WO2020011246A1 - 含苯环的化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

含苯环的化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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WO2020011246A1
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许勇
黄璐
林当
胡海
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广州丹康医药生物有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of biomedicine, and relates to a compound containing a benzene ring, a preparation method and an application thereof.
  • PD-1 programmed death-1
  • PD-1 is mainly expressed in activated T cells and B cells, and its function is to inhibit cell activation. Excessive T / B cell activation will cause itself Immune disease.
  • the tumor microenvironment will induce infiltrating T cells to highly express PD-1 molecules, and tumor cells will highly express PD-1 ligands PD-L1 and PD-L2, resulting in continuous activation of the PD-1 pathway in the tumor microenvironment and T cell function. Suppressed, unable to kill tumor cells.
  • PD-L1 interacts with its receptor PD-1 on T cells and plays an important role in the negative regulation of immune response. Blocking the PD-1 / PD-L1 signal can restore T cell function, promote the proliferation of tumor antigen-specific T cells, and play a role in killing tumor cells. Therefore, intervention of the PD-1 / PD-L1 signal has become a new tumor immunotherapy Strategy.
  • the US FDA has approved the listing of three large-molecule PD-1 inhibitors, namely Merck's Pembrolizumab (Keytruda, for stage IV melanoma, metastatic non-small cell lung cancer, metastatic head and neck cancer, Hodgkin's disease, Metastatic bladder cancer, etc.), BMS's Nivolumab (Opdivo, Odivo, for stage IV melanoma, metastatic non-small cell lung cancer, metastatic kidney cancer, Hodgkin's disease, metastatic head and neck cancer, metastatic bladder Cancer, etc.), sanofi / Regeneron's cemiplimab-rwlc (Libtayo, for metastatic / locally advanced skin squamous cell carcinoma).
  • Merck's Pembrolizumab Keytruda, for stage IV melanoma, metastatic non-small cell lung cancer, metastatic head and neck cancer, Hodgkin's disease, Metastatic bladder cancer, etc.
  • the FDA has approved three large-molecule PD-L1 inhibitors for marketing: Genentech / Roche's Atezolizumab (Tecentriq, for metastatic bladder cancer, metastatic non-small cell lung cancer), Merck / Pfizer's Avelumab (Bavencio, for Merck cell carcinoma, bladder cancer, metastatic bladder cancer), Durvalumab (Imfinzi, for metastatic bladder cancer, metastatic non-small cell lung cancer) of Astrazeneca. China has approved the listing of two large-molecule PD-1 inhibitors in 2018, namely Junshi biological teriprilimab injection (trade name: Tuoyi), Cinda Bio's Sindililimumab injection Liquid (trade name: Daboshu).
  • PD-L1 / PD-1 monoclonal antibody macromolecular drugs have a low drug response rate and limited clinical efficacy for most solid tumors. Only a few patients can benefit from monotherapy. Monoclonal biomacromolecules can only reach the vicinity of blood vessels / capillaries, it is difficult to penetrate the cell membrane to reach the interior of solid tumors, and it is difficult to reach the required concentration in the tumor microenvironment, so the therapeutic activity on solid tumors is not good. The half-life of monoclonal antibodies as long as 15-20 days can cause side effects related to the immune response. In addition, the monoclonal antibody-type macromolecular drugs have complicated manufacturing processes and high production costs.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the existing PD-1 / PD-L1 monoclonal antibody macromolecular drugs, which can only be injected intravenously, the drug response rate is low, the therapeutic activity on solid tumors is poor, and the clinical efficiency is high. Limitations, complex pharmaceutical manufacturing processes, high production costs, and other shortcomings. Therefore, the present invention provides a compound containing a benzene ring, its preparation method and application. The compound can be used as an immunomodulator, which has the advantages of high activity, good efficacy, stable drug, and combination with other immunomodulators.
  • the present invention solves the technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides a compound represented by Formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate (e.g., a hydrate) thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, and a mutual variation thereof. Construct or its prodrug;
  • ring B is phenylene (e.g. ) Or thienyl (e.g. Another example Among them, the a end is adjacent to Connected, and the b end is connected to ring A);
  • Ring A is (E.g ), (E.g Another example Among them, the c terminal is adjacent to Phase connection, d end is connected to ring B), (E.g ),or, (E.g ); R 7 and R 8 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ ;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl ⁇ for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, for example methyl ⁇ ;
  • k, m, o, and p are each independently 1, 2, or 3;
  • n1 and n2 are each independently 0, 1, 2, 3 or 4, such as 0, 1 or 2;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen ⁇ for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, and for example fluorine ⁇ , cyano, C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ , C 1 -C 3 alkyl substituted with halogen ⁇ "C 1 -C 3 "Alkyl" is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl; the number of said halogens is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the existence of stability prevails. (E.g.,
  • the halogens are the same or different ⁇ , C 1 -C 3 alkoxy ⁇ such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy, methoxy ⁇
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl ⁇ the number of said R 3-1 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory, and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-1 are present, the R 3-1 is the same or different; the phenyl and R 3-1 attachment sites, and The phenyl and methylene attachment sites may be independently ortho, meta, or para, and may also be meta; each other; the "R 3-1 substituted phenyl", for example ⁇ , R 3-2 substituted pyridyl ⁇ The number of R 3-2 described is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the existence of stability prevails.
  • R 3-2 is the same or different; the nitrogen atom on the "pyridyl", and the pyridyl are connected to R 3-2
  • the sites can be independently ortho, meta, or para, and can also be meta; each of the nitrogen atoms on the "pyridyl", and, the pyridyl and methylene linkage sites can Is ortho, meta or para, and may be meta to each other; the "R 3-2 substituted pyridyl” for example ⁇ , Unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O, and S, 7 to 15 membered heteroatoms 1-3" benzoheterocyclyl ⁇ R 3-26 described
  • the number is one or more (the number is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the stable existence prevails.
  • R 3-26 when there are multiple R 3-26 , all The same or different R 3-26 is described ⁇ , "unsubstituted or R 3-10 substituted isoxazolyl" ⁇ the number of R 3-10 is 1 or 2 (the number is The group that conforms to the theory of valence bond and the stable existence shall prevail.)
  • the R 3-10 is the same or different;
  • the "R 3-10 substituted isoxazolyl group" E.g ⁇ , Or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 15 membered heteroatoms with 1-3 heteroatoms" heteroaryl and heterocyclyl ⁇ mentioned R
  • the number of 3-27 is one or more (the number is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the stable existence prevails. For example, one, two, or three), when multiple R 3-27 is present When R 3-27 is the same or different ⁇ ;
  • R 3-1 is cyano, Furyl ⁇ eg ⁇ , Thienyl, thiazolyl, imidazolyl, or
  • R 3-2 is cyano, Furyl ⁇ eg ⁇ , Thienyl, thiazolyl, imidazolyl, or
  • R 3-10 is halogen, hydroxy or C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ ;
  • R 5 and R 6 are each independently C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, -CHO, amino, carboxyl, (C 3 -C 6 cycloalkane Group) C 1 -C 6 alkoxy, cyano, halogen, hydroxy, hydroxymethyl, -CH 2 NR a R b ⁇ e.g.
  • R 5-1 substituted heteroatom selected from N, O, and S the number of heteroatoms is 1-3" 3 to 6 membered heterocycloalkyl ⁇ R 5-1 described
  • the number of is one or more (the number is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the stable existence prevails. For example, one, two, three or four), when there are multiple R 5-1 When the R 5-1 is the same or different; the "R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl" is, for example, ⁇ ;
  • R 5-1 is halogen, hydroxy, carboxyl, hydroxy C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 alkylcarbonyl;
  • R a and R b are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylsulfonyl C 1 -C 3 alkyl, aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl, carboxy C 2 -C 6 alkenyl, carboxy C 1 -C 6 alkyl ⁇ "C 1 -C 6 alkyl" as described, for example, C 1 -C 3 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl;
  • the number of the carboxyl groups may be one or more (the number of the carboxyl groups is based on the substitution group that conforms to the valence bond theory and is stable.
  • the “carboxyl C 1 -C 6 alkyl group” mentioned above is, for example, a carboxyl C 1 -C 3 alkyl group, and another example is 1-carboxyethyl ⁇ , (carboxyl-C 1 -C 3 alkyl) carbonyl group, and cyano C 1 -C 3 alkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated C 1 -C 3 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, (Hydroxy C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, imidazolyl C 1 -C 3 alkyl, morpholinyl C 1 -C 3 alkyl, ethylene oxide, phenyl, phenyl C 1 -C 3 alkyl Methyl, piperidinyl, piperidinyl C
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of The same or different groups: C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 3 alkyl, cyano, hydroxyl, indolyl, phenyl C 1 -C 3 alkoxy, Phenyl, 1 halogen-substituted phenyl, pyridyl, and, 1 halogen-substituted pyridyl;
  • the alkyl portion of the alkyl group, and the alkyl portion of the phenyl C 1 -C 3 alkyl group are independently, optionally, one or more (the number of which is substituted by the group conforms to the theory of valence bonds and exists stably
  • the alkyl portion is optionally substituted with an aminocarbonyl group
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group, and the (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 3 alkyl cycloalkyl portion are independently, optionally, one, 2 or 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups when substituted with 2 or 3 groups: carboxyl, hydroxy, and, hydroxy C 1 -C 3 alkyl;
  • the alkyl portion of the hydroxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with a group selected from the group consisting of: hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 6 Alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, tetrahydrofuranyl, imidazolyl, and, R a-1 substituted imidazolyl; said R a-1 Is 1 or 2; said R a-1 is independently C 1 -C 3 alkyl, halogen, pyridyl, phenyl, 2 halogen-substituted phenyl, thiazolyl, and 2 Halogen-substituted thiazolyl;
  • the imidazolyl portion of the imidazolyl C 1 -C 3 alkyl group, piperidinyl, the piperidinyl portion of the piperidinyl C 1 -C 3 alkyl group, and the pyrazolyl C 1 -C 3 alkyl group The pyrazolyl portion of the radical and the pyridyl portion of the pyridyl C 1 -C 3 alkyl are independently, optionally substituted with one, two, or three groups selected from the group consisting of two or three When each group is substituted, the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkyl, cyano, halogen, and, hydroxyl C 1 -C 3 alkyl;
  • the phenyl portion of phenyl and phenyl C 1 -C 3 alkyl is independently and optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the group consisting of 2 groups When substituted, the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkoxy, amino and halogen;
  • R a and R b , R c and Rd are each independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, or,
  • R a, R b form a four-membered nitrogen-containing 1 or 2 hetero atoms, together with the nitrogen atom to which they are attached, (the "Four, five-membered or six-membered ring" five-membered or six-membered ring may be Is a saturated ring or an unsaturated non-aromatic ring; the "four-, five-, or six-membered ring” may be a single ring)
  • the hetero atom is a nitrogen atom (the nitrogen atom i.e. -CH 2 NR a R b in which the -CH 2 NR a R b -CH 2 -linked); in the "four-, five-, or six-membered ring containing two heteroatoms", one heteroatom is a nitrogen atom (ie, the nitrogen atom in -CH 2 NR a R b which 2 -CH 2 NR a R b is -CH - connection), other hetero atom is a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally fused with a benzene ring to form a bicyclic structure
  • the "four-membered, five-membered or six-membered ring" and the bicyclic structure are independently and optionally substituted with one, two or three groups selected from the group consisting of two or three
  • the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl , Aminocarbonyl, carboxyl, carboxyl C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, hydroxyl C 1 -C 3 alkyl, -NR c R d , (NR c R d ) carbonyl, (NR c R d ) carbonyl C 1- C 3 alkyl, pyridyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, and phenyl substituted with methoxy;
  • R c and Rd are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl;
  • R 3 is R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is cyano
  • ring A is At least one of R 5 and R 6 is (for example, "only R 5 is” or “R 5 and R 6 are both”) an unsubstituted or R 5-1 substituted "heteroatom selected from N, O and S, 1-3 heteroatoms "3 to 6 membered heterocycloalkyl ⁇ that is, excluding"
  • R 5 and R 6 are each independently C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, -CHO, amino, carboxyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 6 alkoxy, cyano, halogen, hydroxyl, hydroxymethyl or -Case of CH 2 NR a R b " ⁇ .
  • the "benzoheterocyclyl” is, for example, "unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl” ⁇ the number of R 3-3 is one or more (the number of The group that conforms to the theory of valence bond and the stable existence prevails. For example, one, two, or three), when there are multiple R 3-3 , the R 3-3 are the same or different; Substituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-4 substituted benzimidazolyl” ⁇ The number of R 3-4 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably Prevailing.
  • R 3-4 when multiple R 3-4 are present, the R 3-4 are the same or different ⁇ , "unsubstituted or R 3-5 substituted benzoxazine
  • R 3-6 when there are multiple R 3-6 , the R 3-6 The same or different; the "benzodioxo group” described ⁇ , "Unsubstituted or R 3-7 substituted benzoxazolyl” ⁇ the number of R 3-7 is one or more (the number of substituted groups is in accordance with the theory of valence bonds, stable Existence prevails.
  • R 3-7 when multiple R 3-7 are present, the R 3-7 is the same or different;
  • the "benzooxazolyl” is, for example, ⁇ , "Unsubstituted or R 3-8 substituted benzopyranyl” ⁇
  • the number of R 3-8 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory and is stable Existence prevails.
  • R 3-8 when there are multiple R 3-8 , the R 3-8 are the same or different; the "R 3-8 substituted benzopyrans" Base "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-9 substituted tetrahydroisoquinolinyl” ⁇ the number of R 3-9 is one or more (the number of substituted groups conforms to the valence bond theory, Stable existence prevails.
  • the number of R 3-11 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds, the stable existence is (For example, one, two, or three), when multiple R 3-11 are present, the R 3-11 is the same or different;
  • the "R 3-11 substituted indolyl” is, for example, ⁇ , "Unsubstituted or R 3-12 substituted benzimidazolyl” ⁇
  • the number of R 3-12 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably) (For example, one, two, or three), when multiple R 3-12 are present, the R 3-12 are the same or different; the "R 3-12 substituted benzimidazolyl"
  • heteroaryl heterocyclic group is, for example, "unsubstituted or R 3-14 substituted pyridothienyl” ⁇ the number of R 3-14 is one or more (the number of which is substituted by The following groups conform to the theory of valence bonds and are stable.
  • R 3-14 when there are multiple R 3-14 , the R 3-14 are the same or different; the " Unsubstituted or R 3-14 substituted pyridothienyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-15 substituted pyridoimidazolyl” ⁇ The number of R 3-15 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably) (For example, one, two, or three), when multiple R 3-15 are present, the R 3-15 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-15 substituted pyrido "Imidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-16 substituted pyridothiazolyl " ⁇ The number of R 3-16 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-16 are present, the R 3-16 are present
  • R 3-18 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-18 substituted pyridine” And oxazolyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-19 substituted pyridodihydropyrrolyl " ⁇ the number of R 3-19 is one or more (the number of substituted groups is in accordance with the valence theory, Stable existence prevails.
  • R 3-19 when multiple R 3-19 are present, the R 3-19 is the same or different; the "unsubstituted or R 3-19 substituted Pyridodihydropyrrolyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-20 substituted pyrazinoimidazolyl” ⁇
  • the number of R 3-20 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory and is stable Existence prevails.
  • R 3-20 when multiple R 3-20 are present, the R 3-20 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-20 substituted pyr "Zazimidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidoimidazolyl” ⁇ The number of R 3-21 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory, and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-21 are present, the R 3-21 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidine “Imidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-22 substituted pyridazinoimidazolyl” ⁇ The number of R 3-22 described is one or more (the number of substituted groups is in accordance with the valence theory and stable Existence prevails.
  • R 3-22 is the same or different; the "unsubstituted or R 3-22 substituted "Zazimidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimidopyrazolyl” ⁇ the number of R 3-23 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence theory and is stable) Existence is prevailing.
  • R 3-23 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimidine""Pyrazolyl" for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-24 substituted imidazotriazinyl” ⁇ the number of R 3-24 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence theory and is stable) Existence shall prevail.
  • R 3-24 when multiple R 3-24 are present, the R 3-24 are the same or different; the "R 3-24 substituted imidazotriazine" Base "for example ⁇ , Or, "unsubstituted or R 3-25 substituted pyridotriazole” ⁇ the number of R 3-25 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence theory, Stable existence prevails.
  • NR a R b is any one of the following structures:
  • NR a R b is any one of the following structures:
  • Ring B is phenylene or thienyl
  • n 1 or 2;
  • R 2 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • k is 1 or 2;
  • R 1 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • o is 1 or 2; R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • Ring B is phenylene
  • n 1 or 2;
  • R 2 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently C 1 -C 3 alkyl.
  • Ring B is phenylene
  • n 2; one R 2 is halogen, and the other R 2 is C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • k is 2; one R 1 is halogen and the other R 1 is C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 1-1 and R 2-1 are independently C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1-2 and R 2-2 are independently halogen (eg, fluorine, chlorine, or bromine).
  • R 1-1 is the same as R 2-1 .
  • R 1-2 is the same as R 2-2 .
  • n1 and n2 are each independently 0 or 1.
  • n1 and n2 are 1.
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms "1-3 to 7 to 15 member” benzoheterocyclyls, or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 6 heteroatoms ⁇ 15 membered "heteroaryl heterocyclic group;
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is cyano, Furyl, or,
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms "1-3 to 7 to 15 member” benzoheterocyclyls, or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 6 heteroatoms ⁇ 15 membered "heteroaryl heterocyclic group;
  • R 3-1 is cyano
  • R 3-2 is cyano, or,
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O, and S, and 7 to 15 heteroatoms Benzheterocyclyl, or unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 15 membered heteroaryl groups having 1-3 heteroatoms" Ring base
  • R 3-2 is cyano, or,
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b , or, unsubstituted or R 5-1 substituted, "heteroatom is selected from N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 3 to 6 Heterocyclic alkyl
  • R 5-1 is hydroxy or hydroxy C 1 -C 3 alkyl
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring” is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, hydroxyl, or (NR c R d ) carbonyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl
  • R 3 is R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is cyano
  • ring A is At least one of R 5 and R 6 is (for example, "only R 5 is” or “R 5 and R 6 are both”) an unsubstituted or R 5-1 substituted "heteroatom selected from N, O and S, 3 to 6 membered heterocycloalkyl groups having 1-3 heteroatoms.
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form A four-, five-, or six-membered ring of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring” is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, hydroxyl, or (NR c R d ) carbonyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form A four-, five-, or six-membered ring of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl or carboxyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • R 3 is R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is cyano
  • ring A is At least one of R 5 and R 6 is (for example, "only R 5 is” or “R 5 and R 6 are both”) an unsubstituted or R 5-1 substituted "heteroatom selected from N, O and S, 3 to 6 membered heterocycloalkyl groups having 1-3 heteroatoms.
  • Ring B is phenylene or thienyl
  • n 1 or 2;
  • R 2 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • k is 1 or 2;
  • R 1 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • o is 1 or 2;
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • n1 and n2 are each independently 0 or 1;
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms "1-3 to 7 to 15 member” benzoheterocyclyls, or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 6 ⁇ 15 membered "heteroaryl heterocyclic group;
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is cyano, Furyl, or,
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b , or, unsubstituted or R 5-1 substituted, "heteroatom is selected from N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 3 to 6 Heterocyclic alkyl
  • R 5-1 is hydroxy or hydroxy C 1 -C 3 alkyl
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring” is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, hydroxyl, or, (NR c R d ) carbonyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl
  • R 3 is R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is cyano
  • ring A is At least one of R 5 and R 6 is (for example, "only R 5 is” or “R 5 and R 6 are both”) an unsubstituted or R 5-1 substituted "heteroatom selected from N, O and S, 3 to 6 membered heterocycloalkyl groups having 1-3 heteroatoms.
  • Ring B is phenylene
  • n 1 or 2;
  • R 2 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently C 1 -C 3 alkyl;
  • n1 and n2 are 1;
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms "1-3 to 7 to 15 member” benzoheterocyclyls, or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 6 heteroatoms ⁇ 15 membered "heteroaryl heterocyclic group;
  • R 3-1 is cyano
  • R 3-2 is cyano, or,
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form A four-, five-, or six-membered ring of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring” is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, hydroxyl, or (NR c R d ) carbonyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl
  • Ring B is phenylene
  • n 1 or 2;
  • R 2 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1 is independently halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently C 1 -C 3 alkyl;
  • n1 and n2 are 1;
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O, and S, and 7 to 15 heteroatoms Benzheterocyclyl, or unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 15 membered heteroaryl groups having 1-3 heteroatoms" Ring base
  • R 3-2 is cyano, or,
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form A four-, five-, or six-membered ring of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl or carboxyl groups;
  • Rc and Rd are independently hydrogen, Or, C1-C3 alkylcarbonyl
  • R 3 is pyridyl substituted with R 3-2
  • R 3-2 represents a cyano group
  • Ring A is not
  • Ring B is phenylene
  • n 2; one R 2 is halogen, and the other R 2 is C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • k is 2; one R 1 is halogen, and the other R 1 is C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • n1 and n2 are 1;
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms "1-3 to 7 to 15 member” benzoheterocyclyls, or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 6 heteroatoms ⁇ 15 membered "heteroaryl heterocyclic group;
  • R 3-1 is cyano
  • R 3-2 is cyano, or,
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring” is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, hydroxyl, or, (NR c R d ) carbonyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • R 1-1 and R 2-1 are independently C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 1-2 and R 2-2 are independently halogen (e.g. fluorine, chlorine or bromine);
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms "1-3 to 7 to 15 member” benzoheterocyclyls, or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 6 heteroatoms ⁇ 15 membered "heteroaryl heterocyclic group;
  • R 3-1 is cyano
  • R 3-2 is cyano, or,
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring” is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, hydroxyl, or (NR c R d ) carbonyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • Ring B is phenylene (e.g. ) Or thienyl (e.g. Another example Among them, the a end is adjacent to Connected, and the b end is connected to ring A);
  • Ring A is (E.g ), (E.g Another example Among them, the c terminal is adjacent to Phase connection, d end is connected to ring B), (E.g ),or, (E.g ); R 7 and R 8 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ ;
  • U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 are independently C, N, O, S, CR 9 or NR 10 ; wherein at least one of U 1 , V 1 , W 1 , X 1 and Y 1 One is O, S or NR 10 ; R 9 and R 10 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl ⁇ for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, for example methyl ⁇ ;
  • k, m, o, and p are each independently 1, 2, or 3;
  • n1 and n2 are each independently 0, 1, 2, 3 or 4, such as 0, 1 or 2;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen ⁇ for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, and for example fluorine ⁇ , cyano, C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ , C 1 -C 3 alkyl substituted with halogen ⁇ "C 1 -C 3 "Alkyl" is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl; the number of said halogens is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the existence of stability prevails. (E.g.,
  • the halogens are the same or different ⁇ , C 1 -C 3 alkoxy ⁇ such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy, methoxy ⁇
  • R 3 and R 4 are each independently R 3-1 substituted phenyl ⁇ the number of said R 3-1 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory, and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-1 are present, the R 3-1 is the same or different; the phenyl and R 3-1 attachment sites, and The phenyl and methylene attachment sites may be independently ortho, meta, or para, and may also be meta; each other; the "R 3-1 substituted phenyl", for example ⁇ , R 3-2 substituted pyridyl ⁇ The number of R 3-2 described is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the existence of stability prevails.
  • R 3-2 is the same or different; the nitrogen atom on the "pyridyl", and the pyridyl are connected to R 3-2
  • the sites can be independently ortho, meta, or para, and can also be meta; each of the nitrogen atoms on the "pyridyl", and, the pyridyl and methylene linkage sites can Is ortho, meta or para, and may be meta to each other; the "R 3-2 substituted pyridyl” for example ⁇ , Unsubstituted or R 3-26 substituted "heteroatoms selected from N, O, and S, 7 to 15 membered heteroatoms 1-3" benzoheterocyclyl ⁇ R 3-26 described
  • the number is one or more (the number is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the stable existence prevails.
  • R 3-26 when there are multiple R 3-26 , all The same or different R 3-26 is described ⁇ , "unsubstituted or R 3-10 substituted isoxazolyl" ⁇ the number of R 3-10 is 1 or 2 (the number is The group that conforms to the theory of valence bond and the stable existence shall prevail.)
  • the R 3-10 is the same or different;
  • the "R 3-10 substituted isoxazolyl group" E.g ⁇ , Or, unsubstituted or R 3-27 substituted "heteroatoms selected from N, O and S, 6 to 15 membered heteroatoms with 1-3 heteroatoms" heteroaryl and heterocyclyl ⁇ mentioned R
  • the number of 3-27 is one or more (the number is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the stable existence prevails. For example, one, two, or three), when multiple R 3-27 is present When R 3-27 is the same or different ⁇ ;
  • R 3-1 is cyano, Furyl ⁇ eg ⁇ , Thienyl, thiazolyl, imidazolyl, or
  • R 3-2 is cyano, Furyl ⁇ eg ⁇ , Thienyl, thiazolyl, imidazolyl, or
  • R 3-10 is halogen, hydroxy or C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ ;
  • R 5 and R 6 are each independently C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, -CHO, amino, carboxyl, (C 3 -C 6 cycloalkane Group) C 1 -C 6 alkoxy, cyano, halogen, hydroxy, hydroxymethyl, -CH 2 NR a R b ⁇ e.g.
  • R 5-1 substituted heteroatom selected from N, O, and S the number of heteroatoms is 1-3" 3 to 6 membered heterocycloalkyl ⁇ R 5-1 described
  • the number of is one or more (the number is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the stable existence prevails. For example, one, two, three or four), when there are multiple R 5-1 When the R 5-1 is the same or different; the "R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl" is, for example, ⁇ ;
  • R 5-1 is halogen, hydroxy, carboxyl, hydroxy C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 alkylcarbonyl;
  • R a and R b are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylsulfonyl C 1 -C 3 alkyl, aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl, carboxy C 2 -C 6 alkenyl, carboxy C 1 -C 6 alkyl ⁇ "C 1 -C 6 alkyl" as described, for example, C 1 -C 3 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl;
  • the number of the carboxyl groups may be one or more (the number of the carboxyl groups is based on the substitution group that conforms to the valence bond theory and is stable.
  • the “carboxyl C 1 -C 6 alkyl group” mentioned above is, for example, a carboxyl C 1 -C 3 alkyl group, and another example is 1-carboxyethyl ⁇ , (carboxyl-C 1 -C 3 alkyl) carbonyl group, and cyano C 1 -C 3 alkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated C 1 -C 3 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, (Hydroxy C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, imidazolyl C 1 -C 3 alkyl, morpholinyl C 1 -C 3 alkyl, ethylene oxide, phenyl, phenyl C 1 -C 3 alkyl Methyl, piperidinyl, piperidinyl C
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of The same or different groups: C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 3 alkyl, cyano, hydroxyl, indolyl, phenyl C 1 -C 3 alkoxy, Phenyl, 1 halogen-substituted phenyl, pyridyl, and, 1 halogen-substituted pyridyl;
  • the alkyl portion of the alkyl group, and the alkyl portion of the phenyl C 1 -C 3 alkyl group are independently, optionally, one or more (the number of which is substituted by the group conforms to the theory of valence bonds and exists stably
  • the alkyl portion is optionally substituted with an aminocarbonyl group
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group, and the (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 3 alkyl cycloalkyl portion are independently, optionally, one, 2 or 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups when substituted with 2 or 3 groups: carboxyl, hydroxy, and, hydroxy C 1 -C 3 alkyl;
  • the alkyl portion of the hydroxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with a group selected from the group consisting of: hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 6 Alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, tetrahydrofuranyl, imidazolyl, and, R a-1 substituted imidazolyl; said R a-1 Is 1 or 2; said R a-1 is independently C 1 -C 3 alkyl, halogen, pyridyl, phenyl, 2 halogen-substituted phenyl, thiazolyl, and 2 Halogen-substituted thiazolyl;
  • the imidazolyl portion of the imidazolyl C 1 -C 3 alkyl group, piperidinyl, the piperidinyl portion of the piperidinyl C 1 -C 3 alkyl group, and the pyrazolyl C 1 -C 3 alkyl group The pyrazolyl portion of the radical and the pyridyl portion of the pyridyl C 1 -C 3 alkyl are independently, optionally substituted with one, two, or three groups selected from the group consisting of two or three When each group is substituted, the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkyl, cyano, halogen, and, hydroxyl C 1 -C 3 alkyl;
  • the phenyl portion of phenyl and phenyl C 1 -C 3 alkyl is independently and optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the group consisting of 2 groups When substituted, the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkoxy, amino and halogen;
  • R a and R b , R c and Rd are each independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, or,
  • R a, R b form a four-membered nitrogen-containing 1 or 2 hetero atoms, together with the nitrogen atom to which they are attached, (the "Four, five-membered or six-membered ring" five-membered or six-membered ring may be Is a saturated ring or an unsaturated non-aromatic ring; the "four-, five-, or six-membered ring” may be a single ring)
  • the hetero atom is a nitrogen atom (the nitrogen atom i.e. -CH 2 NR a R b in which the -CH 2 NR a R b -CH 2 -linked); in the "four-, five-, or six-membered ring containing two heteroatoms", one heteroatom is a nitrogen atom (ie, the nitrogen atom in -CH 2 NR a R b which 2 -CH 2 NR a R b is -CH - connection), other hetero atom is a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally fused with a benzene ring to form a bicyclic structure
  • the "four-membered, five-membered or six-membered ring" and the bicyclic structure are independently and optionally substituted with one, two or three groups selected from the group consisting of two or three
  • the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl , Aminocarbonyl, carboxyl, carboxyl C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, hydroxyl C 1 -C 3 alkyl, -NR c R d , (NR c R d ) carbonyl, (NR c R d ) carbonyl C 1- C 3 alkyl, pyridyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, and phenyl substituted with methoxy;
  • R c and Rd are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl;
  • R 3 is R 3-2 substituted pyridyl and R 3-2 is cyano
  • ring A is not
  • R 3 is R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is cyano
  • ring A is In this case, R 5 is not CH 2 NR a R b .
  • R 1 is C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl, or at least two R 1 are independently halogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 5 and R 6 are independently an unsubstituted or R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl group.
  • R 3-2 is
  • R 3 or R 4 is R 3-1 substituted phenyl
  • R 3 or R 4 is unsubstituted or R 3-26 substituted benzoheterocyclyl
  • R 3 or R 4 is an unsubstituted or R 3-27 substituted heteroaryl heterocyclic group.
  • the ring A and The connection sites, and the ring A and ring B connection sites may be meta-positions to each other.
  • the ring B and The connection sites, and, the ring B and ring A connection sites may be meta positions with each other.
  • the "benzoheterocyclyl” is, for example, "unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl” ⁇ the number of R 3-3 is one or more (the number of The group that conforms to the theory of valence bond and the stable existence prevails. For example, one, two, or three), when there are multiple R 3-3 , the R 3-3 are the same or different; Substituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-4 substituted benzimidazolyl” ⁇ The number of R 3-4 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably Prevailing.
  • R 3-4 when multiple R 3-4 are present, the R 3-4 are the same or different ⁇ , "unsubstituted or R 3-5 substituted benzoxazine
  • R 3-6 when there are multiple R 3-6 , the R 3-6 The same or different; the "benzodioxo group” described ⁇ , "Unsubstituted or R 3-7 substituted benzoxazolyl” ⁇ the number of R 3-7 is one or more (the number of substituted groups is in accordance with the theory of valence bonds, stable Existence prevails.
  • R 3-7 when multiple R 3-7 are present, the R 3-7 is the same or different;
  • the "benzooxazolyl” is, for example, ⁇ , "Unsubstituted or R 3-8 substituted benzopyranyl” ⁇
  • the number of R 3-8 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory and is stable Existence prevails.
  • R 3-8 when there are multiple R 3-8 , the R 3-8 are the same or different; the "R 3-8 substituted benzopyrans" Base "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-9 substituted tetrahydroisoquinolinyl” ⁇ the number of R 3-9 is one or more (the number of substituted groups conforms to the valence bond theory, Stable existence prevails.
  • the number of R 3-11 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds, the stable existence is (For example, one, two, or three), when multiple R 3-11 are present, the R 3-11 is the same or different;
  • the "R 3-11 substituted indolyl” is, for example, ⁇ , "Unsubstituted or R 3-12 substituted benzimidazolyl” ⁇
  • the number of R 3-12 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably) (For example, one, two, or three), when multiple R 3-12 are present, the R 3-12 are the same or different; the "R 3-12 substituted benzimidazolyl"
  • heteroaryl heterocyclic group is, for example, "unsubstituted or R 3-14 substituted pyridothienyl” ⁇ the number of R 3-14 is one or more (the number of which is substituted by The following groups conform to the theory of valence bonds and are stable.
  • R 3-14 when there are multiple R 3-14 , the R 3-14 are the same or different; the " Unsubstituted or R 3-14 substituted pyridothienyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-15 substituted pyridoimidazolyl” ⁇ The number of R 3-15 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably) (For example, one, two, or three), when multiple R 3-15 are present, the R 3-15 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-15 substituted pyrido "Imidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-16 substituted pyridothiazolyl " ⁇ The number of R 3-16 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-16 are present, the R 3-16 are present
  • R 3-19 when multiple R 3-19 are present, the R 3-19 is the same or different; the "unsubstituted or R 3-19 substituted Pyridodihydropyrrolyl "for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-20 substituted pyrazinoimidazolyl” ⁇
  • the number of R 3-20 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory and is stable Existence prevails.
  • R 3-20 when multiple R 3-20 are present, the R 3-20 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-20 substituted pyr "Zazimidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidoimidazolyl” ⁇ The number of R 3-21 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory, and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-21 are present, the R 3-21 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidine “Imidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-22 substituted pyridazinoimidazolyl” ⁇ The number of R 3-22 described is one or more (the number of substituted groups is in accordance with the valence theory and stable Existence prevails.
  • R 3-22 is the same or different; the "unsubstituted or R 3-22 substituted "Zazimidazolyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimidopyrazolyl” ⁇ the number of R 3-23 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence theory and is stable) Existence is prevailing.
  • R 3-23 are the same or different; the "unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimidine""Pyrazolyl" for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-24 substituted imidazotriazinyl” ⁇ the number of R 3-24 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence theory and is stable) Existence shall prevail.
  • R 3-24 when multiple R 3-24 are present, the R 3-24 are the same or different; the "R 3-24 substituted imidazotriazine" Base "for example ⁇ , Or, "unsubstituted or R 3-25 substituted pyridotriazole” ⁇ the number of R 3-25 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence theory, Stable existence prevails.
  • NR a R b is any one of the following structures:
  • NR a R b is any one of the following structures:
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is cyano, Furyl, or,
  • R 3-10 is C 1 -C 3 alkyl
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b , or, unsubstituted or R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • R 5-1 is hydroxy or hydroxy C 1 -C 3 alkyl
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, halogen, hydroxyl, or, (NR c R d ) carbonyl groups ;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is Furyl, or,
  • R 3-10 is C 1 -C 3 alkyl
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b , or, unsubstituted or R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl;
  • R 5-1 is hydroxy or hydroxy C 1 -C 3 alkyl
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, halogen, hydroxyl, or, (NR c R d ) carbonyl groups ;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently R 3-1 substituted phenyl
  • R 3-1 is cyano or
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently benzoheterocyclyl
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl, unsubstituted or R 3-5 substituted benzoxazinyl, unsubstituted or R 3-6 substituted benzodi Oxycyclyl, unsubstituted or R 3-7 substituted benzooxazolyl, unsubstituted or R 3-8 substituted benzopyranyl, unsubstituted or R 3-9 substituted tetrahydroisoquinolinyl , Or unsubstituted or R 3-13 substituted benzotriazolyl;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl, unsubstituted or R 3-6 substituted benzodioxoyl, unsubstituted or R 3-7 substituted benzene Oxazolyl, or, unsubstituted or R 3-8 substituted benzopyranyl;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-14 substituted pyridothienyl, unsubstituted or R 3-15 substituted pyridoimidazolyl, unsubstituted or R 3-16 substituted pyridothiazolyl , Unsubstituted or R 3-17 substituted pyridofuranyl, unsubstituted or R 3-18 substituted pyridooxazolyl, unsubstituted or R 3-19 substituted pyridodihydropyrrolyl , or, unsubstituted or R 3-25 substituted pyridotriazole;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-16 substituted pyridothiazolyl , unsubstituted or R 3-17 substituted pyridofuranyl, unsubstituted or R 3-18 substituted pyridooxazolyl , Unsubstituted or R 3-19 substituted pyridodihydropyrrolyl , or, unsubstituted or R 3-25 substituted pyridotriazole;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidoimidazolyl, or unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimidopyrazolyl;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimilopyrazolyl ;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-15 substituted pyridoimidazolyl, unsubstituted or R 3-20 substituted pyrazinoimidazolyl, unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidoimidazolyl , Unsubstituted or R 3-22 substituted pyridazinoimidazolyl, or, unsubstituted or R 3-24 substituted imidazolotriazyl;
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-20 substituted pyrazinoimidazolyl, unsubstituted or R 3-22 substituted pyridazinoimidazolyl, or, unsubstituted or R 3-24 substituted imidazole Benzotriazinyl
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Four-, five-, or six-membered rings of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, halogen, hydroxyl, or, (NR c R d ) carbonyl groups ;
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridyl
  • R 3-2 is
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form Five-membered ring of one or two heteroatoms;
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by 1 hydroxyl group;
  • the "five-membered ring” is optionally substituted with one or two C 1 -C 3 alkyl, carboxyl or hydroxyl groups;
  • R c and R d are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridine
  • R 3-2 is cyano
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring A is not
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridine
  • R 3-2 is cyano
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 3 alkoxy
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridine
  • R 3-2 is cyano
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ;
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • Ring B is phenylene
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridine
  • R 3-2 is cyano
  • R 5 and R 6 are independently unsubstituted or R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl
  • R 5-1 is hydroxy or hydroxy C 1 -C 3 alkyl.
  • Ring B is phenylene or thienyl.
  • Ring B is phenylene
  • Ring A is not
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 3 and R 4 are independently R 3-1 substituted phenyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-26 substituted benzoheterocyclyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-27 substituted heteroarylheterocyclyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl, unsubstituted or R 3-5 substituted benzoxazinyl, unsubstituted or R 3-6 substituted benzodi Oxycyclyl, unsubstituted or R 3-7 substituted benzooxazolyl, unsubstituted or R 3-8 substituted benzopyranyl, unsubstituted or R 3-9 substituted tetrahydroisoquinolinyl , Or unsubstituted or R 3-13 substituted benzotriazolyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl, unsubstituted or R 3-6 substituted benzodioxoyl, unsubstituted or R 3-7 substituted benzene Oxazolyl, or, unsubstituted or R 3-8 substituted benzopyranyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-14 substituted pyridothienyl, unsubstituted or R 3-15 substituted pyridoimidazolyl, unsubstituted or R 3-16 substituted pyridothiazolyl , Unsubstituted or R 3-17 substituted pyridofuranyl, unsubstituted or R 3-18 substituted pyridooxazolyl, unsubstituted or R 3-19 substituted pyridodihydropyrrolyl , or unsubstituted or R 3-25 substituted pyridotriazole.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-16 substituted pyridothiazolyl , unsubstituted or R 3-17 substituted pyridofuranyl, unsubstituted or R 3-18 substituted pyridooxazolyl , Unsubstituted or R 3-19 substituted pyridodihydropyrrolyl , or, unsubstituted or R 3-25 substituted pyridotriazole.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidoimidazolyl, or unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimidopyrazolyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-23 substituted pyrimilopyrazolyl .
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-15 substituted pyridoimidazolyl, unsubstituted or R 3-20 substituted pyrazinoimidazolyl, unsubstituted or R 3-21 substituted pyrimidoimidazolyl , Unsubstituted or R 3-22 substituted pyridazinoimidazolyl, or unsubstituted or R 3-24 substituted imidazotriazinyl.
  • R 3 and R 4 are independently unsubstituted or R 3-20 substituted pyrazinoimidazolyl, unsubstituted or R 3-22 substituted pyridazinoimidazolyl, or, unsubstituted or R 3-24 substituted imidazole Benzotriazinyl
  • R 3 and R 4 are independently R 3-2 substituted pyridyl.
  • R 3 and R 4 are the same.
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is cyano, Furyl, or,
  • R 3-2 is Furyl, or,
  • R 3-2 is
  • R 3-2 is cyano
  • R 3-10 is C 1 -C 3 alkyl.
  • R 5 and R 6 are independently —CH 2 NR a R b , or an unsubstituted or R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl group.
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b .
  • R 5 and R 6 are independently unsubstituted or R 5-1 substituted 3 to 6 membered heterocycloalkyl.
  • R 5 and R 6 are the same.
  • R 5-1 is hydroxy or hydroxy C 1 -C 3 alkyl.
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form A four-, five-, or six-membered ring of one or two heteroatoms.
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl.
  • R a and R b are independently hydrogen, carboxy C 1 -C 6 alkyl, (NR c R d ) C 1 -C 3 alkyl, or R a , R b together with the nitrogen atom to which they are attached form A five-membered ring of one or two heteroatoms.
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 hydroxyl group.
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally substituted with one, two, or three C 1 -C 3 alkyl, carboxyl, halogen, hydroxyl, or, (NR c R d ) carbonyl groups .
  • the "five-membered ring” is optionally substituted with one or two C 1 -C 3 alkyl, carboxyl or hydroxyl groups.
  • R c and R d are independently hydrogen, Or, C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • R c and R d are independently hydrogen or C 1 -C 3 alkylcarbonyl.
  • the compound represented by Formula I-0 is a compound represented by Formula I, and certain groups are defined as follows (undefined groups are as described in any of the previous schemes):
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl ⁇ eg methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and also methyl ⁇ , C 1 -C 3 alkyl substituted with halogen ⁇ "C 1 -C 3 "Alkyl" is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl; the number of said halogens is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the existence of stability prevails. e.g.
  • halogen when there are a plurality of halogen, the same or different halogen ⁇ , C 1 -C 3 alkoxy, halogen substituted C 1 -C 3 alkoxy, or , C 3 -C 6 cycloalkyl ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ⁇ ;
  • R 3 and R 4 are independently R 3-1 substituted phenyl ⁇ the number of said R 3-1 is one or more (the number of the substituted groups conforms to the valence bond theory, and the stable existence is (Such as one, two, or three), when multiple R 3-1 are present, the R 3-1 is the same or different; the phenyl and R 3-1 attachment sites, and, The phenyl and methylene attachment sites may be independently ortho, meta, or para, and may be independently meta; and the "R 3-1 substituted phenyl" may be ⁇ , R 3-2 substituted pyridyl ⁇ The number of R 3-2 described is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and the existence of stability prevails.
  • R 3-2 is the same or different; the nitrogen atom on the "pyridyl", and the pyridyl are connected to R 3-2
  • the sites can be independently ortho, meta, or para, and can also be meta; each of the nitrogen atoms on the "pyridyl", and, the pyridyl and methylene linkage sites can Is ortho, meta or para, and may be meta to each other; the "R 3-2 substituted pyridyl” for example ⁇ , "Unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl" ⁇
  • the number of R 3-3 described is one or more (the number of substituted groups is in accordance with the valence theory and stable Existence shall prevail.
  • the R 3-3 when multiple R 3-3 are present, the R 3-3 may be the same or different; the "benzopyrazolyl” such as ⁇ , "Unsubstituted or R 3-4 substituted benzimidazolyl” ⁇ The number of R 3-4 described is one or more (the number of the substituted groups conforms to the theory of valence bonds and exists stably (For example, one, two, or three), when multiple R 3-4 are present, the R 3-4 are the same or different ⁇ , or "unsubstituted or R 3-5 substituted benzo "Oxazinyl" ⁇ The number of R 3-5 described is one or more (the number of which is based on the substituted group conforming to the valence bond theory and stable existence shall prevail. For example, one, two or three) , When there are multiple R 3-5 , the R 3-5 are the same or different ⁇ ;
  • R 3-1 is cyano, Furyl ⁇ eg ⁇ , Thienyl, thiazolyl, or imidazolyl;
  • R 3-2 is Furyl ⁇ eg ⁇ , Thienyl, thiazolyl, or imidazolyl;
  • R 3-3 , R 3-4 and R 3-5 are independently halogen, hydroxy or C 1 -C 3 alkyl
  • R 5 and R 6 are independently C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, -CHO, amino, carboxyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl ) C 1 -C 6 alkoxy, cyano, halogen, hydroxy, hydroxymethyl, or -CH 2 NR a R b ⁇ e.g. Another example ⁇ ;
  • R a and R b are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylsulfonyl C 1 -C 3 alkyl, aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl, carboxy C 2 -C 6 alkenyl, carboxy C 1 -C 6 alkyl ⁇ "C 1 -C 6 alkyl" as described, for example, C 1 -C 3 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl;
  • the number of the carboxyl groups may be one or more (the number of the carboxyl groups is based on the substitution group that conforms to the valence bond theory and is stable.
  • the “carboxyl C 1 -C 6 alkyl group” mentioned above is, for example, a carboxyl C 1 -C 3 alkyl group, and another example is 1-carboxyethyl ⁇ , (carboxyl-C 1 -C 3 alkyl) carbonyl group, and cyano C 1 -C 3 alkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated C 1 -C 3 alkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, (Hydroxy C 1 -C 6 alkyl) carbonyl, imidazolyl C 1 -C 3 alkyl, morpholinyl C 1 -C 3 alkyl, ethylene oxide, phenyl, phenyl C 1 -C 3 alkyl Methyl, piperidinyl, piperidinyl
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of The same or different groups: C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 3 alkyl, cyano, hydroxyl, indolyl, phenyl C 1 -C 3 alkoxy, Phenyl, 1 halogen-substituted phenyl, pyridyl, and, 1 halogen-substituted pyridyl;
  • the alkyl portion of the alkyl group, and the alkyl portion of the phenyl C 1 -C 3 alkyl group are independently, optionally, one or more (the number of which is substituted by the group conforms to the theory of valence bonds and exists stably
  • the alkyl portion is optionally substituted with an aminocarbonyl group
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group, and the (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 3 alkyl cycloalkyl portion are independently, optionally, one, 2 or 3 groups selected from the group consisting of the same or different groups when substituted with 2 or 3 groups: carboxyl, hydroxy, and, hydroxy C 1 -C 3 alkyl;
  • the alkyl portion of the hydroxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with a group selected from the group consisting of: hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 6 Alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, tetrahydrofuranyl, imidazolyl, and, R a-1 substituted imidazolyl; said R a-1 Is 1 or 2; said R a-1 is independently C 1 -C 3 alkyl, halogen, pyridyl, phenyl, 2 halogen-substituted phenyl, thiazolyl, and 2 Halogen-substituted thiazolyl;
  • the imidazolyl portion of the imidazolyl C 1 -C 3 alkyl group, piperidinyl, the piperidinyl portion of the piperidinyl C 1 -C 3 alkyl group, and the pyrazolyl C 1 -C 3 alkyl group The pyrazolyl portion of the radical and the pyridyl portion of the pyridyl C 1 -C 3 alkyl are independently, optionally substituted with one, two, or three groups selected from the group consisting of two or three When each group is substituted, the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkyl, cyano, halogen, and, hydroxyl C 1 -C 3 alkyl;
  • the phenyl portion of phenyl and phenyl C 1 -C 3 alkyl is independently and optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the group consisting of 2 groups When substituted, the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkoxy, amino and halogen;
  • R a and R b , R c and Rd are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 alkylcarbonyl;
  • R a, R b form a four-membered nitrogen-containing 1 or 2 hetero atoms, together with the nitrogen atom to which they are attached, (the "Four, five-membered or six-membered ring" five-membered or six-membered ring may be Is a saturated ring or an unsaturated non-aromatic ring; the "four-, five-, or six-membered ring” may be a single ring)
  • the hetero atom is a nitrogen atom (the nitrogen atom i.e. -CH 2 NR a R b in which the -CH 2 NR a R b -CH 2 -linked); in the "four-, five-, or six-membered ring containing two heteroatoms", one heteroatom is a nitrogen atom (ie, the nitrogen atom in -CH 2 NR a R b which 2 -CH 2 NR a R b is -CH - connection), other hetero atom is a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • the "four-, five-, or six-membered ring" is optionally fused with a benzene ring to form a bicyclic structure
  • the "four-membered, five-membered or six-membered ring" and the bicyclic structure are independently and optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of: when substituted by two groups,
  • the groups are the same or different: C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, carboxyl, Carboxy C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxy, hydroxy C 1 -C 3 alkyl, -NR c R d , (NR c R d ) carbonyl, (NR c R d ) carbonyl C 1 -C 3 alkyl , Pyridyl, phenyl, halogen-substituted phenyl, and, methoxy-substituted phenyl;
  • R c and Rd are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 alkylcarbonyl. .
  • NR a R b is any one of the following structures:
  • NR a R b is any one of the following structures:
  • R 1 and R 2 are independently C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 and R 4 are independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, or "unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl";
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is Or furyl
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b ; R a and R b are independently carboxy C 1 -C 6 alkyl; the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl is optionally 1 1 or 2 hydroxyl groups.
  • R 1 and R 2 are independently C 1 -C 3 alkyl.
  • R 1 and R 2 are the same.
  • R 3 and R 4 are independently R 3-1 substituted phenyl, R 3-2 substituted pyridyl, or "unsubstituted or R 3-3 substituted benzopyrazolyl".
  • R 3-1 is cyano or
  • R 3-2 is Or furyl.
  • R 3 and R 4 are the same.
  • R 5 and R 6 are independently -CH 2 NR a R b .
  • R a and R b are independently carboxy C 1 -C 6 alkyl.
  • the alkyl portion of the carboxy C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups.
  • R 5 and R 6 are the same.
  • the compound represented by Formula I-0 may be any one of the following compounds:
  • the compound of formula I-0 according to the present invention can be prepared according to conventional chemical synthesis methods in the art, and its steps and conditions can refer to the steps and conditions of similar reactions in the art.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, and a mutual variation thereof. Structure or its prodrug, and pharmaceutical excipients.
  • the compound represented by Formula I-0 a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof, or
  • the amount of its prodrug may be a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical excipients can be those widely used in the field of pharmaceutical production. Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide methods for the active ingredient to dissolve at a desired rate after the subject receives the administration, or to promote the subject's activity after the administration of the composition. The ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical excipient may be an inert filler or provide a certain function, such as stabilizing the overall pH of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • the medicinal auxiliary material may include one or more of the following auxiliary materials: binder, suspending agent, emulsifier, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrant, lubricant, anti-adhesion Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffering agents, chelating agents, preservatives, colorants, flavoring agents and sweeteners.
  • composition of the present invention can be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, milling, encapsulating, embedding or lyophilizing processes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in any form, including injection (intravenous), mucosa, oral (solid and liquid preparations), inhalation, eye, rectum, topical or parenteral (infusion, injection, implantation) (Subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be a controlled-release or delayed-release dosage form (such as a liposome or microsphere).
  • solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, soft capsules, and tablets.
  • liquid preparations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs and solutions.
  • topical preparations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum preparations.
  • preparations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry preparations which can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • suitable formulations of the pharmaceutical composition include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants; liquid dosage forms suitable for parenteral administration; suppositories and lozenges Agent.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof, or a prodrug thereof. Or the use of a pharmaceutical composition in the preparation of a PD-1 / PD-L1 inhibitor.
  • PD-1 / PD-L1 inhibitor means that it can block the binding of PD-1 and PD-L1, block negative regulatory signals, restore the activity of T cells, and thereby enhance the immune response.
  • the substance PD-1 / PD-L1 inhibitor
  • the PD-1 / PD-L1 inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, for example, as a standard or a control sample to provide comparison, or A kit is made according to a conventional method in the art to provide rapid detection of the inhibitory effect of PD-1 / PD-L1.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof, or a prodrug thereof. Or the use of a pharmaceutical composition in the preparation of an immunomodulator.
  • TUMOR / T tumor cells co-cultured with tumor cells Hep3B-OS8-hPDL1
  • TUMOR / T tumor cells co-cultured with tumor cells Hep3B-OS8-hPDL1
  • TUMOR / T tumor cells
  • the effect of the compound of formula I-0 according to the present invention on the target activity of PD-L1 was examined.
  • the compounds of the present invention were tested for Tumor / T cell activity, and the results showed that some of the compounds of the present invention showed obvious drug effects and showed very good tumor immunotherapy effects, which could promote T cell IFN- ⁇ in the co-culture system Secretion of T cells significantly stimulates T cells to produce IFN- ⁇ , and can be used as an immunomodulator to treat and / or prevent tumors.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof Or the use of a prodrug or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof Use of a prodrug or a pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases related to the PD-1 / PD-L1 interaction.
  • the diseases related to the PD-1 / PD-L1 interaction such as cancer or infectious diseases.
  • the cancers are, for example, melanoma, renal cell carcinoma, squamous non-small cell lung cancer (NSCLC), non-squamous NSCLC, colorectal cancer, castration-resistant prostate cancer, ovarian cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer , Head and neck squamous cell carcinoma, esophageal cancer, gastrointestinal cancer, breast cancer or hematological malignancies.
  • infectious diseases are, for example, infectious diseases caused by viruses, such as HIV, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D ( Hepatitis D), herpes virus, papilloma virus or influenza virus.
  • viruses such as HIV, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D ( Hepatitis D), herpes virus, papilloma virus or influenza virus.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof Use of a prodrug or a pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer or infectious diseases.
  • the cancer can be as described above.
  • the infectious disease may be as described above.
  • the present invention also provides a method for treating and / or preventing diseases related to the PD-1 / PD-L1 interaction, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the above formula I-0, a pharmacologically Acceptable salts, their hydrates, their solvates, their metabolites, their stereoisomers, their tautomers or their prodrugs, or pharmaceutical compositions.
  • the diseases related to the PD-1 / PD-L1 interaction may be as described above.
  • the present invention also provides a method for treating and / or preventing cancer or infectious diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the above formula I-0, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. , Its solvate, its metabolite, its stereoisomer, its tautomer or its prodrug, or pharmaceutical composition.
  • the cancer can be as described above.
  • the infectious disease may be as described above.
  • the present invention adopts traditional methods of mass spectrometry, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA technology, or pharmacological detection.
  • mass spectrometry NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA technology, or pharmacological detection.
  • the present invention uses standard naming and standard laboratory procedures and techniques for analytical chemistry, organic synthetic chemistry, and medicinal chemistry. In some cases, standard techniques are used in chemical synthesis, chemical analysis, drug preparation, formulation and drug delivery, and patient treatment.
  • R 5 and R 6 are appeared -CH 2 NR a R b group that, as will be appreciated. 6 is R B and R 5 are independently R is as defined above, unless otherwise specified, “R b in R 5 ” is not related to “R b in R 6 ”.
  • the group conforms to the valence bond theory and is stable, the case of two or more groups continuously using a substituent that is limited to a certain structure can be understood as: 1.
  • the first mentioned The group is considered as the terminal, and the last mentioned group is considered to be connected to the structure; 2. the first mentioned group is considered to be connected to the structure, and the last mentioned group The regiment is considered the end. Therefore, the "aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl group" may be connected to the structure through a C 1 -C 6 alkyl group, and may be connected to the structure through an amino group.
  • the compounds of the invention may have one or more asymmetric centers. Therefore, the compound can be produced as optically pure optical isomers or as a mixture thereof (the proportion of each optical isomer in the mixture may be the same or different). For example, when a compound has only one asymmetric center, the compound can be produced as an optically pure R or S optical isomer or as a mixture thereof (eg, a racemate). Unless otherwise specified, the description or naming of specific compounds in the specification and claims is intended to include both optically pure optical isomers and mixtures thereof. Optical isomers that are solid and mirror images of each other and cannot overlap each other are called enantiomers. Optical isomers that do not form a mirror image relationship are called diastereomers.
  • any optical isomers and mixtures thereof can be used as the compounds of the present invention.
  • a solid configuration is indicated by a solid wedge or dashed line to illustrate the stereochemistry of all chiral atoms, only the optical isomer is pointed to.
  • the configuration of the asymmetric carbon atom in the two atoms is arbitrary, and it can be an R configuration carbon atom, an S configuration carbon atom, or a mixed carbon atom (if the mixed carbon atom has an R configuration carbon atom and an S configuration Each carbon atom accounts for 50%, so the mixed carbon atom is apparently non-chiral).
  • a four-, five-, or six-membered ring is optionally fused with a benzene ring to form a bicyclic structure
  • a four-, five-, or six-membered ring is optionally fused with a benzene ring to form a bicyclic structure
  • the four-, five-, or six-membered ring may be fused with a benzene ring to form a bicyclic structure, or may not be fused with benzene.
  • a ring is a fused, four-, five-, or six-membered ring that still has its original meaning.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use with humans and animals. Tissue use without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention, prepared from a compound having a specific substituent and a relatively non-toxic acid or base found in the present invention.
  • base addition salts can be obtained by contacting a sufficient amount of a base with a neutral form of such compounds in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting a neutral form of such compounds with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc .; and organic acid salts, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , And salts of organic acids such as glucuronic acid (see Berge et al., "Pharmaceutic
  • Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic functional groups, and thus can be converted into any base or acid addition salt.
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is then isolated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of a compound differs from its various salt forms in certain physical properties, such as different solubility in polar solvents.
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the present invention can be synthesized from a parent compound containing an acid group or a base by a conventional chemical method. Generally, such salts are prepared by reacting these compounds in the form of a free acid or base with a stoichiometric appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two. Generally, a non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile is preferred.
  • solvate refers to an association or complex of one or more solvent molecules with a compound of the invention.
  • solvate-forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • hydrate refers to a solvate in which the solvent molecules are water.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to structural isomers with different energies that can be converted to each other through a low energy barrier.
  • heterocyclyl includes “heterocycloalkyl” and “heterocycloalkenyl”.
  • Heterocyclyl refers to a 3- to 15-membered non-aromatic ring system having 1 to 4 heteroatoms (where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon) .
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as long as the valence permits.
  • Heterocyclyl groups can be either monocyclic (“monocyclic heterocyclyl”) or a fused, bridged, or spiro ring system (e.g., a bicyclic ring system ("bicyclic heterocyclyl”) ) And may be saturated or may be partially unsaturated.
  • a heterocyclyl bicyclic ring system may include one or more heteroatoms in one or two rings.
  • "Heterocyclyl” also includes heterocyclic systems as defined above, fused with one or more carbocyclyl groups (where the point of attachment is on a carbocyclyl or on a heterocycle), or a heterocycle as defined above System, fused with one or more aryl or heteroaryl groups (where the point of attachment is on a heterocycle).
  • the heterocyclyl group is a 3- to 15-membered non-aromatic ring system having 1-4 heteroatoms (where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur).
  • the compounds provided by the present invention also exist in prodrug form.
  • Prodrugs of the compounds described herein readily undergo chemical changes under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • Any compound that can be transformed in vivo to provide a biologically active substance ie, a compound represented by Formula I-0
  • a compound containing a carboxyl group can form a physiologically hydrolyzable ester, which acts as a prodrug by hydrolyzing in vivo to obtain the compound represented by Formula I-0 itself.
  • the prodrug is preferably administered orally because hydrolysis in many cases occurs mainly under the influence of digestive enzymes. When the ester itself is active or hydrolysis occurs in the blood, it can be administered parenterally.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in the in vivo environment.
  • metabolite refers to a pharmaceutically active product produced by a compound represented by Formula I-0 or a salt thereof by metabolism in vivo. Such products can be produced, for example, from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, glucoronidation, enzymatic cleavage, and the like of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of a compound of the invention, including compounds produced by a method of contacting a compound of the invention with a mammal for a period of time sufficient to obtain its metabolite.
  • the identification of metabolites is typically performed by preparing a radiolabeled (e.g., 14C or 'H) isotope of a compound of the invention, parenterally administering it to the animal at a detectable dose (e.g., greater than about 0.5 mg / kg), such as Rats, mice, guinea pigs, monkeys, or humans are allowed sufficient time to metabolize (typically about 30 seconds to 30 hours) and to isolate their transformation products from urine, blood, or other biological samples. These products are easy to isolate because they are labeled (the others are separated by using antibodies capable of binding to epitopes present in metabolites).
  • the metabolite structure is determined in a conventional manner, for example, by MS, LC / MS or NMR analysis.
  • the compounds of the present invention may contain atomic isotopes in unnatural proportions on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C). Transformations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • the small molecule PD-1 / PD-L1 inhibitors of the present invention can be used as a single agent or in combination with other therapeutic agents such as Atezolizumab, or Avelumab, or Durvalumab to enhance the effect of these therapeutic agents.
  • active ingredient refers to a chemical entity that can effectively treat a target disorder, disease, or condition.
  • pharmaceutical excipients refers to excipients and additives used in the manufacture of pharmaceuticals and in the formulation of prescriptions, and refers to all substances included in pharmaceutical preparations except the active ingredient. See the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 edition), or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition).
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) alleviating one or more biological manifestations of the disease or disorder, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade that causes or causes the disorder, or (b ) One or more biological manifestations of the disorder, (3) ameliorating one or more symptoms, effects, or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects, or side effects associated with the disorder or its treatment, Or (4) slow the development of a disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • prevention refers to a reduced risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that, when administered to a patient, is sufficient to effectively treat a disease or disorder described herein.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disorder and its severity, and the age of the patient to be treated, but may be adjusted by those skilled in the art as needed.
  • patient refers to any animal that is or will receive administration of the compound or composition according to embodiments of the present invention, mammals are preferred, and humans are preferred.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cattle, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., and human beings are the most preferred.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention lies in that the compound of the present invention is a small molecule PD-1 / PD-L1 inhibitor and can be used as an immunomodulator. Combined with other agents.
  • FIG. 1 is a TUMOR / T experiment tested according to Example 2 of the effect of the present invention.
  • the compound of Formula I-1, the compound of Formula I-2, and the compound of Formula I-3 according to the present invention are co- Histogram of the concentration of IFN- ⁇ secreted by T cells in the culture system;
  • FIG. 2 is a TUMOR / T experiment tested according to Example 2 of the effect of the present invention.
  • the compound represented by Formula I-2006, the compound represented by Formula I-2013, and the compound represented by Formula I-2015 according to the present invention are co-expressed in Tumor / T. Histogram of the concentration of IFN- ⁇ secreted by T cells in the culture system;
  • FIG. 3 is a TUMOR / T experiment tested according to Example 2 of the effect of the present invention.
  • the compound of formula I-2053, the compound of formula I-2054, and the reference substance BMS202 according to the present invention are in a Tumor / T co-culture system. Histogram of T cells secreting IFN- ⁇ concentration;
  • Example 4 is a TUMOR / T experiment tested according to Example 2 of the effect of the present invention.
  • the compound represented by Formula I-2, the compound represented by Formula I-2021, and the compound represented by Formula I-2041 according to the present invention are co-existed in Tumor / T. Histogram of the concentration of IFN- ⁇ secreted by T cells in the culture system;
  • Example 5 is a TUMOR / T experiment tested according to Example 2 of the effect of the present invention.
  • the compound represented by Formula I-2047, the compound represented by Formula I-2048, and the compound represented by Formula I-2049 according to the present invention are co-existed in Tumor / T. Histogram of the concentration of IFN- ⁇ secreted by T cells in the culture system;
  • FIG. 6 is a TUMOR / T experiment tested according to the effect example 2 of the present invention.
  • the compound represented by Formula I-2044, the compound represented by Formula I-2009, and the compound represented by Formula I-2010 according to the present invention are co-expressed in Tumor / T. Histogram of the concentration of IFN- ⁇ secreted by T cells in the culture system;
  • FIG. 7 is a TUMOR / T experiment tested according to the effect example 2 of the present invention.
  • the compound represented by Formula I-2064, the compound represented by Formula I-2068, and the compound represented by Formula I-2059 according to the present invention are co-existed in Tumor / T. Histogram of the concentration of IFN- ⁇ secreted by T cells in the culture system.
  • Embodiments of the present invention provide a compound for an immunomodulator represented by Formula I-0, a method and an intermediate for preparing the same, and an application thereof in the preparation of a medicament.
  • the obtained crude product was purified by reverse-phase C18 preparation column YMC ODSA 30x 100mm (flow The phase was 10-100% acetonitrile (0.05% TFA) / water) at a flow rate of 20 mL / min for 10 minutes to obtain the target compound I-3C (300 mg, pale yellow liquid). Yield: 15%.
  • Compound I-2010G (420mg, 0.42mmol) was added to anhydrous methanol (10mL), and then 0.5mL of acetic acid and DL-homoserine (100mg, 0.84mmol) were added. After stirring at room temperature for 1 hour, cyanoborohydride was added.
  • Step 4 Synthesis of the compound represented by Formula I-2021.
  • Step 8 Synthesis of the compound represented by Formula I-2040

Abstract

一种含苯环的化合物、其制备方法及应用。具体提供了一种如式（I-0）所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。该化合物可用作免疫调节剂，其呈现活性高、药效好、药物稳定、以及可与其它免疫调节剂进行联合用药等优点。

Description

含苯环的化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2018年7月13日的中国专利申请CN201810771956.X的优先权。本申请要求申请日为2019年1月23日的中国专利申请CN201910064991.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种含苯环的化合物、其制备方法及应用。
背景技术
1992年日本科学家Honjo发现PD-1，获2018年诺贝尔生理学或医学奖。PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。PD-1(programmed death-1,程序性死亡受体-1)，PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-L1与其T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。阻断PD-1/PD-L1信号，可以恢复T细胞功能，促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖，发挥杀伤肿瘤细胞的作用，因此干预PD-1/PD-L1信号成为肿瘤免疫治疗的新策略。
目前美国FDA已批准3个大分子的PD-1抑制剂上市，分别是Merck的Pembrolizumab(Keytruda，用于IV期黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性头颈癌、霍奇金氏病、转移性膀胱癌等)、BMS的Nivolumab(Opdivo、欧狄沃，用于IV期黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性肾癌、霍奇金氏病、转移性头颈癌、转移性膀胱癌等)、Sanofi/Regeneron的cemiplimab-rwlc(Libtayo，用于转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌)。FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Genentech/Roche的Atezolizumab(Tecentriq，用于转移性膀胱癌、转移性非小细胞肺癌)、Merck/Pfizer的Avelumab(Bavencio，用于默克细胞癌、膀胱癌、转移性膀胱癌)、Astrazeneca的Durvalumab(Imfinzi，用于转移性膀胱癌、转移性非小细胞肺癌)。中国在2018年已批准2个大分子的PD-1抑制剂上市，分别是君实生物的特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)、信达生物的信迪利单抗注射液(商品名：达伯舒)。
PD-L1/PD-1单抗类大分子药物的药物应答率低，对大多数固体瘤临床有效率有限， 仅有少数患者可从单药免疫治疗中获益。单抗类生物大分子仅仅能到达血管/毛细血管附近，难以透过细胞膜而达到实体瘤内部，难以在肿瘤微环境中达到所需要的浓度，因此对固体瘤的治疗活性不佳。单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。另外，单抗类大分子药物制造工艺复杂，生产成本高。
因而，开发出更安全、更高效的新型PD-1/PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的PD-1/PD-L1单抗类大分子药物存在的仅仅只能静脉注射、药物应答率低、对固体瘤的治疗活性不佳、临床有效率有限、药物制造工艺复杂、生产成本高等缺陷，因而，本发明提供了含苯环的化合物、其制备方法及应用。该化合物可用作免疫调节剂，其呈现活性高、药效好、药物稳定、以及可与其它免疫调节剂进行联合用药等优点。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
为此，本发明提供了一种如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物(例如水合物)、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；
Figure PCTCN2019095734-appb-000001
其中，环B为亚苯基(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000002
)或噻吩基(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000003
再例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000004
其中，a端与相邻的
Figure PCTCN2019095734-appb-000005
相连接，b端与环A相连接)；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000006
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000007
)、
Figure PCTCN2019095734-appb-000008
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000009
Figure PCTCN2019095734-appb-000010
再例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000011
Figure PCTCN2019095734-appb-000012
其中，c端与相邻的
Figure PCTCN2019095734-appb-000013
相连接，d端与环B相连接)、
Figure PCTCN2019095734-appb-000014
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000015
)、或、
Figure PCTCN2019095734-appb-000016
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000017
Figure PCTCN2019095734-appb-000018
)；R 7和R 8各自独立地为氢或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
k、m、o和p各自独立地为1、2或3；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4，例如0、1或2；
R 1和R 2各自独立地为氢、卤素{例如氟、氯、溴或碘，再例如氟}、氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000019
C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}、被卤素取代的C 1-C 3烷基{所述的“C 1-C 3烷基”例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}、C 1-C 3烷氧基{例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又例如甲氧基}、被卤素取代的C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基{例如环丙基、环丁基或环戊基}；
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基{所述的R 3-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；所述的苯基与R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点 可独立地互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位；所述的“R 3-1取代的苯基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000020
}、R 3-2取代的吡啶基{所述的R 3-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-2相同或不同；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点可独立地互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点可互为邻位、间位或对位，又可互为间位；所述的“R 3-2取代的吡啶基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000021
}、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基{所述的R 3-26的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-26时，所述的R 3-26相同或不同}、“未取代或R 3-10取代的异噁唑基”{所述的R 3-10的个数为1个或2个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。)，当存在2个R 3-10时，所述的R 3-10相同或不同；所述的“R 3-10取代的异噁唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000022
}、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基{所述的R 3-27的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-27时，所述的R 3-27相同或不同}；
R 3-1为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000023
呋喃基{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000024
}、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000025
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000026
呋喃基{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000027
}、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000028
R 3-10为卤素、羟基或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
R 5和R 6各自独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、-CH 2NR aR b{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000029
又例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000030
Figure PCTCN2019095734-appb-000031
}、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基{所述的R 5-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个、3个或4个)，当存在多个R 5-1时，所述的R 5-1相同或不同；所述的“R 5-1取代的3～6元杂环烷基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000032
}；
R 5-1为卤素、羟基、羧基、羟基C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、或者、C 1-C 3烷基羰基；
R a和R b独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基磺酰基C 1-C 3烷基、氨基羰基C 1-C 6烷基、羧基C 2-C 6烯基、羧基C 1-C 6烷基{所述的“C 1-C 6烷基”例如C 1-C 3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的羧基的个数可为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个，又例如1个)；所述的“羧基C 1-C 6烷基”例如羧基C 1-C 3烷基，又例如1-羧基乙基}、(羧基-C 1-C 3烷基)羰基、氰基C 1-C 3烷基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 3烷基、羟基C 1-C 6烷基、(羟基C 1-C 6烷基)羰基、咪唑基C 1-C 3烷基、吗啉基C 1-C 3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C 1-C 3烷基、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基、吡啶基C 1-C 3烷基、嘧啶基C 1-C 3烷基、吡唑基C 1-C 3烷基、四氢呋喃C 1-C 3烷基、噻唑基、噻唑基C 1-C 3烷基、或者、(NR cR d)C 1-C 3烷基；
R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代， 当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 3烷硫基C 1-C 3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C 1-C 3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
R a和R b中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
R a和R b中，C 3-C 6环烷基、和、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b中，羟基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 3-C 6环烷基、苯基C 1-C 3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、R a-1取代的咪唑基；所述的R a-1的个数为1个或2个；所述的R a-1独立地为C 1-C 3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
R a和R b中，咪唑基C 1-C 3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基的哌啶基部分、吡唑基C 1-C 3烷基的吡唑基部分和吡啶基C 1-C 3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷基、氰基、卤素、和、羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b中，苯基和苯基C 1-C 3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、氨基和卤素；
R a和R b中，R c和R d各自独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、或、
Figure PCTCN2019095734-appb-000033
或者，R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环(所述的“四元、五元或六元环”可为饱和环或不饱和非芳香环；所述的“四元、五元或六元环”可为单环)；
所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子(即-CH 2NR aR b中的氮原子，其与-CH 2NR aR b中的-CH 2-连接)；所述的“含2个杂原子的四元、五元或 六元环”中，一个杂原子为氮原子(即-CH 2NR aR b中的氮原子，其与-CH 2NR aR b中的-CH 2-连接)，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C 1-C 3烷基、卤素、羟基、羟基C 1-C 3烷基、-NR cR d、(NR cR d)羰基、(NR cR d)羰基C 1-C 3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000034
或、C 1-C 3烷基羰基；
且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000035
时，所述的R 5和R 6中的至少一个为(例如“仅R 5为”或“R 5和R 6均为”)未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基{也即，排除“R 5和R 6各自独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基或-CH 2NR aR b”的情形}。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的“苯并杂环基”例如“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”{所述的R 3-3的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-3时，所述的R 3-3相同或不同；所述的“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000036
}、“未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基”{所述的R 3-4的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-4时，所述的R 3-4相同或不同}、“未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基”{所述的R 3-5的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-5时，所述的R 3-5相同或不同；所述 的“未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000037
}、未取代或R 3-6取代的“杂原子为O且个数为2个的5～12元”的苯并二氧杂环基{所述的R 3-6的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-6时，所述的R 3-6相同或不同；所述的“苯并二氧杂环基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000038
}、“未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基”{所述的R 3-7的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-7时，所述的R 3-7相同或不同；所述的“苯并噁唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000039
}、“未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基”{所述的R 3-8的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-8时，所述的R 3-8相同或不同；所述的“R 3-8取代的苯并吡喃基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000040
}、“未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基”{所述的R 3-9的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-9时，所述的R 3-9相同或不同；所述的“R 3-9取代的四氢异喹啉基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000041
}、“未取代或R 3-11取代的吲哚基”{所述的R 3-11的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-11时，所述的R 3-11相同或不同；所述的“R 3-11取代的吲哚基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000042
}、“未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基”{所述的R 3-12的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-12时，所述的R 3-12相同或不同；所述的“R 3-12 取代的苯并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000043
}、或者、“未取代或R 3-13取代的苯并三唑基”{所述的R 3-13的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-13时，所述的R 3-13相同或不同；所述的“R 3-13取代的苯并三唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000044
}；其中，R 3-3～R 3-13独立地为＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、卤素、羟基或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的“杂芳基并杂环基”例如“未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基”{所述的R 3-14的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-14时，所述的R 3-14相同或不同；所述的“未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000045
}、“未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基”{所述的R 3-15的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-15时，所述的R 3-15相同或不同；所述的“未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000046
}、“未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基”{所述的R 3-16的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-16时，所述的R 3-16相同或不同；所述的“未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000047
或
Figure PCTCN2019095734-appb-000048
}、“未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基”{所述的R 3-17的个数为一个或 多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-17时，所述的R 3-17相同或不同；所述的“未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000049
}、“未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基”{所述的R 3-18的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-18时，所述的R 3-18相同或不同；所述的“未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000050
}、“未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基”{所述的R 3-19的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-19时，所述的R 3-19相同或不同；所述的“未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000051
}、“未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基”{所述的R 3-20的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-20时，所述的R 3-20相同或不同；所述的“未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000052
}、“未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基”{所述的R 3-21的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-21时，所述的R 3-21相同或不同；所述的“未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000053
}、“未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基”{所述的R 3-22的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-22时，所述的R 3-22相同或不同；所述的“未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000054
}、“未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基”{所述的R 3-23的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-23时，所述的R 3-23相同 或不同；所述的“未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000055
}、“未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基”{所述的R 3-24的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-24时，所述的R 3-24相同或不同；所述的“R 3-24取代的咪唑并三嗪基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000056
}、或者、“未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑”{所述的R 3-25的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-25时，所述的R 3-25相同或不同；所述的“R 3-25取代的吡啶并三唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000057
}；其中，R 3-14～R 3-25独立地为＝O、卤素、羟基或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 5为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
Figure PCTCN2019095734-appb-000058
Figure PCTCN2019095734-appb-000059
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 6为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
Figure PCTCN2019095734-appb-000060
Figure PCTCN2019095734-appb-000061
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基或噻吩基；
m为1或2；
R 2独立地为卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000062
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000063
k为1或2；R 1独立地为卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000064
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
o为1或2；R 7为氢或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
m为1或2；
R 2独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000065
k为1或2；R 1独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
m为2；一个R 2为卤素，另一个R 2为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000066
k为2；一个R 1为卤素，另一个R 1为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Figure PCTCN2019095734-appb-000067
R 1-1和R 2-1独立地为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
R 1-2和R 2-2独立地为卤素(例如氟、氯或溴)。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1-1和R 2-1相同。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1-2和R 2-2相同。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
n1和n2各自独立地为0或1。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
n1和n2为1。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000068
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000069
呋喃基、或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000070
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-1为氰基；
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000071
或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000072
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4各自独立地为R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000073
或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000074
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”3～6元杂环烷基；
R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000075
或、C 1-C 3烷基羰基；
且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000076
时，所述的R 5和R 6中的至少一个为(例如“仅R 5为”或“R 5和R 6均为”)未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们 所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000077
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基或羧基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000078
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000079
以及，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000080
时，所述的R 5和R 6中的至少一个为(例如“仅R 5为”或“R 5和R 6均为”)未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000081
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前 任一方案所述)：
环B为亚苯基或噻吩基；
m为1或2；
R 2独立地为卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000082
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000083
k为1或2；R 1独立地为卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000084
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
o为1或2；R 7为氢或C 1-C 3烷基；
n1和n2各自独立地为0或1；
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000085
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000086
呋喃基、或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000087
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”3～6元杂环烷基；
R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、 或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000088
或、C 1-C 3烷基羰基；
且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000089
时，所述的R 5和R 6中的至少一个为(例如“仅R 5为”或“R 5和R 6均为”)未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
m为1或2；
R 2独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000090
k为1或2；R 1独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为C 1-C 3烷基；
n1和n2为1；
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-1为氰基；
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000091
或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000092
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000093
或、C 1-C 3烷基羰基；
且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000094
Figure PCTCN2019095734-appb-000095
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
m为1或2；
R 2独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000096
k为1或2；R 1独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为C 1-C 3烷基；
n1和n2为1；
R 3和R 4各自独立地为R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000097
或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000098
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基或羧基取代；
Rc和Rd独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000099
或、C1-C3烷基羰基；
且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000100
Figure PCTCN2019095734-appb-000101
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
m为2；一个R 2为卤素，另一个R 2为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000102
k为2；一个R 1为卤素，另一个R 1为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
n1和n2为1；
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-1为氰基；
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000103
或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000104
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、 或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000105
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Figure PCTCN2019095734-appb-000106
R 1-1和R 2-1独立地为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
R 1-2和R 2-2独立地为卤素(例如氟、氯或溴)；
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R 3-1为氰基；
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000107
或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000108
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000109
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Figure PCTCN2019095734-appb-000110
其中，
环B为亚苯基(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000111
)或噻吩基(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000112
再例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000113
其中，a端与相邻的
Figure PCTCN2019095734-appb-000114
相连接，b端与环A相连接)；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000115
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000116
)、
Figure PCTCN2019095734-appb-000117
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000118
Figure PCTCN2019095734-appb-000119
再例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000120
Figure PCTCN2019095734-appb-000121
其中，c端与相邻的
Figure PCTCN2019095734-appb-000122
相连接，d端与环B相连接)、
Figure PCTCN2019095734-appb-000123
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000124
)、或、
Figure PCTCN2019095734-appb-000125
(例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000126
Figure PCTCN2019095734-appb-000127
)；R 7和R 8各自独立地为氢或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异 丙基，又例如甲基}；
U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
k、m、o和p各自独立地为1、2或3；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4，例如0、1或2；
R 1和R 2各自独立地为氢、卤素{例如氟、氯、溴或碘，再例如氟}、氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000128
C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}、被卤素取代的C 1-C 3烷基{所述的“C 1-C 3烷基”例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}、C 1-C 3烷氧基{例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又例如甲氧基}、被卤素取代的C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基{例如环丙基、环丁基或环戊基}；
R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基{所述的R 3-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；所述的苯基与R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点可独立地互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位；所述的“R 3-1取代的苯基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000129
}、R 3-2取代的吡啶基{所述的R 3-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-2相同或不同；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点可独立地互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点可互为邻位、间位或对位，又可互为间位；所述的“R 3-2取代的吡啶基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000130
}、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基{所述的R 3-26的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存 在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-26时，所述的R 3-26相同或不同}、“未取代或R 3-10取代的异噁唑基”{所述的R 3-10的个数为1个或2个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。)，当存在2个R 3-10时，所述的R 3-10相同或不同；所述的“R 3-10取代的异噁唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000131
}、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基{所述的R 3-27的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-27时，所述的R 3-27相同或不同}；
R 3-1为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000132
呋喃基{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000133
}、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000134
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000135
呋喃基{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000136
}、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000137
R 3-10为卤素、羟基或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}；
R 5和R 6各自独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、-CH 2NR aR b{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000138
又例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000139
Figure PCTCN2019095734-appb-000140
}、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基{所述的R 5-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例 如1个、2个、3个或4个)，当存在多个R 5-1时，所述的R 5-1相同或不同；所述的“R 5-1取代的3～6元杂环烷基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000141
}；
R 5-1为卤素、羟基、羧基、羟基C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、或者、C 1-C 3烷基羰基；
R a和R b独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基磺酰基C 1-C 3烷基、氨基羰基C 1-C 6烷基、羧基C 2-C 6烯基、羧基C 1-C 6烷基{所述的“C 1-C 6烷基”例如C 1-C 3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的羧基的个数可为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个，又例如1个)；所述的“羧基C 1-C 6烷基”例如羧基C 1-C 3烷基，又例如1-羧基乙基}、(羧基-C 1-C 3烷基)羰基、氰基C 1-C 3烷基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 3烷基、羟基C 1-C 6烷基、(羟基C 1-C 6烷基)羰基、咪唑基C 1-C 3烷基、吗啉基C 1-C 3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C 1-C 3烷基、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基、吡啶基C 1-C 3烷基、嘧啶基C 1-C 3烷基、吡唑基C 1-C 3烷基、四氢呋喃C 1-C 3烷基、噻唑基、噻唑基C 1-C 3烷基、或者、(NR cR d)C 1-C 3烷基；
R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 3烷硫基C 1-C 3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C 1-C 3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
R a和R b中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
R a和R b中，C 3-C 6环烷基、和、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b中，羟基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 3-C 6环烷基、苯基C 1-C 3烷氧基羰基、四氢呋喃基、 咪唑基、和、R a-1取代的咪唑基；所述的R a-1的个数为1个或2个；所述的R a-1独立地为C 1-C 3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
R a和R b中，咪唑基C 1-C 3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基的哌啶基部分、吡唑基C 1-C 3烷基的吡唑基部分和吡啶基C 1-C 3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷基、氰基、卤素、和、羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b中，苯基和苯基C 1-C 3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、氨基和卤素；
R a和R b中，R c和R d各自独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、或、
Figure PCTCN2019095734-appb-000142
或者，R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环(所述的“四元、五元或六元环”可为饱和环或不饱和非芳香环；所述的“四元、五元或六元环”可为单环)；
所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子(即-CH 2NR aR b中的氮原子，其与-CH 2NR aR b中的-CH 2-连接)；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子(即-CH 2NR aR b中的氮原子，其与-CH 2NR aR b中的-CH 2-连接)，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C 1-C 3烷基、卤素、羟基、羟基C 1-C 3烷基、-NR cR d、(NR cR d)羰基、(NR cR d)羰基C 1-C 3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000143
或、C 1-C 3烷基羰基；
当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000144
和，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000145
时，R 5不为CH 2NR aR b。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 3-2为氰基时，环A的定义如下任一所述：
(1)
Figure PCTCN2019095734-appb-000146
(2)亚苯基，且至少有一个R 1为
Figure PCTCN2019095734-appb-000147
C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基、或者、至少有两个R 1独立地为卤素或C 1-C 3烷基；
(3)亚苯基，且R 5和R 6独立地为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下任一方案所述(未定义的基团如前任一方案所述)：
(1)R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000148
(2)R 3或R 4为R 3-1取代的苯基；
(3)R 3或R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基；
(4)R 3或R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的环A与
Figure PCTCN2019095734-appb-000149
连接位点、和、环A与环B连接位点可互为间位。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的环B与
Figure PCTCN2019095734-appb-000150
连接位点、和、环B与环A连接位点可互为间位。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的“苯并杂环基”例如“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”{所述的R 3-3的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-3时，所述的R 3-3相同或不同；所述的“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000151
}、“未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基”{所述的R 3-4的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-4时，所述的R 3-4相同或不同}、“未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基”{所述的R 3-5的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-5时，所述的R 3-5相同或不同；所述的“未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000152
}、未取代或R 3-6取代的“杂原子为O且个数为2个的5～12元”的苯并二氧杂环基{所述的R 3-6的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-6时，所述的R 3-6相同或不同；所述的“苯并二氧杂环基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000153
}、“未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基”{所述的R 3-7的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-7时，所述的R 3-7相同或不同；所述的“苯并噁唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000154
}、“未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基”{所述的R 3-8的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-8时，所述的R 3-8相同或不同；所述的“R 3-8取代的苯并吡喃基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000155
}、“未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基”{所述的R 3-9的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团 符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-9时，所述的R 3-9相同或不同；所述的“R 3-9取代的四氢异喹啉基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000156
}、“未取代或R 3-11取代的吲哚基”{所述的R 3-11的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-11时，所述的R 3-11相同或不同；所述的“R 3-11取代的吲哚基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000157
}、“未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基”{所述的R 3-12的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-12时，所述的R 3-12相同或不同；所述的“R 3-12取代的苯并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000158
}、或者、“未取代或R 3-13取代的苯并三唑基”{所述的R 3-13的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-13时，所述的R 3-13相同或不同；所述的“R 3-13取代的苯并三唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000159
}；其中，R 3-3～R 3-13独立地为＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、卤素、羟基或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的“杂芳基并杂环基”例如“未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基”{所述的R 3-14的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-14时，所述的R 3-14相同或不同；所述的“未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000160
}、“未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基”{所述的R 3-15的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-15时，所述的R 3-15相同或不同；所 述的“未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000161
}、“未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基”{所述的R 3-16的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-16时，所述的R 3-16相同或不同；所述的“未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000162
Figure PCTCN2019095734-appb-000163
}、“未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基”{所述的R 3-17的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-17时，所述的R 3-17相同或不同；所述的“未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000164
“未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基”{所述的R 3-18的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-18时，所述的R 3-18相同或不同；所述的“未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000165
}、“未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基”{所述的R 3-19的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-19时，所述的R 3-19相同或不同；所述的“未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000166
}、“未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基”{所述的R 3-20的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-20时，所述的R 3-20相同或不同；所述的“未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000167
}、“未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基”{所 述的R 3-21的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-21时，所述的R 3-21相同或不同；所述的“未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000168
}、“未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基”{所述的R 3-22的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-22时，所述的R 3-22相同或不同；所述的“未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000169
}、“未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基”{所述的R 3-23的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-23时，所述的R 3-23相同或不同；所述的“未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000170
}、“未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基”{所述的R 3-24的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-24时，所述的R 3-24相同或不同；所述的“R 3-24取代的咪唑并三嗪基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000171
}、或者、“未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑”{所述的R 3-25的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-25时，所述的R 3-25相同或不同；所述的“R 3-25取代的吡啶并三唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000172
}；其中，R 3-14～R 3-25独立地为＝O、卤素、羟基或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 5为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
Figure PCTCN2019095734-appb-000173
Figure PCTCN2019095734-appb-000174
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 6为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
Figure PCTCN2019095734-appb-000175
Figure PCTCN2019095734-appb-000176
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为氢、卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000177
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、或C 3-C 6环烷基；
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000178
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000179
呋喃基、或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000180
R 3-10为C 1-C 3烷基；
R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000181
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000182
R 1和R 2独立地为氢、卤素、或者、C 1-C 3烷基；
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000183
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000184
呋喃基、或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000185
R 3-10为C 1-C 3烷基；
R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000186
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000187
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基；
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000188
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000189
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为苯并杂环基；
R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-13独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000190
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基、 未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基、未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基、或未取代或R 3-13取代的苯并三唑基；
R 3-3、R 3-5～R 3-9和R 3-13独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000191
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、或者、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基；
R 3-3和R 3-6～R 3-8独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000192
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基、未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；
R 3-14～R 3-19和R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000193
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；
R 3-16～R 3-19和R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000194
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、或者、未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基；
R 3-21和R 3-23独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000195
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基；
R 3-23独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000196
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
R 3-15、R 3-20、R 3-21、R 3-22和R 3-24独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000197
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并 咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
R 3-20、R 3-22和R 3-24独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000198
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶基；
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000199
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000200
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000201
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶基；
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000202
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的五元环；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
所述的“五元环”任选地被1个或2个C 1-C 3烷基、羧基或羟基取代；
R c和R d独立地为氢、或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为氢、卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000203
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基；
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
R 3-2为氰基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000204
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
R 3-2为氰基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000205
R 1和R 2独立地为氢、卤素、或、C 1-C 3烷氧基；
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
R 3-2为氰基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基；
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000206
R 1和R 2独立地为氢、卤素、或、C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
R 3-2为氰基；
R 5和R 6独立地为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基或噻吩基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为亚苯基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000207
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前 任一方案所述)：
环A不为
Figure PCTCN2019095734-appb-000208
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure PCTCN2019095734-appb-000209
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为氢、卤素、
Figure PCTCN2019095734-appb-000210
C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为氢、卤素、或者、C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基、 未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基、未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基、或未取代或R 3-13取代的苯并三唑基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、或者、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基、未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、或者、未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前 任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4相同。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000211
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-2为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000212
呋喃基、或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000213
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000214
呋喃基、或者、
Figure PCTCN2019095734-appb-000215
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000216
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-2为氰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-10为C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-13独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-3和R 3-6～R 3-8独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-14～R 3-19和R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-21和R 3-23独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-15、R 3-20、R 3-21、R 3-22和R 3-24独立地为＝O或C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6相同。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的五元环。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的“五元环”任选地被1个或2个C 1-C 3烷基、羧基或羟基取代。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R c和R d独立地为氢、
Figure PCTCN2019095734-appb-000217
或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R c和R d独立地为氢、或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物为式I所示化合物，某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Figure PCTCN2019095734-appb-000218
其中，R 1和R 2独立地为氢、卤素、氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000219
C 1-C 3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}、被卤素取代的C 1-C 3烷基{所述的“C 1-C 3烷基”例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}、C 1-C 3烷氧基、被卤素取代的C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基{例如环丙基、环丁基或环戊基}；
R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基{所述的R 3-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；所述的苯基与R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点可独立地互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位；所述的“R 3-1取代的苯基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000220
}、R 3-2取代的吡啶基{所述的R 3-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-2相同或不同；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点可独立地互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点可互为邻位、间位或对位，又可互为间位；所述的“R 3-2取代的吡啶基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000221
}、“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”{所述的R 3-3的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。 例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-3时，所述的R 3-3相同或不同；所述的“苯并吡唑基”例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000222
}、“未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基”{所述的R 3-4的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-4时，所述的R 3-4相同或不同}、或者、“未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基”{所述的R 3-5的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R 3-5时，所述的R 3-5相同或不同}；
R 3-1为氰基、
Figure PCTCN2019095734-appb-000223
呋喃基{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000224
}、噻吩基、噻唑基或咪唑基；
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000225
呋喃基{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000226
}、噻吩基、噻唑基或咪唑基；
R 3-3、R 3-4和R 3-5独立地为卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
R 5和R 6独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、或、-CH 2NR aR b{例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000227
又例如
Figure PCTCN2019095734-appb-000228
}；
R a和R b独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基磺酰基C 1-C 3烷基、氨基羰基C 1-C 6烷基、羧基C 2-C 6烯基、羧基C 1-C 6烷基{所述的“C 1-C 6烷基”例如C 1-C 3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的羧基的个数可为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个，又例如1个)；所述的“羧基C 1-C 6烷基”例如羧基C 1-C 3烷基，又例如1-羧基乙基}、(羧基-C 1-C 3烷基)羰基、氰基C 1-C 3烷基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 3烷基、羟基C 1-C 6烷基、(羟基C 1-C 6烷基)羰基、咪唑基C 1-C 3烷基、吗啉基C 1-C 3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C 1-C 3烷基、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基、吡啶基C 1-C 3烷基、嘧啶基C 1-C 3烷基、吡唑基C 1-C 3烷基、四氢呋喃C 1-C 3烷基、噻唑基、噻唑基C 1-C 3烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基；
R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代， 当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 3烷硫基C 1-C 3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C 1-C 3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
R a和R b中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
R a和R b中，C 3-C 6环烷基、和、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b中，羟基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 3-C 6环烷基、苯基C 1-C 3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、R a-1取代的咪唑基；所述的R a-1的个数为1个或2个；所述的R a-1独立地为C 1-C 3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
R a和R b中，咪唑基C 1-C 3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基的哌啶基部分、吡唑基C 1-C 3烷基的吡唑基部分和吡啶基C 1-C 3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷基、氰基、卤素、和、羟基C 1-C 3烷基；
R a和R b中，苯基和苯基C 1-C 3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、氨基和卤素；
R a和R b中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、或、C 1-C 3烷基羰基；
或者，R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环(所述的“四元、五元或六元环”可为饱和环或不饱和非芳香环；所述的“四元、五元或六元环”可为单环)；
所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子(即-CH 2NR aR b中的氮原子，其与-CH 2NR aR b中的-CH 2-连接)；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子(即-CH 2NR aR b中的氮原子，其与-CH 2NR aR b中的-CH 2- 连接)，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C 1-C 3烷基、卤素、羟基、羟基C 1-C 3烷基、-NR cR d、(NR cR d)羰基、(NR cR d)羰基C 1-C 3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、或、C 1-C 3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 5为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
Figure PCTCN2019095734-appb-000229
Figure PCTCN2019095734-appb-000230
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R 6为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
Figure PCTCN2019095734-appb-000231
Figure PCTCN2019095734-appb-000232
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为C 1-C 3烷基；
R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、或、“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”；
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000233
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000234
或呋喃基；
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；R a和R b独立地为羧基C 1-C 6烷基；羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2独立地为C 1-C 3烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 1和R 2相同。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、或、“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-1为氰基或
Figure PCTCN2019095734-appb-000235
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3-2为
Figure PCTCN2019095734-appb-000236
或呋喃基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 3和R 4相同。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R a和R b独立地为羧基C 1-C 6烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个羟基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R 5和R 6相同。
在某一方案中，所述的式I-0所示化合物可为如下任一化合物：
Figure PCTCN2019095734-appb-000237
Figure PCTCN2019095734-appb-000238
Figure PCTCN2019095734-appb-000239
Figure PCTCN2019095734-appb-000240
Figure PCTCN2019095734-appb-000241
Figure PCTCN2019095734-appb-000242
Figure PCTCN2019095734-appb-000243
Figure PCTCN2019095734-appb-000244
Figure PCTCN2019095734-appb-000245
Figure PCTCN2019095734-appb-000246
Figure PCTCN2019095734-appb-000247
Figure PCTCN2019095734-appb-000248
Figure PCTCN2019095734-appb-000249
Figure PCTCN2019095734-appb-000250
Figure PCTCN2019095734-appb-000251
Figure PCTCN2019095734-appb-000252
Figure PCTCN2019095734-appb-000253
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2019095734-appb-000254
是指，相应的基团通过该位点与式I-0所示化合物中的其它片段、基团进行连接。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I-0所示化合物中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-5。
本发明所述式I-0所示化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药的用量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合 物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了一种上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
在所述的应用中，“PD-1/PD-L1抑制剂”是指可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答的物质。
在所述的应用中，所述的PD-1/PD-L1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-1/PD-L1的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物在制备免疫调节剂中的应用。
本发明的效果实施例实验测试了本发明式I-0所示化合物对与肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1共培养的T细胞活性的影响(简称TUMOR/T)，具体在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，检测了本发明所述式I-0所示化合物对PD-L1靶点活性的影响。本发明所述化合物进行Tumor/T细胞活性测试，结果显示本发明的部 分化合物显示出了明显的药效，显示了非常好的肿瘤免疫治疗效果，其能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ，可作为免疫调节剂应用于肿瘤的治疗和/或预防。
本发明还提供了一种上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明还提供了一种上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物中的应用。
所述的与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病例如癌症或感染性疾病。
所述的癌症例如黑素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结直肠癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌、乳腺癌或血液恶性肿瘤。
所述的感染性疾病例如由病毒引起的感染性疾病，所述的病毒例如HIV、甲型肝炎(Hepatitis A)、乙型肝炎(Hepatitis B)、丙型肝炎(Hepatitis C)、丁型肝炎(Hepatitis D)、疱疹病毒、乳突状瘤病毒或流感病毒。
本发明还提供了一种上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症或感染性疾病的药物中的应用。
所述的癌症可如上所述。所述的感染性疾病可如上所述。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物。
所述的与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病可如上所述。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症或感染性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或药物组合物。
所述的癌症可如上所述。所述的感染性疾病可如上所述。
如无特别说明，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
如无特别说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA 技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
如无特别说明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。如无特别说明，在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
应该理解，本发明中，对于不同取代基的定义中出现相同基团的情况，可以理解为：不同取代基中的涉及相同基团的定义是相互独立的。例如，R 5和R 6的定义均出现了-CH 2NR aR b这一基团，可以理解为R 5和R 6中的R b独立地为如上所述的定义，如无特别说明，“R 5中的R b”、与、“R 6中的R b”没有关联。
应该理解，在基团符合价键理论、稳定存在的前提下，两个或多个基团连续使用限定连接于某一结构的取代基的情况可以被理解成：1、第一个提及的基团被认为是末端，而最后一个提及的基团被认为是连接于所述结构；2、第一个提及的基团被认为是连接于所述结构，而最后一个提及的基团被认为是末端。因此，“氨基羰基C 1-C 6烷基”可通过C 1-C 6烷基连接于所述的结构，也可通过氨基连接于所述的结构。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，该化合物可作为光学纯的旋光异构体生产，也可作为它们的混合物(所述的混合物中，各旋光异构体的的占比可相同或不同)生产。例如，当化合物仅具有一个不对称中心时，该化合物可作为光学纯的R或S旋光异构体生产，也可作为它们的混合物(例如外消旋体)生产。如无特别说明，在说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名意在同时包括光学纯的旋光异构体以及它们的混合物。互为实体和镜像又不能重合的旋光异构体分子互称为对映体。不成镜像关系的旋光异构体互称为非对映体。
在本发明所示的结构中，在未表明任何特定的手性原子的立体化学时，则任意的旋光异构体以及它们的混合物都可作为本发明的化合物。在由实心楔形或虚线表示特定构型来说明所有的手性原子的立体化学时，则仅指向该旋光异构体。
任意两原子间的化学键
Figure PCTCN2019095734-appb-000255
是指两原子中不对称碳原子的构型任意，可为R构型碳原子、S构型碳原子或它们的混合碳原子(若该混合碳原子中，R构型碳原子和S构型碳原子各占50％，则该混合碳原子表观无手性)。
术语“任选地”是指可以有，也可以没有。例如，“四元、五元或六元环任选地与苯 环稠合形成双环结构”是指四元、五元或六元环可以与苯环稠合形成双环结构，也可以不与苯环稠合、仍为原有含义的四元、五元或六元环。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙醋、醋酸、和乙醇胺。
术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的、溶剂合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低的能垒互相转换的具有不同 能量的结构异构体。
术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂环烯基”。“杂环基”是指具有1至4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3～15元的非芳香族环系统的基团。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是稠合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括如以上定义的杂环系统，与一个或多个碳环基基团稠合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或如以上定义的杂环系统，与一个或多个芳基或杂芳基稠合的(其中连接点在杂环上)。在一些实施例中，杂环基基团是具有1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮，氧，以及硫)的3～15元的非芳香族环系统。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I-0所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I-0所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
术语“代谢产物”是指式I-0所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化(glucoronidation)、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或’H)同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS,LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一 个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明所述的小分子PD-1/PD-L1抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂例如Atezolizumab、或Avelumab、或Durvalumab联用，以增强这些治疗剂的效果。
术语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物为小分子PD-1/PD-L1抑制剂，可用作免疫调节剂，其呈现活性高、药效好、药物稳定、以及可与其它免疫调节剂进行联合用药等优点。
附图说明
图1为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-1所示化合物、式I-2所示化合物、式I-3所示化合物在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图；
图2为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-2006所示化合物、式I-2013所示化合物、式I-2015所示化合物在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图；
图3为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-2053所示化合物、式I-2054所示化合物、以及对照品BMS202在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图；
图4为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-2所示化合物、式I-2021所示化合物、式I-2041所示化合物在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图；
图5为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-2047所示化合物、式I-2048所示化合物、式I-2049所示化合物在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图；
图6为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-2044所示化合物、式I-2009所示化合物、式I-2010所示化合物在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图；
图7为根据本发明效果实施例2所测试的TUMOR/T实验，本发明所述式I-2064所示化合物、式I-2068所示化合物、式I-2059所示化合物在Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I-0所示用于免疫调节剂的化合物、制备其的方法和中间体、以及其在制备药物中的应用。
Figure PCTCN2019095734-appb-000256
实施例1 式I-1所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000257
第一步：合成化合物I-1B
将化合物I-1A(10g，47mmol)溶于甲醇中(100mL)，然后加入浓硫酸2mL，得到的反应液于60摄氏度反应过夜。TLC显示反应结束后，冷却到室温，旋掉甲醇后，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-1B(9.2g，淡黄色液体)，产率：86.8％。
第二步：合成化合物I-1C
将化合物I-2B(9g,39mmol)溶于无水THF溶液中(200mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入四氢铝锂(LAH)(1.5g,39mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加1.5mL 水，1.5mL浓度为15％的NaOH和4.5mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-1C(7.2g,黄色固体)，产率：92.3％。
第三步：合成化合物I-1D
将化合物I-1C(7g,35mmol)溶于二氧六环中(150mL)，然后依次加入联硼酸频那醇酯(10g,40mmol)、KOAc(7.00g,70mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮气保护下升温到100摄氏度，反应过夜。冷却到室温反应，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-1D(6.2g,淡黄色固体)，产率：71.4％。
第四步：合成化合物I-1E
将化合物I-1D(6g,24mmol)溶于二氧六环中(100mL)，然后依次加入化合物I-1C(4.8g,24mmol)、三水磷酸钾(12.8g,48mmol)和PdCl 2(dppf)的二氯甲烷络合物(PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2)(2g,2.4mmol)，氮气保护下升温到100摄氏度，反应过夜。冷却到室温反，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-1E(4.2g,淡黄色固体)，产率：72％。
第五步：合成化合物I-1F
将化合物I-1E(4g,16.5mmol)加入到无水THF中(100mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(5.7g,33mmol)和三苯基磷(9.4g，36mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(7.3g,36mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用二氯甲烷(DCM)(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1(体积比V：V))，得到化合物I-1F(4.0g,淡黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI):551[M+1].
第六步：合成化合物I-1G
将化合物I-1F(2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和3-氰基苄基溴(1.4g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱 和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1(体积比V：V))，得到化合物I-1G(1.2g,淡黄色固体)，收率44.4％。
MS m/z(ESI):781[M+1].
第七步：合成式I-1所示化合物
将上一步得到的化合物I-1G(328mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL),然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％三氟乙酸(TFA))/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物即为式I-1所示化合物(7.5mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):987[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)8.01(s,2H),7.86(d,J＝16,4H),7.48-7.63(m,6H),7.29(s,2H),7.14(s,4H),5.31(s,8H),4.09(s,4H),3.71(m,2H),3.51(m,4H),2.02(s,6H),1.94(s,4H).
实施例2 式I-2所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000258
第一步：合成化合物I-2C
将化合物I-2A(5g，23mmol)和I-2B(2.1g,23mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Pd 2dba 3(1g，1.2mmol)，xantphos(1.33g,2.3mmol)，三水磷酸钾(12.3g,46mmol)后，氮气保护下于80摄氏度反应过夜。TLC显示反应结束后，混合物用饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用 无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-2C(1.2g,淡黄色液体)，产率：31.6％。
第二步：合成化合物I-2D
将化合物I-2C(1g,4.4mmol)溶于10mL甲醇中，然后冷却到0摄氏度，再分批加硼氢化钠(167mg,4.4mmol)，加完后室温反应2小时。TLC显示反应结束后，加入20mL水，旋掉甲醇，水相用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-2D(700mg,淡黄色固体)，产率：79.6％。
第三步：合成化合物I-2E
将化合物I-2D(700mg,3.5mmol)溶于DCM中(10mL)，然后加入三乙胺(TEA)(700mg,7.0mmol)和MsCl(400mg,3.5mmol)，室温反应两小时，TLC显示反应结束。加入20mL水，分出有机层，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得到的化合物I-2E(0.86g)直接用于下一步反应，无需纯化。
第四步：合成化合物I-2F
将化合物I-1F(1.9g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和上一步得到的化合物I-2E(0.86g)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1(体积比V：V))，得到化合物I-2F(0.38g,淡黄色固体)，两步收率12％。
MS m/z(ESI):915[M+1].
第五步：合成式I-2所示化合物
将化合物I-2F(380mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2所示化合物(8.6mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):1121[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)8.34-8.40(m,4H),7.87(s,2H),7.47(m,4H),7.26(s,2H),7.04-7.12(m,4H),5.34(s,4H),5.29(s,4H),4.24-4.29(m,4H),3.65-3.90(m,4H),3.35(s,12H),3.21(s,2H),2.89(s,2H),2.13-2.19(m,4H)，2.06(s,6H).
实施例3 式I-3所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000259
第一步：合成化合物I-3B
将化合物I-3A(5g，23mmol)在加入到DMF(50mL)中，然后加入Pd 2dba 3(1g,1.2mmol)，xantphos(1.33g,2.3mmol),磷酸钾(12.3g,46mmol)后，氮气保护下于80摄氏度反应过夜。TLC显示反应结束后，混合物用饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到粗品I-3B，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标化合物I-3B(1.2g,淡黄色液体)，产率：31.6％。
第二步：合成化合物I-3C
将化合物I-3B(1.2g，7.8mmol)加入到四氯化碳中(25mL)中，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.43g,8mmol)和偶氮二氧丁腈(131mg,0.8mmol)，氮气保护下于60摄氏度反应过夜。TLC显示反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，分出有机层，水相用DCM萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到粗品I-3C，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物化合物I-3C(300mg,淡黄色液体)，产率：15％。
第三步：合成化合物I-3D
将化合物I-1F(0.66g,1.2mmol)加入到DMF(10mL)中，然后加入Cs 2CO 3(0.78g, 2.4mmol)和化合物I-3C(0.3g,1.2mmol))，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入50mL水，水相用DCM萃取(25mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1(体积比V：V))，得到化合物I-3D(0.52g,淡黄色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI):885[M+1].
第五步：合成式I-3所示化合物
将化合物I-3D(500mg,0.56mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(133mg,1.12mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(67mg,1.12mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30×100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-3所示化合物(2.2mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1088[M+1].
实施例4 式I-4所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000260
合成方法参考实施例1。
MS m/z(ESI):1017[M+1].
实施例5 式I-5所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000261
合成方法参考实施例1.
MS m/z(ESI):1071[M+1].
实施例6 式I-2006所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000262
第一步：合成化合物I-2006B
将化合物I-2006A(3.52g,20mmol)加入到DMF(30mL)中，冷浴冷却到5摄氏度以下，然后加入钠氢(880mg,22mmol,质量含量为60％)然后搅拌20分钟。向反应混合物中加入碘甲烷(3.2g,22mmol)，然后在冰水冷却下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)，搅拌15分钟。过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。然后通过减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物I-2006B(2.55g,浅红色油状物)，产率：67％。
MS m/z(ESI):192[M+1].
第二步：合成化合物I-2006C
将化合物I-2006B(2.49g,13mmol)溶于无水THF溶液中(50mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入氢化铝锂(LAH)(0.5g,13mmol),维持反应液内温小于5摄氏度，加完 后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.5mL水，0.5mL浓度为15％的NaOH和1.5mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到产品化合物I-2006C(1.95g,淡黄色固体)，产率：93.3％。
MS m/z(ESI):162[M+1].
第三步：合成化合物I-2006D
将化合物I-2006C(1.38g,7.2mmol)溶于DCM(20mL)，然后室温下加入氯化亚砜(5mL)，升温到40摄氏度反应3小时，TLC显示反应结束，旋干溶剂得到化合物I-2006D(2.1g,淡黄色固体)，无需纯化直接用于下一步。
第四步：合成化合物I-2006E
将化合物I-2001F(2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(2.3g,7mmol)和化合物I-2006D(1.3g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2006E(1.3g,淡黄色固体)，收率44.3％。
MS m/z(ESI):839[M+1].
第五步：合成式I-2006所示化合物
将化合物I-2006E(352mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2006所示化合物(10mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):1045[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.25(s,2H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.45(d,J＝8Hz,2H),7.37-7.41(m,4H),7.27-7.31(m,4H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝12Hz,2H),5.53(s,4H),5.22(s,4H),4.01(s,8H),3.72-3.77(m,6H),3.46-3.49(m,4H),3.00-3.03(m,2H),2.00(s,6H),1.63-1.76(m,4H).
实施例7 式I-2009所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000263
第一步：合成化合物I-2009B
将化合物I-2009A(10g,51.5mmol)溶于乙腈中，加入碳酸钾(14.2g,103mmol)，搅拌半小时后，加入1,2-二溴乙烷(9.6g,51.5mmol)，然后将反应液加热到70摄氏度过夜，TLC显示反应结束，旋掉乙腈后，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干所得残余物过硅胶柱(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1(体积比V：V))得到化合物I-2009B(8.54g,淡黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI):195[M+1].
第二步：合成化合物I-2009C
将化合物I-2009B(8.5g,43.5mmol)溶于无水THF溶液中(100mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(1.7g,43.5mmol),维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加1.7mL水，1.7mL浓度为15％的NaOH和5.1mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-2009C(5.4g,黄色固体)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI):167[M+1].
第三步：合成化合物I-2009D
将化合物I-2009C(1.67g,10mmol)溶于无水DCM溶液中(100mL)，冷却到0-5摄氏度后，加入氯化亚砜(2.4g,20mmol)，加完后缓慢升温到40摄氏度反应2小时，TLC显示反应结束后，旋蒸得溶剂得到化合物I-2009D(1.78g,黄色液体)，无需纯化直接用 于下一步。
MS m/z(ESI):167[M+1].
第四步：合成化合物I-2009E
将化合物I-2001F(2.75g,5mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Cs 2CO 3(3.26g,10mmol)和化合物I-2009D(1.78g)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。搅拌下将反应液缓慢后加入250mL水，有大量固体析出，然后过滤，滤饼用水液涤后，真空烘干得到化合物I-2009E(1.65g,黄色固体)，两步产率：38.9％。
MS m/z(ESI):847[M+1].
第五步：合成式I-2009所示化合物
将化合物I-2009E(355mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(60mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2009所示化合物(8.2mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):1053[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45-7.49(m,4H),7.29(s,2H),7.10-7.12(m,4H),7.04(s,2H),6.97-6.99(m,2H),6.84-6.86(m,2H),5.27(s,4H),5.09(s,4H),4.23(s,8H),3.79-3.86(m,6H),3.51(s,6H),3.19(s,2H),2.03(s,6H),1.74-1.81(m,4H).
实施例8 式I-2010所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000264
第一步：合成化合物I-2010C
将化合物I-2010A(10g,46.5mmol)加入到甲苯中，然后加入化合物I-2010B(1.63g,46.5mmol)、碳酸铯(30g,93mmol)、Pd 2dba 3(2.2g,2.35mmol)和xantphos(1.34g,2.35mmol)，氮气置换三次，然后在氮气保护下100摄氏度反应24小时，TLC显示反应结束，旋干后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到的残余物过硅胶柱(洗脱液，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(体积比V：V))得到化合物I-2010C(9.4g,淡黄色固体)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI):270[M+1].
第二步：合成化合物I-2010D
将化合物I-2010D(9g,33.3mmol)溶于无水THF溶液中(100mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(1.3g,33.3mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加1.3mL水，1.3mL浓度为15％的NaOH和4mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-2010D(5.3g,淡黄色固体)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI):243[M+1].
第三步：合成化合物I-2010E
将化合物I-2010D(2.4g,10mmol)溶于无水DCM溶液中(100mL)，冷却到0-5摄氏度后，加入氯化亚砜(2.4g,20mmol)，加完后缓慢升温到40摄氏度反应2小时，TLC显示反应结束后，旋蒸得溶剂得到化合物I-2010E(2.2g,白色固体)，无需纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):261[M+1].
第四步：合成化合物I-2010G
将化合物I-2001F(2.75g,5mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Cs 2CO 3(3.26g,10mmol)和化合物I-2010E(2.2g)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。搅拌下将反应液缓慢后加入250mL水，有大量固体析出，然后过滤，滤饼用水液涤后，真空烘干得到化合物I-2010G(1.77g,黄色固体)，两步产率：35.5％。
MS m/z(ESI):999[M+1].
第五步：合成式I-2010所示化合物
将化合物I-2010G(420mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL),然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(60mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2010所示化合物(7.1mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1205[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,2H),8.20(d,J＝16Hz,4H),7.67(s,2H),7.49-7.52(m,4H),7.29-7.32(m,2H),7.12-7.17(m,4H),5.31(s,4H),5.21(s,4H),3.90-3.98(m,4H),3.90(s,8H),3.51(s,4H),3.22(s,2H),3.15(s,8H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.04(s,6H),1.75-1.83(m,4H).
实施例9 式I-2011所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000265
第一步：合成化合物I-2011B
将化合物I-2001F(2.75g,5mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Cs 2CO 3(3.26g,10mmol)和化合物I-2011A(1.7g，10mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。搅拌下将反应液缓慢后加入250mL水，有大量固体析出，然后过滤，滤饼用水液涤后，真空烘干得到化合物I-2011B(1.48g,黄色固体)，产率：36.2％。
MS m/z(ESI):819[M+1].
第二步：合成式I-2011所示化合物
将化合物I-2011B(343mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(60mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2011所示化合物(6.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1025[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),7.44-7.50(m,4H),7.28-7.31(m,2H),7.10-7.12(m,6H),6.99-7.01(m,2H),6.89-6.91(m,2H),6.01(s,4H),5.27(s,4H),5.11(s,4H),3.79-3.89(m,4H),3.51(s,4H),3.17(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.03(s,6H),1.74-1.81(m,4H).
实施例10 式I-2012所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000266
第一步：合成化合物I-2012B
将化合物I-2001F(2.75g,5mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Cs 2CO 3(3.26g,10mmol)和化合物I-2012A(1.45g，10mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。搅拌下将反应液缓慢后加入250mL水，有大量固体析出，然后过滤，滤饼用水液涤后，真空烘干得到化合物I-2012B(1.43g,黄色固体)，收率：37.2％。
MS m/z(ESI):769[M+1]
第二步：合成式I-2012所示化合物
将化合物I-2012B(323mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(60mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2012所示化合物(6.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):975[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.52(s,2H),7.39(t,J＝8Hz,2H),7.19-7.24(m,4H),5.39(s,4H),5.08(s,4H),3.77-3.88(m,6H),3.54-3.57(m,6H),3.21-3.24(s,2H),2.49(s,6H),2.31(s,6H),2.07(s,6H),1.72-1.87(m,4H).
实施例11 式I-2013所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000267
第一步：合成化合物I-2013B
室温下将化合物I-2013A(1.6g,10mmol)溶于四氯化碳(20mL)，然后加入NBS(1.8g,10mmol)和偶氮二异丁腈(164mg,1mmol)，然后就反应液升温到85摄氏度反应过夜，TLC显示反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，水相用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2013B(1.8g,淡黄色液本)，收率76％。
MS m/z(ESI):239[M+1].
第二步：合成化合物I-2013C
将化合物I-2001F(2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(2.2g,7mmol)和化合物I-2013B(1.7g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，有固体析出，过滤，固体水洗后，用乙醚洗涤，烘 干得到化合物I-2013C(1.6g,白色固体)，收率53％。
MS m/z(ESI):867[M+1].
第三步：合成式I-2013所示化合物
将化合物I-2013C(363mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2013所示化合物(8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1073[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.14(d,J＝8Hz,2H),7.97(s,2H),7.47(d,J＝8Hz,2H),7.43-7.50(m,6H),7.28(s,2H),7.09-7.13(m,4H),6.51(d,J＝8Hz,2H),5.29(s,8H),3.82-3.96(m,4H),3.72-3.51(brs,4H),3.50(d,J＝4Hz,4H),3.21(s,2H),2.02(s,6H),1.74-1.82(m,4H).
实施例12 式I-2015所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000268
第一步：合成化合物I-2015B
在室温下将2-氨基-4-氯酚(12.3g，100mmol)、原甲酸三甲酯(37g，300mmol)，硫酸钠(3.3g，23mmol)和THF(100mL)加入圆底烧瓶中，在氮气保护下将反应物质加热至55摄氏度至60摄氏度反应3小时，通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)淬灭，然后用水(250mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用 硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2015B(9.7g,淡黄色固体)，收率73％。
MS m/z(ESI):134[M+1]
第二步：合成化合物I-2015C
室温下将化合物I-2015B(1.34g,10mmol)溶于四氯化碳(20mL)，然后加入NBS(1.8g,10mmol)和偶氮二异丁腈(164mg,1mmol)，然后就反应液升温到85摄氏度反应过夜，TLC显示反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，水相用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2015C(1.5g,淡黄色液本)，收率72％。
MS m/z(ESI):212[M+1].
第三步：合成化合物I-2015D
将化合物I-2001F(2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(2.2g,7mmol)和化合物I-2015C(1.5g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，有固体析出，过滤，固体水洗后，用乙醚洗涤，烘干得到化合物I-2015D(1.6g,白色固体)，收率53％。
MS m/z(ESI):813[M+1].
第四步：合成式I-2015所示化合物
将化合物I-2015D(406mg,0.5mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(63mg,1mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2015所示化合物(7.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.76(s,2H),7.97(s,2H),7.78(d,J＝8Hz,2H),7.61(d,J＝8Hz,2H),7.44-7.47(m,4H),7.24-7.27(m,2H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝4Hz,2H),5.34(s,4H),5.28(s,4H),3.78-3.90(m,4H),3.47-3.48(m,6H),3.16(brs,4H),2.01(s,6H),1.71-1.77(m,4H).
实施例13式I-2021所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000269
第一步：合成化合物I-2021B
将化合物I-2021A(850mg，4.4mmol)溶于10mL甲醇中，然后冷却到0摄氏度，再分批加硼氢化钠(167mg,4.4mmol)，加完后室温反应2小时。TLC显示反应结束后，加入20mL水，旋掉甲醇，水相用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-2021B(574mg,淡黄色油状物)，产率：79.6％。
MS m/z(ESI):166[M+1].
第二步：合成化合物I-2021C
将化合物I-2021B(500mg,3.1mmol)溶于DCM中(10mL)，然后加入氯化亚砜(833mg,7.0mmol)，加热回流反应两小时，TLC显示反应结束。减压脱溶，所得到的化合物I-2021C(0.66g)直接用于下一步无需纯化。
第三步：合成化合物I-2021D
将化合物I-2001F(825mg,1.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2021C(0.66g)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时， TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2021D(314g,淡黄色固体)，两步收率12％。
MS m/z(ESI):845[M+1].
第四步：合成式I-2021所示化合物
将化合物I-2021D(300mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2021所示化合物(8.6mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1051.7[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)9.06(brs,4H),8.39(d,J＝5.6Hz,2H),7.72(d,J＝5.6Hz,2H),7.57-7.45(m,4H),7.23-7.17(m,4H)，7.08(d,J＝7.2Hz,2H),5.58(s,4H),5.36(s,4H),4.45-4.43(m,1H),4.32(dd,J＝12.8Hz,27.5Hz,4H),4.17-4.16(m,2H),3.72-3.71(m,3H),2.17-2.17(m,2H),2.07(s,8H).
实施例14 式I-2025所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000270
第一步：合成化合物I-2025B
将化合物I-2025A(850mg，4.4mmol)溶于10mL甲醇中，然后冷却到0摄氏度，再分批加硼氢化钠(167mg,4.4mmol)，加完后室温反应2小时。TLC显示反应结束后，加入20mL水，旋掉甲醇，水相用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V：V))，得到化合物I-2025B(520mg,淡黄色油状物)，产率：72.1％。
MS m/z(ESI):166[M+1].
第二步：合成化合物I-2025C
将化合物I-2025B(500mg,3.1mmol)溶于DCM中(10mL)，然后加入氯化亚砜(833mg,7.0mmol)加热回流反应两小时，TLC显示反应结束。压脱溶，所得到的化合物I-2025C(0.68g)直接用于下一步无需纯化。
第三步：合成化合物I-2025D
将化合物I-2001F(825mg,1.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和上一步得到的化合物I-2025C(0.68g)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅 拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2025D(334m g,淡黄色固体)，两步收率12.8％。
MS m/z(ESI):845[M+1]
第四步：合成式I-2025所示化合物
将化合物I-2025D(300mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2025所示化合物(7.6mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1051[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.07(s,6H).
实施例15 式I-2038所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000271
第一步:合成化合物I-2038C
在20mL甲苯中加入化合物I-2038A(6.93mL,37.6mmol)和化合物I-2038B(4.17mL,37.6mmol)，加热到110摄氏度反应过夜，并用Dean-Stark装置分去反应生成的乙醇。反应结束后，蒸掉甲苯后，残余液体利用减压蒸馏(5mm Hg在100摄氏度)，得到化合物I-2038C(12.2g)，无需进一步纯化直接用于下一步。
第二步：合成化合物I-2038E
将上一步得到的化合物I-2038C(12.2g)溶于50mL乙醇，加入三乙胺(3.8g,37.6mmol)和化合物I-2038D(6.2g,37.6mmol)，然后加热回流3小时，TLC显示反应结束，蒸掉乙醇，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干所得残余物过硅胶柱(洗脱液石油醚：乙酸乙酯＝5:1(体积比V：V))得到化合物I-2038E(10.3g,油状液体)，两步收率85％。
MS m/z(ESI):323[M+1].
第三步：合成化合物I-2038F
将化合物I-2038E(10g,30.1mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入化合物I-2038A(6.93mL,37.6mmol)，加热到110摄氏度反应过夜，并用Dean-Stark装置分去反应生成的乙醇。反应结束后，蒸掉甲苯后，加入水，用用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干所得残余物过硅胶柱(洗脱液，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(体积比V：V))得到化合物I-2038E(7.6g,黄色固体)，收率80％。
MS m/z(ESI):317[M+1].
第四步：合成化合物I-2038G
将化合物I-2038E(7.5g,23.7mmol)，溶于THF(100mL)中，然后冰水浴冷却，控温到反应液内温在5摄氏度以下，分批次加入四氢锂铝(1.9g,50mmol)，先在0到5摄氏度反应半小时，然后室温反应2小时，TLC显示反应结束后，将反应液再次冷却到5摄氏度以下，依次加入水(1.9mL)，15％的氢氧化钠溶液(1.9mL)和水(5.8mL)，得到浑浊液进行过滤，固体用THF洗涤后，将滤液旋干，得到化合物I-2038G(4.1g,黄色油状液体)，收率70.6％。
MS m/z(ESI):247[M+1].
第五步:合成化合物I-2038H
将化合物I-2038G(4g,16.5mmol)加入到无水THF中(100mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(5.7g,33mmol)和三苯基磷(9.4g，36mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(7.3g,36mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。 用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2038H(2.2g,淡黄色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI):555[M+1].
第六步：合成化合物I-2038I
将化合物I-2038H(2g,3.6mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(2.3g,7.2mmol)和5-(氯甲基)烟腈(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2038I(1.17g,淡黄色固体)，收率41.4％。
MS m/z(ESI):787[M+1]
第七步：合成式I-2038所示化合物
将化合物I-2038I(331mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL),然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(60mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2038所示化合物(7.7mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):993[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.06-8.97(m,4H),8.55-8.49(m,2H),7.89-7.87(m,1H),7.64-7.49(m,4H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),5.66-5.34(m,8H),4.75-4.16(m,10H),3.77-3.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(s,3H),2.21-1.98(m,8H).
实施例16 式I-2039所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000272
第一步：合成化合物I-2039A
将化合物I-2038E(5g,15mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入原甲酸三乙酯(2.66g,18mmol)，加热到110摄氏度反应过夜，并用Dean-Stark装置分去反应生成的乙醇。反应结束后，蒸掉甲苯后，加入水，用用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干所得残余物过硅胶柱(洗脱液，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(体积比V：V))得到化合物I-2039A(3.6g,黄色固体)，收率80％。
MS m/z(ESI):303[M+1].
第二步：合成化合物I-2039B
将化合物I-2039A(3.5g,11.5mmol)，溶于THF(100mL)中，然后冰水浴冷却，控温反应液内温在5摄氏度以下，分批次加入四氢铝锂(0.85g,25mmol)，先在0到5摄氏度反应半小时，然后室温反应2小时，TLC显示反应结束后，将反应液再次冷却到5摄氏度以下，依次加入水(1mL)，15％的氢氧化钠溶液(1mL)和水(3mL)，得到浑浊液进行过滤，固体用THF洗涤后，将滤液旋干，得到化合物I-2039B(2.06g,黄色油状液体)，收率77％。
MS m/z(ESI):233[M+1].
第三步：合成化合物I-2039C
将化合物I-2039B(2g,8.5mmol)加入到无水THF中(100mL)，然后加入5-氯-2,4- 二羟基苯甲醛(2.8g,17mmol)和三苯基磷(4.7g,18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2039D(1.5g,淡黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI):541[M+1].
第四步：合成化合物I-2039E
将化合物I-2039D(974mg,1.8mmol)加入到DMF(20mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.2g,3.6mmol)和5-(氯甲基)烟腈(0.6g,3.6mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入100mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2039E(632mg,淡黄色固体)，收率45.4％。
MS m/z(ESI):773[M+1].
第五步：合成式I-2039所示化合物
将化合物I-2039E(325mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(60mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2039所示化合物(8.2mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):979[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.19-8.40(m,4H),8.50-8.44(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.58-7.15(m,7H),6.87-6.83(m,1H),5.48-5.40(m,5H),5.31-5.28(m,3H),4.54-4.25(m,4H),3.78-3.77(m,3H),2.74-2.69(m,3H),2.18-2.15(m,10H).
实施例17 式I-2040所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000273
第一步：合成化合物I-2040B
将化合物I-2040A(14g,100mmol)溶于THF(200mL)中，然后加入依次3,4-二氢-2H-吡喃(8.4g,100mmol)和对甲苯磺酸水合物(190mg,1mmol)，加完后将反应液加热回流过夜，TLC显示反应结束后，将反应液加入到水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2040B(17g,淡黄色液体)，产率：75.4％。
MS m/z(ESI):225[M+1].
第二步：合成化合物I-2040C
将化合物I-2040B(14.5g,65mmol)溶于DMF溶液中(200mL)，室温下加入NBS(11.6g,65mmol)，然后将反应液温摄氏度加热到50摄氏度，搅拌4小时，TLC显示反应结束，将反应液加入到水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得 到化合物I-2040C(14.2g,淡黄色固体)，产率：72.2％。
MS m/z(ESI):303[M+1].
第三步：合成化合物I-2040D
将化合物I-2040C(6.5g,21.6mmol)溶于二氧六环(50mL)和水中(10mL)，然后依次加入化合物I-2001D(6.4g,26mmol)、磷酸三钾(9.2g,43.2mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮化保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示冷却到室温反，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比V：V))，得到化合物I-2040D(4.3g,淡黄色固体)，产率：57.2％。
MS m/z(ESI):345[M+1].
第四步：合成化合物I-2040E
将化合物I-2040D(3.45g,10mmol)溶于无水THF溶液中(500mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(400mg,10mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.4mL水，0.4mL浓度为15％的NaOH和1.2mL水，加完后搅拌1小时，过滤，滤饼用THF多次洗涤后所得滤液旋干，得到化合物I-2040E(2.7g,黄色液体)，产率：85.7％。
MS m/z(ESI):317[M+1].
第五步：合成化合物I-2040G
将化合物I-2040E(2.7g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2040G(2.36g,淡黄色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI):625[M+1].
第六步：合成化合物I-2040I
将化合物I-2040G(2.2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2040H(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3),合并有 机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V：V))，得到化合物I-2040I(1.23g,淡黄色固体)，收率41.1％。
MS m/z(ESI):857[M+1].
第七步：合成化合物I-2040J
将化合物I-2040I(360mg,0.42mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入6N盐酸溶液(1mL)，反应液室温反应1小时，TLC显示反应结束，旋干得到化合物I-2040J(410mg)，直接用于下一步无需纯化。
第八步：合成式I-2040所示化合物
将化合物I-2040J(410mg)加入到无水甲醇(10mL),然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2040所示化合物(5.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):979.7[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.33-8.96(m,5H),8.50-8.45(m,1H),7.64-7.52(m,3H),7.36-7.13(m,4H),5.61-5.34(m,10H),4.45-4.29(m,4H),3.78-3.76(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.29-2.02(m,12H).
实施例18 式I-2041所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000274
第一步：合成化合物I-2041B
将化合物I-2041A(14g,100mmol)溶于DMF(200mL)中，然后冷却到0摄氏度，分批加入钠氢(2.4g,100mmol)，加完钠氢后继续保持0到5摄氏度搅拌半小时，然后加入碘甲烷(14.2g,100mol)，加完后室温过夜，TLC显示反应结束后，将反应液加入到水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2041B(11g,淡黄色液体)，产率：71.4％。
MS m/z(ESI):155[M+1].
第二步：合成化合物I-2041C
将化合物I-2041B(10g,65mmol)溶于DMF溶液中(200mL)，室温下加入NBS(11.6g,65mmol)，然后将反应液温摄氏度加热到50摄氏度，搅拌4小时，TLC显示反应结束，将反应液加入到水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2041C(10.9g,淡黄色固体)，产率：72.2％。
MS m/z(ESI):233[M+1].
第三步：合成化合物I-2041D
将化合物I-2041C(5g,21.6mmol)溶于二氧六环(50mL)和水中(10mL)，然后依次加入化合物I-2001D(6.4g,26mmol)、磷酸三钾(9.2g,43.2mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮化保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示冷却到室温反，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比V：V))，得到化合物I-2041D(3.3g,淡黄色固体)，产率：56.2％。
MS m/z(ESI):275[M+1].
第四步：合成化合物I-2041E
将化合物I-2041D(2.75g,10mmol)溶于无水THF溶液中(500mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(400mg,10mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.4mL水，0.4mL浓度为15％的NaOH和1.2mL水，加完后搅拌1小时，过滤，滤饼用THF多次洗涤后所得滤液旋干，得到化合物I-2041E(2.4g,黄色液体)，产率：86.7％。
MS m/z(ESI):275[M+1].
第五步：合成化合物I-2041G
将化合物I-2041E(2.2g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2041G(2.1g,淡黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI):555[M+1].
第六步：合成化合物I-2041I
将化合物I-2041G(1.94g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2041H(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2041I(1.16g,淡黄色固体)，收率42.1％。
MS m/z(ESI):787[M+1].
第七步：合成化合物I-2041
将化合物I-2041I(330mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2041所示化合物(6.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):993.7[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)9.02-9.97(m,4H),8.47-8.44(m,2H),7.59-7.51(m,3H),7.27-7.21(m,3H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),5.49-5.32(m,8H),4.59-4.47(m,3H),4.38-4.28(m,4H),4.16-4.15(m,1H),3.99(s,3H),3.77-3.76(m,2H),2.69(brs,1H),2.26(s,6H),1.96(s,3H).
实施例19 式I-2042所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000275
第一步：合成化合物I-2042B
将化合物I-2042A(10g,61mmol)溶于6N的盐酸溶液中(200mL)，冷却到0摄氏度后，缓慢滴加亚硝酸钠(4.2g,61mmol)水溶液(将亚硝酸钠溶于10mL水)，维持反应液内温小于摄氏5摄氏度，加完后再滴加叠氮钠(4.7g,73mmol)水溶液(将叠氮钠溶于10mL水中)，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤旋干，得到化合物I-2042B(12.7g)无需纯化直接用于下一步。
第二步：合成化合物I-2042C
将上一步得到的化合物I-2042B(12.7g)溶于DMSO中(200mL)，依次加入碳酸钾(33.7g,244mmol)和乙酰乙酸乙酯(31.7g,244mmol)维持反应温摄氏度在40摄氏度， 反应两天，TLC显示反应结束，将反应液加入到1L的水中，加完后再滴加叠氮钠(4.7g,73mmol)水溶液(将叠氮钠溶于10mL水中)，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2042C(8g,淡黄色固体)，两步产率：45％。
MS m/z(ESI):290[M+1].
第三步：合成化合物I-2042D
将化合物I-2042C(2.9g,10mmol)溶于无水THF溶液中(500mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(400mg,10mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.4mL水，0.4mL浓度为15％的NaOH和1.2mL水，加完后搅拌1小时，过滤，滤饼用THF多次洗涤后所得滤液旋干，得到化合物I-2042D(2.0g,黄色液体)，产率：85.7％。
MS m/z(ESI):234[M+1]
第四步：合成化合物I-2042F
将化合物I-2042D(2.0g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2042F(2.1g,淡黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI):542[M+1].
第五步：合成化合物I-2042H
将化合物I-2042F(1.9g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2042G(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2042H(1.08g,淡黄色固体)，收率40.1％。
MS m/z(ESI):774[M+1].
第六步：合成式I-2042所示化合物
将化合物I-2042H(324mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2042所示化合物(6.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):980[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.03-8.95(m,4H),8.47(d,J＝16Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.37-7.32(m,2H),7.10(s,1H),5.47-5.39(m,8H),4.36-4.33(m,1H),4.28-4.15(m,6H),3.79-3.74(m,4H),2.61(s,6H),2.00(s,3H).
实施例20 式I-2044所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000276
第一步：合成化合物I-2044B
将化合物I-2044A(10g,65mmol)溶于DMF溶液中(200mL)，室温下加入NBS(11.6g,65mmol)，然后将反应液温度加热到50摄氏度，搅拌4小时，TLC显示反应结束，将反应液加入到水(500mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2044B(10.7g,淡黄色固体)，产率：70.5％。
MS m/z(ESI):235[M+1].
第二步：合成化合物I-2044C
将化合物I-2044B(5g,21.6mmol)溶于二氧六环(50mL)和水中(10mL)，然后依次加入化合物I-2001D(6.4g,26mmol)、磷酸三钾(9.2g,43.2mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮气保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束后冷却到室温反，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比V：V))，得到化合物I-2044C(3.2g,淡黄色固体)，产率：55.2％。
MS m/z(ESI):277[M+1].
第三步：合成化合物I-2044D
将化合物I-2044C(2.77g,10mmol)溶于无水THF溶液中(500mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(400mg,10mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加0.4mL水，0.4mL浓度为15％的NaOH和1.2mL水，加完后搅拌1小时，过滤，滤饼用THF多次洗涤后所得滤液旋干，得到化合物I-2044D(2.4g,黄色液体)，产率：86.7％。
MS m/z(ESI):249[M+1].
第四步：合成化合物I-2044F
将化合物I-2044D(2.1g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2044F(2.1g,淡黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI):557[M+1].
第五步：合成化合物I-2044H
将化合物I-2044F(1.94g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2044G(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2044H(1.16g,淡黄色固体)，收率42.1％。
MS m/z(ESI):789[M+1].
第六步：合成式I-2044所示化合物
将化合物I-2044H(330mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2044所示化合物(6.8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):995[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20-8.78(m,3H),8.43(s,2H),7.58-7.47(m,5H),7.27-7.25(m,2H),7.11-7.08(m,2H),5.49-5.25(m,8H),4.59-4.28(m,6H),3.77-3.76(m,2H),2.89(brs,1H),2.22-2.16(m,1H),2.16-2.03(m,4H),2.03-2.00(m,6H).
实施例21 式I-2047所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000277
第一步：合成化合物I-2047B
将化合物I-2047A(8.6g,35mmol)溶于二氧六环中(100mL)，然后依次加入联硼酸频那醇酯(10g,40mmol)、KOAc(7.00g,70mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮化保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束，将反应液冷却到室温，加入20mL水，再加入I-2047A(8.6g,35mmol)、磷酸钾(15.00g,70mmol)和PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(2g,2.4mmol)，氮气保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束，反应液冷却到室温旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2047B(5.3g,淡黄色固体)，产率：45.4％。
MS m/z(ESI):335[M+1].
第二步：合成化合物I-2047C
将化合物I-2047B(5g,15mmol)溶于无水THF溶液中(200mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(1.1g,30mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加1.1mL水，1.1mL浓度为15％的NaOH和3.3mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-2047C(3.5g,淡黄色固体)，产率：82.3％。
MS m/z(ESI):279[M+1].
第三步：合成化合物I-2047E
将化合物I-2047C(2.4g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(化合物I-2047D)(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2047E(2.3g,淡黄色固体)，产率：45.6％。
MS m/z(ESI):587[M+1].
第四步：合成化合物I-2047G
将化合物I-2047E(2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2047F(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶， 残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2047G(1.22g,淡黄色固体)，收率43.2％。
MS m/z(ESI):818[M+1].
第五步：合成式I-2047所示化合物
将化合物I-2047G(343mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL),然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2047所示化合物(7.7mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1025[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(dd,J＝4.9,1.8Hz,4H),8.51(s,2H),7.49(s,2H),7.39(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),7.14(s,2H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),5.43-5.17(m,8H),3.98-3.88(m,4H),3.66-3.22(m,10H),1.97(brs,6H),1.81-1.66(m,4H).
实施例22 式I-2048所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000278
第一步：合成化合物I-2048B
将化合物I-2048A(8.6g,35mmol)溶于二氧六环中(100mL)，然后依次加入联硼酸频那醇酯(10g,40mmol)、KOAc(7.00g,70mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮化保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束，将反应液冷却到室温，加入20mL水，再加入化合物I-2048A(8.6g,35mmol)，磷酸钾(15.00g,70mmol)和PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(2g,2.4mmol)，氮气保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束，反应液冷却到室温旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2048B(5.3g,淡黄色固体)，产率：45.4％。
MS m/z(ESI):335[M+1].
第二步：合成化合物I-2048C
将化合物I-2048B(5g,15mmol)溶于无水THF溶液中(200mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(1.1g,30mmol),维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到 室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加1.1mL水，1.1mL浓度为15％的NaOH和3.3mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-2048C(3.5g,淡黄色固体)，产率：82.3％。
MS m/z(ESI):279[M+1].
第三步：合成化合物I-2048E
将化合物I-2048C(2.4g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2048E(2.3g,淡黄色固体)，产率：45.6％。
MS m/z(ESI):587[M+1].
第四步：合成化合物I-2048G
将化合物I-2048E(2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2048F(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2048G(1.22g,淡黄色固体)，收率43.2％。
MS m/z(ESI):818[M+1].
第五步：合成式I-2048所示化合物
将化合物I-2048G(343mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2048所示化合物(7.2mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1025[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,4H),8.53(s,2H),7.47(s,2H),7.21(d,J＝8.9Hz,6H),5.42-5.30(m,8H),3.98-3.88(m,4H),3.66-3.22(m,10H),2.68(s,2H),2.33(s,2H)2.06-1.94(m,2H),1.79-1.71(m,4H).
实施例23式I-2049所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000279
第一步：合成化合物I-2049B
将化合物I-2049A(9g,35mmol)溶于二氧六环中(100mL)，然后依次加入联硼酸频那醇酯(10g,40mmol)、KOAc(7.00g,70mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(1.2g,1.7mmol)，氮化保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束，将反应液冷却到室温，加入20mL水，再加入化合物I-2049A(8.6g,35mmol),磷酸钾(15.00g,70mmol),and PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(2g,2.4mmol)，氮气保护下升温到100摄氏度，反应过夜。TLC显示反应结束，反应液冷却到室温旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-2049B(5.8g,淡黄色固体)，产率：46.4％。
MS m/z(ESI):359[M+1].
第二步：合成化合物I-2049C
将化合物I-2049B(5.4g,15mmol)溶于无水THF溶液中(200mL)，冷却到0摄氏度后，分批加入LAH(1.1g,30mmol)，维持反应液内温小于5摄氏度，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0摄氏度，依次滴加1.1mL水，1.1mL浓度为15％的NaOH和3.3mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-2048C(3.4g,淡黄色固体)，产率：75.3％。
MS m/z(ESI):303[M+1].
第三步：合成化合物I-2049E
将化合物I-2049C(2.6g,8.6mmol)加入到无水THF中(300mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.8g,17.2mmol)和三苯基磷(4.7g，18mmol)，所得的混合物冷却到0摄氏度，缓慢滴加DIAD(3.7g,18mmol)，滴加时，保持内温小于5摄氏度，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2049E(2.34g,淡黄色固体)，产率：44.6％。
MS m/z(ESI):611[M+1].
第四步：合成化合物I-2049G
将化合物I-2049E(2.1g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-2048F(1.1g,7.2mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-2049G(1.31g,淡黄色固体)，收率44.7％。
MS m/z(ESI):842[M+1].
第五步：合成式I-2049所示化合物
将化合物I-2049G(353mg,0.42mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(30mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2049所示化合物(7.2mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1021[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(d,J＝1.7Hz,4H),8.52(s,2H),7.57(d,J＝6.3Hz, 2H),7.48(s,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(s,2H),5.44-5.17(m,8H),3.96-3.86(m,4H),3.41-3.17(m,10H),2.67(s,2H),2.33(s,2H),2.06-1.99(m,2H),1.79-1.67(m,4H).
实施例24 式I-2053所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000280
将化合物I-2F(457mg,0.5mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和D-高丝氨酸(238mg,2mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2053所示化合物(7.5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1121[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.22(d,J＝4Hz,2H),8.14(d,J＝4Hz,2H),7.51(d,J＝8Hz,2H),7.44(s,2H),7.28-7.32(m,4H),7.11-7.13(m,4H),5.26(s,4H),5.18(s,4H),3.52-3.64(m,4H),3.40-3.50(m,4H),3.28(brs,16H),2.73(m,2H),2.05(s,6H),1.62-1.64(m,4H).
实施例25 式I-2054所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000281
将化合物I-2F(457mg,0.5mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和L-高丝氨酸(238mg,2mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2054所示化合物(7.5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1121[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.21(S,2H),8.14(d,J＝4Hz,2H),7.51(d,J＝4Hz,2H),7.44(s,2H),7.28-7.32(m,4H),7.11-7.13(m,4H),5.26(s,4H),5.19(s,4H),3.52-3.64(m,4H),3.44-3.50(m,4H),3.28(brs,16H),2.72-2.74(m,2H),2.05(s,6H),1.62-1.63(m,4H).
实施例26 式I-2061所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000282
将化合物I-2F(457mg,0.5mmol)加入到无水甲醇(10mL),然后加入0.5mL的乙酸和化合物I-2061A(262mg,2mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(128mg,2mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2061所示化合物(4.5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1145[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21(s,2H),8.17(d,J＝2.4Hz,2H),7.69(s,2H),7.61(s,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.11(d,J＝3.6Hz,2H),7.00(s,2H),5.28-5.25(m,8H),4.37-4.35(m,2H),4.25-4.15(m,4H),3.91(d,J＝1.2Hz,2H),3.66-3.63(m,6H),3.25-3.15(m,14H),2.66-2.64(m,2H),2.05(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例27 式I-2062所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000283
将化合物I-2F(457mg,0.5mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和化合物I-2062A(260mg,2mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(128mg,2mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2062所示化合物(4.5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1141[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),8.25(s,2H),8.16(d,J＝2.6Hz,2H),7.71(s,2H),7.51(s,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.11(d,J＝8Hz,2H),7.02(s,2H),5.41-5.32(m,4H),5.25(s,4H),4.40(d,J＝12.8Hz,2H),4.05(d,J＝12.8Hz,2H),3.25-3.10(m,16H),2.43-2.39(m,2H),2.05-2.00(m,10H),1.63(brs,2H),1.29(s,6H).
实施例28 式I-2063所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000284
第一步：合成化合物I-2063A
将化合物I-2F(1g,1.1mmol)加入到无水甲醇(30mL)，然后加入0.5mL的乙酸和(s)-哌啶-2-甲酸甲酯(357mg,2.5mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(160mg,2.5mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到化合物I-2063A(321mg，白色固体)，收率：25％。
MS m/z(ESI):1169[M+1].
第二步：合成化合物I-2063B
将化合物I-2063A(300mg，0.23mmol)溶解到甲醇(10mL)中，再加水(2mL)，然后加入氢氧化锂(12mg,0.5mmol)，室温搅拌加夜，TLC显示反应结束，用2N的盐酸调节pH到3-4，然后旋干，得到化合物I-2063B(290mg)无需纯化直接用于下一步。
第三步：合成式I-2063所示化合物
将上一步得到的化合物I-2063B(290mg)溶于DMF中，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(192mg,0.5mmol)及N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(75mg,0.5mmol)，室温搅拌半小时后，加入后，搅拌4小时后，反应液直接通过反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2063所示化合物(38mg，白色 固体)，两步收率：13％。
MS m/z(ESI):1295[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.19(s,2H),8.16(s,2H),7.62(s,2H),7.49(s,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),6.88(s,2H),5.22(s,4H),5.15(s,4H),3.35-3.35(m,4H),3.30(s,6H),3.29-3.23(m,12H),2.94-2.92(m,3H),2.05(s,8H),1.73-1.70(m,2H),1.68-1.66(m,4H),1.56-1.53(m,4H),1.29-1.27(m,3H).
实施例29 式I-2064所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000285
合成式I-2064所示化合物
将化合物I-2F(350mg,0.38mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和(s)-哌啶-2-甲酸(104mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2064所示化合物(8.6mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1141[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.21(s,2H),8.17(s,2H),7.69(s,2H),7.63(s,2H), 7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.02(s,2H),5.29-5.22(m,8H),4.40-4.34(m,2H),4.25-4.22(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.30-3.13(m,16H),2.90-2.87(m,2H),2.22-2.20(m,2H),2.06(d,J＝2.4Hz,6H),1.82-1.51(m,8H).
实施例30 式I-2065所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000286
将化合物I-2F(457mg,0.5mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和化合物I-2065A(262mg,2mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(128mg,2mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30 x100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2065所示化合物(4.5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1145[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.27(s,2H),8.18(s,2H),7.73(s,2H),7.46-7.44(m,3H),7.29-7.27(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(s,2H),5.34(s,4H),5.26(m,4H),4.42-4.32(m,6H),3.55(s,2H),3.31-3.26(m,16H),2.57-2.54(m,2H),2.25-2.21(m,2H),2.06(s,6H).
实施例31 式I-2066所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000287
合成式I-2066所示化合物
将化合物I-2F(350mg,0.38mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和4,4-二氟-L-脯氨酸(化合物I-2066A)(127mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2066所示化合物(7.2mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1185[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.57(s,2H),8.33(s,2H),8.29(s,2H),7.51-7.45(m,4H),7.31-7.27(m,2H),7.15-6.73(m,4H),5.43-5.35(m,4H),5.28-5.26(m,4H),4.45-4.21(m,4H),3.76-3.61(m,2H),3.59-3.46(m,16H),2.97-2.92(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.09-2.05(m,6H).
实施例32 式I-2067所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000288
合成化合物I-2067
将化合物I-2F(350mg,0.38mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和N-乙酰基乙二胺(85mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2067所示化合物(7.7mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1087[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)8.20(s,2H),8.13(s,2H),7.78(s,2H),7.51(d,J＝8Hz,2H),7.44(s,2H),7.368(s,2H),7.28-7.36(m,2H),7.11-7.13(m,4H),5.26(s,4H),5.20(s,4H),3.63(s,6H),3.27,(s,12H),3.09-3.13(m,4H),2.05(s,6H)，1.86(s,6H),1.78(s,4H).
实施例33 式I-2068所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000289
第一步：合成化合物I-2068A
将化合物I-2047E(586mg,1mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(978mg,3mmol)和化合物I-2E(0.83g，3mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后将反应液缓慢加入到150mL水中，析出固体，过滤，得到的固体用水洗多次(50mL×3)，真空干燥得到化合物I-2068A(0.38g,淡黄色固体)，收率40％。
MS m/z(ESI):951[M+1].
第二步：合成式I-2068所示化合物
将化合物I-2068A(350mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2068所示化合物(8.6mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1157[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.24(d,2H),8.18(d,2H),7.69(s,2H),7.47(s,2H),7.31(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(s,2H),6.90(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),5.30(s,4H),5.25(s,4H),4.21(dd,J＝24.4Hz,12.8Hz,4H),3.81-3.61,(m,6H),3.307(d,J＝1.6Hz,10H),3.28(d,J＝16.4Hz,4H),2.09-2.08(m,2H),2.02-1.97(m,8H).
实施例34 式I-2007所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000290
合成方法参考式I-2047所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1006[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(dd,J＝4.9,1.8Hz,4H),8.52(s,2H),7.49(s,2H),7.39(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),7.14(s,2H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),5.43-5.17(m,2H),4.55-4.23(m,2H),3.98-3.88(m,3H),3.66-3.22(m,6H),1.97(brs,6H),1.81-1.66(m,4H).
实施例35 式I-2008所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000291
合成方法参考式I-2047所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):990[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(dd,J＝4.9,1.8Hz,4H),8.50(s,2H),7.59(s,2H),7.39(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),7.16(s,2H),7.06(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),5.41-5.17(m,2H),4.54-4.23(m,1H),3.98-3.88(m,3H),3.65-3.27(m,8H),1.99(brs,6H),1.82-1.67(m,4H).
实施例36 式I-2014所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000292
合成方法参考式I-2025所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1017[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,4H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H).
实施例37 式I-2016所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000293
合成方法参考式I-2011所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1051[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,2H),7.44-7.50(m,4H),7.28-7.31(m,2H),7.10-7.12(m,6H),6.99-7.01(m,2H),6.89-6.91(m,2H),5.27(s,4H),5.11(s,4H),4.22-4.16，(m,4H),3.79-3.89(m,4H),3.51(s,4H),3.32-3.38(m,4H),3.17(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.03(s,6H),1.74-1.81(m,4H).
实施例38 式I-2017所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000294
合成方法参考式I-2013所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1079[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,2H),8.36(s,2H),7.44-7.50(m,4H),7.28-7.31(m,2H),7.10-7.12(m,6H),6.99-7.01(m,2H),6.89-6.91(m,2H),5.27(s,4H),5.11(s,4H),4.68-4.55(m,4H),3.79-3.89(m,4H),3.51(s,4H),3.17(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.03(s,6H),1.74-1.81(m,4H).
实施例39 式I-2018所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000295
合成方法参考式I-2021所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1081[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.06(brs,2H)，8.39(d,J＝5.6Hz,2H),7.72(d,J＝5.6Hz,2H),7.57-7.45(m,2H),7.23-7.17(m，4H)，7.08(d,J＝7.2Hz，2H)，5.58(s,4H),5.36(s,4H)4.45-4.43(m,1H),4.32(dd,J＝12.8Hz,27.5Hz,4H),4.17-4.16(m,2H),3.72-3.71(m,3H),2.79(s,6H),2.17-2.17(m,2H),2.07(s,8H)
实施例40 式I-2019所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000296
合成方法参考式I-2021所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1021[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H)
实施例41 式I-2020所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000297
合成方法参考式I-2021所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.22-9.14(m,2H),8.72-8.59(m,2H),7.77-7.66(m,4H),7.61-7.53(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.26-7.19(m,4H),7.11-7.09(m,2H),5.78(d,J＝24.8Hz,4H),5.37-5.32(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H), 4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.54-2.49(m,1H),2.19-2.14(m,1H)，2.09(s,6H)
实施例42 式I-2022所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000298
合成方法参考式I-2021所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H)
实施例43 式I-2023所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000299
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.22-9.04(m,2H), 8.63-8.48(m,2H),8.17-7.94(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.26-7.18(m,4H),7.11-7.08(m,2H),5.78(d,J＝24.8Hz,4H),5.37-5.32(m,4H),4.53-4.48(m,2H),4.42-4.22(m,4H),4.24-4.20(m,1H),3.75(brs,2H),2.74-2.67(m,3H),2.54-2.48(m,1H),2.18-2.13(m,1H)，2.08(s,6H)
实施例44 式I-2024所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000300
合成方法参考式I-2021所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1053[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H)
实施例45 式I-2026所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000301
合成方法参考式I-2021所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1017[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.42-8.39(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H)
实施例46 式I-2027所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000302
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H)
实施例47 式I-2028所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000303
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.15-8.94(m,2H),8.78-8.69(m,2H),8.07-7.84(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.53-4.47(m,2H),4.42-4.22(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.08(s,6H)
实施例48 式I-2029所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000304
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07 (s,6H)
实施例49 式I-2030所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000305
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1021[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.14-8.94(m,2H),8.62-8.49(m,2H),8.07-7.84(m,4H),7.50-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.36-5.31(m,4H),4.52-4.47(m,2H),4.41-4.20(m,4H),4.23-4.20(m,1H),3.74(brs,2H),2.73-2.66(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.19-2.13(m,1H)，2.07(s,6H)
实施例50 式I-2031所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000306
合成方法参考式I-2025所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD),9.15-8.95(m,2H),8.63-8.59(m,2H),8.08-7.84(m,4H),7.61-7.53(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,4H), 7.11-7.08(m,2H),5.77(d,J＝24.8Hz,4H),5.37-5.31(m,4H),4.53-4.47(m,2H),4.40-4.20(m,4H),4.23-4.21(m,1H),3.75(brs,2H),2.74-2.66(m,3H),2.54-2.48(m,1H),2.18-2.13(m,1H)，2.08(s,6H)
实施例51 式I-2032所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000307
合成方法参考式I-2013所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1075[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.14(d,J＝8Hz,2H),7.97(s,2H),7.47(d,J＝8Hz,2H),7.43-7.50(m,6H),7.28(s,2H),7.09-7.13(m,2H),5.29(s,8H),4.58-4.55(m,4H),3.82-3.96(m,4H),3.50(d,J＝4Hz,4H),3.21-3,16(m,6H),2.02(s,6H),1.74-1.82(m,4H).
实施例52 式I-2033所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000308
合成方法参考式I-2013所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1049[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.14(d,J＝8Hz,2H),7.97(s,2H),7.47(d,J＝8Hz,2H),7.43-7.50(m,6H),7.28(s,2H),7.09-7.13(m,2H),5.29(s,8H),4.58-4.55(m,4H),3.82-3.96(m, 4H),3.50(d,J＝4Hz,4H),3.21(S,2H),2.02(s,6H),1.74-1.82(m,4H).
实施例53 式I-2034所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000309
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.77(s,2H),7.97(s,2H),7.79(d,J＝8Hz,2H),7.62(d,J＝8Hz,2H),7.49-7.47(m,4H),7.24-7.27(m,2H),7.16(s,2H),7.11(s,2H),5.33(s,4H),5.27(s,4H),3.78-3.90(m,4H),3.47-3.48(m,4H),3.16(S,2H),2.01(s,6H),1.71-1.77(m,4H).
实施例54 式I-2035所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000310
合成方法参考式I-2009所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1051[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52-7.49(m,4H),7.28(s,2H),7.10-7.12(m,4H),7.04(s,2H),6.97-6.99(m,2H),6.84-6.86(m,2H),5.27(s,4H),5.08(s,4H),4.24(s,8H),3.79-3.85(m,6H),3.53(s,6H),3.18(s,2H),2.04(s,6H),1.76-1.85(m,4H).
实施例55 式I-2036所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000311
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):992[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20-8.78(m,3H),8.43(s,2H),7.58-7.47(m,5H),7.38(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.11-7.08(m,2H),5.49-5.25(m,8H),4.59-4.28(m,6H),3.77-3.76(m,2H),2.89(brs,1H),2.22-2.16(m,1H),2.16-2.03(m,4H),2.03-2.00(m,3H).
实施例56 式I-2037所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000312
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1006[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.06-8.97(m,4H),8.55-8.49(m,2H),7.89-7.87(m,1H),7.64-7.49(m,4H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),6.92(s,1H)5.66-5.34(m,8H),4.75-4.16(m,10H),3.77-3.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(s,3H),2.21-1.98(m,8H).
实施例57 式I-2043所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000313
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):992[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.06-8.97(m,4H),8.55-8.49(m,2H),7.89-7.87(m,1H),7.64-7.49(m,4H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),5.66-5.34(m,8H),4.75-4.16(m,10H),3.77-3.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(s,3H),2.36(s,3H),2.21-1.98(m,8H).
实施例58 式I-2045所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000314
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):979[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.06-8.97(m,4H),8.55-8.49(m,2H),7.89-7.87(m,1H),7.64-7.49(m,4H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),5.66-5.34(m,8H),4.75-4.16(m,10H),3.77-3.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(s,3H),2.21-1.98(m,11H).
实施例59 式I-2046所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000315
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):987[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,2H),8.75(s,2H),8.51(s,2H),7.49(s,2H),7.39(s,2H),7.14(s,2H),7.03(s,2H),5.43–5.17(m,8H),3.98-3.88(m,4H),3.66-3.22(m,10H),1.97(brs,6H),1.81–1.66(m,4H).
实施例60 式I-2050所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000316
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1039[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(dd,J＝4.9,1.8Hz,4H),8.51(s,2H),7.49(s,2H),7.39(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),7.14(s,2H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),5.43–5.17(m,8H),3.98-3.88(m,4H),3.66-3.22(m,10H),1.81–1.66(m,6H).1.55-1.50(m,4H),1.25-1.29(m,4H)
实施例61 式I-2051所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000317
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1111[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(dd,J＝4.9,1.8Hz,4H),8.51(s,2H),7.49(s,2H),7.39(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),7.14(s,2H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),5.43–5.17(m,8H),3.98-3.88(m,4H),3.66-3.22(m,10H),1.97(brs,12H),1.81–1.66(m,4H).
实施例62 式I-2052所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000318
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):976[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.33-8.96(m,5H),8.50-8.45(m,1H),7.64-7.52(m,3H),7.36-7.22(m,4H),7.10-6,92(m,2H),5.61-5.34(m,10H),4.45-4.29(m,4H),3.78-3.76(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.29-2.02(m,12H).
实施例63 式I-2069所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000319
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1015[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),8.25(s,2H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.49-7.45(m,4H),7.39(d,J＝12Hz,2H),7.27-7.31(m,4H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝12Hz,2H),5.53(s,4H),5.22(s,4H),3.72-3.77(m,4H),3.46-3.49(m,4H),3.00-3.03(m,2H),1.63-1.76(m,4H).
实施例64 式I-2070所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000320
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1017[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.06(s,2H),8.25(s,2H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.45d,J＝8Hz,2H),7.37-7.41(m,4H),7.27-7.31(m,4H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝12Hz,2H),5.53(s,4H),5.22(s,4H),3.72-3.77(m,4H),3.46-3.49(m,4H),3.00-3.03(m,2H),1.63-1.76(m,4H).
实施例65 式I-2071所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000321
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.85(s,2H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.45d,J＝8Hz,2H),7.37-7.41(m,4H),7.27-7.31(m,4H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝12Hz,2H),5.53(s,4H),5.22(s,4H),3.72-3.77(m,4H),3.46-3.49(m,4H),3.00-3.03(m,2H),1.63-1.76(m,4H).
实施例66 式I-2072所示化合物的制备
Figure PCTCN2019095734-appb-000322
合成方法参考式I-2006所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):1019[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.25(s,2H),7.60(d,J＝8Hz,2H),7.45d,J＝8Hz,2H),7.37-7.41(m,4H),7.27-7.31(m,4H),7.15(s,2H),7.10(d,J＝12Hz,2H),5.53(s,4H),5.22(s,4H),3.72-3.77(m,4H),3.46-3.49(m,4H),3.00-3.03(m,2H),1.63-1.76(m,4H).
实施例67 式I-2059所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000323
将化合物I-2068A(362mg,0.38mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和N-乙酰基乙二胺(85mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2059所示化合物(7.7mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1123[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD):8.24(d,J＝2MHz,2H),8.19(d,J＝2.8MHz,2H),7.68(t,J＝2MHz,2H),7.45(s,2H),7.33(dd,J＝9.2MHz,2.4MHz,2H),7.06(s,2H),6.91(dd,J＝9.2MHz,2.4MHz,2H),5.29(s,4H),5.28(s,4H),4.14(s,4H),3.41(t,J＝5.6MHz,4H),3.26(s,12H),3.13(t,J＝5.6MHz,4H),2.05(s,6H),1.92(s,6H).
实施例68 式I-2060所示化合物的制备
合成路线：
Figure PCTCN2019095734-appb-000324
第一步：合成化合物I-2060A
将化合物I-2047E(586mg,1mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs 2CO 3(978mg,3mmol)和化合物I-2010E(0.78g，3mmol)，所得到的混合物在70摄氏度条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后将反应液缓慢加入到150mL水中，析出固体，过滤，得到的固体用水洗3次(50mL×3),真空干燥得到化合物I-2060A(0.46g,淡黄色固体)，收率45％。
MS m/z(ESI):1035[M+1].
第二步：合成式I-2060所示化合物
将化合物I-2060A (383mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和DL-高丝氨酸(100mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2060所示化合物(12mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):1207[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD):8.35(d,J＝2.8MHz,2H),8.19(d,J＝1.6MHz,2H),7.66(brs,2H),7.49(s,2H),7.31(dd,J＝9.2MHz,2.8MHz,2H),7.04(s,2H),6.90(dd,J＝8.8MHz,2.8MHz,2H),5.30(s,4H),5.28(s,4H),4.60(s,4H),3.95-3.93(m,8H),3.40(t,J＝5.6MHz,4H),3.17-3.15(m,8H),3.09(t,J＝5.6MHz,4H),2.04(s,6H),1.92(s,6H).
效果实施例1 生物学测定
目的：
使用Cisbio公司的PD1/PD-L1结合测定试剂盒，使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术测定研究本发明式I-0所示化合物结合PD1/PD-L1的能力。
背景：
使用CN105705489A中实施例202中目标化合物作为参考化合物(BMS202)，通过HTRF Assay在PD-L1上筛选了上述的化合物I。化合物起始浓度从0.1μM开始，3倍稀释、连续稀释10次，每个测试做两遍。
材料：PD1/PD-L1结合测定试剂盒(Cisbio公司#63ADK000CPDPEC)、DMSO(Sigma公司,Cat.No.D2650)、384孔测定板(Corning公司,Cat.No.4513)。
实验方法
I.准备用于分析的化合物
1.系列稀释化合物
1)将化合物稀释至最终浓度的100倍，在Echo平板(Labcyte，P-05525)中与100％DMSO反应。例如，如果需要最高抑制剂浓度为10μM，则在此步骤中制备1mM化合物的DMSO溶液。
2)通过将15μL转移至下一个孔中的30％的100％DMSO中来3倍稀释化合物，连续稀释10个稀释度。
3)加入30μl 100％DMSO作为无化合物对照和不加酶对照。将板标为源板。
2.准备检测板
将200nl溶在DMSO中的化合物转移至Echo分析板。
II.测定反应
1.准备2×(即2倍)PD-L1酶溶液
2.准备2×PD1溶液
3.将2×PD-L1酶溶液转移到测定板上
分析板已含有200nL的化合物。
加入5μL的2xPD-L1酶溶液到384孔测定板的每个孔中。
在室温下孵育10分钟。
4.将2×PD1溶液转移到测定板上
加入5μL的2xPD1溶液到384孔测定板的每个孔中。
5.PD1/PD-L1结合
在25摄氏度孵育60分钟。
6.准备检测混合物
在检测缓冲液中加入anti-tag1-Eu和Anti-tag2-XL665
7.添加检测组合
添加10μL检测混合物的384孔板，
在25摄氏度孵育60分钟
III.Envision读数
用HTRF方法，由Envision进行读数。
IV.曲线拟合
从Envision程序复制数据。
将转化值转换为抑制值。
抑制百分数＝(最大值-转化值)/(最大值-最小值)×100％。
“最大值”代表DMSO对照；“最小值”代表没有酶活的对照。
在XLfit excel插件版本5.4.0.8中拟合数据获取IC 50值。
使用的公式是：
Y＝底部读数+(顶部读数-底部读数)/(1+(IC 50/X)×HillSlope。
实验结果显示，本发明化合物I具有良好的IC 50值，其中，化合物显示了具有0.01nM-100nM范围的IC 50值，标记为A；化合物显示了具有100nM-1000nM范围的IC 50值，标记为B；化合物显示了1000nM-10000nM范围的IC 50值，标记为C，具体见下表1。
表1
Figure PCTCN2019095734-appb-000325
Figure PCTCN2019095734-appb-000326
因此，本发明化合物I-0作为一种抑制PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物，具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，且因此可用于治疗与PD-1/PD-L1的相互作用相关的疾病，通过抑制PD-1/PD-L1的相互作用，可用作免疫调节剂。
效果实施例2生物学测定
1、实验目的：检测化合物对肿瘤/T细胞共培养活性的影响
2、所需试剂见表2：
表2
Figure PCTCN2019095734-appb-000327
Figure PCTCN2019095734-appb-000328
3、实验方法与步骤
1)用EDTA抗凝管采集全血，密度梯度离心法分离人外周血单个核细胞(PBMC)。
2)用EasySep TM Human T Cell Isolation Kit从PBMC中进一步分离得到CD3 +T细胞，并用RPMI-1640完全培养液重悬细胞调整浓度为5*10^5/ml。
3)用10ug/ml丝裂霉素处理Hep3B-OS8-hPDL1细胞在37℃中1.5h，之后PBS清洗4次，RPMI-1640完全培养液重悬细胞调整浓度为5*10^5/ml。
4)将Hep3B-OS8-hPDL1(体积为50ul/well)和T细胞(体积为100ul/well)加入到96孔圆底微孔板中。
5)用RPMI-1640完全培养液配制Keytruda(体积为50ul/well)，待测化合物(体积为50ul/well)，将配制好的化合物以及Keytruda加入到对应的孔中(待测化合物起始浓度0.1uM，1:3倍比稀释，Keytruda的终浓度为5ug/mL)，总体积为200μL。每个药物设置9个浓度梯度，Keytruda为阳性对照组。
6)37℃,5％CO2培养箱中孵育72小时。
7)4度350*g离心5分钟后收150ul上清用ELISA检测IFN-γ分泌情况。
8)利用软件XLfit和GrapdPad Prism6进行数据处理。
实验结果表明本发明化合物I-1～I-5体外具有良好的抗肿瘤活性。
本次试验在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，检测了本发明所述式I-0所示化合物对PD-L1靶点活性的影响，结果显示实验结果表明本发明所述化合物I-1～I-5在体外具有良好的抗肿瘤活性。本发明所述化合物进行Tumor/T细胞活性测试，结果显示部分化合物显示出明显的药效，显示了非常好的体外肿瘤免疫治疗效果，能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ，具体化合物的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图见图1。
需要说明的是，化合物I-1、I-2和I-3的OD值(IFN-γ)和T细胞分泌IFN-γ浓度在相应的浓度重复测试2次，Medium Ctrl(其中Medium Ctrl是将DMSO作为不加药的溶剂对照组，其DMSO的浓度是0.1％，另外99.9％为培养基)和对照品Keytruda重复测试3 次。
表3：96孔板中式I-1、I-2、I-3化合物的浓度(μM)稀释及对照品对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000329
表4：与表3中浓度对应时96孔板中式I-1、I-2、I-3化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000330
表5：与表3中浓度对应时式I-1、I-2、I-3化合物的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000331
注：表4中的OD值、表5中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表3中的浓度相对应，例如表4中的0.44810(第2行第2列)是指：在化合物I-1的浓度为0.00002μM时测得的OD 值。又例如表4中的0.3019(第4行第11列)是指：在对照品Keytruda的浓度为5μg/mL时测得的OD值。又例如在表5中的143.626(第6行第9列)是指化合物I-3的浓度为0.03333μM时测得的IFN-γ浓度。
效果实施例3生物学测定
1、实验目的：本实验检测本发明式I-0所示化合物对与肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1共培养的T细胞活性的影响(简称TUMOR/T)，以评价本发明式I-0所示化合物对PD-L1靶点的干扰作用。
2、所需试剂(具体见表6)：
表6
Figure PCTCN2019095734-appb-000332
待测化合物为本发明所述的式I-0所示化合物、以及现有文献化合物BMS202，待测化合物的梯度浓度从10μM起始，3倍稀释，共测试7个浓度；阳性对照Keytruda作用浓度分别为1、2.5、5μg/mL；阳性对照Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab作用浓度均为1μg/mL。Medium Ctrl是将DMSO作为不加药的溶剂对照组，其DMSO的浓度是0.1％，另外99.9％为培养基。
3、实验设计、实验方法与实验步骤
3.1伦理声明
人血液样本的收集过程严格遵守公司伦理委员会(Institutional Ethic Committee，IEC)审批通过的实验流程，以及国家和地方政府的法规政策。
3.2实验步骤
3.2.1人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)的纯化
a.新鲜血液样本以相同体积的PBS稀释，Sepmate管中加入15mL Lymphoprep，将30mL稀释的血液样本缓慢的加在Lymphoprep上面，注意不破坏界面。
b.加样完毕的Sepmate管室温下离心1000x g 25分钟，不使用制动。
c.收集包含外周血单个核细胞PBMCs的白细胞层至新的50mL离心管中，以40mL PBS洗两次，350x g离心5分钟。
d.弃上清，用EasySep TM Buffer重悬细胞，调整浓度为5×10 7/mL。
3.2.2肿瘤Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养实验
e.用EasySep TM Human T Cell Isolation Kit从PBMCs中进一步分离得到CD3 +T细胞，并用RPMI-1640完全培养液重悬细胞调整浓度为5×10 5/mL。
f.用10μg/mL丝裂霉素处理Hep3B-OS8-hPDL1细胞在37摄氏度中1.5h，之后PBS清洗4次，用完全培养液(RPMI-1640添加10％灭活的FBS,1％penicillin-streptomycin和55μM 2-mercaptoethanol)重悬细胞调整浓度为5×10 5/mL。
g.将Hep3B-OS8-hPDL1(体积为50μL/well)和T细胞(体积为100μL/well)加入到96孔圆底微孔板中。
h.用RPMI-1640完全培养液配制阳性对照Keytruda、Nivolumab(标记为：Ref.Ab1)、Atezolizumab(标记为：Ref.Ab2)、Avelumab(标记为：Ref.Ab3)、Durvalumab(标记为：Ref.Ab4)(体积为50μL/well)，待测化合物(体积为50μL/well)，将配制好的化合物以及阳性对照分别加入到对应的孔中(待测化合物起始浓度0.1μM，1:3倍比稀释，共7个浓度梯度，Keytruda的终浓度为1、2.5、5μg/mL，Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab的终浓度均为1μg/mL)，总体积为200μL。
i.37摄氏度，5％CO 2培养箱中孵育72h。
j.4摄氏度350x g离心5分钟后收150μL上清，用ELISA检测IFN-γ分泌情况。
k.利用软件GrapdPad Prism6进行数据处理。
3.3数据分析
以Graphpad Prism 6.0软件分析数据。数据以平均值和标准误(standard error of the mean，SEM)表示。
4.实验结果
本次试验在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，检测了本发明所述式I-0所示化合物对PD-L1靶点活性的影响，结果显示实验结果表明本发明所述化合物体外具有良好的抗肿瘤活性。
本发明所述化合物进行Tumor/T细胞活性测试，结果显示部分化合物显示出明显的药效，显示了非常好的体外肿瘤免疫治疗效果，能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ，具体化合物的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度的柱状图见图2-图7。
本发明的效果实施例实验测试了本发明式I-0所示化合物对与肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1共培养的T细胞活性的影响(简称TUMOR/T)，具体在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，检测了本发明所述式I-0所示化合物对PD-L1靶点活性的影响。本发明所述化合物进行Tumor/T细胞活性测试，结果显示本发明的部分化合物显示出了明显的药效，显示了非常好的肿瘤免疫治疗效果，其能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ，可作为免疫调节剂应用于肿瘤的治疗和/或预防。
图2-图7对应的效果数据见表7-表24。
需要说明的是，在相应的浓度时，化合物I-2006、I-2013、I-2015、I-2053、I-2054、BMS202、I-2、I-2021、I-2041、I-2047、I-2048、I-2049、I-2044、I-2009、I-2010、I-2064、I-2068和I-2059的OD值(IFN-γ)和T细胞分泌IFN-γ浓度重复测试2次，Medium Ctrl、对照品Keytruda、Ref.Ab1、Ref.Ab2、Ref.Ab3和Ref.Ab4重复测试2次。
表7：96孔板中式I-2006、I-2013、I-2015所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000333
Figure PCTCN2019095734-appb-000334
表8：与表7中浓度对应时式I-2006、I-2013、I-2015所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000335
表9：与表7中浓度对应时式I-2006、I-2013、I-2015所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000336
注：表8中的OD值、表9中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表7中的浓度相对应，例如表8中的0.479(第2行第2列)是指：在化合物I-2006的浓度为0.01372μM时测得的OD值。又例如表8中的1.557(第4行第11列)是指：在对照品Ref.Ab4的浓度为 0.01372μM时测得的OD值。又例如在表9中的5815.84(第6行第9列)是指对照品Keytruda的浓度为5μg/mL时测得的IFN-γ浓度。
表10：96孔板中式I-2053、I-2054所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000337
表11：与表10中浓度对应时式I-2053、I-2054所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000338
表12：与表10中浓度对应时式I-2053、I-2054所示化合物及对照品的Tumor/T共 培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000339
注：表11中的OD值、表12中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表10中的浓度相对应，对应关系同前类似。
表13：96孔板中式I-2、I-2021、I-2041所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000340
表14：与表13中浓度对应时式I-2、I-2021、I-2041所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000341
Figure PCTCN2019095734-appb-000342
表15：与表13中浓度对应时式I-2、I-2021、I-2041所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000343
注：表14中的OD值、表15中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表13中的浓度相对应，对应关系同前类似。
表16：96孔板中式I-2047、I-2048、I-2049所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000344
Figure PCTCN2019095734-appb-000345
表17：与表16中浓度对应时式I-2047、I-2048、I-2049所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000346
表18：与表16中浓度对应时式I-2047、I-2048、I-2049所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000347
注：表17中的OD值、表18中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表16中的浓度相对应，对应关系同前类似。
表19：96孔板中式I-2044、I-2009、I-2010所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000348
表20：与表19中浓度对应时式I-2044、I-2009、I-2010所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000349
表21：与表19中浓度对应时式I-2044、I-2009、I-2010所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000350
Figure PCTCN2019095734-appb-000351
注：表20中的OD值、表21中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表19中的浓度相对应，对应关系同前类似。
表22：96孔板中式I-2064、I-2068、I-2059所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure PCTCN2019095734-appb-000352
表23：与表22中浓度对应时式I-2064、I-2068、I-2059所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure PCTCN2019095734-appb-000353
Figure PCTCN2019095734-appb-000354
表24：与表22中浓度对应时式I-2064、I-2068、I-2059所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure PCTCN2019095734-appb-000355
注：表23中的OD值、表24中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表22中的浓度相对应，对应关系同前类似。
效果实施例4 ICR小鼠分别单次静脉和口服给予本发明式I-0所示化合物的药代动力学研究
研究目的：单次静脉注射(IV)和口服(PO)给予ICR小鼠本发明式I-0所示化合物，于不同时间点用微量采血方式采集血样，LC-MS/MS测定ICR小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数，考察各受试物在体内的药代动力学特征。
试验材料：供试品为本发明式I-0所示化合物的具体化合物I-2、I-2010、I-2047、I-2053、I-2054、I-2062、I-2067。
供试品制备：
给药溶液配制：先分别将各化合物直接溶解于DMSO(已精确称量)，分别配制成10mg/mL的储备液。接着计算并量取所需用量的I-2、I-2010、I-2047、I-2053、I-2054、I-2062和I-2067储备液，加入5％Solutol和注射用水进一步溶解，分别配成所需0.5mg/mL的均一溶液，用于口服或静脉给药，剩余储备液用于生物分析。
给药剂量及给药方式：
选定雄性ICR小鼠用于实验，按下表给药。口服组给药前禁食约14小时，给药后约4小时后恢复饲料。
表25：给药表
Figure PCTCN2019095734-appb-000356
样本采集及处理：静脉组在给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，6h和24h，口服组在给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h，经颌下静脉或其他合适方式采血约30μL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于超低温冰箱。
数据分析：进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。
进行药代参数计算时，C max之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；C max之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。
Phoenix WinNonlin 7.0软件计算以下药代动力学参数：AUC (0-t)、AUC (0-∞)、T 1/2、MRT (0- ∞)、C max、T max、F。
动物处置：分组剩余动物采集空白血后安乐死；用于试验的动物在采集末次血液样品后安乐死。所有动物的处理均记录在实验记录中。
详细临床观察：给药前及给药后各时间点均未观察到明显异常症状。
药代动力学参数结果：
ICR小鼠分别静脉和口服给予本发明式I-0所示化合物的部分具体化合物后的药代动力学参数为：
在本试验条件下，ICR小鼠静脉分别给予1mg/kg的I-2、I-2053、I-2054后的平均C max分别为511.82ng/mL、387.91ng/mL、500.03ng/mL，平均AUC (0-t)分别为183.02h*ng/mL、149.29h*ng/mL、168.14h*ng/mL；而ICR小鼠分别口服给予三个受试物后未能检测到有效数据，因此不列入计算。
ICR小鼠静脉分别给予1mg/kg的I-2047和I-2010后的平均C max分别为280.10ng/mL和294.09ng/mL，平均AUC (0-t)分别为246.36h*ng/mL和158.11h*ng/mL；而ICR小鼠分别口服给予两个受试物后未能检测到有效数据，因此不列入计算。
ICR小鼠静脉分别给予1mg/kg的I-2062和I-2067后的平均C max分别为1412.24ng/mL和2210.21ng/mL，平均AUC (0-t)分别为435.17h*ng/mL和686.42h*ng/mL；而ICR小鼠分别口服给予两个受试物后未能检测到有效数据，因此不列入计算。
另外，本发明式I-0所示化合物，其经过肝微粒体稳定性实验、血浆蛋白结合率等实验测定，实验表明，其具有良好的稳定性及成药性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。本发明所述的，在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (25)

  1. 一种如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；
    Figure PCTCN2019095734-appb-100001
    其中，
    环B为亚苯基或噻吩基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100002
    R 7和R 8各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    k、m、o和p各自独立地为1、2或3；
    n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
    R 1和R 2各自独立地为氢、卤素、氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100003
    C 1-C 3烷基、被卤素取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、被卤素取代的C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、“未取代或R 3-10取代的异噁唑基”、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100004
    呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100005
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100006
    呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100007
    R 3-10为卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基；
    R 5-1为卤素、羟基、羧基、羟基C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、或者、C 1-C 3烷基羰基；
    R a和R b独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基磺酰基C 1-C 3烷基、氨基羰基C 1-C 6烷基、羧基C 2-C 6烯基、羧基C 1-C 6烷基、(羧基-C 1-C 3烷基)羰基、氰基C 1-C 3烷基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 3烷基、羟基C 1-C 6烷基、(羟基C 1-C 6烷基)羰基、咪唑基C 1-C 3烷基、吗啉基C 1-C 3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C 1-C 3烷基、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基、吡啶基C 1-C 3烷基、嘧啶基C 1-C 3烷基、吡唑基C 1-C 3烷基、四氢呋喃C 1-C 3烷基、噻唑基、噻唑基C 1-C 3烷基、或者、(NR cR d)C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 3烷硫基C 1-C 3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C 1-C 3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
    R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
    R a和R b中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
    R a和R b中，C 3-C 6环烷基、和、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，羟基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 3-C 6环烷基、苯基C 1-C 3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、R a-1取代的咪唑基；所述的R a-1的个数为1个或2个；所述的R a-1独立地为C 1-C 3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的 噻唑基；
    R a和R b中，咪唑基C 1-C 3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基的哌啶基部分、吡唑基C 1-C 3烷基的吡唑基部分和吡啶基C 1-C 3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷基、氰基、卤素、和、羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，苯基和苯基C 1-C 3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、氨基和卤素；
    R a和R b中，R c和R d各自独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、或、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100008
    或者，R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
    所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C 1-C 3烷基、卤素、羟基、羟基C 1-C 3烷基、-NR cR d、(NR cR d)羰基、(NR cR d)羰基C 1-C 3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；
    所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100009
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100010
    时，所述的R 5和R 6中的至少一个为未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、 其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的溶剂合物为水合物；
    和/或，所述的环B与
    Figure PCTCN2019095734-appb-100011
    连接位点、和、环B与环A连接位点互为间位；
    和/或，所述的环A与
    Figure PCTCN2019095734-appb-100012
    连接位点、和、环A与环B连接位点互为间位；
    和/或，当所述的R 7为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 8为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 9为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当R 10为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，所述的n1为0、1或2；
    和/或，所述的n2为0、1或2；
    和/或，当所述的R 1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 1为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 1为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当所述的R 1为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1为C 1-C 3烷氧基时，所述的C 1-C 3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的R 1为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
    和/或，当所述的R 2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当所述的R 2为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2为C 1-C 3烷氧基时，所述的C 1-C 3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的R 2为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的苯基时，所述的R 3-1的个数为一个或多个，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的苯基时，所述的苯基与所述的R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点独立地互为邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的苯基时，所述的R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100013
    呋喃基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100014
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的苯基、所述的R 3-1为呋喃基时，所述的呋喃基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100015
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的R 3-2的个数为一个或多个，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-2相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点独立地互为邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点互为邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的苯基时，所述的R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100016
    呋喃基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100017
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基、所述的R 3-2为呋喃基时，所述的呋喃基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100018
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基时，所述的R 3-26的个数为一个或多个，当存在多个R 3-26时，所述的R 3-26相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基时，所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基、未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基、未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基、未取代或R 3-11取代的吲哚基、未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基、或者、未取代或R 3-13取代的苯并三唑基；所述的R 3-3～R 3-13独立地为＝O、卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-10取代的异噁唑基时，所述的R 3-10的个数为1个或2个，当存在2个R 3-10时，所述的R 3-10相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基时，所述的R 3-27的个数为一个或多个，当存在多个R 3-27时，所述的R 3-27相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基时，所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基、未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；所述的R 3-14～R 3-25独立地为＝O、卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    和/或，当R 4为R 3-1取代的苯基，所述的R 3-1的个数为一个或多个，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为R 3-1取代的苯基时，所述的苯基与所述的R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点独立地互为邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 4为R 3-1取代的苯基时，所述的R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100019
    呋喃基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100020
    和/或，当所述的R 4为R 3-1取代的苯基、所述的R 3-1为呋喃基时，所述的呋喃基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100021
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的R 3-2的个数为一个或多个，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-2相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点独立地互为邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点互为邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的苯基时，所述的R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100022
    呋喃基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100023
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基、所述的R 3-2为呋喃基时，所述的呋喃基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100024
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基时，所述的R 3-26的个数为一个或多个，当存在多个R 3-26时，所述的R 3-26相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基时，所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基、未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基、未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基、未取代或R 3-11取代的吲哚基、未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基、或者、未取代或R 3-13取代的苯并三唑基；所述的R 3-3～R 3-13独立地为＝O、卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-10取代的异噁唑基时，所述的R 3-10的个数为1个或2个，当存在2个R 3-10时，所述的R 3-10相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基时，所述的R 3-27的个数为一个或多个，当存在多个R 3-27时，所述的R 3-27相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基时，所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基、未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代 的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；所述的R 3-14～R 3-25独立地为＝O、卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    和/或，当所述的R 3-10为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 3-26为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 3-27为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 5为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基时，所述的R 5-1的个数为一个或多个，当存在多个R 5-1时，所述的R 5-1相同或不同；
    和/或，当所述的R 6为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基时，所述的R 5-1的个数为一个或多个，当存在多个R 5-1时，所述的R 5-1相同或不同；
    和/或，当所述的R a为羧基C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当所述的R a为羧基C 1-C 6烷基时，所述的羧基的个数为一个或多个；
    和/或，当所述的R b为羧基C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基；
    和/或，当所述的R b为羧基C 1-C 6烷基时，所述的羧基的个数为一个或多个；
    和/或，在R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个选自下组的基团取代时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环时，所述的“四元、五元或六元环”为饱和环或不饱和非芳香环；
    和/或，当R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环时，所述的“四元、五元或六元环”为单环。
  3. 如权利要求2所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
    当环B为亚苯基时，所述的亚苯基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100025
    和/或，当环B为噻吩基时，所述的噻吩基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100026
    和/或，当环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100027
    时，所述的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100028
    为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100029
    Figure PCTCN2019095734-appb-100030
    和/或，当环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100031
    时，所述的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100032
    为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100033
    Figure PCTCN2019095734-appb-100034
    和/或，当环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100035
    时，所述的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100036
    为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100037
    和/或，当环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100038
    时，所述的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100039
    为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100040
    和/或，当R 7为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当R 8为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当R 9为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当R 10为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当R 1为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当R 1为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 1为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 1为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当R 1为C 1-C 3烷氧基时，所述的C 1-C 3烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 2为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当R 2为C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 2为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 2为被卤素取代的C 1-C 3烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当R 2为C 1-C 3烷氧基时，所述的C 1-C 3烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 3为R 3-1取代的苯基时，所述的R 3-1的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的苯基时，所述的苯基与所述的R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点独立地互为间位；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的R 3-2的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点独立地互为间位；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点互为间位；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基时，所述的R 3-3的个数为一个或多个，当存在多个R 3-3时，所述的R 3-3相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-4的个数为一个或多个，当存在多个R 3-4时，所述的R 3-4相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基时，所述的R 3-5的个数为一个或多个，当存在多个R 3-5时，所述的R 3-5相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基时，所述的R 3-6的个数为一个或多个，当存在多个R 3-6时，所述的R 3-6相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基时，所述的R 3-7的个数为一个或多个，当存在多个R 3-7时，所述的R 3-7相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基时，所述的R 3-8的个数为一个或多个，当存在多个R 3-8时，所述的R 3-8相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基时，所述的R 3-9的个数为一个或多个，当存在多个R 3-9时， 所述的R 3-9相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-11取代的吲哚基时，所述的R 3-11的个数为一个或多个，当存在多个R 3-11时，所述的R 3-11相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-12的个数为一个或多个，当存在多个R 3-12时，所述的R 3-12相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-13取代的苯并三唑基时，所述的R 3-13的个数为一个或多个，当存在多个R 3-13时，所述的R 3-13相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基时，所述的R 3-27的个数为一个或多个，当存在多个R 3-14时，所述的R 3-14相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基时，所述的R 3-15的个数为一个或多个，当存在多个R 3-15时，所述的R 3-15相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基时，所述的R 3-16的个数为一个或多个，当存在多个R 3-16时，所述的R 3-16相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基时，所述的R 3-17的个数为一个或多个，当存在多个R 3-17时，所述的R 3-17相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基时，所述的R 3-18的个数为一个或多个，当存在多个R 3-18时，所述的R 3-18相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R 3-19的个数为一个或多个，当存在多个R 3-19时，所述的R 3-19相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R 3-20的个数为一个或多个，当存在多个R 3-20时，所述的R 3-20相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R 3-21的个数为一个或多个，当存在多个R 3-21时，所述的R 3-21相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R 3-22的个数为一个或多个，当存在多个R 3-22时，所述的R 3-22相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R 3-23的个数为一个或多个，当存在多个R 3-23时，所述的R 3-23相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基时，所述的R 3-24的个数为一个或多个，当存在多个R 3-24时，所述的R 3-24相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑时，所述的R 3-25的个数为一个或多个，当存在多个R 3-25时，所述的R 3-25相同或不同；
    和/或，当R 4为R 3-1取代的苯基，所述的R 3-1的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为R 3-1取代的苯基时，所述的苯基与所述的R 3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点独立地互为间位；
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的R 3-2的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R 3-2连接位点独立地互为间位；
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点互为间位；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基时，所述的R 3-3的个数为一个或多个，当存在多个R 3-3时，所述的R 3-3相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-4的个数为一个或多个，当存在多个R 3-4时，所述的R 3-4相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基时，所述的R 3-5的个数为一个或多个，当存在多个R 3-5时， 所述的R 3-5相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基时，所述的R 3-6的个数为一个或多个，当存在多个R 3-6时，所述的R 3-6相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基，所述的R 3-7的个数为一个或多个，当存在多个R 3-7时，所述的R 3-7相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基，所述的R 3-8的个数为一个或多个，当存在多个R 3-8时，所述的R 3-8相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基，所述的R 3-9的个数为一个或多个，当存在多个R 3-9时，所述的R 3-9相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-11取代的吲哚基，所述的R 3-11的个数为一个或多个，当存在多个R 3-11时，所述的R 3-11相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基，所述的R 3-12的个数为一个或多个，当存在多个R 3-12时，所述的R 3-12相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-13取代的苯并三唑基，所述的R 3-13的个数为一个或多个，当存在多个R 3-13时，所述的R 3-13相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基时，所述的R 3-27的个数为一个或多个，当存在多个R 3-14时，所述的R 3-14相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基时，所述的R 3-15的个数为一个或多个，当存在多个R 3-15时，所述的R 3-15相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基时，所述的R 3-16的个数为一个或多个，当存在多个R 3-16时，所述的R 3-16相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基时，所述的R 3-17的个数为一个或多个，当存在多个R 3-17时，所述的R 3-17相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基时，所述的R 3-18的个数为一个或多个，当存在多个R 3-18时，所述的R 3-18相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R 3-19的个数为一个或多个，当存在多个R 3-19时，所述的R 3-19相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R 3-20的个数为一个或多个，当存在多个R 3-20时，所述的R 3-20相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R 3-21的个数为一个或多个，当存在多个R 3-21时，所述的R 3-21相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R 3-22的个数为一个或多个，当存在多个R 3-22时，所述的R 3-22相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R 3-23的个数为一个或多个，当存在多个R 3-23时，所述的R 3-23相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基时，所述的R 3-24的个数为一个或多个，当存在多个R 3-24时，所述的R 3-24相同或不同；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑时，所述的R 3-25的个数为一个或多个，当存在多个R 3-25时，所述的R 3-25相同或不同；
    和/或，当所述的R 3-10为C 1-C 3烷基，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 3-26为C 1-C 3烷基，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 3-27为C 1-C 3烷基，所述的C 1-C 3烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 5为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基，所述的R 5-1的个数为1 个、2个、3个或4个；
    和/或，当所述的R 6为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基，所述的R 5-1的个数为1个、2个、3个或4个；
    和/或，当所述的R a为羧基C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R a为羧基C 1-C 6烷基时，所述的羧基的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R b为羧基C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R b为羧基C 1-C 6烷基时，所述的羧基的个数为1个、2个或3个。
  4. 如权利要求3所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当环B为噻吩基时，所述的噻吩基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100041
    其中，a端与相邻的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100042
    相连接，b端与环A相连接；
    和/或，当环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100043
    所述的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100044
    为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100045
    Figure PCTCN2019095734-appb-100046
    其中，c端与相邻的
    Figure PCTCN2019095734-appb-100047
    相连接，d端与环B相连接；
    当所述的R 3为R 3-1取代的苯基时，所述的R 3-1取代的苯基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100048
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的吡啶基时，所述的R 3-2取代的吡啶基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100049
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基时，所述的R 3-3的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取 代或R 3-3取代的苯并吡唑基时，所述的R 3-3取代的苯并吡唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100050
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-4的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基时，所述的R 3-5的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基时，所述的R 3-5取代的苯并噁嗪基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100051
    Figure PCTCN2019095734-appb-100052
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基时，所述的R 3-6的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基时，所述的R 3-6取代的苯并二氧杂环基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100053
    Figure PCTCN2019095734-appb-100054
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基时，所述的R 3-7的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基时，所述的R 3-7取代的苯并噁唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100055
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基时，所述的R 3-8的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基时，所述的R 3-8取代的苯并吡喃基
    Figure PCTCN2019095734-appb-100056
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基时，所述的R 3-9的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基时，所述的R 3-9取代的四氢异喹啉基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100057
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-11取代的吲哚基，所述的R 3-11的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-11取代的吲哚基，所述的R 3-11取代的吲哚基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100058
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-12的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-12取代的苯并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100059
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-13取代的苯并三唑基时，所述的R 3-13的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-13取代的苯并三唑基时，所述的R 3-13取代的苯并三唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100060
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-10取代的异噁唑基时，所述的R 3-10取代的异噁唑 基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100061
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基时，所述的R 3-27的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基时，所述的R 3-14取代的吡啶并噻吩基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100062
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基时，所述的R 3-15的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基时，所述的R 3-15取代的吡啶并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100063
    Figure PCTCN2019095734-appb-100064
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基时，所述的R 3-16的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基时，所述的R 3-16取代的吡啶并噻唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100065
    Figure PCTCN2019095734-appb-100066
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基时，所述的R 3-17的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环 基为未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基时，所述的R 3-17取代的吡啶并呋喃基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100067
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基时，所述的R 3-18的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基时，所述的R 3-18取代的吡啶并噁唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100068
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R 3-19的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100069
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R 3-20的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R 3-20取代的吡嗪并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100070
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R 3-21的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R 3-21取代的嘧啶并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100071
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R 3-22的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R 3-22取代的哒嗪并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100072
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R 3-23的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R 3-23取代的嘧啶并吡唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100073
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基时，所述的R 3-24的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基时，所述的R 3-24取代的咪唑并三嗪基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100074
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑时，所述的R 3-25的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 3为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑时，所述的R 3-25取代的吡啶并三唑为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100075
    和/或，当所述的R 4为R 3-1取代的苯基时，所述的R 3-1取代的苯基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100076
    Figure PCTCN2019095734-appb-100077
    和/或，当所述的R 4为R 3-2取代的吡啶基时，所述的R 3-2取代的吡啶基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100078
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基时，所述的R 3-3的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基时，所述的R 3-3取代的苯并吡唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100079
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-4的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基时，所述的R 3-5的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基时，所述的R 3-5取代的苯并噁嗪基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100080
    Figure PCTCN2019095734-appb-100081
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基时，所述的R 3-6的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基时，所述的R 3-6取代的苯并二氧杂环基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100082
    Figure PCTCN2019095734-appb-100083
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取 代或R 3-7取代的苯并噁唑基时，所述的R 3-7的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基时，所述的R 3-7取代的苯并噁唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100084
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基时，所述的R 3-8的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基时，所述的R 3-8取代的苯并吡喃基
    Figure PCTCN2019095734-appb-100085
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基时，所述的R 3-9的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基时，所述的R 3-9取代的四氢异喹啉基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100086
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-11取代的吲哚基，所述的R 3-11的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-11取代的吲哚基，所述的R 3-11取代的吲哚基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100087
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-12的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-12取代的苯并咪唑基时，所述的R 3-12取代的苯并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100088
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-13取代的苯并三唑基时，所述的R 3-13的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基、所述的苯并杂环基为未取代或R 3-13取代的苯并三唑基时，所述的R 3-13取代的苯并三唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100089
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-10取代的异噁唑基时，所述的R 3-10取代的异噁唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100090
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基时，所述的R 3-27的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基时，所述的R 3-14取代的吡啶并噻吩基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100091
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基时，所述的R 3-15的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基时，所述的R 3-15取代的吡啶并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100092
    Figure PCTCN2019095734-appb-100093
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基时，所述的R 3-16的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基时，所述的R 3-16取代的吡啶并噻唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100094
    Figure PCTCN2019095734-appb-100095
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基时，所述的R 3-17的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基时，所述的R 3-17取代的吡啶并呋喃基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100096
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基时，所述的R 3-18的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基时，所述的R 3-18取代的吡啶并噁唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100097
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R 3-19的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100098
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R 3-20的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R 3-20取代的吡嗪并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100099
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R 3-21的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R 3-21取代的嘧啶并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100100
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R 3-22的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R 3-22取代的哒嗪并咪唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100101
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R 3-23的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R 3-23取代的嘧啶并吡唑基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100102
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基时，所述的R 3-24的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基时，所述的R 3-24取代的咪唑并三嗪基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100103
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑时，所述的R 3-25的个数为1个、2个或3个；
    和/或，当所述的R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基、所述的杂芳基并杂环基为未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑时，所述的R 3-25取代的吡啶并三唑为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100104
    和/或，当R 5为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
    Figure PCTCN2019095734-appb-100105
    Figure PCTCN2019095734-appb-100106
    和/或，当R 6为-CH 2NR aR b时，所述的“NR aR b”为以下任一结构：
    Figure PCTCN2019095734-appb-100107
    Figure PCTCN2019095734-appb-100108
    和/或，当所述的R 5为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基时，所述的R 5-1取代的 3～6元杂环烷基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100109
    和/或，当所述的R 6为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基时，所述的R 5-1取代的3～6元杂环烷基为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100110
  5. 如权利要求1～4中任一项所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环B为亚苯基或噻吩基；m为1或2；R 2独立地为卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100111
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100112
    k为1或2；R 1独立地为卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100113
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；o为1或2；R 7为氢或C 1-C 3烷基；
    和/或，n1和n2各自独立地为0或1；
    和/或，R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100114
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100115
    呋喃基、或者、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100116
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”3～6元杂环烷基；R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；R a和R b独 立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100117
    或、C 1-C 3烷基羰基；且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100118
    Figure PCTCN2019095734-appb-100119
    时，所述的R 5和R 6中的至少一个为未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基。
  6. 如权利要求5所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环B为亚苯基；m为1或2；R 2独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100120
    Figure PCTCN2019095734-appb-100121
    k为1或2；R 1独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为C 1-C 3烷基；
    和/或，n1和n2为1；
    和/或，R 3和R 4各自独立地为R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；R 3-1为氰基；R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100122
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；所述的“四元、 五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100123
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    和/或，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100124
    以及，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100125
    时，所述的R 5和R 6中的至少一个为未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基。
  7. 如权利要求6所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环B为亚苯基；m为2；一个R 2为卤素，另一个R 2为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100126
    k为2；一个R 1为卤素，另一个R 1为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
    和/或，R 3和R 4各自独立地为R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100127
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基或羧基取代；R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100128
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    和/或，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100129
    Figure PCTCN2019095734-appb-100130
  8. 如权利要求7所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I-0所示化合物为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100131
    R 1-1和R 2-1独立地为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；R 1-2和R 2-2独立地为卤素；例如，R 1-1和R 2-1相同；例如，R 1-2和R 2-2相同。
  9. 如权利要求1～4中任一项所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的如式I-0所示化合物为下述任一方案：
    (1)环B为亚苯基或噻吩基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100132
    R 7和R 8各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    k、m、o和p各自独立地为1、2或3；
    n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
    R 1和R 2各自独立地为氢、卤素、氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100133
    C 1-C 3烷基、被卤素取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、被卤素取代的C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、“未取代或R 3-10取代的异噁唑基”、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个 的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100134
    呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100135
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100136
    呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100137
    R 3-10为卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6各自独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基；
    R 5-1为卤素、羟基、羧基、羟基C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、或者、C 1-C 3烷基羰基；
    R a和R b独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基磺酰基C 1-C 3烷基、氨基羰基C 1-C 6烷基、羧基C 2-C 6烯基、羧基C 1-C 6烷基、(羧基-C 1-C 3烷基)羰基、氰基C 1-C 3烷基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 3烷基、羟基C 1-C 6烷基、(羟基C 1-C 6烷基)羰基、咪唑基C 1-C 3烷基、吗啉基C 1-C 3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C 1-C 3烷基、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基、吡啶基C 1-C 3烷基、嘧啶基C 1-C 3烷基、吡唑基C 1-C 3烷基、四氢呋喃C 1-C 3烷基、噻唑基、噻唑基C 1-C 3烷基、或者、(NR cR d)C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 3烷硫基C 1-C 3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C 1-C 3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
    R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
    R a和R b中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
    R a和R b中，C 3-C 6环烷基、和、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，羟基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 3-C 6环烷基、苯基C 1-C 3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、R a-1取代的咪唑基；所述的R a-1的个数为1个或2个；所述的R a-1独立地为C 1-C 3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
    R a和R b中，咪唑基C 1-C 3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基的哌啶基部分、吡唑基C 1-C 3烷基的吡唑基部分和吡啶基C 1-C 3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷基、氰基、卤素、和、羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，苯基和苯基C 1-C 3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、氨基和卤素；
    R a和R b中，R c和R d各自独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、或、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100138
    或者，R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
    所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C 1-C 3烷基、卤素、羟基、羟基C 1-C 3烷基、-NR cR d、(NR cR d)羰基、(NR cR d)羰基C 1-C 3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；
    所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100139
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100140
    和，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100141
    时，R 5不为CH 2NR aR b；
    (2)环B为亚苯基或噻吩基；
    m为1或2；
    R 2独立地为卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100142
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100143
    k为1或2；R 1独立地为卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100144
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
    U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    o为1或2；R 7为氢或C 1-C 3烷基；
    n1和n2各自独立地为0或1；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100145
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100146
    呋喃基、或者、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100147
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”3～6元杂环烷基；
    R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100148
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100149
    时，所述的R 5和R 6中的至少一个为未取代或R 5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基；
    (3)环B为亚苯基；
    m为1或2；
    R 2独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100150
    k为1或2；R 1独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
    U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为C 1-C 3烷基；
    n1和n2为1；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-1为氰基；
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100151
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们 所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100152
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100153
    Figure PCTCN2019095734-appb-100154
    (4)：环B为亚苯基；
    m为1或2；
    R 2独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100155
    k为1或2；R 1独立地为卤素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基；
    U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1独立地为C、N、O、S、CR 9或NR 10；其中，U 1、V 1、W 1、X 1和Y 1中至少有一个为O、S或NR 10；R 9和R 10各自独立地为C 1-C 3烷基；
    n1和n2为1；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100156
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基或羧基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100157
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    且，当R 3为R 3-2取代的吡啶基，R 3-2为氰基时，环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100158
    Figure PCTCN2019095734-appb-100159
    (5)环B为亚苯基；
    m为2；一个R 2为卤素，另一个R 2为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100160
    k为2；一个R 1为卤素，另一个R 1为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
    n1和n2为1；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-1为氰基；
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100161
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100162
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    (6)
    Figure PCTCN2019095734-appb-100163
    R 1-1和R 2-1独立地为C 1-C 3烷基或C 3-C 6环烷基；
    R 1-2和R 2-2独立地为卤素；
    R 3和R 4各自独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、未取代或R 3-26取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R 3-27取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
    R 3-1为氰基；
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100164
    R 3-26和R 3-27各自独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100165
    或、C 1-C 3烷基羰基。
  10. 如权利要求1～4中任一项所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环B为 亚苯基或噻吩基；
    和/或，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100166
    和/或，R 1和R 2独立地为氢、卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100167
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基；
    和/或，R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基；
    和/或，R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基；
    和/或，R 3和R 4相同；
    和/或，R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100168
    和/或，R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100169
    呋喃基、或者、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100170
    和/或，R 3-2为氰基；
    和/或，R 3-10为C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-13独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-3和R 3-6～R 3-8独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-14～R 3-19和R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-21和R 3-23独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-15、R 3-20、R 3-21、R 3-22和R 3-24独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
    和/或，R 5和R 6相同；
    和/或，R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
    和/或，R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    和/或，所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    和/或，所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    和/或，R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100171
    或、C 1-C 3烷基羰基。
  11. 如权利要求10所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环B为亚苯基；
    和/或，环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100172
    和/或，R 1和R 2独立地为氢、卤素、或者、C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基、未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基、或未取代或R 3-13取代的苯并三唑基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、或者、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基、未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、或者、未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
    和/或，R 3和R 4独立地为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-22取代的 哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
    和/或，R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100173
    呋喃基、或者、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100174
    和/或，R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    和/或，R 5和R 6独立地为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
    和/或，R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的五元环；
    和/或，所述的“五元环”任选地被1个或2个C 1-C 3烷基、羧基或羟基取代；
    和/或，R c和R d独立地为氢、或、C 1-C 3烷基羰基。
  12. 如权利要求11所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100175
    和/或，R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    和/或，R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100176
    和/或，R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基。
  13. 如权利要求1所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R 3-2为氰基时，环A的定义如下任一所述：
    (1)
    Figure PCTCN2019095734-appb-100177
    (2)亚苯基，且至少有一个R 1为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100178
    C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6环烷基、或者、至少有两个R 1独立地为卤素或C 1-C 3烷基；
    (3)亚苯基，且R 5和R 6独立地为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基。
  14. 如权利要求1所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I-0所示化 合物的某些基团的定义如下任一方案所述：
    (1)R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100179
    (2)R 3或R 4为R 3-1取代的苯基；
    (3)R 3或R 4为未取代或R 3-26取代的苯并杂环基；
    (4)R 3或R 4为未取代或R 3-27取代的杂芳基并杂环基。
  15. 如权利要求1所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I-0所示化合物的某些基团的定义如下任一方案所述：
    (1)R 1和R 2独立地为氢、卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100180
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、或C 3-C 6环烷基；
    R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100181
    R 3-2为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100182
    呋喃基、或者、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100183
    R 3-10为C 1-C 3烷基；
    R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
    R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100184
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    (2)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100185
    R 1和R 2独立地为氢、卤素、或者、C 1-C 3烷基；
    R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100186
    R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100187
    呋喃基、或者、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100188
    R 3-10为C 1-C 3烷基；
    R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b、或者、未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
    R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100189
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    (3)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100190
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基；
    R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100191
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (4)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100192
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为苯并杂环基；
    R 3-3～R 3-9和R 3-11～R 3-13独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (5)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100193
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基、未取代或R 3-9取代的四氢异喹啉基、或未取代或R 3-13取代的苯并三唑基；
    R 3-3、R 3-5～R 3-9和R 3-13独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (6)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100194
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基、未取代或R 3-6取代的苯并二氧杂环基、未取代或R 3-7取代的苯并噁唑基、或者、未取代或R 3-8取代的苯并吡喃基；
    R 3-3和R 3-6～R 3-8独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (7)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100195
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-14取代的吡啶并噻吩基、未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；
    R 3-14～R 3-19和R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (8)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100196
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-16取代的吡啶并噻唑基、未取代或R 3-17取代的吡啶并呋喃基、未取代或R 3-18取代的吡啶并噁唑基、未取代或R 3-19取代的吡啶并二氢吡咯基、或者、未取代或R 3-25取代的吡啶并三唑；
    R 3-16～R 3-19和R 3-25独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (9)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100197
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、或者、未取代或R 3-23取代的 嘧啶并吡唑基；
    R 3-21和R 3-23独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (10)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100198
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-23取代的嘧啶并吡唑基；
    R 3-23独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (11)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100199
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-15取代的吡啶并咪唑基、未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-21取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
    R 3-15、R 3-20、R 3-21、R 3-22和R 3-24独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (12)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100200
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为未取代或R 3-20取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R 3-22取代的哒嗪并咪唑基、或者、未取代或R 3-24取代的咪唑并三嗪基；
    R 3-20、R 3-22和R 3-24独立地为＝O或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (13)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100201
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶基；
    R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100202
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地被1个、2个或3个C 1-C 3烷基、羧基、卤素、羟基、或、(NR cR d)羰基取代；
    R c和R d独立地为氢、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100203
    或、C 1-C 3烷基羰基；
    (14)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100204
    R 1和R 2独立地为氢或C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶基；
    R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100205
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基、或者、R a，R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的五元环；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    所述的“五元环”任选地被1个或2个C 1-C 3烷基、羧基或羟基取代；
    R c和R d独立地为氢、或、C 1-C 3烷基羰基；
    (15)R 1和R 2独立地为氢、卤素、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100206
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
    R 3-2为氰基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (16)环A不为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100207
    R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
    R 3-2为氰基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (17)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100208
    R 1和R 2独立地为氢、卤素、或、C 1-C 3烷氧基；
    R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
    R 3-2为氰基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、羧基C 1-C 6烷基；
    所述的羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个羟基取代；
    (18)环B为亚苯基；
    环A为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100209
    R 1和R 2独立地为氢、卤素、或、C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-2取代的吡啶；
    R 3-2为氰基；
    R 5和R 6独立地为未取代或R 5-1取代的3～6元杂环烷基；
    R 5-1为羟基或羟基C 1-C 3烷基。
  16. 如权利要求1所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I-0所示化合物为以下任一方案：
    (1)所述的式I-0所示化合物为式I所示化合物：
    Figure PCTCN2019095734-appb-100210
    其中，R 1和R 2独立地为氢、卤素、氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100211
    C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、被卤素取代的C 1-C 3烷氧基、或、C 3-C 6环烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”、“未取代或R 3-4取代的苯并咪唑基”、或者、“未取代或R 3-5取代的苯并噁嗪基”；
    R 3-1为氰基、
    Figure PCTCN2019095734-appb-100212
    呋喃基、噻吩基、噻唑基或咪唑基；
    R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100213
    呋喃基、噻吩基、噻唑基或咪唑基；
    R 3-3、R 3-4和R 3-5独立地为卤素、羟基或C 1-C 3烷基；
    R 5和R 6独立地为C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、 (C 3-C 6环烷基)C 1-C 6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、或、-CH 2NR aR b；
    R a和R b独立地为氢、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基磺酰基C 1-C 3烷基、氨基羰基C 1-C 6烷基、羧基C 2-C 6烯基、羧基C 1-C 6烷基、(羧基-C 1-C 3烷基)羰基、氰基C 1-C 3烷基、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 3烷基、羟基C 1-C 6烷基、(羟基C 1-C 6烷基)羰基、咪唑基C 1-C 3烷基、吗啉基C 1-C 3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C 1-C 3烷基、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基、吡啶基C 1-C 3烷基、嘧啶基C 1-C 3烷基、吡唑基C 1-C 3烷基、四氢呋喃C 1-C 3烷基、噻唑基、噻唑基C 1-C 3烷基、(NR cR d)C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 4烷氧基、C 1-C 3烷硫基C 1-C 3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C 1-C 3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
    R a和R b中，(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的烷基部分、卤代C 1-C 3烷基的烷基部分、咪唑基C 1-C 3烷基的烷基部分、和、苯基C 1-C 3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
    R a和R b中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
    R a和R b中，C 3-C 6环烷基、和、(C 3-C 6环烷基)C 1-C 3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，羟基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 6烷氧基羰基、C 3-C 6环烷基、苯基C 1-C 3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、R a-1取代的咪唑基；所述的R a-1的个数为1个或2个；所述的R a-1独立地为C 1-C 3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
    R a和R b中，咪唑基C 1-C 3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C 1-C 3烷基的哌啶基部分、吡唑基C 1-C 3烷基的吡唑基部分和吡啶基C 1-C 3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷基、氰基、卤素、和、羟基C 1-C 3烷基；
    R a和R b中，苯基和苯基C 1-C 3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、氨基和卤素；
    R a和R b中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、或、C 1-C 3烷基羰基；
    或者，R a、R b与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
    所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
    所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
    所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基羰基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C 1-C 3烷基、卤素、羟基、羟基C 1-C 3烷基、-NR cR d、(NR cR d)羰基、(NR cR d)羰基C 1-C 3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；
    所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构中，R c和R d独立地为氢、C 1-C 3烷基、或、C 1-C 3烷基羰基；
    (2)R 1和R 2独立地为C 1-C 3烷基；
    R 3和R 4独立地为R 3-1取代的苯基、R 3-2取代的吡啶基、或、“未取代或R 3-3取代的苯并吡唑基”；
    R 3-1为氰基或
    Figure PCTCN2019095734-appb-100214
    R 3-2为
    Figure PCTCN2019095734-appb-100215
    或呋喃基；
    R 5和R 6独立地为-CH 2NR aR b；R a和R b独立地为羧基C 1-C 6烷基；羧基C 1-C 6烷基的烷基部分任选地被1个或2个羟基取代。
  17. 如权利要求1所述的如式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I-0所示化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2019095734-appb-100216
    Figure PCTCN2019095734-appb-100217
    Figure PCTCN2019095734-appb-100218
    Figure PCTCN2019095734-appb-100219
    Figure PCTCN2019095734-appb-100220
    Figure PCTCN2019095734-appb-100221
    Figure PCTCN2019095734-appb-100222
    Figure PCTCN2019095734-appb-100223
    Figure PCTCN2019095734-appb-100224
    Figure PCTCN2019095734-appb-100225
    Figure PCTCN2019095734-appb-100226
    Figure PCTCN2019095734-appb-100227
    Figure PCTCN2019095734-appb-100228
    Figure PCTCN2019095734-appb-100229
    Figure PCTCN2019095734-appb-100230
    Figure PCTCN2019095734-appb-100231
    Figure PCTCN2019095734-appb-100232
  18. 一种药物组合物，其包括如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，和药用辅料。
  19. 一种如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
  20. 一种如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物在制备免疫调节剂中的应用。
  21. 一种如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  22. 一种如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物中的应用。
  23. 一种如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、 其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症或感染性疾病的药物中的应用。
  24. 一种治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物。
  25. 一种治疗和/或预防癌症或感染性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1～17中任一项所述的式I-0所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求18所述的药物组合物。
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