C_1-6 烷基、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-O-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-O-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-O-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-O-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、-NH-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-NH-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-NH-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-NH-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），R₉ 任選未取代或進一步被一個或多個R_9a 取代基所取代； R₃ 、R₄ 、R₅ 、R_9a 各自獨立地選自H、D、氧代、硝基、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 氰基、C_1-6 鹵代烷基、-C_0-3 亞烷基-OR_a 、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)OR_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-SR_a 、-C_0-3 亞烷基-S(R_a )₅ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)OR_a 、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)，所述-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)任選未取代或進一步被一個或多個R_a 取代基所取代，且每個R_a 獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-14 環烷基、3-14員雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； a或b獨立地選自1、2、3或4；
為雙鍵或單鍵。
如請求項1所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述化合物選自式(I-1)化合物，
(I-1) 其中， R₁ 各自獨立地選自H、氨基、鹵素、C_1-3 氰基、C_1-3 羥基烷基或C_1-6 烷基；或者2個R₁ 與相連的原子共同形成C_3-6 環烷基或3-6員雜環基； R₂ 為丙烯醯基或取代的丙烯醯基； A環選自C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-12 芳基、5-12員雜芳基； X₁ 獨立地選自-C(R₄ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NR₄ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、
、
、
、
、
或
、
、-C(=O)-(CH₂ )_0-2 -、-CH=CH-或-N=CH-，R⁴ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基； X₂ 獨立地選自-C(R₅ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NR₅ -(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-S-(CH₂ )_0-2 -、
、
、
、
、
或
、
、-C(=O)-(CH₂ )_0-2 -、-CH=CH-或-N=CH-，R⁵ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基； X₃ 選自C、CH或N； X₄ 選自CR₆ 或N； R₆ 獨立地選自H、鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基、C_1-3 烷氧基、C_3-4 環烷基、C_3-12 雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； R₇ 選自H、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、氰基或鹵素； R₉ 選自-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-O-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-O-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-O-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-O-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、-NH-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-NH-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-NH-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-NH-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），R₉ 任選未取代或進一步被1-4個R_9a 取代基所取代； R₃ 或R_9a 各自獨立地選自H、D、氧代、硝基、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 氰基、C_1-6 鹵代烷基、-C_0-3 亞烷基-OR_a 、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a C(=O)OR_a 、-C_0-3 亞烷基-NR_a S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ R_a 、-C_0-3 亞烷基-S(=O)₂ N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-SR_a 、-C_0-3 亞烷基-S(R_a )₅ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)N（R_a ）₂ 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)R_a 、-C_0-3 亞烷基-C(=O)OR_a 、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)，所述-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)任選未取代或進一步被一個或多個R_a 取代基所取代，且每個R_a 獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-14 環烷基、3-14員雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； a或b獨立地選自1、2、3或4；
為雙鍵或單鍵。
如請求項1或2所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1至3中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R² 選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1至4中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述A環選自
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1至5中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R₃ 選自H、鹵素、氧代、-OR_a 、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 、C_1-6 鹵代烷基，R_a 獨立地為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基。
如請求項1至6中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₁ 選自-C(R₄ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NH-(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-C(O)-(CH₂ )_0-2 -、
、-CH=CH-或-N=CH-，R₄ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基。
如請求項1至7中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₂ 選自-C(R₅ )₂ -(CH₂ )_0-2 -、-NH-(CH₂ )_0-2 -、-O-(CH₂ )_0-2 -、-C(O)-(CH₂ )_0-2 -、
、-CH=CH-或-N=CH-，R₅ 獨立地選自H、D、鹵素或C_1-3 烷基。
如請求項1至8中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₃ 的取代基選自C、CH或N。
如請求項1至9中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₄ 選自CR₆ 或N，且R₆ 的取代基選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷基或C_2-3 烯基。
如請求項1至10中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₅ 選自CR₇ 或N，且R₇ 的取代基選自H或C_1-3 烷基。
如請求項1至11中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₆ 選自CR₈ 或N，且R₈ 的取代基選自H、鹵素或C_1-3 烷基，較佳X₆ 為N。
如請求項1至12中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述X₇ 選自NR₉ 或CHR₉ ，較佳NR₉ 。
如請求項1至13中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述R₉ 選自-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），所述-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）未被取代或進一步被1-4個選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烯基、C_1-3 鹵代烷基、-(CH₂ )_0-3 -S(R_a )₅ 、C_1-3 烷氧基、C_3-6 環烷基、C_1-3 烷基取代的C_3-6 環烷基、-C_0-3 亞烷基-苯基、-C_0-3 亞烷基-N（R_a ）₂ 的取代基所取代，且每個R_a 獨立地選自H或C_1-6 烷基；較佳R₉ 選自
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、
、
、
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、
、
、
、
。
如請求項1至14中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述
選自
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、
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、
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、
、
、
、
、
、
、、
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、
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1至15中任一項所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述化合物選自式(Ia)至式(Ie)化合物，，

(Ia) (Ib) (Ic)

(Id) (Ie) 其中，取代基R₁ -R₉ 、a、b如式(I)所定義。
其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述化合物選自：

。
一種通式(II)所示的化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，
(II) 其中， R₁₀ 選自C_1-6 烷基、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-O-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-O-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-O-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-O-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、-NH-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基、-NH-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)、-NH-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-NH-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基），R₁₀ 任選未取代或進一步被1-4個R_10a 取代基所取代；較佳R₁₀ 為
、
、
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、
、
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、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
； R₁₁ 選自H、氨基、鹵素、C_1-3 氰基、C_1-3 羥基烷基、C_1-6 烷基；較佳為甲基或乙氰基； R₁₂ 為丙烯醯基或取代的丙烯醯基；較佳為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
； R₁₃ 選自H、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷氧基、-NH-C_1-6 烷基、-N（C_1-6 烷基）₂ 、氰基或鹵素；較佳為H； B環選自C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-12 芳基、5-12員雜芳基； X₈ 的取代基選自CR₁₅ 或N；較佳為N、鹵素或CH； X₉ 選自C、CH或N； X₁₀ 或X₁₁ 獨立地選自-O-(CH₂ )_0-2 -或CH₂ _； R₁₄ 、R₁₅ 或R_10a 獨立地選自氫、氧代、醯基、氰基、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-(CH₂ )_0-3 -OR_b 、-(CH₂ )_0-3 -N（R_b ）₂ 、-(CH₂ )_0-3 -S(=O)R_b 、-(CH₂ )_0-3 -S(=O)₂ R_b 、-(CH₂ )_0-3 -SR_b 、-(CH₂ )_0-3 -S(R_a )₅ 、-(CH₂ )_0-3 -C(=O)N（R_b ）₂ 、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、-C_0-3 亞烷基-C_3-14 環烷基、-C_0-3 亞烷基-（3-14員雜環烷基）、-C_0-3 亞烷基-C_6-14 芳基或-C_0-3 亞烷基-(5-14員雜芳基)，且每個R_b 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-14 環烷基、3-14員雜環烷基、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、芳基或雜芳基； c或d獨立地選自1、2、3或4；
為雙鍵或單鍵。
如請求項18所述之化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述化合物選自式(IIa)至(IId)化合物，，

(IIa) (IIb) (IIc) (IId) 其中，取代基如式(II)所定義。
其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，所述化合物選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的請求項1至20中任一項所述之化合物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
一種請求項1至20中任一項所述之化合物或請求項21所述之藥物組合物在製備藥物中的應用。
一種製備式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟：
(IA) (I) 式(IA)化合物在鹼性條件下與化合物X-R₂ 發生醯化反應，得到式(I)化合物、其互變異構體、氘代物或藥用鹽，其中，X為鹵素；R₁ -R₃ 、X₁ -X₇ 、a或b如請求項1中所定義。