CN112028870A - 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途 - Google Patents

一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种通式(I)所示的苄氧基芳环结构的化合物，其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。所述通式(I)所示的化合物可用于制备PD1/PD‑L1相互作用的小分子抑制剂，其可用于预防和/或治疗与PD1/PD‑L1相互作用相关的疾病，尤其是癌症，例如，尤其是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、转移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、胃癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、鳞状细胞癌等癌症。

Description

一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一类具有苄氧基芳环结构的化合物，其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法和用途。
背景技术
在正常情况下，人体内的免疫细胞,例如CD4/CD8+T细胞具有对于癌症细胞的杀伤作用，使免疫功能正常人能够免于癌症。然而，T细胞膜表面的PD-1(Programmed death 1)受体被肿瘤细胞表达的PD-L1(Programmed death-ligand 1)蛋白结合之后，T细胞的免疫功能被严重抑制，无法正常发挥免疫功能，其抑制癌细胞增殖的能力严重削弱(the NewEngland Journal of Medicine,2012,366,2517)。利用肿瘤细胞的PD-L1蛋白免疫T细胞的PD-1受体的结合，肿瘤细胞实现免疫逃逸，得以存活生长。生物学和医学研究表明，利用抗体药物结合PD-1受体或者结合PD-L1蛋白，能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，在人体内可以实现良好的抗肿瘤效果(Nature Review Cancer,2012,12,252)。例如，PD-1单抗Pembrolizumab(Merck公司),Nivolumab(BMS公司)可以选择性结合T细胞的PD-1受体，PD-L1单抗Atezolizumab(Genentech/Roche公司),Durvalumab(Medimmune/AstraZeneca公司),Avelumab(Merck KGaA and Pfize公司)可以选择性结合PD-1受体，这些抗体都能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，目前已经在临床治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、转移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、胃癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、鳞状细胞癌等癌症(J.Gong,A.Chehrazi-Raffle,S.Reddi,R.Salgia,2018,Journal for ImmunoTherapy of Cancer,6:8)。阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用,能够治疗病人体内的恶性肿瘤,这一药物研究的理念已经得到临床实践的科学验证。
另外一方面，小分子化合物和多肽化合物也可以选择性与PD-1或PD-L1结合。这些化合物具有阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用的潜力，具有激活T细胞功能，特异性杀死肿瘤细胞的活性(the Journal of Medicinal Chemistry，2019,62,1715-1730)。小分子化合物CA-170、BMS-986189、CA-327、AUNP-12和MAX-10129都可以作用于PD-1/PD-L1信号通路，在动物体内具有一定的抗肿瘤效果。
综上所述，小分子化合物如果能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，那么这样的化合物就可能阻断肿瘤细胞PD-L1蛋白和免疫细胞PD-1之间的结合，就有可能在动物体内、人体内表现出抗癌效果，具有治疗人体内恶性肿瘤的潜在药物用途。
目前多个已上市的靶向PD-1或者PD-L1的单克隆抗体药物证实PD-1/PD-L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。然而抗体药物有其自身的特点，如生产成本高，稳定性较差，需经注射给药及易产生免疫原性等。而小分子药物具有组织渗透性好，储存运输方便，生产成本较低，无免疫原性及通常可口服给药等优势，因此研究开发PD-1/PD-L1的小分子抑制剂具有显著的应用价值和社会价值。
发明内容
本发明目的是提供一种用于抑制PD1-PD-L1相互作用的小分子抑制剂。
本发明第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002521289600000021
其中：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
Figure BDA0002521289600000022
Figure BDA0002521289600000023
R2选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为5-10元杂环基、取代或者未取代的C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环或者5-12元杂芳环，
其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
Figure BDA0002521289600000031
Figure BDA0002521289600000032
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
Figure BDA0002521289600000033
Figure BDA0002521289600000034
R2a选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Rg选自：-NRdRe；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rd、Re各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-CO-Rf，其中，Rf独立地选自：氢原子、三氟甲基、C1-C5烷基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中，n表示2、3、或者4，m为1、2、或3。
在另一优选例中，R2选自下组：氢原子、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、羧基取代的C1-C6烷基、(C1-C4烷基)2N-基取代的C1-C6烷基、5-6元杂芳基取代的C1-C6烷基、5-10元杂环基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4)2N-基取代的C3-C6环烷基、5-10元杂环基、1-3个卤素原子代(C1-C4)烷基、Ar1-(CH2)m-、苯基或五元杂芳基，其中，Ar1为取代或者未取代的5-6元杂环基、苯基或者5-6元杂芳环，其中，m为1、2、或3，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；Ra、Rb各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)。
在另一优选例中，所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002521289600000041
其中：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
Figure BDA0002521289600000042
Figure BDA0002521289600000051
R2选自下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3选自下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；
其中Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环，或者5-12元的杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
Figure BDA0002521289600000052
Figure BDA0002521289600000053
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
Figure BDA0002521289600000054
Figure BDA0002521289600000055
Figure BDA0002521289600000061
R2a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立的选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中，n表示2、3、或者4。
在另一优选例中，所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，
R2选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、或二氟甲基；
R3选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-，其中Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基；
R2a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、或二氟甲基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或Ar-CH2-，其中取代或者未取代Ar表示苯环或者含氮六元杂芳环，其取代基选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、二氟甲基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
其中n表示2、3、或者4。
在另一优选例中，所述的R1选自：
Figure BDA0002521289600000062
Figure BDA0002521289600000071
Figure BDA0002521289600000072
其中，Ra、Rb、Rc、R11、R12、R13、R14、R15、R16、Rg的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述通式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000073
其中，n为2、3、或者4，Ra、R2-R6、X、Y具有如上所述的定义。
在另一优选例中，式(I-1)中，Ra为H。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-2)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000074
其中，n为2、3、或者4，Rb、Rc、R2-R6、X、Y具有如上所述的定义。
在另一优选例中，式(I-2)中，Rb和Rc各自独立地为H或C1-C5烷基。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-3)和(I-4)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000075
其中，n为2、3、或者4，R2-R6、X、Y具有如上所述的定义。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-5)、(I-6)或(I-7)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000081
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R2-R6、X、Y具有如上所述的定义。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-8)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000082
其中，R1-R5、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、X、Y、Z具有如上所述的定义。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-9)、(I-10)或(I-11)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000083
其中，n为2、3、或者4，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R2-R6、X、Y具有如上所述的定义。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-14)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000091
其中，
n为2、3、或者4，R2、R3、R4、R5、R6、Rg、Y具有如上所述的定义。
在另一优选例中，上述各式中，R3为Ar-CH2-；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环，或者5-12元的杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基。
在另一优选例中，上述各通式中，R3为Ar-CH2-，其中，Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：氰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基。
在另一优选例中，上述各式中，R3为Ar-CH2-，其中，Ar为取代或者未取代的苯环或者吡啶基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：氰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-12)所示的结构：
其中，Rm选自：
Figure BDA0002521289600000092
Figure BDA0002521289600000093
R7为C1-C4烷基或1-3个F原子取代的C1-C4烷基；
n为2、3、或者4，R2、R4、R5、R6、Ra、Y的定义如上所述。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-13)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000101
其中，n、Ra、Rb、Rm、n、R2、R4、R5、R6、Y的定义如上所述。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有式(I-15)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000102
其中，n、Rg、Rm、n、R2、R4、R5、R6、Y的定义如上所述。
在另一优选例中，Rg选自：-NH2、-NHCHO、-NHCO-(C1-C4烷基)、-NH-(C1-C4烷基)-NHCOPh。
在另一优选例中，上述各式中，R6选自：
Figure BDA0002521289600000103
Figure BDA0002521289600000104
优选地，R6为
Figure BDA0002521289600000105
其中，Z、X、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a的定义如上所述。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物具有如下一个或多个特征：
R1选自：
Figure BDA0002521289600000106
Figure BDA0002521289600000107
R2选自下组：氢原子、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、羧基取代的C1-C6烷基、(C1-C4烷基)2N-基取代的C1-C6烷基、5-6元杂芳基取代的C1-C6烷基、5-10元杂环基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4)2N-基取代的C3-C6环烷基、5-10元杂环基、1-3个卤素原子代(C1-C4)烷基、Ar1-(CH2)m-、苯基或五元杂芳基，其中，Ar1为取代或者未取代的5-6元杂环基、苯基或者5-6元杂芳环，其中，m为1、2、或3，所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3为Ar-CH2-；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环，或者5-12元的杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个(如2、3、4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；优选地为卤素、C1-C4烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；优选地为H；
R6选自：
Figure BDA0002521289600000111
优选地，R6为
Figure BDA0002521289600000112
其中，Z、X、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a的定义如上所述。
R1a选自：
Figure BDA0002521289600000113
Figure BDA0002521289600000114
R2a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rg选自：-NRdRe；
Rd、Re各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-CO-Rf，其中，Rf独立地选自：氢原子、三氟甲基、C1-C5烷基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中，n表示2、3、或者4，m表示1、2、或者3。。
在另一优选例中，R1-R6(即R1、R2、R3、R4、R5、R6)、X、Y为实施例1-21、23-33、35-131中各具体化合物相对应的具体基团。
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自下组：
Figure BDA0002521289600000121
Figure BDA0002521289600000131
Figure BDA0002521289600000141
Figure BDA0002521289600000151
Figure BDA0002521289600000161
Figure BDA0002521289600000171
Figure BDA0002521289600000181
在另一优选例中，所述式(I)化合物为表2中除化合物34之外的化合物。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含有效量的第一方面所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括第二癌症治疗剂。
在另一优选例中，所述的第二癌症治疗剂包括放射剂、细胞毒试剂、激酶抑制剂、免疫靶向抑制剂和血管生成抑制剂。
在另一优选例中，所述第二癌症治疗剂是选自下组的一种或多种：
PD-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)或其组合。
本发明第三方面，提供了第一方面所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，或第二方面所述的药物组合物在制备PD1-PDL1相互作用抑制剂中的用途。
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐用于联合用药方案，例如联合肿瘤化疗方案，其他肿瘤免疫治疗剂(小分子化合物及抗体等)，放疗方案，肿瘤靶向药，肿瘤疫苗等，如人类乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)；可以在所述药剂之前、之后或同时施用，或者可以与其它已知疗法共施用。
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐单独或联合使用用于治疗暴露于特定毒素或病原体的患者的治疗；其中包括但不限于各种病毒，病原体细菌，病原体真菌，病原体寄生虫等的治疗；如HIV、肝炎病毒(甲、乙、丙)、流感病毒、疱疹病毒、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等病原体已建立的感染。
在另一优选例中，所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐用于诱导治疗性自身免疫应答，以治疗具有不恰当的其他自身抗原积累的患者，如淀粉状蛋白沉积物，包括阿尔茨海默病中的Αβ、细胞因子如TNFa和IgE。
在另一优选例中，所述PD1-PDL1相互作用抑制剂用于预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述的癌症选自：非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、转移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为肿瘤细胞和T细胞共培养测试。
图2为本发明化合物对促进T细胞杀伤癌细胞测试，效应细胞(T细胞)和靶细胞(肿瘤细胞)按照两个比例共培养，不同浓度化合物对肿瘤细胞杀伤的促进作用。
图3为本发明化合物在B16小鼠抑制瘤中的抗肿瘤药效，其中，图3A示出了化合物120(ZD41)在B16F10小鼠移植瘤中的抗肿瘤药效；图3B示出了化合物89(ZE132)在B16F10小鼠移植瘤中的抗肿瘤药效。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类具有较好的抑制PD1/PD-L1相互作用能力的化合物。此外，本发明化合物具有较好的促进T细胞杀伤癌细胞的作用，较好的药效学性能以及更低的毒性。在此基础上，完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
“(C1-C4)烷基磺酰基”是指(C1-C4)烷基-SO2-，其中，所述烷基定义如下文所述。
“(C1-C4)烷基亚磺酰基”是指(C1-C4)烷基-SO-，其中，所述烷基定义如下文所述。
“(C1-C4)烷基磺酰基氨基”是指：(C1-C4)烷基-SO2-NH-，其中，所述烷基定义如下文所述。
“氨基磺酰基”是指：-SO2-NH2。
“(C1-C5)酰基氨基”是指(C1-C5烷基)(C＝O)NH-，其中，所述烷基定义如下文所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个(优选为1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基等。本申请中，所述烷基(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的烷基，例如所述取代选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
术语“环烷基”是指完全饱和的环状烷烃，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如3至6个碳原子(即C3-C6环烷基)，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。本申请中，所述环烷基(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的环烷基，例如所述取代选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。“卤代(C1-C4)烷基”是指有1或2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基，如：三氟甲基、二氟甲基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元(即3-20元)非芳香族环状基团，优选4-11元杂环基，更优选5-10元杂环基。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。本申请中，所述杂环基(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的杂环基，例如所述取代选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基(或芳环)”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子，即C6-C10)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。本申请中，所述芳基(或芳环)(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的芳基(或芳环)，例如所述取代选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基(或杂芳环)”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。本申请中，所述杂芳基(或杂芳环)(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的杂芳基(或杂芳环)，例如所述取代选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
本发明中，多个是指2、3、4或5个。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐。该术语还包括外消旋体、光学异构体、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。
所述式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0002521289600000231
其中，R1-R6(即R1、R2、R3、R4、R5、R6)、X、Y的定义如上所述。
优选地，所述式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000232
其中，n为2、3、或者4，Ra、R2-R6(即R2、R3、R4、R5、R6)、X、Y的定义如上所述。
优选地，所述式(I)化合物具有式(I-2)-(I-11)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000233
Figure BDA0002521289600000241
其中，n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、X、Y、Z、Rb、Rc、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a的定义如上所述。
优选地，所述式(I)化合物具有式(I-14)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000242
其中，n、R2、R3、R4、R5、R6、Rg的定义如上所述。
优选地，所述通式(I)化合物具有式(I-12)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000243
其中，n、Ra、Rm、n、R2、R4、R5、R6、Y的定义如上所述。
所述通式(I)化合物具有式(I-15)所示的结构：
Figure BDA0002521289600000244
其中，n、Rg、Rm、n、R2、R4、R5、R6、Y的定义如上所述。
优选地，上述各式中，R6选自：
Figure BDA0002521289600000245
Figure BDA0002521289600000246
优选地，R6为
Figure BDA0002521289600000247
其中，Z、X、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a的定义如上所述。
优选地，上述各式中，R2选自下组：氢原子、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、羧基取代的C1-C6烷基、(C1-C4烷基)2N-基取代的C1-C6烷基、5-6元杂芳基取代的C1-C6烷基、5-10元杂环基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4)2N-基取代的C3-C6环烷基、5-10元杂环基、1-3个卤素原子代(C1-C4)烷基、Ar1-(CH2)m-、苯基或五元杂芳基，更优选地，R2选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；其中，Ar1为取代或者未取代的5-6元杂环基、苯基或者5-6元杂芳环，其中，m表示1、2、或者3，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；Ra、Rb各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)。
优选地，上述各式中，R3为Ar-CH2-；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环(如苯基)，或者5-12元的杂芳环(如吡啶基)，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基。
优选地，上述各式中，R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；优选地为卤素、C1-C4烷基。
优选地，上述各式中，R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；优选地为H。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用披露在示例中的方案可以制备。在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、代谢性疾病等。在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“癌症”或“肿瘤”包括但不限于非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱上皮癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、转移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。
本文所用术语“预防”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
可以与通式(I)所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)或其组合。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式(I)化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，或施用本发明所述的药物组合物，用于抑制PD1-PDL1相互作用。
式I化合物的制备
以下方案和实例中描述了制备式I的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～150℃，优选10℃～100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
优选地，通式(I)所示的化合物制备方法如下：
方法一：
Figure BDA0002521289600000301
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S8发生还原氨化反应，得到化合物I-1a；
4)在适当的溶剂(如甲醇)中，化合物I-1a在酸或碱的作用下，得到化合物I-1b。
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
在另一优选例中，所述步骤4)中的酸为盐酸、硫酸。
在另一优选例中，所述步骤4)中的碱为NaOH、KOH。
方法二：
Figure BDA0002521289600000311
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S6发生还原氨化，得到化合物S7；
3’)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与S9发生还原氨化反应，得到化合物I-2a；
4’)在适当的溶剂(如甲醇)中，I-2a在酸或碱的作用下，得到化合物I-2b；
4”)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S7与S10发生反应，得到化合物I-2c。
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
在另一优选例中，所述步骤4’)中的酸为盐酸、硫酸。
在另一优选例中，所述步骤4’)中的碱为NaOH、KOH。
方法三：
Figure BDA0002521289600000321
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S6发生还原氨化，得到化合物S7；
4)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，化合物S7与S11，在缩合剂作用下，得到化合物I-3a；
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
在另一优选例中，所述步骤4)中的缩合剂选自：EDC-HCl/HOBt、HBTU、HATU或DCC。
方法四：
Figure BDA0002521289600000331
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物二胺S12发生还原氨化反应，得到化合物I-4a；
4)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，化合物I-4a与化合物S11，在缩合剂作用下，得到化合物I-4b；
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
在另一优选例中，所述步骤4)中的缩合剂选自：EDC-HCl/HOBt、HBTU、HATU或DCC。
方法五：
Figure BDA0002521289600000332
Figure BDA0002521289600000341
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S6发生还原氨化，得到化合物S7；
3’)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S13发生还原氨化反应，得到化合物I-5a；或
4)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S7与化合物S14发生还原氨化反应，得到化合物I-5a；
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
方法六：
Figure BDA0002521289600000342
Figure BDA0002521289600000351
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S6发生还原氨化，得到化合物S7；
3’)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S15发生还原氨化反应，得到化合物I-6a；或
4)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S7与S16发生还原氨化反应，得到化合物I-6a；
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
方法七：
Figure BDA0002521289600000352
Figure BDA0002521289600000361
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S6发生还原氨化，得到化合物S7；
3’)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物S17发生还原氨化反应，得到化合物I-7a；或
4)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S7与化合物S18发生还原氨化反应，得到化合物I-7a；
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
方法八：
Figure BDA0002521289600000362
LVG＝halide,OMs,OTs
1)在适当的溶剂(如DME)中，碱(如Na2CO3)和催化剂(如Pd(dppf)Cl2)存在下，化合物S19与化合物S20发生Suzuki偶联，得到化合物S21；
2)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S21与化合物S1发生Mitsunobu反应，得到化合物S22；
3)在适当的溶剂(如DMF)中，在碱的作用下，化合物S22与化合物S4反应得到化合物S23；
4)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S23与化合物S24发生还原氨化反应，得到化合物I-8a；
5)在适当的溶剂(如THF)中，I-8a与S25发生还原氨化反应得到化合物I-8b；
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
方法九：
Figure BDA0002521289600000371
1)在适当的溶剂(如THF)中，碱(如Cs2CO3)存在下，化合物S2与化合物S26在钯催化剂和含磷配体作用下，发生C-O偶联反应，得到化合物S27；
2)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S27与化合物S13发生还原氨化反应，得到化合物I-5b；
在另一优选例中，所述步骤1)中的钯催化剂为Pd(OAc)2。
在另一优选例中，所述步骤1)中的含磷配体为tBuXphos。
方法十：
Figure BDA0002521289600000381
1)在适当的溶剂(如THF)中，以芳基醛S1和苯甲醇S2为原料，利用Mitsunobu反应，得到化合物S3；
2)在适当的溶剂(如DMF)中，化合物S3与化合物S4在碱的作用下，生成化合物S5；
3)在适当的溶剂(如THF)中，化合物S5与化合物二胺S12发生还原氨化反应，得到化合物I-4a；
4)在适当的溶剂(如THF)中，化合物I-4a与化合物S14发生还原氨化反应，得到化合物I-9；
4’)在适当的溶剂(如THF)中，化合物I-4a与化合物S16发生还原氨化反应，得到化合物I-10；
4”)在适当的溶剂(如THF)中，化合物I-4a与化合物S18发生还原氨化反应，得到化合物I-11；
方法十：
Figure BDA0002521289600000382
1)在适当的溶剂(如乙腈)中，适当的碱条件下(如K2CO3)，以中间体S7和取代磺酰氯S30(或者S31)为原料，发生取代反应得到化合物S32；
2)在适当的溶剂(如乙腈)中，化合物S32与NaN3反应，生成化合物S33；
3)在适当的溶剂(如丙酮)中，适当的碱条件下(如三乙胺)，中间体S33和乙酰丙酮发生反应，可以得到化合物I-14(Rg＝NH2)；
4)在适当的溶剂(如DMF)中，适当的碱条件下(如2,6-二甲基吡啶)，中间体S33和硫代羧酸S34发生反应，得到化合物I-14。
在另一优选例中，所述步骤2)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺或二异丙基乙基胺。
上述所有合成方法中R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、X、Y基团具有如上所述的定义。
上述所有合成方法中R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、X、Y基团的定义如下：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
Figure BDA0002521289600000391
Figure BDA0002521289600000392
R2选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3选自取代或未取代的下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；
其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环，或者5-12元的杂芳环，
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
Figure BDA0002521289600000401
Figure BDA0002521289600000402
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
Figure BDA0002521289600000403
Figure BDA0002521289600000404
R2a选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rg选自：-NRdRe；
Rd、Re各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-CO-Rf，其中，Rf独立地选自：氢原子、三氟甲基、C1-C5烷基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立的选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中，n表示2、3、或者4；m表示1、2、或者3。
本领域技术人员还应当理解，在本文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
本发明所用试剂或材料均可市售或者文献报道中给出的方式获得。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。部分化合物用反相液相纯化。纯化时，样品制备需要用三氟醋酸将样品酸化，纯化分离时的流动相(水、乙腈或甲醇)含三氟醋酸(0.1％)，故目标化合物浓缩冻干后为三氟醋酸盐形式存在。
本发明主要优点：
1、本发明化合具有较好的抑制PD1/PD-L1相互作用的能力，相较于现有技术报道的BMS-1266具有20倍甚至更高的提升；
2、相较于PDL1抗体，本发明化合物具有更好的促进T细胞杀伤癌细胞的作用；
3、相较于PD1抗体/PDL1抗体，本发明化合物具有更好的药效学性能。
实施例
合成中间体：5–((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈(ZD07)
Figure BDA0002521289600000421
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛(ZA52)
将ZA03(728mg，2.84mmol)和5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(SM1,488mg,2.84mmol)加入到反应瓶中，后加入PPh3(820mg，3.13mmol)、并用THF溶解，冰水浴降温后，滴加DIAD(574mg，2.84mmol)，然后缓慢升至室温，搅拌过夜。待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离后得到目标化合物703mg。ZA52:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.46(s,1H),9.72(dd,J＝0.6,3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(dd,J＝2.8,6.3Hz,1H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.22(s,2H),4.33(s,4H),2.29(s,3H)。
步骤二：合成5–((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈(ZD07)
将ZA52(609mg，1.56mmol)、5-(氯甲基)烟腈(285mg，1.875mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物546mg。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.30(s,1H),8.98–8.87(m,2H),8.11(t,J＝2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.42(dd,J＝3.7,5.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.28(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H).
实施例1：合成N-(3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)丙基)丁-2-炔酰胺(ZA89)
Figure BDA0002521289600000431
步骤一：合成(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(ZA01)
将3-溴-2-甲基苯甲酸(5.0g,23.4mmol)溶于干燥的THF(四氢呋喃)(100ml)中，冰水浴降温，后加入LiAlH4(1.06g,27.9mmol)，室温反应过夜。反应结束后，将反应液倒入饱和NaHCO3中淬灭，过滤，加二氯甲烷(DCM)淋洗，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得到目标产物(2.0g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),4.72(s,2H),2.43(s,3H)。
步骤二：合成(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(ZA03)
将ZA01(198mg,1.0mmol)和(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)硼酸(450mg,2.5mmol)溶于DME(乙二醇二甲醚)(8ml)和2M的Na2CO3(4ml)溶液中，除氧气，充氮气后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(81.6mg)后再次除氧气充氮气，后95℃加热反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离后得到目标化合物ZA03(210mg):1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),4.79(d,J＝5.7Hz,2H),4.33(s,4H),2.28(s,3H)。
步骤三：4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛(ZA88)
将ZA03(637mg,2.5mmol)加入到反应瓶中，然后加入2,4-二羟基-5-甲基苯甲醛(377mg,2.5mmol)、PPh3(717.1mg，2.74mmol)、并用THF(15ml)溶解，冰水浴降温后滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(503mg，2.5mmol)，后缓慢升至室温，搅拌过夜。待反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离后得到目标化合物888.1mg，Yield：91.5％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.48(s,1H),9.72(s,1H),7.43(dd,J＝2.7,6.3Hz,1H),7.32–7.30(m,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.15(s,2H),4.34(s,4H),2.28(s,3H),2.24(d,J＝0.8Hz,3H),1.59(s,1H)。
步骤四：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZA80)
将ZA88(562.6mg,1.44mmol)，3-(溴甲基)苄腈(338.9mg，1.72mmol)溶于干燥的DMF溶液中，然后加入Cs2CO3(704mg,2.16mmol)，室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥，然后旋干溶剂并用色谱柱纯化，得到目标产物700mg，收率：96％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.41–10.34(m,1H),7.83–7.63(m,5H),7.57(s,2H),7.39(s,1H),6.95(dd,J＝3.6,8.3Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,1H),6.83–6.76(m,1H),6.54(d,J＝3.4Hz,1H),5.21(dd,J＝3.4,9.5Hz,2H),5.15(d,J＝4.1Hz,2H),4.34(d,J＝3.6Hz,4H),2.07(d,J＝3.6Hz,1H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)。
步骤五：合成3-((2-(((3-氨基丙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZA91)
将ZA80(520mg,1.0mmol)、(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(564mg，3.0mmol)溶于干燥的THF中，后加入AcOH(0.2ml)，最后加入NaBH(OAc)3(1.10g,5.0eq),室温反应过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化，得到中间体301mg，收率：43％。将得到的中间体溶于二氯甲烷和三氟乙酸(4:1)的混合溶液中，室温搅拌2h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝1.9,7.1Hz,1H),7.29–7.14(m,3H),6.95–6.84(m,2H),6.80–6.69(m,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.45(s,1H),4.30(s,4H),4.23(s,1H),3.37(s,1H),3.19(d,J＝29.4Hz,1H),3.02(t,J＝7.7Hz,2H),2.82(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.15(p,J＝7.9Hz,2H)。
步骤六：合成N-(3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)丙基)丁-2-炔酰胺(ZA89)
将ZA91(40mg，0.07mmol)、2-丁炔酸(12mg，0.14mmol)溶于DMF中，然后加入二异丙基乙胺(0.2ml)，最后加入PyBop，室温反应过夜。待反应结束后，向反应体系中加入甲醇，然后旋干，再加入适量的水后，用HPLC纯化，得到目标产物18mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.90(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.26–7.22(m,2H),7.22–7.16(m,1H),6.93–6.87(m,2H),6.78–6.72(m,2H),5.29(s,2H),5.21(s,2H),4.50(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(s,4H),4.07(d,J＝13.0Hz,1H),3.27–3.02(m,3H),2.75(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),1.99(s,3H),1.97–1.79(m,2H)。ESI-MS理论计算值C40H41N3O5[M+H]+＝644.30，实验测得：644.78。
实施例2：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ED01)
Figure BDA0002521289600000451
ZA80(0.08mmol,40mg),D-萄糖胺(0.33mmol,60mg)溶解于THF(4mL)和甲醇(4mL)中，室温搅拌1小时，加入NaBH4(80mg,2.1mmol)，搅拌过夜。反应结束后，用稀盐酸淬灭，浓缩得到粗品，反向液相纯化粗品，得到目标化合物的三氟醋酸盐(3.1mg)。1H NMR(400M,MeOD-d4):7.90(s,1H),7.82(d,J＝7.98Hz,1H),7.71(d,J＝7.84Hz,1H),7.59(t,J＝7.70Hz,1H),7.34(dd,J＝7.07,1.64Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),6.88(d,J＝8.03Hz,1H),6.80(s,1H),6.76-6.71(m,2H),5.30(s,3H),5.15(s,3H),4.28(s,4H),4.21(q,J＝12.34Hz,2H),4.11-4.05(m,1H),3.85(dd,J＝4.44,1.36Hz,1H),3.77(dd,J＝10.60,3.99Hz,1H),3.74-3.61(m,3H),3.25-3.14(m,2H),2.24(s,3H),2.19(s,3H)。ESI-MS理论值C38H43N2O9[M+H]+＝671.3,测得:671.5。
实施例3：合成(2R，3R，4S，5R)-2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基))-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)-3,4,5,6-四羟基己酸(ED04)
Figure BDA0002521289600000452
ZA80(0.08mmol,40mg),D-氨基葡萄糖酸(0.3mmol,60mg)溶解于THF(4mL)和甲醇(4mL)中，室温搅拌1小时，加入NaBH(OAc)3(110mg,0.52mmol)，搅拌过夜。反应液浓缩得到粗品，反向液相纯化粗品，得到目标化合物(1.5mg)。1H NMR(400M,MeOD-d4):7.92(s,1H),7.82(d,J＝7.98Hz,1H),7.71(d,J＝7.84Hz,1H),7.59(t,J＝7.70Hz,1H),7.34(dd,J＝7.07,1.64Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),6.90(d,J＝7.82Hz,1H),6.81(s,1H),6.76-6.71(m,2H),5.31(s,3H),5.15(s,3H),4.38-4.19(m,3H),4.30(s,4H),3.80-3.53(5H),2.24(s,3H),2.18(s,3H)。ESI-MS理论值C38H41N2O10[M+H]+＝685.3,测得:685.2。
实施例4：合成2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ED11)
Figure BDA0002521289600000461
步骤1：合成2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(ED09)
ZA80(0.1mmol,50mg),2-(甲基氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(0.88mmol,160mg)溶解于THF(6mL)中，加入AcOH(0.05mL)和NaBH(OAc)3(100mg,0.47mmol)，搅拌过夜。反应液浓缩得到粗品，反向液相纯化得到粗品ED09。
步骤2：合成2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ED11)
将步骤1中获得的全部ED09粗品溶解于10mL甲醇中，加入1mL浓盐酸，室温搅拌过夜。反应液浓缩得到粗品，反向液相纯化粗品得到目标化合物30mg。1H NMR(400M,DMSO-d6):9.11(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.22Hz,1H),7.82(d,J＝8.22Hz,1H),7.62(t,J＝7.79Hz,1H),7.42(d,J＝7.35Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.98(s,1H),6.93(d,J＝8.38Hz,1H),6.83-6.72(m,2H),5.33(s,2H),5.17(s,2H),4.35(dd,J＝12.89,4.16Hz,1H),4.29(s,4H),4.22(dd,J＝12.89,5.61Hz,1H),3.67-3.35(m,2H),3.30(septet,J＝6.44Hz,1H),3.04-2.85(m,2H),2.73(d,J＝4.55Hz,3H),2.23(s,3H),2.12(s,3H)。ESI-MS理论值C35H37N2O7S[M+H]+＝629.2,测得:629.2。
实施例5：合成2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-膦酸单乙基酯(ED19-2)
Figure BDA0002521289600000462
步骤1：合成2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-膦酸二乙酯(ED18)
将ZA80(0.1mmol,50mg),二乙基(2-氨基乙基)膦酸酯(1.0mmol,181mg)溶解于THF(4mL)和甲醇(2mL)中，室温搅拌1小时，加入NaBH4(160mg,4.2mmol)，搅拌过夜。加水稀释反应，用CH2Cl2萃取水相，干燥浓缩，得到目标化合物的粗品125mg，未进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2：合成2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-膦酸单乙酯(ED19-2)
将步骤1中的ED18(125mg)溶解于10mL THF，加入10％NaOH水溶液(5mL),回流6小时。浓缩反应溶液，用盐酸酸化反应，再浓缩并用反向液相纯化粗品，得到目标化合物1.2mg。1H NMR(400M,MeOD-d4):7.89(s,1H),7.83(d,J＝8.06Hz,1H),7.72(d,J＝7.21Hz,1H),7.60(t,J＝7.63Hz,1H),7.33(dd,J＝6.82,1.83Hz,1H),7.24-7.15(m,3H),6.90(d,J＝8.08Hz,1H),6.80(s,1H),6.77-6.71(m,2H),5.32(s,2H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),4.20(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.01-1.90(m,2H),1.24(t,J＝7.02Hz,3H)。ESI-MS理论值C36H40N2O7P[M+H]+＝643.3,测得:643.3。
实施例6/7：合成(2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙基)膦酸(ED55-1)和(2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)乙基)膦酸(ED55-2)
Figure BDA0002521289600000471
步骤1：合成(((2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙基)磷酰基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(ED52-1)和(((2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)氨基)乙基)磷酰基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(ED52-2)
将ZA80(0.1mmol,48mg),(((2-氨基乙基)磷酰基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(1.0mmol,353mg,参照PCT2010019208方法合成，含新戊酸碘甲酯杂质)溶解于THF(5mL)和甲醇(5mL)，室温搅拌12小时，加入NaBH4(80mg,2.1mmol)，搅拌过夜。浓缩反应溶液，得到含有ED52-1和ED52-2粗品。
步骤2：合成(2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙基)膦酸(ED55-1)和(2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)乙基)膦酸(ED55-2)
将上述ED52-1和ED52-2的粗品，溶解于THF(5mL)中，加入3N HCl(6mL),室温搅拌过夜。浓缩反应溶液，并溶解于MeCN(8mL)/水(8mL)，过滤得母液，再浓缩，得到粗品。粗品溶解于THF(5mL)/3N HCl(10mL)中，60℃加热3小时。浓缩反应溶液，并用反向液相纯化粗品得到目标化合物的混合物(比例＝60:40)。ED52-1(60％)：1H NMR(400M,MeOD-d4):7.88(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.78-6.71(m,2H),5.31(s,2H),5.19(s,2H),4.29(s,4H),4.42(s,2H),3.31-3.21(m,2H),2.83(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.18-2.01(m,2H)。ESI-MS理论值C35H38N2O7P[M+H]+＝629.2,测得:629.6。
ED52-2(40％)：1H NMR(400M,MeOD-d4):7.88(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.90(s,1H),6.81(s,1H),6.78-6.71(m,2H),5.31(s,2H),5.17(s,2H),4.52-4.37(br,1H),4.29(s,4H),3.31-3.21(m,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.18-2.01(m,2H)。ESI-MS理论值C34H35N2NaO7P[M+Na]+＝637.2,测得:637.8。
实施例8：合成(3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)丙基)膦酸(ED57)
Figure BDA0002521289600000481
步骤1：合成3–((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ED54)
将ZA80(50mg,0.1mmol)溶解于THF(10mL)中，加入甲胺溶液(27％,0.2mL)，再加入醋酸0.05mL,最后加入NaBH(OAc)3(212mg,1mmol)，室温搅拌6小时，浓缩反应溶液，用HPLC纯化的到目标产物的三氟醋酸盐50mg。1H NMR(400M,MeOD-d4):7.81(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.68(s,1H),7.57(t,J＝7.64Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.15(s,1H),6.88(d,J＝8.27Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),6.68(s,1H),5.25(s,2H),5.10(s,2H),4.30(s,4H),4.12(s,2H),2.65(s,3H),2.23(s,3H),2.20(s,3H)。ESI-MS理论值C33H33N2O4[M+H]+＝521.24，测得:521.01。
步骤2：(3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)丙基)膦酸(ED57)
将称量ED54(0.1mmol,50mg)和3-溴丙基膦酸(0.2mmol,40mg),加入二异丙基乙基胺(1mL)和无水DMF(10mL)，反应液在80℃加热，过夜之后，再120℃加热6小时。浓缩除去溶剂和二异丙基乙基胺，所得粗品用反向液相纯化粗品，得到目标化合物(3mg)。1H NMR(400M,MeOD-d4):7.89(s,1H),7.82(d,J＝7.90Hz,1H),7.74(d,J＝8.32Hz,1H),7.62(t,J＝7.81Hz,1H),7.36(dd,J＝6.89,1.68Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),6.87(d,J＝8.02Hz,1H),6.86(s,1H),6.77-6.72(m,2H),5.32(s,3H),5.19(s,3H),4.49-4.41(m,1H),4.30(s,4H),4.20-4.09(m,1H),3.52-3.41(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.79(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.17-1.96(m,2H),1.84-1.68(m,2H)。ESI-MS理论值C36H40N2O7P[M+H]+＝643.3,测得:643.1。
实施例9：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((甲基(3-(((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB29)
Figure BDA0002521289600000491
将ZA91(26mg，0.045mmol)、D-(+)-葡萄糖(3mg，0.015mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，后加入AcOH(0.05ml)，室温搅拌20min，最后加入NaBH(OAc)3(16mg,0.075mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物6.8mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝2.0,7.1Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.78–6.70(m,2H),5.31(s,2H),5.17(s,2H),4.30(s,4H),4.23(s,2H),4.02(d,J＝12.5Hz,1H),3.94–3.87(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.75–3.62(m,2H),3.37(s,4H),3.24(d,J＝4.0Hz,2H),3.14(q,J＝7.3,7.8Hz,4H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.14(d,J＝15.8Hz,2H)。ESI-MS理论值C42H51N3O9[M+H]+＝742.36，测得：742.65。
实施例10：合成3–((5–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2–((甲基(3-(((3S，4R)-3,4,5-三羟基戊基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB94)
Figure BDA0002521289600000501
将ZA91(20mg，0.035mmol)、2-脱氧-D-核糖(14.2mg，0.106mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，后加入AcOH(0.05ml)，室温搅拌20min，最后加入NaBH(OAc)3(36.7mg，0.17mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.6mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dt,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝1.9,7.1Hz,1H),7.27–7.16(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.79–6.69(m,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.46(d,J＝13.3Hz,1H),4.30(s,4H),4.24(s,1H),3.79–3.66(m,2H),3.62(dd,J＝5.8,11.2Hz,1H),3.54(td,J＝4.4,6.0Hz,1H),3.21(hept,J＝6.0,6.8Hz,2H),3.08(d,J＝9.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.18(d,J＝8.2Hz,2H),2.06(dtd,J＝3.1,6.9,7.5,13.9Hz,1H),1.89(dt,J＝7.6,14.6Hz,1H)。ESI-MS理论值C41H49N3O7[M+H]+＝696.36，测得：696.24。
实施例11：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((甲基(3-(((2S，3S，4R)-2,3,4,5-四羟基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB95)
Figure BDA0002521289600000502
将ZA91(20mg，0.035mmol)、D-核糖(15.6mg，0.106mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，后加入AcOH(0.05ml)，室温搅拌20min，最后加入NaBH(OAc)3(36.7mg，0.17mmol)，室温反应过夜，反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物13.2mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.88(t,J＝1.6Hz,1H),7.80(dt,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.74(dt,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝1.9,7.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.24–7.16(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.79–6.69(m,2H),5.32(s,2H),5.18(s,2H),4.44(s,1H),4.38–4.31(m,1H),4.29(s,4H),4.25(dt,J＝2.4,4.8Hz,1H),4.20(d,J＝4.6Hz,1H),4.11(dd,J＝3.7,9.9Hz,2H),4.03(dd,J＝4.6,9.7Hz,1H),3.94–3.88(m,2H),3.85(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),3.27(dd,J＝7.4,12.7Hz,2H),3.21–3.06(m,3H),2.82(d,J＝1.5Hz,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H)。ESI-MS理论值C41H49N3O8[M+H]+＝712.35，测得：712.23。
实施例12：合成N-(3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)丙基)环氧乙烷-2-甲酰胺(ZB101)
Figure BDA0002521289600000511
将环氧乙烷-2-羧酸(3.14mg，0.035mmol)溶于干燥的二氯甲烷溶液中，冰水浴降温后依次加入N-甲基吗啉(3.58mg，0.035mmol)、氯甲酸异丁酯(5mg，0.032mmol)，冰水浴反应1h后，加入ZA91(20.2mg，0.035mmol)室温反应。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物11.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(td,J＝2.8,7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.28–7.15(m,3H),6.94–6.83(m,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),5.31(d,J＝3.4Hz,2H),5.20(d,J＝2.7Hz,2H),4.65–4.43(m,1H),4.30(s,4H),4.11(d,J＝3.7Hz,1H),3.85–3.71(m,2H),3.26–3.01(m,3H),2.76(s,1H),2.72(d,J＝3.7Hz,1H),2.68(d,J＝9.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),2.06(s,01H),1.96(d,J＝6.6Hz,1H),1.86(s,1H)。ESI-MS理论计算值C39H41N3O6[M+H]+＝648.30，实验测得：648.47。
实施例13：合成N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙基)环氧乙烷-2-甲酰胺(ZB44)
Figure BDA0002521289600000512
步骤一：合成3-((2-(((2-氨基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(EC106)
将ZA80(520mg,1.0mmol)、N-Boc,N’-甲基乙二胺(510mg,3mmol)溶解于THF(20mL)中，加入醋酸0.2mL,再加入NaBH(OAc)3(1.1g,5mmol)，室温搅拌过夜。加入NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，有机相合并转干得粗产品800mg。粗品溶解于CH2Cl2(8mL),加入三氟醋酸(4mL)，室温搅拌1小时，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物的三氟醋酸盐207mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：7.87(s,1H),7.81(d,J＝7.84Hz,1H),7.73(d,J＝7.61Hz,1H),7.60(t,J＝7.61Hz,1H),7.35(dd,J＝6.95,1.77Hz,1H),7.28(s,1H),7.24-7.15(m,2H),6.89(d,J＝8.01Hz,1H),6.85(s,1H),6.78-6.71(m,2H),5.31(s,2H),5.18(s,2H),4.40(s,2H),4.29(s,4H),3.55-3.44(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.89(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。ESI-MS理论值C35H38N3O4[M+H]+＝564.3，测得：564.8。
步骤二：合成N-(2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙基)环氧乙烷-2-甲酰胺(ZB44)
将环氧乙烷-2-羧酸溶于干燥的二氯甲烷溶液中，冰水浴降温后，依次加入N-甲基吗啉(3.58mg，0.035mmol)、氯甲酸异丁酯(5mg，0.032mmol)，冰水浴反应1h后，加入EC106(20mg，0.035mmol)并补加N-甲基吗啉(3.58mg，0.035mmol)。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物8.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.86–7.80(m,1H),7.74(dq,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.61(td,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.28–7.15(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.78–6.71(m,2H),5.31(d,J＝4.9Hz,2H),5.19(d,J＝5.5Hz,2H),4.45(t,J＝14.2Hz,1H),4.29(s,4H),4.24(d,J＝13.0Hz,1H),3.81–3.69(m,1H),3.68–3.45(m,2H),3.37(s,2H),3.30–3.16(m,1H),2.96(d,J＝5.4Hz,1H),2.91–2.82(m,3H),2.81–2.66(m,1H),2.26(d,J＝2.1Hz,3H),2.21(s,3H)。ESI-MS理论值C39H41N3O6[M+H]+＝634.28，测得：634.76。
实施例14：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((甲基(2-(((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB66)
Figure BDA0002521289600000521
将EC106(20mg，0.035mmol)、D-(+)-葡萄糖(19mg，0.106mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，后加入AcOH(0.05ml)，室温搅拌20min，最后加入NaBH(OAc)3(37.5mg，0.177mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.3mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(dd,J＝1.9,7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.25–7.15(m,2H),6.94–6.84(m,2H),6.79–6.70(m,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.39(s,2H),4.30(s,4H),4.06–3.94(m,1H),3.90(d,J＝3.2Hz,1H),3.81(dd,J＝3.2,9.5Hz,1H),3.76–3.61(m,2H),3.54(s,3H),3.31–3.09(m,2H),2.89(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H).ESI-MS理论值C41H49N3O9[M+H]+＝728.35，测得：727.86。
实施例15：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((甲基(2-(((2S，3S，4R)-2,3,4,5-四羟基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB82)
Figure BDA0002521289600000531
将EC106(20mg，0.035mmol)、D-核糖(16mg，0.106mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，后加入AcOH(0.05ml)，室温搅拌20min，最后加入NaBH(OAc)3(37.5mg，0.177mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.6mg,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.23–7.17(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.78–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.19(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.05(m,3H),3.79–3.66(m,2H),3.66–3.48(m,2H),3.24–3.08(m,2H),2.77(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.12–1.94(m,1H),1.86(dd,J＝7.6,14.9Hz,1H),1.32(d,J＝8.4Hz,3H).ESI-MS理论值C40H47N3O8[M+H]+＝698.34，测得：698.59。
实施例16：合成3-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((甲基(2-(((3S，4R)-3,4,5-三羟基戊基)氨基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB83)
Figure BDA0002521289600000532
将EC106(20mg，0.035mmol)、2-脱氧-D-核糖(14.2mg，0.106mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，后加入AcOH(0.05ml)，室温搅拌20min，最后加入NaBH(OAc)3(37.5mg，0.177mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物7.3mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.89(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.23–7.17(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.78–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.19(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.05(m,3H),3.79–3.66(m,2H),3.66–3.48(m,2H),3.24–3.08(m,2H),2.77(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.12–1.94(m,1H),1.86(dd,J＝7.6,14.9Hz,1H),1.63(s,1H),1.32(d,J＝8.4Hz,3H)。ESI-MS理论值C40H47N3O7[M+H]+＝682.34，测得：682.48。
实施例17：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC124)
Figure BDA0002521289600000541
步骤一:合成2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苯甲醛(ZA59)
将ZA88(150mg，0.385mmol)、1-(氯甲基)-2,4-二氟苯(75mg，0.463mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(203mg，0.578mmol)，室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物113.6mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.69(d,J＝1.0Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.40(q,J＝4.1Hz,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,2H),6.99–6.91(m,1H),6.89–6.84(m,2H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.17(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H),2.22(d,J＝0.9Hz,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC124)
将ZA59(30mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(60mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.84mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物18.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61(td,J＝6.3,8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),7.27–7.14(m,3H),7.08–6.95(m,2H),6.92–6.84(m,2H),6.79–6.69(m,2H),5.27(s,2H),5.21(s,2H),4.30(s,4H),4.23–4.10(m,2H),4.05(dt,J＝4.9,6.8Hz,1H),3.83(dd,J＝1.8,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝3.2,10.8Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.21–3.13(m,2H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。ESI-MS理论值:C37H41F2NO9[M+H]+＝682.27，测得：683.07。
实施例18：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC125)
Figure BDA0002521289600000542
步骤一:合成4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯甲醛(ZA65)
将ZA88(156mg，0.4mmol)、2-(氯甲基)吡嗪(285mg，1.875mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(195.5mg，0.6mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物131mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.78(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.88–6.84(m,2H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.34(s,4H),2.28(s,3H),2.27(d,J＝0.8Hz,3H),1.59(s,2H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC125)
将ZA65(30mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(60mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.16mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物20.7mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82–7.75(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.29(dd,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(q,J＝2.0Hz,2H),6.52(s,1H),4.30(s,4H),4.14(s,2H),4.10(dt,J＝4.8,7.1Hz,1H),3.86(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),3.79(dd,J＝3.1,10.3Hz,1H),3.73–3.64(m,3H),3.24–3.18(m,2H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。ESI-MS理论值:C35H41N3O9[M+H]+＝648.28，测得：647.99。
实施例19：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC127)
Figure BDA0002521289600000551
步骤一:2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苯甲醛(ZA42)
将ZA88(100mg，0.26mmol)、2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(55.1mg，0.31mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(135.6mg，0.38mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物86mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.68(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(dd,J＝2.2,6.9Hz,1H),7.37(t,J＝4.5Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.25(d,J＝4.5Hz,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.53(s,1H),5.12(d,J＝2.5Hz,4H),4.32(s,4H),2.26(s,3H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC127)
将ZA42(40mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(60mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.16mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物26mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.67(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.47(ddd,J＝2.2,4.6,8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝2.0,7.1Hz,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.15(m,3H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78–6.71(m,2H),5.22(s,2H),5.17(s,2H),4.30(s,4H),4.19(q,J＝13.1Hz,2H),4.07(q,J＝5.5Hz,1H),3.85(dd,J＝1.7,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝3.2,10.4Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.18(d,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H)。ESI-MS理论值Chemical Formula:C37H41ClFNO9[M+H]+＝698.25，测得：698.70。
实施例20：合成((2R,3R,4R,5S)-6-((4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC133)
Figure BDA0002521289600000561
步骤一:4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛(ZA84)
将ZA88(312mg，0.8mmol)、3-(氯甲基)吡啶(182mg，1.6mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(391mg，1.2mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物213mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.78(s,1H),7.79–7.74(m,1H),7.73(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.42–7.37(m,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.34(s,4H),2.50(d,J＝4.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.27(d,J＝0.9Hz,3H)。
步骤二：合成((2R,3R,4R,5S)-6-((4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC133)
将ZA84(30mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(60mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.84mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物8.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82–7.74(m,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(s,1H),7.29(dd,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.72(m,2H),6.52(d,J＝2.8Hz,1H),4.14(d,J＝4.1Hz,2H),4.11–4.05(m,1H),4.00(s,2H),3.90–3.83(m,1H),3.82–3.76(m,1H),3.75–3.62(m,3H),3.22(q,J＝3.0,3.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)。Chemical Formula:C36H42N2O9 ESI-MS理论值[M+H]+＝647.29，测得：648.09。
实施例21：合成2-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD02-N)
Figure BDA0002521289600000571
步骤一：合成异丙基2-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸盐(ZD02)
将ZA59(40mg)、2-(甲基氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(110mg)溶于THF中，先向反应体系中加入AcOH(0.05ml)，然后加入NaBH(OAc)3(70mg，0.3mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，直接用于下一步。
步骤二：合成2-((2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD02-N)
将步骤一中得到的ZD02粗品溶于MeOH中，然后加入0.1ml浓盐酸，60℃加热反应2h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.65(q,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝7.3,12.7Hz,2H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.21–7.18(m,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(t,J＝4.0Hz,2H),6.80–6.73(m,2H),5.30(s,2H),5.21(s,2H),4.67(s,1H),4.40(d,J＝12.9Hz,1H),4.30(s,4H),4.22(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(dt,J＝7.1,13.8Hz,1H),3.43(dt,J＝6.0,13.0Hz,1H),3.24(dt,J＝7.1,14.2Hz,1H),3.19–3.09(m,1H),2.83(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。Chemical Formula:C34H35F2NO7S ESI-MS理论值[M+H]+＝640.21，测得：640.65。
实施例22：合成5-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基-4-甲基苯氧基)甲基)烟腈(ZD08)
Figure BDA0002521289600000572
将ZA88(609mg，1.56mmol)、5-(氯甲基)烟腈(285mg，1.875mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(826mg,2.34mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物602mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.33(s,1H),8.92(dd,J＝2.1,6.2Hz,2H),8.12(t,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝0.9Hz,1H),7.39(d,J＝4.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(s,0H),6.56(s,1H),5.25(s,2H),5.18(s,2H),4.33(s,4H),2.29(s,3H),2.24(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例23：合成5-((5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4-甲基-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD13)
Figure BDA0002521289600000581
将ZD08(25mg，0.05mmol)、D-萄糖胺(27mg，0.15mmol)溶于THF：MeOH(4ml：4ml)的混合溶剂中，先向反应体系中加入AcOH(0.05ml)后，加入NaBH(OAc)3(52.3mg，0.25mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物:7.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.25–7.15(m,3H),6.93–6.86(m,2H),6.79–6.71(m,2H),5.36(s,2H),5.22(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.14(m,2H),4.06(q,J＝5.4Hz,1H),3.85(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),3.76(dd,J＝3.1,10.3Hz,1H),3.70–3.60(m,3H),3.23–3.16(m,2H),2.27(s,3H),2.21(s,3H)。Chemical Formula:C37H41N3O9 ESI-MS理论值:[M+H]+＝671.28，测得：671.62。
实施例24：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC132)
Figure BDA0002521289600000582
步骤一:5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯甲醛(ZA72)
将ZA52(250mg，0.61mmol)、2-(氯甲基)吡嗪(134mg，1.22mmol)溶于DMF中，然后加入Cs2CO3室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物290mg。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),7.88(s,1H),7.82–7.74(m,1H),7.72–7.67(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.39–7.33(m,3H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.34(s,4H),2.50(d,J＝3.9Hz,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC132)
将ZA72(30mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(65mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.16mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物11.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J＝1.7,7.3Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,3H),5.03(s,2H),4.30(s,4H),4.20–4.05(m,3H),3.86(dd,J＝1.6,4.6Hz,1H),3.79(dd,J＝3.0,10.3Hz,1H),3.76–3.62(m,3H),3.28–3.17(m,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H)。ESI-MS理论值:C34H38ClN3O9[M+H]+＝668.23，测得：668.51。
实施例25：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC134)
Figure BDA0002521289600000591
步骤一:合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛(ZA85)
将ZA52(205mg,0.5mmol)、3-(氯甲基)吡啶(109mg，1.0mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(244mg,0.75mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物180mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ9.74(s,1H),7.88(s,1H),7.72–7.67(m,2H),7.46–7.41(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.34(s,4H),3.53(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC134)
将ZA85(30mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(60mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.16mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物7.9mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82–7.76(m,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.70(m,3H),5.02(s,2H),4.29(s,5H),4.18–4.04(m,3H),3.86(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),3.80(dd,J＝3.0,10.4Hz,1H),3.74–3.58(m,3H),3.29–3.16(m,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H).ESI-MS理论值:C35H39ClN2O9[M+H]+＝667.23，测得：667.62。
实施例26：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD03)
Figure BDA0002521289600000601
将ZD07(25mg，0.048mmol)、D-萄糖胺(26mg，0.143mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，先向反应体系中加入AcOH(0.05ml)后加入NaBH(OAc)3(50.5mg，0.24mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物6.5mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(t,J＝2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,J＝2.1,7.0Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.29–4.18(m,2H),4.09–4.03(m,1H),3.85(dd,J＝1.4,4.6Hz,1H),3.76(dd,J＝3.0,10.3Hz,1H),3.71–3.59(m,3H),3.20(d,J＝5.8Hz,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，测得：692.75。比旋光
Figure BDA0002521289600000603
浓度为1.0，溶剂为CHCl3。
实施例27：合成3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD05)
Figure BDA0002521289600000602
步骤一：合成3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZA50)
将ZA52(85mg，0.21mmol)、3-(氯甲基)苯甲腈(49mg，0.25mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(109.7mg，0.31mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物107.2mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,J＝1.6,8.0Hz,3H),7.60–7.51(m,1H),7.40(d,J＝3.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.63(s,1H),5.22(s,2H),5.21(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H)。
步骤二：合成3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD05)
将ZA50(35mg，0.067mmol)、D-萄糖胺(36.2mg，0.200mmol)溶于THF：MeOH(3ml:3ml)的混合溶剂中，室温反应过夜，然后加入NaBH4(50.6mg，1.33mmol)室温反应5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标产物22mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dt,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.75(dt,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(dd,J＝2.3,6.8Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.16(m,2H),4.14–4.03(m,1H),3.86(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),3.77(dd,J＝3.0,10.5Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI-MS理论值:C37H39ClN2O9[M+H]+＝691.23，测得：691.52。
实施例28：合成3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)丙烷-1-磺酸(ZD39)
Figure BDA0002521289600000611
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD36)
将ZD07(25mg，0.048mmol)溶于MeOH(4ml)：THF(4ml)的混合溶液中，加入甲胺的甲醇溶液(47mg，0.456mmol)，然后加入AcOH(0.05ml)，最后加入NaBH(OAc)3(161mg，0.76mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物72.8mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(t,J＝2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(dd,J＝2.1,7.0Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.69(m,2H),5.38(s,2H),5.28(s,2H),4.28(s,4H),4.20(s,2H),2.70(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤二：3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)丙烷-1-磺酸(ZD39)
将ZD36(20mg，0.037mmol)、1,3-丙烷磺内酯(5mg，0.041mmol)溶于干燥的DCM(6ml)中，然后加入Et3N，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物8mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.05(dd,J＝2.0,4.3Hz,2H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.84–6.70(m,2H),5.40(d,J＝2.5Hz,2H),5.31(s,2H),4.33(d,J＝15.9Hz,2H),4.29(s,4H),4.16(dd,J＝6.2,13.1Hz,1H),3.26–3.10(m,1H),2.67(d,J＝4.6Hz,3H),2.65–2.54(m,2H),2.25(s,3H),2.01(d,J＝8.4Hz,2H)。ESI-MS理论值:C34H34ClN3O7S[M+H]+＝664.18，测得：664.86。
实施例29：合成3-((4-氯-5-((4'-羟基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZC136)
Figure BDA0002521289600000621
步骤一：合成(4'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(ZA140)
将2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(760mg，2.23mmol)、(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(180mg，0.89mmol)溶于DME和2M的Na2CO3溶液中，除氧气，充氮气后，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(37mg)后，再次除氧气充氮气，然后95℃加热，反应过夜。反应结束后，加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离后，得到目标化合物411.8mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.27–7.24(m,2H),7.24–7.19(m,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.79(s,2H),3.86(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤二：合成5-氯-2-羟基-4-((4'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(ZA142)
将ZA140(400mg，1.2mmol)、5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(SM1,206mg,1.2mmol)加入到反应瓶中，后加入PPh3(345mg，1.32mmol)，并用THF溶解，冰水浴降温后，滴加DIAD(242mg，1.2mmol)，后缓慢升至室温，搅拌过夜。待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离后得到目标化合物118.4mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.46(s,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.47(dd,J＝2.7,6.3Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.28–7.24(m,2H),7.09–7.03(m,2H),6.99–6.94(m,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),5.23(s,2H),5.06(s,2H),3.86(s,3H),2.29(s,3H).
步骤三:合成3-((4-氯-2-甲酰基-5-((4'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZA144)
将ZA142(118.4mg，0.24mmol)、3-(溴甲基)苄腈(57mg，0.29mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(118.4mg，0.36mmol)，室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物205.3mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.35(d,J＝3.9Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,4H),7.62–7.52(m,2H),7.47–7.32(m,3H),7.30(s,1H),7.07–6.87(m,4H),6.64(d,J＝2.5Hz,1H),5.22(d,J＝2.7Hz,4H),5.20(s,1H),5.04(s,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤四：合成(2S，3R，4R，5R)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZC126)
将ZA144(40mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(60mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，室温反应过夜，后加入NaBH4(70mg，1.16mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物20mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(dt,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.44–7.31(m,3H),7.28–7.15(m,2H),7.03–6.96(m,2H),6.97–6.91(m,1H),6.90–6.83(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),5.05(s,2H),4.31–4.17(m,2H),4.08(q,J＝5.5Hz,1H),3.86(dd,J＝1.4,4.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.79–3.73(m,1H),3.71–3.60(m,3H),2.23(s,3H)。
步骤五：合成3-((4-氯-5-((4'-羟基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZC136)
将ZC126(20mg)溶于DCM：TFA(3ml：1ml)的混合溶剂中，室温反应1h。反应结束后，旋干溶剂，然后用HPLC纯化，得到目标化合物12mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(dt,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J＝2.3,6.8Hz,1H),7.29–7.17(m,3H),7.00(s,1H),6.80(ddd,J＝1.0,2.5,8.1Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.35(s,2H),5.27(s,2H),4.34–4.14(m,2H),4.08(q,J＝5.5Hz,1H),3.86(dd,J＝1.5,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝2.9,10.5Hz,1H),3.73–3.56(m,3H),3.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI-MS理论值Chemical Formula:C35H37ClN2O8[M+H]+＝649.22，测得：648.67。
实施例30：合成3-((4-氯-5-((3'-羟基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD24)
Figure BDA0002521289600000641
步骤一：合成(3'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(ZA141)
将2-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.7g，5.0mmol)、(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(402mg，2.0mmol)溶于DME和2M的Na2CO3溶液中，除氧气，充氮气后，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(60mg)后，再次除氧气充氮气，后95℃加热反应过夜。反应结束后，加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离后，得到目标化合物842.4mg。
步骤二：合成5-氯-2-羟基-4-((3'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(ZA143-2)
将ZA141(334.4mg，1.0mmol)、5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(SM1,172mg,1.0mmol)加入到反应瓶中，后加入PPh3(288mg，1.1mmol)，并用THF溶解，冰水浴降温后，滴加DIAD(202mg，1.0mmol)，后缓慢升至室温，搅拌过夜。待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，最后用层析柱分离后，得到目标化合物170mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.46(s,1H),7.58(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.42–7.37(m,3H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝10.2Hz,1H),6.97–6.93(m,4H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),6.19(s,5H),5.23(s,2H),5.05(s,2H),3.84(s,3H),2.26(s,3H).
步骤三:合成3-(4-氯-2-甲酰基-5-((3'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZA145)
将5-氯-2-羟基-4-((3'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(170mg，0.35mmol)、3-(溴甲基)苄腈(82mg，0.42mmol)溶于DMF(5ml)中，后加入Cs2CO3(170mg，0.52mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物173mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,3H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,3H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(s,1H),5.23(s,2H),5.22(s,2H),5.06(s,2H),3.86(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤四：3-((4-氯-5-((3'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZC131)
将ZA145(50mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(80mg，0.348mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，室温反应过夜，然后加入NaBH4(70mg，1.16mmol)，室温反应约5h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物21.6mg，直接用于下一步。
步骤五：合成3-((4-氯-5-((3'-羟基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD24)
将ZC131(21.6mg)溶于DCM：TFA(3ml：1ml)的混合溶剂中，室温反应1h。反应结束后，旋干溶剂，然后用HPLC纯化，得到目标化合物8.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.79–7.72(m,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(dd,J＝3.4,5.7Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.99(s,1H),6.89–6.83(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),4.31–4.14(m,2H),4.07(q,J＝5.6Hz,1H),3.86(dd,J＝1.4,4.5Hz,1H),3.76(dd,J＝2.9,10.4Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI-MS理论值:C35H37ClN2O8[M+H]+＝649.22，测得：649.75。
实施例31：合成(2R，3R，4R，5S)-6-(((2-甲氧基-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ED58)
Figure BDA0002521289600000651
步骤1：合成2-甲氧基-6–((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)3-吡啶甲醛(ED22)
EC18(2.6mmol,514mg),2-甲氧基-6-氯吡啶-3-甲醛(2.0mmol,344mg),tBuXphos(0.4mmol,170mg),Pd(OAc)2(0.2mmol,45mg)和Cs2CO3(4.0mmol,1.30g)称入瓶中，加入甲苯(35mL)，反应体系除去氧气，充氮气，在80℃加热12小时。冷却直接过柱纯化，得目标化合物EC22(270mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.24(d,J＝0.65Hz,1H),8.09(d,J＝8.44Hz,1H),7.50-7.23(m,8H),6.48(dd,J＝8.44,0.65Hz,1H),5.54(s,2H),4.11(s,3H),2.30(s,3H).
步骤2：合成(2R，3R，4R，5S)-6-(((2-甲氧基-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ED58)
EC22(33mg,0.1mmol),D-萄糖胺(36mg,0.2mmol)称入50mL反应瓶中,加入THF/MeOH/CH2Cl2(5mL/3mL/4mL),室温搅拌过夜，加入NaBH4(100mg,2.6mmol)并搅拌过夜，反应液浓缩后，用三氟醋酸酸化并用HPLC纯化得目标化合物36mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.70(d,J＝8.04Hz),7.46-7.39(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.18(dd,J＝7.68,1.39Hz),6.48(d,J＝8.04Hz,1H),5.50(s,2H),4.22-4.12(m,2H),4.12-4.07(m,1H),4.06(s,3H),3.90-3.85(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.76-3.64(m,5H),2.26(s,3H),3.26-3.15(m,2H)；ESI-MS理论值C27H35N2O7[M+H]+＝499.2,测得:499.9。
实施例32：合成5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))二(氧基))双(4-氯6-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)-3,1-亚苯基))二(氧基))双(亚甲基))二烟腈(ZD04)
Figure BDA0002521289600000661
步骤一：合成(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)二甲醇(ZC92)
将(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(602mg，3.01mmol)、(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(1.866g，7.5mmol)溶于DME和2M的Na2CO3溶液中，除氧气，充氮气后，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(100mg)后，再次除氧气充氮气后，95℃加热反应过夜。反应结束后，加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，最后用层析柱分离后，得到目标化合物514mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(dd,J＝1.4,7.6Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(dd,J＝1.4,7.6Hz,2H),4.79(s,4H),2.06(s,6H)。
步骤二：合成4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))二(氧基))双(5-氯-2-羟基苯甲醛)(ZC93)
将ZC92(514.8mg，2.13mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(732mg，4.25mmol)、PPh3(613mg，2.34mmol)加入到反应瓶中，用干燥的THF(20ml)溶解后，冰水浴降温，最后加入DIAD(431mg)缓慢升至室温过夜。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，柱层析纯化后，得到目标化合物524mg。
步骤三：合成5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))二(氧基))双(4-氯6-甲酰基-3,1-亚苯基))二(氧基))双(亚甲基))二烟腈(ZC153-3)
将ZC93(524mg，0.95mmol)、5-(氯甲基)烟腈(318mg，2.10mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(380mg，1.43mmol)室温反应过夜。待反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物375mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.25(s,2H),8.95–8.85(m,4H),7.87(s,2),7.43(dd,J＝7.6,15.7Hz,4H),7.28–7.23(m,2H),7.11(dd,J＝7.7,32.8Hz,4H),5.25(s,8H),2.07(s,6H)。
步骤四：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))二(氧基))双(4-氯6-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)-3,1-亚苯基))二(氧基))双(亚甲基))二烟腈(ZD04)
将ZC153-3(37mg，0.04mmol)、D-萄糖胺(51mg，0.23mmol)溶于THF：MeOH(1:1)的混合溶剂中，先向反应体系中加入AcOH(0.08ml)后，加入NaBH(OAc)3(65mg，0.31mmol)，室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物8.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.1Hz,2H),8.96(d,J＝2.0Hz,2H),8.43(t,J＝2.1Hz,2H),7.52(s,2H),7.49–7.45(m,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(td,J＝4.2,7.6Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),5.41(s,4H),5.33(s,4H),4.71(s,4H),4.24(q,J＝13.3Hz,4H),4.06(q,J＝5.4Hz,2H),3.85(dd,J＝1.4,4.6Hz,2H),3.76(dd,J＝3.0,10.3Hz,2H),3.72–3.59(m,2H),3.20(d,J＝5.5Hz,4H),2.10(s,6H)。ESI-MS理论值:C56H62Cl2N6O14[M+H]+＝1113.37，测得：1112.92。
实施例33：合成(R)-2-((5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD19)
Figure BDA0002521289600000681
步骤一：合成(R)-5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈(ZD17)
将ZC153-3(50mg，0.064mmol)、(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(6.41mg，0.070mmol)溶于THF：MeOH(4ml：4ml)的混合溶液中，然后加入AcOH(0.05ml)，最后加入NaBH(OAc)3(68mg，0.32mmol)室温反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物13mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.1Hz,2H),8.96(d,J＝2.0Hz,2H),8.42(t,J＝2.1Hz,2H),7.53(s,2H),7.51–7.45(m,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.27(td,J＝5.6,7.5,8.3Hz,3H),7.11(t,J＝3.1Hz,2H),7.07–7.02(m,1H),5.40(d,J＝2.0Hz,4H),5.34(s,3H),4.71(s,2H),4.26(s,3H),3.89(dd,J＝4.5,9.0Hz,2H),3.61(dd,J＝4.3,11.2Hz,2H),3.54(dd,J＝5.5,11.3Hz,2H),3.19(dd,J＝3.3,12.7Hz,2H),3.07–3.02(m,2H),3.02(s,1H),2.88(d,J＝0.7Hz,1H),2.11(s,1H),2.10(s,3H),2.09(s,1H),2.07(s,1H),2.03(s,3H)。
步骤二：合成(R)-2-((5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((2,3-二羟基丙基基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD19)
将ZD17(13mg，0.015mmol)、2-(甲基氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(5.7mg，0.030mmol)溶于THF(5ml)中，先向反应体系中加入AcOH(0.02ml)，然后加入NaBH(OAc)3(13mg，0.061mmol)，室温反应过夜，反应结束后，旋干溶剂，然后再用甲醇溶解，60℃加热2h，反应结束后，旋干溶剂，并用HPLC纯化，得到目标化合物8.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.1Hz,2H),8.96(d,J＝1.9Hz,2H),8.42(t,J＝2.2Hz,2H),7.53(s,2H),7.50–7.44(m,2H),7.42(dd,J＝1.3,7.5Hz,2H),7.26(td,J＝4.7,7.6Hz,2H),7.05(dd,J＝1.4,7.6Hz,2H),5.40(s,4H),5.33(s,4H),4.71(s,4H),4.26(s,4H),3.90(dq,J＝4.3,8.7Hz,2H),3.61(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.54(dd,J＝5.5,11.3Hz,2H),3.24–3.14(m,2H),3.03(dd,J＝8.7,12.7Hz,2H),2.10(d,J＝2.7Hz,3H),2.03(s,3H)。ESI-MS理论值:C50H50Cl2N6O9S[M+H]+＝981.27，测得：981.14。
实施例34：合成N-(3-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)丙基)丙烯酰胺(ZA92)
Figure BDA0002521289600000691
将ZA91(40mg，0.07mmol)溶于干燥的CH2Cl2中，然后加入三乙胺(21mg，0.21mmol)，最后滴加丙烯酰氯(6.3mg，0.07mmol)，室温反应1h。反应结束后，旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物12.5mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.91(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.77–7.71(m,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝6.8Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.78–6.71(m,2H),6.26–6.20(m,2H),5.72(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.21(s,2H),4.53(d,J＝12.9Hz,1H),4.30(s,4H),4.05(d,J＝13.0Hz,1H),3.31–2.98(m,5H),2.74(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),2.07–1.84(m,2H)。ESI-MS理论值C39H41N3O5[M+H]+＝632.30，测得：632.76。
实施例35:参见实施例4合成2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(ED09)。
Figure BDA0002521289600000692
实施例36：参见实施例5合成2–((2–((3-氰基苄基)氧基)-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-膦酸二乙酯(ED18)。
Figure BDA0002521289600000693
实施例37/38：参见实施例6/7合成(((2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙基)磷酰基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)(ED52-1)和(((2-((2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)氨基)乙基)磷酰基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙酸酯)。
Figure BDA0002521289600000694
实施例39：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD53)
Figure BDA0002521289600000701
步骤一：合成5-氯-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(ZD47)
将ZA52(150mg，0.384mmol)与1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(72.3mg，0.461mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(203.5mg，0.577mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物126mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.38(s,1H),7.91(s,1H),7.39(q,J＝4.0,4.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,2H),7.26(d,J＝1.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(t,J＝2.0Hz,1H),6.80(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),3.84(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD53)
将ZD47(18.1mg，0.034mmol)、D-萄糖胺(18.5mg，0.102mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(26mg，0.683mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物7.3mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.97(s,1H),6.96–6.91(m,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,3H),5.26(s,2H),5.21(s,3H),4.30(s,4H),4.23–4.16(m,2H),4.07(q,J＝5.5Hz,1H),3.85(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.77(dd,J＝3.2,10.5Hz,1H),3.71–3.63(m,3H),2.25(s,3H)。ESI-MS理论计算值C37H42ClNO10[M+H]+＝696.25，实验测得：696.90。
实施例40：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD56)
Figure BDA0002521289600000711
步骤一：合成4–((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD50)
将ZA88(120mg，0.31mmol)与4-(氯甲基)苄腈(56mg，0.37mmol)加入到反应瓶中用DMF(5ml)溶解，然后加入Cs2CO3(162.8mg，0.46mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物61.7mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(s,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),6.60(s,1H),5.24(s,2H),5.21(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,4H).
步骤二：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD56)
将ZD50(32mg，0.061mmol)、D-萄糖胺(33mg，0.183mmol)溶于THF(4ml)室温反应过夜后，加入NaBH4(46mg，1.22mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物22.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82–7.73(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.50(s,1H),7.33(dd,J＝3.8,5.3Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.77–6.68(m,2H),5.37(s,2H),5.24(s,2H),4.27(s,4H),4.27–4.16(m,2H),4.08(dt,J＝4.8,6.8Hz,1H),3.86(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),3.77(dd,J＝3.0,10.5Hz,1H),3.73–3.59(m,3H),3.22(dd,J＝2.3,6.0Hz,2H),2.25(s,3H)。ESI-MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H]+＝691.23，实验测得：691.09。
实施例41：合成2-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD57)
Figure BDA0002521289600000721
步骤一：合成2-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD51)
将ZA52(120mg，0.308mmol)与2-(氯甲基)苄腈(56mg，0.37mmol)加入到反应瓶中用DMF(5ml)溶解，然后加入Cs2CO3(162.8mg，0.462mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物48.9mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.44(t,J＝4.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.42(s,2H),5.27(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H)。
步骤二：合成2-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD57)
将ZD51(12mg，0.023mmol)、D-萄糖胺(12.4mg，0.069mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(17mg，0.460mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物5.5mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.57(ddd,J＝2.3,6.6,7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.47(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.06(dt,J＝4.7,6.9Hz,1H),3.83(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.76(dd,J＝3.0,10.8Hz,1H),3.71–3.60(m,3H),3.20(dd,J＝2.8,5.9Hz,2H),2.28(s,3H)。ESI-MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H]+＝691.23，实验测得：691.45。
实施例42：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD58)
Figure BDA0002521289600000731
步骤一：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD52)
将ZA52(130mg，0.333mmol)与6-(氯甲基)-2-氰基吡啶(61mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.3mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物132.8mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.74(s,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H)。
步骤二：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD58)
将ZD52(27.4mg，0.052mmol)、D-萄糖胺(28.3mg，0.156mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(40mg，1.04mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物7.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝7.7,9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(dd,J＝2.5,6.7Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),7.02(s,1H),6.90(dt,J＝1.3,7.9Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),5.45(s,2H),5.26(s,2H),4.33(s,1H),4.30(s,4H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),3.87(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.72–3.59(m,4H),3.26(dd,J＝2.7,6.2Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI-MS理论计算值C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，实验测得：692.28。
实施例43：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD62)
Figure BDA0002521289600000741
步骤一：5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD59)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与1-氯-3-(氯甲基)苯(64.4mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物93.7mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.28–7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.19(s,2H),5.17(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD62)
将ZD59(17.3mg，0.032mmol)、D-萄糖胺(17.6mg，0.097mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(24.6mg，0.648mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物12.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dt,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.36(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.30(s,4H),4.27–4.16(m,2H),4.08(td,J＝4.5,5.9Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝3.1,10.5Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.20(d,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H)。ESI-MS理论计算值C36H39Cl2NO9[M+H]+＝700.20，实验测得：700.00。
实施例44：合成((2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD65)
Figure BDA0002521289600000751
步骤一：5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛(ZD60)
将ZA52(150mg，0.384mmol)与1-氟-3-(氯甲基)苯(66.7mg，0.461mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(203.5mg，0.577mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物75.6mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.27(s,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.20(s,2H),5.18(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H)。
步骤二：合成((2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD65)
将ZD60(16.7mg，0.032mmol)、D-萄糖胺(17.6mg，0.097mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(24.5mg，0.645mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物10mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.49(s,1H),7.44(td,J＝5.8,8.0Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.23–7.15(m,2H),7.14–7.07(m,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.15(m,2H),4.08(dt,J＝5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝3.1,10.5Hz,1H),3.66(ddt,J＝5.1,10.1,15.6Hz,3H),3.25–3.17(m,2H),2.26(s,3H)。ESI-MS理论计算值C36H39ClFNO9[M+H]+＝684.23，实验测得：684.24。
实施例45：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD75)
Figure BDA0002521289600000761
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(ZD72)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与2-(氯甲基)吡啶(65.6mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(317.4mg，0.89mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物104.3mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.43(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(td,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.43(t,J＝4.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝4.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.83–6.72(m,2H),5.36(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),2.29(d,J＝1.8Hz,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD75)
将ZD72(24.3mg，0.049mmol)、D-萄糖胺(26.4mg，0.15mmol)，溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(36.9mg，1.0mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73–8.65(m,1H),7.99(td,J＝1.7,7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J＝2.9,6.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.46(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),4.25(d,J＝2.7Hz,2H),4.14(dt,J＝5.0,6.9Hz,1H),3.90(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),3.78(dd,J＝2.5,10.5Hz,1H),3.74–3.61(m,3H),3.29–3.20(m,2H),2.26(s,3H)。ESI-MS理论计算值C35H39ClN2O9[M+H]+＝667.23，实验测得：667.23。
实施例46：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD77)
Figure BDA0002521289600000771
步骤一：5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD76)
将ZA88(130mg，0.33mmol)与2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(71.6mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物122mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.33(s,1H),7.93(s,1H),7.54–7.46(m,1H),7.46–7.35(m,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD77)
将ZD76(21mg，0.038mmol)、D-萄糖胺(20.7mg，0.069mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(28.9mg，0.76mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物12.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.25(d,J＝2.4Hz,4H),4.29(s,4H),4.26–4.15(m,2H),4.08(dt,J＝5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝3.1,10.4Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.26–3.16(m,2H),2.27(s,3H)。ESI-MS理论计算值C36H38Cl2FNO9[M+H]+＝708.19，实验测得：718.30。
实施例47：合成(2R,3R,4R,5S)-6–((5-氯-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD78)
Figure BDA0002521289600000781
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲醛(ZD74)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与4-(氯甲基)吡啶(65.6mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(317.4mg，0.89mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物131mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),8.72–8.62(m,2H),7.93(s,1H),7.41–7.32(m,3H),7.27–7.23(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.33(s,4H),2.28(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6–((5-氯-4–((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD78)
将ZD74(24.3mg，0.05mmol)、D-萄糖胺(26.4mg，0.15mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(36.9mg，0.96mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93–8.80(m,2H),8.19(d,J＝6.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.37(dd,J＝3.1,5.9Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.63(s,2H),5.28(s,2H),4.42–4.32(m,2H),4.29(s,4H),4.17–4.08(m,1H),3.88(dd,J＝1.2,4.6Hz,1H),3.79–3.70(m,1H),3.71–3.58(m,3H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI-MS理论计算值C35H39ClN2O9[M+H]+＝667.23，实验测得：667.45。
实施例48：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD81)
Figure BDA0002521289600000791
步骤一：5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD80)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与1-(氯甲基)-2,4-二氟苯(65.0mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物157.9mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.71(s,1H),7.51(dd,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J＝2.4,7.9,10.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),5.42(d,J＝5.2Hz,4H),4.29(s,4H),2.26(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD81)
将ZD80(20mg，0.037mmol)、D-萄糖胺(20.3mg，0.112mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(28.4mg，0.746mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物14.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.59(td,J＝6.3,8.3Hz,1H),7.42(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.25–7.15(m,2H),7.06–6.98(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.23(s,2H),5.20(s,2H),4.29(s,4H),3.86(dt,J＝4.6,6.4Hz,1H),3.81–3.73(m,2H),3.73–3.67(m,1H),3.66–3.57(m,2H),2.77–2.63(m,2H),2.28(s,3H)。ESI-MS理论计算值C36H38ClF2NO9[M+H]+＝702.22，实验测得：702.09。
实施例49：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-(苄氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD82)
Figure BDA0002521289600000792
步骤一：合成2-(苄氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD79)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与(氯甲基)苯(68.4mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物151.5mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.70(s,1H),7.59–7.51(m,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.33–7.25(m,2H),7.25–7.16(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.82–6.71(m,2H),5.40(s,4H),4.29(s,4H),2.25(s,3H)。
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-(苄氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD82)
将ZD79(20mg，0.04mmol)、D-萄糖胺(21.7mg，0.12mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(30.4mg，0.80mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物32.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.53–7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.37(ddd,J＝1.9,4.4,8.9Hz,2H),7.23–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.28(s,2H),5.20(s,2H),4.29(s,4H),4.27–4.15(m,2H),4.07(dt,J＝4.9,6.7Hz,1H),3.84(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝3.2,10.7Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.24–3.13(m,2H),2.25(s,3H)。ESI-MS理论计算值C36H40ClNO9[M+H]+＝666.24，实验测得：666.91。
实施例50：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD21)
Figure BDA0002521289600000801
将ZD36(0.037mmol,20mg),D-核糖(混合异构体，0.11mmol,17mg)溶解于THF(4mL)和甲醇(4mL)，先加入AcOH(0.05ml)，最后加入NaBH(OAc)3(39.2mg,0.18mmol),搅拌过夜。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物3mg。ZD21:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝6.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.23(q,J＝7.9Hz,2H),7.09(d,J＝3.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.19(m,1H),4.18–4.08(m,1H),3.79–3.69(m,1H),3.61(ddd,J＝5.0,9.6,14.3Hz,2H),3.52(d,J＝10.4Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.31–3.21(m,1H),2.92(s,3H),2.81(s,1H),2.29(s,3H)。
实施例51：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD53)
Figure BDA0002521289600000811
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(ZD47)
将ZA52(150mg，0.384mmol)与1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(72.3mg，0.461mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(203.5mg，0.577mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化，得到目标产物126mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.38(s,1H),7.91(s,1H),7.39(q,J＝4.0,4.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,2H),7.26(d,J＝1.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(t,J＝2.0Hz,1H),6.80(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),3.84(s,3H),2.28(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD53)
将ZD47(18.1mg，0.034mmol)、D-萄糖胺(18.5mg，0.102mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(26mg，0.683mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物7.3mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.97(s,1H),6.96–6.91(m,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,3H),5.26(s,2H),5.21(s,3H),4.30(s,4H),4.23–4.16(m,2H),4.07(q,J＝5.5Hz,1H),3.85(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.77(dd,J＝3.2,10.5Hz,1H),3.71–3.63(m,3H),2.25(s,3H).ESI-MS理论计算值C37H42ClNO10[M+H]+＝696.25，实验测得：696.90.
实施例52：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD56)
Figure BDA0002521289600000821
步骤一：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD50)
将ZA52(120mg，0.31mmol)与4-(氯甲基)苄腈(56mg，0.37mmol)加入到反应瓶中用DMF(5ml)溶解，然后加入Cs2CO3(162.8mg，0.46mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物61.7mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(s,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),6.60(s,1H),5.24(s,2H),5.21(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,4H).
步骤二：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD56)
将ZD50(32mg，0.061mmol)、D-萄糖胺(33mg，0.183mmol)溶于THF(4ml)中，室温反应过夜后加入NaBH4(46mg，1.22mmol)，继续反应5h后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物22.3mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82–7.73(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.50(s,1H),7.33(dd,J＝3.8,5.3Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.77–6.68(m,2H),5.37(s,2H),5.24(s,2H),4.27(s,4H),4.27–4.16(m,2H),4.08(dt,J＝4.8,6.8Hz,1H),3.86(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),3.77(dd,J＝3.0,10.5Hz,1H),3.73–3.59(m,3H),3.22(dd,J＝2.3,6.0Hz,2H),2.25(s,3H).ESI-MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H]+＝691.23，实验测得：691.09.
实施例53：合成2-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD57)
Figure BDA0002521289600000822
步骤一：合成2-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD51)
将ZA52(120mg，0.308mmol)与2-(氯甲基)苄腈(56mg，0.369mmol)加入到反应瓶中用DMF(5ml)溶解，然后加入Cs2CO3(162.8mg，0.462mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物48.9mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.44(t,J＝4.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.42(s,2H),5.27(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H).
步骤二：合成2-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZD57)
将ZD51(12mg，0.023mmol)、D-萄糖胺(12.4mg，0.069mmol)溶于MeOH(4ml)与THF(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(17mg，0.460mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物5.5mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.84(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.57(ddd,J＝2.3,6.6,7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.47(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.06(dt,J＝4.7,6.9Hz,1H),3.83(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.76(dd,J＝3.0,10.8Hz,1H),3.71–3.60(m,3H),3.20(dd,J＝2.8,5.9Hz,2H),2.28(s,3H).ESI-MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H]+＝691.23，实验测得：691.45.
实施例54：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD58)
Figure BDA0002521289600000831
步骤一：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD52)
将ZA52(130mg，0.333mmol)与6-(氯甲基)-2-氰基吡啶(61mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.3mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物132.8mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.27(s,1H),7.26(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.74(s,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H).
步骤二：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD58)
将ZD52(27.4mg，0.052mmol)、D-萄糖胺(28.3mg，0.156mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(40mg，1.04mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物7.3mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝7.7,9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(dd,J＝2.5,6.7Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),7.02(s,1H),6.90(dt,J＝1.3,7.9Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),5.45(s,2H),5.26(s,2H),4.33(s,1H),4.30(s,4H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),3.87(dd,J＝1.3,4.7Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.72–3.59(m,4H),3.26(dd,J＝2.7,6.2Hz,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论计算值C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，实验测得：692.28.
实施例55：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD62)
Figure BDA0002521289600000841
步骤一：5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD59)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与1-氯-3-(氯甲基)苯(64.4mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物93.7mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.28–7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.19(s,2H),5.17(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD62)
将ZD59(17.3mg，0.032mmol)、D-萄糖胺(17.6mg，0.097mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(24.6mg，0.648mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物12.1mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dt,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.36(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.30(s,4H),4.27–4.16(m,2H),4.08(td,J＝4.5,5.9Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝3.1,10.5Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.20(d,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论计算值C36H39Cl2NO9[M+H]+＝700.20，实验测得：700.21.
实施例56：合成((2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD65)
Figure BDA0002521289600000851
步骤一：5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛(ZD60)
将ZA52(150mg，0.384mmol)与1-氟-3-(氯甲基)苯(66.7mg，0.461mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(203.5mg，0.577mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物75.6mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.27(s,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.20(s,2H),5.18(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H).
步骤二：合成((2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD65)
将ZD60(16.7mg，0.032mmol)、D-萄糖胺(17.6mg，0.097mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(24.5mg，0.645mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物10mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.49(s,1H),7.44(td,J＝5.8,8.0Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.23–7.15(m,2H),7.14–7.07(m,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.15(m,2H),4.08(dt,J＝5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝3.1,10.5Hz,1H),3.66(ddt,J＝5.1,10.1,15.6Hz,3H),3.25–3.17(m,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论计算值C36H39ClFNO9[M+H]+＝684.23，实验测得：684.24.
实施例57：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD75)
Figure BDA0002521289600000861
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(ZD72)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与2-(氯甲基)吡啶(65.6mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(317.4mg，0.89mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物104.3mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.43(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(td,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.43(t,J＝4.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝4.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.83–6.72(m,2H),5.36(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),2.29(d,J＝1.8Hz,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD75)
将ZD72(24.3mg，0.049mmol)、D-萄糖胺(26.4mg，0.15mmol)，溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(36.9mg，1.0mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73–8.65(m,1H),7.99(td,J＝1.7,7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J＝2.9,6.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.46(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),4.25(d,J＝2.7Hz,2H),4.14(dt,J＝5.0,6.9Hz,1H),3.90(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),3.78(dd,J＝2.5,10.5Hz,1H),3.74–3.61(m,3H),3.29–3.20(m,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论计算值C35H39ClN2O9[M+H]+＝667.23，实验测得：667.23.
实施例58：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD77)
Figure BDA0002521289600000871
步骤一：合成5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD76)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与2-氯-4-(氯甲基)-1-氟苯(71.6mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物122mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.33(s,1H),7.93(s,1H),7.54–7.46(m,1H),7.46–7.35(m,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD77)
将ZD76(21mg，0.038mmol)、D-萄糖胺(20.7mg，0.069mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(28.9mg，0.76mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物12.2mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.25(d,J＝2.4Hz,4H),4.29(s,4H),4.26–4.15(m,2H),4.08(dt,J＝5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝3.1,10.4Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.26–3.16(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论计算值C36H38Cl2FNO9[M+H]+＝718.19，实验测得：718.30.
实施例59：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD78)
Figure BDA0002521289600000881
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲醛(ZD74)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与4-(氯甲基)吡啶(65.6mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(317.4mg，0.89mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物131mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),8.72–8.62(m,2H),7.93(s,1H),7.41–7.32(m,3H),7.27–7.23(m,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.33(s,4H),2.28(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD78)
将ZD74(24.3mg，0.05mmol)、D-萄糖胺(26.4mg，0.15mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(36.9mg，0.96mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93–8.80(m,2H),8.19(d,J＝6.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.37(dd,J＝3.1,5.9Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.63(s,2H),5.28(s,2H),4.42–4.32(m,2H),4.29(s,4H),4.17–4.08(m,1H),3.88(dd,J＝1.2,4.6Hz,1H),3.79–3.70(m,1H),3.71–3.58(m,3H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论计算值C35H39ClN2O9[M+H]+＝667.23，实验测得：667.45.
实施例60：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD81)
Figure BDA0002521289600000891
步骤一：合成5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD80)
将ZA52(130mg，0.33mmol)与1-(氯甲基)-2,4-二氟苯(65.0mg，0.40mmol)加入到反应瓶中用DMF(4ml)溶解，然后加入Cs2CO3(176.4mg，0.50mmol)，室温反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，最后用层析柱分离纯化得到目标产物157.9mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.71(s,1H),7.51(dd,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J＝2.4,7.9,10.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),5.42(d,J＝5.2Hz,4H),4.29(s,4H),2.26(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((2,4-二氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD81)
将ZD80(20mg，0.037mmol)、D-萄糖胺(20.3mg，0.112mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(28.4mg，0.746mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物14.3mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.59(td,J＝6.3,8.3Hz,1H),7.42(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.25–7.15(m,2H),7.06–6.98(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.23(s,2H),5.20(s,2H),4.29(s,4H),3.86(dt,J＝4.6,6.4Hz,1H),3.81–3.73(m,2H),3.73–3.67(m,1H),3.66–3.57(m,2H),2.77–2.63(m,2H),2.28(s,3H).ESI-MS理论计算值C36H38ClF2NO9[M+H]+＝702.22，实验测得：702.09.
实施例61：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-(苄氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZD82)
Figure BDA0002521289600000892
将ZD79(20mg，0.04mmol)、D-萄糖胺(21.7mg，0.12mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(30.4mg，0.80mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物32.1mg.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.53–7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.37(ddd,J＝1.9,4.4,8.9Hz,2H),7.23–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.28(s,2H),5.20(s,2H),4.29(s,4H),4.27–4.15(m,2H),4.07(dt,J＝4.9,6.7Hz,1H),3.84(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝3.2,10.7Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.24–3.13(m,2H),2.25(s,3H).ESI-MS理论计算值C36H40ClNO9[M+H]+＝666.24，测得：666.91.
实施例62：合成N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧)苯甲基)-N-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(ZD83)
Figure BDA0002521289600000901
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)甲基烟腈(ZD110)
将ZD07(356.4mg，0.102mmol)、甲胺(209.4mg，2.032mmol，31％in MeOH)溶于THF(5ml)与MeOH(5ml)的混合溶剂中，室温反应过夜。然后依次加入AcOH(0.1ml)、NaBH(OAc)3(712.8mg，3.387mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物219.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(t,J＝2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.29(s,4H),4.20(s,2H),2.70(s,3H),2.28(s,3H).
步骤二：合成N-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧)苯甲基)-N-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(ZD83)
将环氧乙烷-2-羧酸(3.1mg，0.035mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴降温，然后加入氮甲基吗啉(3.54mg，0.035mmol)、氯甲酸异丁酯(4.3mg，0.032mmol)，混合液在0℃反应1小时后加入ZD110(18.9mg,0.035mmol)并补加N-甲基吗啉(3.54mg，0.035mmol)，室温反应5h后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物7.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.92(d,J＝5.6Hz,2H),8.36–8.27(m,1H),7.42(t,J＝6.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝11.8,7.6,2.1Hz,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),5.30(d,J＝13.3Hz,2H),5.26(d,J＝3.0Hz,2H),4.72–4.49(m,2H),4.30(s,4H),3.83(dd,J＝4.4,2.5Hz,1H),3.12(s,2H),2.99(dd,J＝6.3,4.4Hz,1H),2.88(s,1H),2.85–2.70(m,1H),2.28(s,3H).ESI-MS理论计算值C34H30ClN3O6[M+H]+＝612.18，测得612.5.
实施例63：合成N-(3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基(氨基)丙基)环氧乙烷-2-甲酰胺(ZD85)
Figure BDA0002521289600000911
步骤一：合成叔丁基(3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(ZD70)
将ZD07(35mg，0.060mg)、(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(33.8mg，0.180mmol)加入到反应瓶中并用干燥的四氢呋喃(8ml)，DCE(1ml)溶解，然后加入AcOH(0.1ml)，最后加入NaBH(OAc)3(63.3mg,0.299mmol)，室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用层析柱分离纯化，得到目标化合物22mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.91(t,J＝1.8Hz,1H),8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.48–7.35(m,2H),7.30–7.20(m,2H),7.03–6.89(m,1H),6.87–6.75(m,2H),6.70–6.57(m,1H),5.24(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(d,J＝4.6Hz,2H),4.67(s,1H),4.32(s,4H),3.14(s,1H),2.97(s,1H),2.89(s,1H),2.62(s,1H),2.05(s,1H),1.91–1.82(m,1H),1.77(s,1H),1.45(s,3H),1.43(s,3H),0.09(s,9H).
步骤二：合成5-((2-((((3-氨基丙基)(甲基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD85-1)
将ZD70溶于二氯甲烷(3ml)中然后加入TFA(1ml)，室温搅拌1h后旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物13mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(t,J＝2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(dd,J＝2.1,7.0Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.72(m,2H),5.41(s,2H),5.32(s,2H),4.91(s,1H),4.47(s,1H),4.30(s,4H),4.28(s,1H),3.31(s,1H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.29(s,3H),2.14(p,J＝8.0Hz,2H).
步骤三：合成N-(3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基(氨基)丙基)环氧乙烷-2-甲酰胺(ZD85)
将环丙烷甲酸(2.0mg，0.022mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后加入N-甲基吗啉(2.25mg，0.022mmol)、氯甲酸异丁酯(2.7mg，0.02mmol)冰水浴搅拌1h，然后加入(ZD85-1)(13mg，0.022mmol)并补加N-甲基吗啉(2.25mg，0.022mmol)室温反应5h。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(t,J＝2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.27–7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.37(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.29(s,1H),4.13(s,1H),3.36(dd,J＝2.5,4.5Hz,1H),3.24(dd,J＝2.6,4.5Hz,1H),3.17(t,J＝6.5Hz,1H),2.95(dd,J＝4.4,6.0Hz,1H),2.71–2.71(m,2H),2.64(s,3H),2.30(s,3H),1.87(d,J＝8.5Hz,2H).ESI-MS理论计算值C37H37ClN4O6[M+H]+＝669.24，测得：669.2.
实施例64：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-硝基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD114)
Figure BDA0002521289600000921
步骤一:5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-硝基苄基)氧基)苯甲醛(ZD113)
将ZA52(100mg，0.256mmol)、1-(氯甲基)-3-硝基苯(52.8mg，0.308mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(135.6mg，0.384mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物128.2mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.28–7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H),1.28(s,2H),0.95–0.81(m,2H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-硝基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD114)
将ZD113(42mg，0.077mmol)、D-萄糖胺(41.8mg，0.231mmol)溶于溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(58.6mg，1.54mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物9.9mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J＝1.7,7.3Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,3H),5.03(s,2H),4.30(s,4H),4.20–4.05(m,3H),3.86(dd,J＝1.6,4.6Hz,1H),3.79(dd,J＝3.0,10.3Hz,1H),3.76–3.62(m,3H),3.28–3.17(m,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H).ESI-MS理论值:C36H39ClN2O11[M+H]+＝711.22，测得：711.3.
实施例65：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD115)
Figure BDA0002521289600000931
步骤一:合成5-氯-2-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD112)
将ZA52(100mg，0.256mmol)、3-(氯甲基)-2-氯吡啶(49.5mg，0.308mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(135.6mg，0.384mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物62mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.44(t,J＝5.5Hz,2H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.40(d,J＝0.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,2H),6.96(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(ddd,J＝8.3,7.0,2.1Hz,2H),5.15(s,2H),5.11(s,2H),4.34(s,4H),4.24–4.11(m,2H),2.30(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD115)
将ZD112(42mg，0.077mmol)、D-萄糖胺(42.6mg，0.235mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(60mg，1.57mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物8.7mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.36–7.28(m,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,2H),6.95–6.87(m,2H),6.78–6.71(m,2H),5.37(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),4.25(d,J＝13.2Hz,2H),4.09(t,J＝5.3Hz,1H),3.87(d,J＝4.5Hz,1H),3.82–3.73(m,1H),3.69(d,J＝4.4Hz,2H),3.67–3.58(m,1H),3.24(d,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论值:C35H38Cl2N2O9[M+H]+＝701.20，测得：701.68。
实施例66：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD116)
Figure BDA0002521289600000941
步骤一:5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD111)
将ZA52(100mg,0.256mmol)、1-(氯甲基)-3-甲基苯(43mg，0.308mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(135.6mg,0.384mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物105mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),7.40(q,J＝4.4Hz,1H),7.34–7.29(m,3H),7.28–7.24(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.66(d,J＝4.3Hz,1H),5.17(s,4H),4.34(s,4H),2.40(s,3H),2.29(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD116)
将ZD111(30mg，0.058mmol)、D-萄糖胺(31.7mg，0.175mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(44.3mg，1.17mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物7.7mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.30(dd,J＝2.2,4.6Hz,2H),7.19(dd,J＝2.0,6.3Hz,3H),6.96(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.24(s,2H),5.20(s,2H),4.29(s,4H),4.20(d,J＝6.3Hz,2H),4.07(dt,J＝5.0,6.8Hz,1H),3.85(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.76(d,J＝3.2Hz,1H),3.73–3.60(m,2H),3.23–3.14(m,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H).ESI-MS理论值:C37H42ClNO9[M+H]+＝680.25，测得：680.5。
实施例67：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD119)
Figure BDA0002521289600000942
将ZD110(33.3mg，0.062mmol)、L-葡萄糖(33.26mg，0.186mmol)溶于THF(5ml)与MeOH(5ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(65.22mg，0.308mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物11.8mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.46–8.36(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.42(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.40(d,J＝5.3Hz,2H),5.32(s,2H),4.84–4.51(m,1H),4.30(s,4H),4.25–4.05(m,1H),3.99(d,J＝22.6Hz,1H),3.86(d,J＝15.7Hz,1H),3.83–3.75(m,1H),3.71(d,J＝11.3Hz,1H),3.68–3.60(m,1H),3.60–3.46(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.26(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),3.02–2.81(m,3H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]+＝706.25，测得：706.16；比旋光
Figure BDA0002521289600000953
浓度为1.0，溶剂为CHCl3。
实施例68：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD121)
Figure BDA0002521289600000951
将ZD110(25mg，0.046mmol)、D-(+)-甘露糖(24.97mg，0.139mmol)溶于THF(5ml)与MeOH(5ml)的混合溶剂中室温搅拌20min，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(48.97mg，0.231mmol)反应过夜。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物7.7mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝12.5Hz,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.27–7.17(m,3H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.40(d,J＝5.4Hz,2H),5.32(s,2H),4.30(s,5H),4.26–4.14(m,1H),4.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.04–3.94(m,1H),3.88(s,1H),3.84–3.75(m,1H),3.75–3.59(m,1H),3.59–3.47(m,1H),3.45–3.36(m,1H),3.27(d,J＝13.4Hz,1H),3.03–2.81(m,3H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]+＝706.25，测得：706.16。
实施例69：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD122)
Figure BDA0002521289600000952
步骤一:5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲醛(ZD118)
将ZA52(100mg,0.256mmol)、1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(59.8mg，0.308mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(135.6mg,0.384mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物82.8mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.33(s,1H),7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.25(s,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.63(s,1H),5.22(s,2H),5.18(s,2H),4.31(s,4H),2.27(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD122)
将ZD118(35.7mg，0.063mmol)、D-萄糖胺(34.1mg，0.189mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(47.8mg，1.257mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.86(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),7.01(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.37(s,2H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.17(m,2H),4.08(q,J＝5.5Hz,1H),3.85(dd,J＝1.6,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝3.1,10.5Hz,1H),3.73–3.60(m,2H),3.20(d,J＝5.8Hz,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论值:C37H39ClF3NO9[M+H]+＝734.23，测得：734.05。
实施例70：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((6-氯吡啶-2-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD123)
Figure BDA0002521289600000961
步骤一:5-氯-2-((6-氯吡啶-2-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZD117)
将ZA52(100mg,0.256mmol)、2-氯-6-(氯甲基)吡啶(49.5mg，0.308mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(135.6mg,0.384mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物96.3mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.28(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.27(d,J＝2.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.66(s,1H),5.24(s,2H),5.18(s,2H),4.33(s,5H),4.14(q,J＝7.2Hz,1H),2.31(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((6-氯吡啶-2-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD123)
将ZD117(14mg，0.026mmol)、D-萄糖胺(14.2mg，0.078mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(20mg，0.523mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物8.0mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝0.7,8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.04(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.32(s,2H),5.30(s,2H),4.29(s,4H),4.21(d,J＝11.7Hz,2H),4.10–4.03(m,1H),3.85(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),3.77(dd,J＝2.9,10.5Hz,1H),3.72–3.62(m,3H),3.25–3.13(m,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C35H38Cl2N2O9[M+H]+＝701.20，测得：701.55。
实施例71：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2R,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD127)
Figure BDA0002521289600000971
将ZD110(33.3mg，0.062mmol)、α-D-(+)-塔罗糖(33.26mg，0.185mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中，然后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(65.2mg，0.308mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物11.2mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.02–8.91(m,2H),8.44–8.31(m,1H),7.63–7.50(m,1H),7.41(td,J＝10.2,9.1,4.0Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.13–7.01(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.69(m,2H),5.47–5.35(m,2H),5.31(dt,J＝5.6,2.6Hz,2H),4.56(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),4.30(s,4H),4.23(dd,J＝16.6,12.3Hz,1H),4.17–4.02(m,1H),4.03–3.95(m,1H),3.87–3.70(m,2H),3.70–3.63(m,1H),3.63–3.54(m,1H),3.55–3.39(m,1H),3.27–3.09(m,1H),2.99–2.77(m,3H),2.29(q,J＝3.1,2.2Hz,3H).ESI-MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]+＝706.25，测得：706.00。
实施例72：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-2-((3-(甲基磺酰基)苄基)氧)苄基)氨基)己烯-1,2,3,4,5-戊醇(ZD132)
Figure BDA0002521289600000981
步骤一:合成1-(氯甲基)-3-(甲磺酰基)苯(ZD126)
将(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(0.88g)溶于二氯亚砜(12.6ml)中，80℃反应3h，反应结束后旋干溶剂，得到目标化合物513mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(t,J＝1.9Hz,1H),8.35(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.16(ddd,J＝7.8,1.9,1.1Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.11(s,3H).
步骤二:合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-(甲基磺酰基)苄基)氧基)苯甲醛(ZD128)
将ZA52(100mg，0.256mmol)、1-(氯甲基)-3-(甲磺酰基)苯(50.6mg，0.333mmol)溶于DMF(3ml)中，后加入K2CO3(70.8mg，0.507mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物76mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.33(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.49–7.40(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝4.1Hz,1H),6.85(dd,J＝4.2,2.1Hz,2H),6.80–6.76(m,1H),6.67(d,J＝12.9Hz,2H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),4.33(s,4H),2.31(s,3H),2.29(d,J＝1.6Hz,3H).
步骤三：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-2-((3-(甲基磺酰基)苄基)氧)苄基)氨基)己烯-1,2,3,4,5-戊醇(ZD132)
将ZD128(17.7mg，0.031mmol)、D-萄糖胺(16.6mg，0.092mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(23.27mg，0.612mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物5.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.41(s,2H),5.27(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.18(m,2H),4.08(dt,J＝6.8,5.0Hz,1H),3.85(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),3.76(dd,J＝10.5,2.9Hz,1H),3.72–3.57(m,3H),3.27–3.20(m,2H),3.18(s,3H),2.28(s,3H).ESI-MS理论值:C37H42ClNO11S[M+H]+＝744.22，测得：744.30。
实施例73：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD133)
Figure BDA0002521289600000991
步骤一：合成4-(氯甲基)-2-氰基吡啶(ZD129)
将4-羟基甲基-2-氰基吡啶(850mg，6.34mmol)溶于二氯甲烷中(15ml)，然后加入二氯亚砜(5ml)加热回流3h。反应结束后旋干溶剂直接用于下一步。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.83–7.73(m,1H),7.57(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),4.62(s,2H).
步骤二：合成4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD131)
将ZA52(120mg，0.308mmol)、ZD129(60.78mg，0.40mmol)溶于DMF(2ml)中，后加入Cs2CO3(271.3mg，0.769mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物76mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.35(s,1H),8.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.71–7.61(m,1H),7.38(dd,J＝6.6,2.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,2H),6.98–6.91(m,1H),6.83(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.58(s,1H),5.25(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.31(s,3H).
步骤二：4-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZD133)
将ZD131(36mg，0.049mmol)、D-萄糖胺(16.6mg，0.148mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后加入NaBH4(37.56mg，0.612mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物12.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.32(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),7.18(d,J＝4.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.68(m,2H),5.42(s,2H),5.28(s,2H),4.30(s,5H),4.26(d,J＝13.4Hz,1H),4.09(q,J＝5.4Hz,1H),3.87(d,J＝4.7Hz,1H),3.74(d,J＝10.7Hz,1H),3.67(d,J＝2.4Hz,2H),3.65–3.59(m,1H),3.25(d,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，测得：692.1。
实施例74：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羟基戊基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD135)
Figure BDA0002521289600001001
将ZD110(25mg，0.046mmol)、D-木糖(20.81mg，0.139mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(49.0mg，0.231mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物13mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.03–8.91(m,2H),8.50–8.35(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.15(m,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.45–5.36(m,2H),5.33(d,J＝3.4Hz,2H),4.79–4.57(m,1H),4.30(s,4H),4.24(s,1H),4.22–4.09(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.96–3.89(m,1H),3.70(d,J＝9.4Hz,1H),3.65(dd,J＝5.9,1.7Hz,1H),3.62–3.49(m,1H),3.49–3.36(m,1H),3.00–2.78(m,3H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O8[M+H]+＝676.23，测得：676.15。
实施例75：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD136)
Figure BDA0002521289600001002
将ZD110(25mg，0.046mmol)、D-阿洛糖(24.97mg，0.139mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(49.0mg，0.231mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物9mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.04–8.90(m,2H),8.40(s,1H),7.62–7.53(m,1H),7.43(s,1H),7.28–7.17(m,2H),7.08(d,J＝11.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.82–6.69(m,2H),5.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(d,J＝4.6Hz,2H),4.72–4.50(m,1H),4.30(s,4H),4.24(dd,J＝17.5,12.4Hz,1H),4.19–4.03(m,1H),3.99(s,1H),3.94(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.71–3.65(m,1H),3.63(d,J＝3.5Hz,1H),3.60–3.47(m,1H),2.93(d,J＝4.6Hz,3H),2.29(d,J＝2.5Hz,3H).ESI-MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]+＝706.25，测得：706.35。
实施例76：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羟基戊基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD137)
Figure BDA0002521289600001011
将ZD110(25mg，0.046mmol)、2-脱氧-D-核糖(20.81mg，0.139mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(49.0mg，0.231mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物10mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.02–8.90(m,2H),8.41(d,J＝11.3Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.13–7.02(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.40(d,J＝3.1Hz,2H),5.37–5.28(m,2H),4.67–4.43(m,1H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(s,5H),4.24–4.12(m,1H),4.12–4.05(m,1H),4.05–3.86(m,1H),3.86–3.63(m,1H),3.61–3.36(m,1H),3.19(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),3.01–2.76(m,3H),2.29(d,J＝3.6Hz,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O8[M+H]+＝676.23，测得：676.43。
实施例77：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((4-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZD146)
Figure BDA0002521289600001012
步骤一:5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((4-氟苄基氧基)苯甲醛(ZD141)
将ZA52(150mg，0.384mmol)、1-(氯甲基)-4-氟苯(66.7mg，0.461mmol)溶于DMF(3ml)中，后加入Cs2CO3(203mg,0.567mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物66mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.31(s,1H),7.89(s,1H),7.44–7.37(m,3H),7.30–7.24(m,2H),7.14–7.06(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.65(s,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),4.32(s,4H),2.29(s,3H).
步骤二：合成(2R，3R，4R，5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((4-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZD146)
将ZD141(25mg，0.048mmol)、D-萄糖胺(27mg，0.145mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(44.3mg，1.17mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物16.2mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.58–7.52(m,2H),7.48(s,1H),7.39(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.17(td,J＝9.2,8.8,7.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.26(d,J＝1.8Hz,4H),4.31(s,4H),4.20(q,J＝13.2Hz,2H),4.12–4.02(m,1H),3.85(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),3.78(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),3.68(tdd,J＝11.8,8.8,5.2Hz,3H),3.24–3.15(m,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C36H39ClFNO9[M+H]+＝684.23，测得：684.32。
实施例78：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD148)
Figure BDA0002521289600001021
步骤一:合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(ZD144)
将ZA52(120mg，0.308mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(57.6mg，0.369mmol)溶于DMF(2.5ml)中，后加入Cs2CO3(168.2mg，0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物118mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.32(s,1H),7.90(s,1H),7.42(t,J＝4.6Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.27(d,J＝4.5Hz,2H),6.94(dd,J＝8.4,1.6Hz,3H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.82–6.77(m,1H),6.68(s,1H),5.19(s,2H),5.13(s,2H),4.33(s,4H),3.84(s,3H),2.30(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZD148)
将ZD144(25mg，0.047mmol)、D-萄糖胺(25.6mg，0.141mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(35.8mg，0.943mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物20mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(s,1H),7.44(s,0H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),6.99(s,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.72(m,2H),5.24(s,2H),5.21(s,2H),4.29(s,4H),4.23–4.11(m,2H),4.06(dt,J＝6.7,4.9Hz,1H),3.84(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(d,J＝3.2Hz,1H),3.72–3.66(m,2H),3.64(d,J＝5.3Hz,1H),3.25–3.11(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C37H42ClNO10[M+H]+＝696.25，测得：696.18。
实施例79：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD149)
Figure BDA0002521289600001031
步骤一:5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(ZD145)
将ZA52(120mg，0.308mmol)、1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(57.6mg，0.369mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(162.8mg，0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物72.5mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.88(s,1H),7.45–7.40(m,2H),7.36(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.27–7.25(m,2H),7.01(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.95–6.91(m,2H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(dt,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.75(s,1H),5.26(s,2H),5.18(s,2H),4.33(s,4H),3.89(s,3H),2.30(s,3H).
步骤二：(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((3-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇(ZD149)
将ZD145(25mg，0.047mmol)、D-萄糖胺(25.6mg，0.141mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(35.8mg，0.943mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物12.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(d,J＝9.7Hz,2H),7.38(ddd,J＝8.4,5.1,2.5Hz,2H),7.25–7.16(m,2H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.23(s,4H),4.30(s,4H),4.27–4.13(m,2H),4.05(q,J＝5.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),3.77(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.18(d,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C37H42ClNO10[M+H]+＝696.25，测得：696.25。
实施例80：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((3S,4R)-3,4,5-三羟基戊基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZE01)
Figure BDA0002521289600001041
将ZD110(25mg，0.046mmol)、2-脱氧-D-核糖(18.6mg，0.139mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(50mg，0.231mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物10.9mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.44–7.38(m,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.46–5.36(m,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J＝7.3Hz,1H),4.29(s,4H),4.22(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.65(ddd,J＝11.2,4.4,2.4Hz,2H),3.57(dt,J＝11.1,5.1Hz,1H),3.53–3.35(m,2H),3.25(ddd,J＝20.2,14.6,7.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.29(s,3H),2.15–1.84(m,2H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O7[M+H]+＝660.24，测得：660.5。
实施例81：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZE10)
Figure BDA0002521289600001042
步骤一：合成5-(羟甲基)-2-氰基吡啶(ZD158)
将6-氰基烟酸甲酯(620mg，3.8mmol)溶于甲醇(3ml)中，后加入LiCl(462mg，7.7mmol)，最后加入NaBH4(290mg，7.7mmol)室温反应2h后减压旋干溶剂，然后向反应瓶内加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物78mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.05–7.88(m,1H),7.73(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),4.87(s,2H).
步骤二：合成5-(氯甲基)-2-氰基吡啶(ZE05)
将ZD158(78mg，0.584mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，用冰水浴降温后加入SOCl2(137.9mg，1.169mmol)反应结束后旋干溶剂直接用以下一步。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(s,2H).
步骤三：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-羟基苯甲醛(ZE07)
将ZA52(120mg,0.308mmol)、ZE05溶于DMF(2.0ml)中，后加入Cs2CO3(230mg,0.84mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物52mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(d,J＝6.9Hz,1H),7.16(d,J＝6.7Hz,2H),7.01(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.62(m,2H),5.43(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,5H),4.21(q,J＝13.2Hz,2H),2.30(s,3H).
步骤四：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZE10)
将ZE07(26mg，0.049mmol)、D-萄糖胺(25mg，0.146mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(46mg，1.21mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物10.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.21(d,J＝6.7Hz,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.33(s,2H),5.30(s,2H),4.30(s,5H),4.21(q,J＝13.2Hz,2H),4.05(t,J＝5.3Hz,1H),3.85(d,J＝4.4Hz,1H),3.81–3.74(m,1H),3.73–3.61(m,3H),3.19(d,J＝5.9Hz,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，测得：692.6。
实施例82：合成3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZE12)
Figure BDA0002521289600001051
步骤一：合成3-(氯甲基)-2-氰基吡啶(ZD151)
将3-甲基2-氰基吡啶(2.0g，16.93mmol)和二氯亚砜(2.72ml，33.86mmol)溶于四氯化碳(40ml)，然后加入过氧化苯甲酰(0.041g，0.17mmol)80℃加热3h。反应结束后冷却至室温，加入二氯甲烷并用水洗，收集有机相并用层析柱分离纯化，得到目标化合物1.23g。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),4.75(s,2H).
步骤二：合成3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZE08)
将ZA52(120mg,0.308mmol)、ZD151(56.12mg，0.369mmol)溶于丙酮(5ml)中，后加入K2CO3(63.8mg，0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物106mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.32(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.18–8.06(m,1H),7.92(s,1H),7.64(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.45(dt,J＝8.3,4.4Hz,2H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.44(s,2H),5.31(s,2H),4.33(s,4H),2.33(s,3H).
步骤三：合成3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-氰基吡啶(ZE12)
将ZE08(25mg，0.049mmol)、D-萄糖胺(26.4mg，0.146mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(37mg，0.974mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物11.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.51(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.05(dt,J＝6.8,4.8Hz,1H),3.83(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),3.75(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),3.70–3.60(m,3H),3.25–3.13(m,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，测得：692.2。
实施例83：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((2-((3-氨基苄基)氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE19)
Figure BDA0002521289600001061
将ZD114(20mg，0.028mmol)溶于甲醇(15ml)中，除氧后加入Pd/C(5mg，0.047mmol)，再次除氧后充氢气，室温反应过夜。反应结束后过滤除去Pd/C，旋干溶剂后用HPLC纯化，得到目标化合物9.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48(s,1H),7.40(q,J＝6.8,5.8Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),7.25–7.18(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.15(m,2H),4.11–4.03(m,1H),3.85(d,J＝4.6Hz,1H),3.81–3.74(m,1H),3.72–3.63(m,3H),3.24–3.16(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C36H41ClN2O9[M+H]+＝681.25，测得：681.4。
实施例84：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((4-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE31)
Figure BDA0002521289600001071
步骤一:合成5-氯-2-((4-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZE29)
将ZA52(120mg,0.308mmol)、1-(氯甲基)-4-氯苯(59.4mg，0.369mmol)溶于DMF(2.5ml)中，后加入Cs2CO3(162.8mg,0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物198mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.38(q,J＝8.6Hz,4H),7.28(t,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.63(s,1H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-2-((4-氯苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE31)
将ZE29(26mg，0.049mmol)、D-萄糖胺(26.4mg，0.146mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(37mg，0.974mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物16.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.35(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.27(s,2H),5.25(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.14(m,2H),4.11–4.02(m,1H),3.85(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),3.78(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),3.74–3.61(m,3H),3.24–3.16(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C36H39Cl2NO9[M+H]+＝700.20，测得：700.6。
实施例85：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE32)
Figure BDA0002521289600001081
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基苯甲醛(ZE30)
将ZA52(120mg，0.308mmol)、1-(氯甲基)-4-三氟甲基苯(71.8mg，0.369mmol)溶于DMF(3.0ml)中，后加入Cs2CO3(162.8mg，0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物162.3mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.87–6.76(m,2H),6.63(s,1H),5.25(s,2H),5.19(s,2H),4.33(s,4H),2.28(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE32)
将ZE30(30mg，0.053mmol)、D-萄糖胺(28.7mg，0.158mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(40.1mg，1.056mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物18.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73(d,J＝2.1Hz,4H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.83–6.67(m,2H),5.38(s,2H),5.25(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.17(m,2H),4.08(q,J＝5.4Hz,1H),3.86(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),3.77(dd,J＝10.6,3.0Hz,1H),3.72–3.60(m,3H),3.22(d,J＝5.6Hz,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论值:C37H39ClF3NO9[M+H]+＝734.23，测得：734.0.
实施例86：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZE35)
Figure BDA0002521289600001091
步骤一:6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈(ZE34)
将ZA52(120mg，0.308mmol)、6-(氯甲基)烟腈(56.1mg，0.369mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(162.8mg，0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物77.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J＝2.1Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(t,J＝2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.12(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),2.30(s,3H).
步骤二：合成6-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZE35)
将ZE34(26mg，0.045mmol)、D-萄糖胺(24.1mg，0.133mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(33.7mg，0.887mmol)，室温反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物6.2mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.97(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),6.98(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.52(s,2H),5.27(s,2H),4.31(s,4H),4.30–4.25(m,2H),4.13(dt,J＝6.7,5.0Hz,1H),3.90(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),3.77(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),3.73–3.67(m,2H),3.65(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),3.31–3.26(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]+＝692.23，测得：692.3
实施例87：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-((4-硝基苄氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE36)
Figure BDA0002521289600001101
步骤一:合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((4-硝基苄基)氧基)苯甲醛(ZE33)
将ZA52(120mg，0.308mmol)、1-(氯甲基)-4-硝基苯(63.1mg，0.369mmol)溶于DMF中，后加入Cs2CO3(162.8mg，0.461mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物88.2mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.30–8.28(m,1H),8.13–8.08(m,1H),7.93(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(q,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.83(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),6.81–6.76(m,2H),6.62(s,1H),5.30(s,2H),5.22(s,2H),4.34(s,7H),2.30(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-((4-硝基苄氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE36)
将ZE33(25mg，0.046mmol)、D-萄糖胺(25mg，0.138mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(35mg，0.92mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物5.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33–8.21(m,2H),7.78–7.73(m,2H),7.51(s,1H),7.32(t,J＝4.5Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.95(s,1H),6.90(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,2H),5.42(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.08(dt,J＝6.9,4.9Hz,1H),3.86(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),3.76(dd,J＝10.5,2.9Hz,1H),3.72–3.58(m,3H),3.26–3.19(m,2H),2.26(s,3H).ESI-MS理论值:C36H39ClN2O11[M+H]+＝711.22，测得：711.38。
实施例88：合成2-(5-氯-2-(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氢苄[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)苄基)(3-羟丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZE131)
Figure BDA0002521289600001111
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((3-羟丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZE127)
将ZD07(100mg，0.19mmol)、3-氨基-1-丙醇(42.8mg，0.57mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中,室温搅拌20min后依次加入AcOH(0.15ml)、NaBH(OAc)3(201.4mg，0.95mmol)室温反应过夜。待反应结束后，旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物52.6mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01–8.92(m,2H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.22(s,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.88(p,J＝6.4Hz,2H).
步骤二：合成2-(5-氯-2-(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(3-(2,3-二氢苄[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)苄基)(3-羟丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZE131)
将ZE127(25mg，0.043mmol)、2-溴乙基磺酸钠(18mg，0.085mmol)溶于DMF(3.0ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.6ml)80℃反应过夜。反应结束后降至室温加水，然后用HPLC纯化。得到目标化合物12.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(t,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.39(d,J＝2.0Hz,2H),5.31(s,2H),4.57(d,J＝13.3Hz,1H),4.30(s,4H),4.25(d,J＝13.3Hz,1H),3.63–3.53(m,3H),3.53–3.45(m,1H),3.45–3.36(m,1H),3.31–3.23(m,1H),3.23–3.15(m,1H),3.02(dt,J＝14.7,5.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.99–1.68(m,2H).ESI-MS理论值:C35H36ClN3O8S[M+H]+＝694.19，测得：694.3。
实施例89：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZE132)
Figure BDA0002521289600001121
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZE128)
将ZD07(100mg，0.19mmol)、二甲氨基丙胺(58.24mg，0.57mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中,室温搅拌20min后依次加入AcOH(0.15ml)、NaBH(OAc)3(201.4mg，0.95mmol)室温反应过夜。待反应结束后，旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物46.3mg。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(t,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.27–7.11(m,2H),7.03(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.65(m,2H),5.38(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.26(s,2H),3.37(s,3H),3.26–3.19(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.91(s,6H),2.27(s,3H),2.17(tdd,J＝10.7,8.8,4.9Hz,2H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZE132)
将ZE128(25mg，0.04mmol)、2-溴乙基磺酸钠(17.2mg，0.082mmol)溶于DMF(3.0ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.6ml)80℃反应过夜。反应结束后降至室温加水，然后用HPLC纯化。得到目标化合物10.6mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.89(s,1H),8.82(s,1H),8.31(s,1H),7.52(s,1H),7.44–7.34(m,1H),7.27–7.15(m,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.70(s,1H),5.22(s,2H),5.10(s,2H),4.30(s,6H),3.57(s,4H),3.30(s,2H),3.23(s,2H),3.14(s,2H),2.81(s,6H),2.24(s,3H).ESI-MS理论值:C37H41ClN4O7S[M+H]+＝721.24，测得：721.4。
实施例90：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-羟乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZE133)
Figure BDA0002521289600001122
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2-羟乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZE130)
将ZD07(100mg，0.19mmol)、乙醇胺(34.82mg，0.57mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中,室温搅拌20min后依次加入AcOH(0.15ml)、NaBH(OAc)3(201.4mg，0.95mmol)室温反应过夜。待反应结束后，旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物32.4mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(t,J＝2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.39(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.85–3.73(m,2H),3.18–3.05(m,2H),2.29(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-羟乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZE133)
将ZE130(162mg，0.04mmol)、2-溴乙基磺酸钠(12.2mg，0.088mmol)溶于DMF(3.0ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.6ml)80℃反应过夜。反应结束后降至室温加水，然后用HPLC纯化。得到目标化合物9.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.90(s,1H),8.47(t,J＝2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.41(s,2H),5.29(d,J＝2.3Hz,2H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.33–4.25(m,5H),3.84(t,J＝5.1Hz,2H),3.69–3.52(m,2H),3.44(dd,J＝12.1,6.7Hz,1H),3.31–3.14(m,2H),3.09–2.96(m,1H),2.28(s,3H).ESI-MS理论值:C34H34ClN3O8S[M+H]+＝680.18，测得：680.3。
实施例91：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((5-(甲基磺酰基)吡啶基-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE155)
Figure BDA0002521289600001131
步骤一：合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(ZE154)
将ZA52(150mg，0.385mmol)、3-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(94.6mg，0.462mmol)溶于DMF(2.5ml)中，然后加入K2CO3(106.2mg，0.769mmol)，室温反应过夜，反应结束后加水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后用层析柱分离纯化。得到目标化合物170mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.28(s,1H),9.20(d,J＝2.2Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(t,J＝2.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.44(t,J＝4.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.28(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.29(s,2H),5.27(s,2H),4.33(s,4H),3.18(s,3H),2.32(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((5-(甲基磺酰基)吡啶基-3-基)甲氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZE155)
将ZE154(20mg，0.035mmol)、D-萄糖胺(18.75mg，0.104mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(26.25mg，0.691mmol)，继续反应约5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物8.2mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.14(d,J＝2.2Hz,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(t,J＝2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),7.11(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.70(m,2H),5.46(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.24(d,J＝12.3Hz,2H),4.06(d,J＝6.3Hz,1H),3.84(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),3.74(d,J＝3.3Hz,1H),3.70–3.60(m,3H),3.29(s,3H),3.24–3.17(m,2H),2.30(s,3H).ESI-MS理论值:C36H41ClN2O11S[M+H]+＝745.21，测得：745.5。
实施例92：合成2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF25)
Figure BDA0002521289600001141
步骤一：合成1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-N-甲基甲胺(ZF19)
将ZE154(45mg，0.078mmol)、甲胺(30％in MeOH，24.14mg，0.233mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中,室温搅拌20min后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(82.37mg，0.389mmol)室温反应过夜。待反应结束后，旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物31mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.12(d,J＝2.2Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(t,J＝2.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),7.09(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.45(s,2H),5.29(s,2H),4.28(s,4H),4.20(s,2H),3.27(s,3H),2.72(s,3H),2.28(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF25)
将ZF19(16mg，0.027mmol)、2-溴乙基磺酸钠(11.37mg，0.054mmol)溶于DMF(3.0ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.5ml)80℃反应过夜。反应结束后降至室温加水，然后用HPLC纯化。得到目标化合物4.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.12(d,J＝2.2Hz,1H),9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(t,J＝2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.12(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),5.48(s,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.35(d,J＝13.1Hz,1H),4.30(s,4H),3.65(ddd,J＝14.0,9.4,5.0Hz,1H),3.44(s,1H),3.30(s,3H),3.29–3.18(m,1H),3.13–3.03(m,1H),2.89(s,3H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C33H35ClN2O9S2[M+H]+＝703.15，测得：703.5。
实施例93：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF59)
Figure BDA0002521289600001151
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF34)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(35.86mg，0.228mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中，室温搅拌20min后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(80.58mg，0.38mmol)室温反应过夜。待反应结束后，旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物50.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.51(s,4H),3.29–3.18(m,4H),3.18–3.08(m,2H),2.97(s,3H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.05(ddd,J＝12.7,10.1,5.9Hz,2H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF59)
将ZF34(27mg，0.053mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(12.2mg，0.081mmol)溶于甲醇溶液中室温反应过夜后用UPLC监测反应，反应结束后旋干溶剂，将得到的化合物用丙酮(20ml)溶解，然后加入碘化钠(12.2mg，0.081mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物14.4mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.03(t,J＝2.0Hz,1H),8.97(t,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(dt,J＝12.9,7.7Hz,2H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.87(m,1H),6.83–6.70(m,2H),5.52(d,J＝1.9Hz,2H),5.40(s,2H),5.34(s,2H),4.87(s,6H),4.31(d,J＝1.9Hz,4H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),3.18(d,J＝21.2Hz,2H),2.91(d,J＝2.0Hz,3H),2.46–2.35(m,2H),2.31(d,J＝2.0Hz,3H).ESI-MS理论值:C40H46ClN5O7S[M+H]+＝776.28，测得：776.5。
实施例94：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF48N)
Figure BDA0002521289600001161
步骤一：合成2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(ZF46)
将N,N-二甲基乙二胺(15.1mg，0.171mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(25.66mg，0.171mmol)溶于甲醇中，室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂直接用于下一步。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.96(p,J＝6.2Hz,1H),3.45–3.36(m,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),2.57–2.46(m,2H),2.31(s,6H),1.43(s,3H),1.41(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF48N)
将ZD07(30mg，0.057mmol)、ZF46溶于四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜后依次加入然后依次加入AcOH(0.1ml)、NaBH(OAc)3(60.4mg，0.285mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，用二氯甲烷、乙酸乙酯各萃取两次，收集有机相用无水硫酸钠干燥后旋干。将得到的化合物溶于甲醇(20ml)中，然后加入0.5ml浓盐酸，60℃加热搅拌1h，然后降至室温旋干溶剂后用HPLC纯化，得到目标化合物8.7mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),8.88(s,1H),8.38(s,1H),7.51(s,1H),7.45–7.34(m,1H),7.26–7.17(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),5.24(s,2H),5.14(s,2H),4.34(s,2H),4.30(s,4H),3.59(s,6H),3.20(s,2H),2.82(s,6H),2.26(s,3H).ESI-MS理论值:C36H39ClN4O7S[M+H]+＝707.22，测得：707.4。
实施例95：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-吗啉代丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF49N)
Figure BDA0002521289600001162
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((3-吗啉基丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF38)
将ZD07(45mg，0.086mmol)、3-(4-吗啉基)-1-丙胺(37.0mg，0.257mmol)溶于四氢呋喃(10ml)溶液中，室温搅拌过夜后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(90.65mg，0.428mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物35mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.67(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.26(s,2H),3.93(s,4H),3.29–3.20(m,4H),3.20–3.09(m,4H),2.28(s,3H),2.20(qd,J＝10.5,9.3,6.4Hz,2H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-吗啉代丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF49N)
将ZF38(35mg，0.053mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(24mg，0.16mmol)溶于甲醇溶液中室温反应过夜后用UPLC监测反应，反应结束后旋干溶剂，将得到的化合物用丙酮(20ml)溶解，然后加入碘化钠(15mg，0.1mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂，然后用HPLC纯化，得到目标化合物12.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝2.1Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(t,J＝2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.07(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.65(m,2H),5.43(s,2H),5.30(s,2H),4.47(s,2H),4.29(s,4H),4.07(s,2H),3.81(s,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),3.49(d,J＝12.6Hz,2H),3.27–3.16(m,4H),3.12(s,4H),2.28(s,3H),2.22(s,2H).ESI-MS理论值:C39H43ClN4O8S[M+H]+＝763.25，测得：763.3。
实施例96：合成2-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF50N)
Figure BDA0002521289600001171
步骤一：合成5-((2-((((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)甲基)-4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF40)
将ZD07(45mg，0.086mmol)、1-(3-氨基丙基)咪唑(32.12mg，0.257mmol)溶于四氢呋喃(12ml)溶液中，室温搅拌过夜后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(90.65mg，0.428mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到化合物用碳酸氢钠溶液洗，最终得到目标化合物38mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(t,J＝2.1Hz,1H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),7.65(t,J＝1.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.38(s,2H),5.31(s,2H),4.38(t,J＝7.3Hz,2H),4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.37(s,1H),3.19–3.09(m,2H),2.32(dd,J＝7.5,4.2Hz,2H),2.29(s,0H).
步骤二：合成2-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF50N)
将ZF40(38mg，0.06mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(26.9mg，0.18mmol)溶于甲醇(20ml)溶液中室温反应过夜后用UPLC监测反应，反应结束后旋干溶剂，将得到的化合物用丙酮(20ml)溶解，然后加入碘化钠(15mg，0.1mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂，然后用HPLC纯化，得到目标化合物15.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(t,J＝2.1Hz,1H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),7.65(t,J＝1.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.38(s,2H),5.31(s,2H),4.38(t,J＝7.3Hz,2H),4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.19–3.09(m,2H),2.32(dd,J＝7.5,4.2Hz,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C38H38ClN5O7S[M+H]+＝744.22，测得：744.2。
实施例97：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(吡咯烷基-1-基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF64N)
Figure BDA0002521289600001181
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((吡咯烷-1-基)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF61)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷(29.23mg，0.228mmol)溶于四氢呋喃(10ml)溶液中，室温搅拌过夜后依次加入AcOH(0.07ml)、NaBH(OAc)3(80.58mg，0.380mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，用层析柱分离纯化，得到目标化合物36.2mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.31–7.17(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.40(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.26(s,2H),3.69(s,2H),3.32–3.25(m,2H),3.20–3.13(m,2H),3.10(s,2H),2.29(s,3H),2.24–2.12(m,4H),2.07(s,2H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(吡咯烷基-1-基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF64N)
将ZF61(28mg，0.044mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(19.7mg，0.132mmol)溶于甲醇(20ml)溶液中室温反应过夜后用UPLC监测，反应结束后旋干溶剂，将得到的化合物用丙酮(20ml)溶解，然后加入碘化钠(13.2mg，0.088mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂，然后用HPLC纯化，得到目标化合物9.3mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.00(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(dt,J＝13.9,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.40(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.26–7.13(m,2H),7.06(d,J＝10.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.42(d,J＝9.2Hz,2H),5.30(s,2H),4.47(s,1H),4.29(s,4H),4.27(s,1H),3.76–3.70(m,1H),3.65(s,2H),3.59(t,J＝6.1Hz,2H),3.51–3.40(m,1H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.17–3.10(m,2H),3.09(s,2H),2.28(s,3H),2.26–2.21(m,2H),2.18(s,2H),2.04(d,J＝8.8Hz,2H).ESI-MS理论值:C39H43ClN4O7S[M+H]+＝747.25，测得：747.2。
实施例98：合成2-((5-氯-4-((3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF74N)
Figure BDA0002521289600001191
步骤一：合成N1-(5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺(ZF73)
将(ZE154)(40mg，0.069mmol)、3-二甲胺基丙二胺(21.2mg，0.207mmol)溶于四氢呋喃中，室温搅拌过夜后加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3,继续反应5h，反应结束后滤除反应液中的固体、旋干溶剂直接用于下一步。
步骤二：合成异丙基2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸盐(ZF74)
将ZF73粗品溶于甲醇溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(20.7mg，0.138mmol)室温反应过夜，并用UPLC检测反应，反应结束后旋干溶剂，加入丙酮(15ml)溶解，然后加入NaI(10mg，0.067mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化，得到化合物9.3mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝2.0Hz,1H),9.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(dt,J＝11.1,2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),5.50(d,J＝5.4Hz,2H),5.32(d,J＝4.3Hz,2H),4.40(s,2H),4.30(s,4H),4.15(s,1H),3.58(t,J＝8.2Hz,1H),3.40(s,6H),3.16(s,2H),3.05(s,3H),2.99(t,J＝8.2Hz,2H),2.76(s,4H),2.26(s,3H),2.03(s,2H).ESI-MS理论值:C37H44ClN3O9S2[M+H]+＝774.22，测得：774.1。
实施例99：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF98D)
Figure BDA0002521289600001201
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((哌啶-1-基)丙基)氨基)甲基苯氧基)甲基)烟腈(ZF91)
将ZD07(32mg，0.061mmol)、3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(26mg，0.182mmol)溶于四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜后加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(64.5mg，0.304mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物28.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.40(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.26(s,2H),3.55(d,J＝12.2Hz,2H),3.25–3.10(m,4H),2.95(s,1H),2.29(s,3H),2.18(ddt,J＝10.7,6.5,3.9Hz,2H),1.98(d,J＝14.7Hz,2H),1.93–1.72(m,3H),1.54(d,J＝12.7Hz,1H).
步骤二:合成异丙基2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸盐(ZF98D)
将ZF91(55mg，0.084mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(25.4mg，0.169mmol)溶于甲醇溶液中室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并将得到化合物溶于丙酮(15ml)中，后加入碘化钠(11.41mg，0.076mmol)加热回流过夜，反应结束后旋干溶剂HPLC纯化，得到目标化合物23.1mg，1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.45–7.35(m,1H),7.25–7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.41(s,2H),5.27(s,2H),4.46(s,2H),4.28(s,4H),3.60(t,J＝6.2Hz,2H),3.50(d,J＝12.2Hz,2H),3.12(t,J＝8.1Hz,5H),2.99–2.82(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,2H),1.96(d,J＝14.7Hz,2H),1.81(dt,J＝28.1,15.1Hz,3H),1.54(t,J＝12.8Hz,1H).ESI-MS理论值:C40H45ClN4O7S[M+H]+＝761.27，测得：761.3。
实施例100：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF99D)
Figure BDA0002521289600001211
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2-吡咯烷基-1-基)乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF96)
将ZD07(45mg，0.085mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(29.3mg，0.257mmol)溶于四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜后加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.257mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物47.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.95(s,1H),8.39(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.22(q,J＝7.9Hz,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝12.4Hz,2H),5.40(s,2H),5.32(s,2H),4.32(s,3H),4.30(s,4H),3.64–3.56(m,2H),3.53(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),3.47(s,8H),2.29(s,3H).
步骤二:2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF99D)
将ZF96(47.6mg，0.076mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(22.88mg，0.153mmol)溶于甲醇溶液中室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，加入丙酮(15ml)溶解，后加入碘化钠(10.02mg，0.067mmol)加热回流过夜，反应结束后旋干溶剂HPLC纯化，得到目标化合物23.1mg，1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.43–7.35(m,1H),7.25–7.15(m,2H),7.02(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.69(m,4H),5.36(s,2H),5.27(s,2H),4.28(s,4H),4.16(s,2H),3.47(t,J＝6.9Hz,2H),3.39–3.34(m,2H),3.27(s,4H),3.08(t,J＝5.7Hz,2H),2.27(s,3H),2.05(d,J＝6.5Hz,6H).ESI-MS理论值:C38H41ClN4O7S[M+H]+＝733.24，测得：733.2。
实施例101：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF100D)
Figure BDA0002521289600001221
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((2-哌啶-1-基)乙基)氨基)甲基苯氧基)甲基)烟腈(ZF97)
将ZD07(45mg，0.085mmol)、1-(2-氨乙基)哌啶(32.9mg，0.085mmol)溶于四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜后加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.257mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物51.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.25–7.14(m,2H),7.04(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.31(s,2H),4.30(s,4H),3.73–3.60(m,2H),3.58(s,2H),3.49(dd,J＝8.1,5.8Hz,2H),3.12(s,2H),2.28(s,3H),1.90(s,4H),1.72(s,2H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD100D)
将ZF97(51.3mg，0.068mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(20.46mg，0.136mmol)溶于甲醇溶液中室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，加入丙酮(15ml)溶解，后加入碘化钠(20.5mg，0.136mmol)加热回流过夜，反应结束后旋干溶剂HPLC纯化，得到目标化合物19.7mg，1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.60(s,1H),7.39(d,J＝6.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝10.9Hz,2H),5.40(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.18(s,2H),4.01(s,6H),3.06(s,2H),2.98–2.67(m,2H),2.30(s,3H),1.79(s,5H),1.64(s,4H).ESI-MS理论值:C39H43ClN4O7S[M+H]+＝747.25，测得：747.3。
实施例102：合成3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)丙烷-1-磺酸(ZF102)
Figure BDA0002521289600001222
将试剂ZE128(15mg，0.025mmol)、1,2-氧杂硫杂环戊烷2,2-二氧化物(3.3mg，0.027mmol)溶于干燥的DCM中，然后加入三乙胺(3.7mg，0.037mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物2.9mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(t,J＝2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.43(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.29(s,2H),3.67–3.56(m,2H),3.48–3.39(m,2H),3.16(s,2H),3.15(s,6H),3.15–3.12(m,2H),2.94–2.89(m,2H),2.29(s,3H),2.27–2.16(m,2H).ESI-MS理论值:C38H43ClN4O7S[M+H]+＝736.25，测得：736.2。
实施例103：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(4-(二甲基氨基)环己基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF119D)
Figure BDA0002521289600001231
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((4-二甲基氨基)环己基)氨基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF117)
将ZD07(45mg，0.086mmol)、N,N-二甲基-1,4-环己烷二胺(36.4mg，0.257mmol)溶于四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜后加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.257mmol)继续反应5h，反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物25.8mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(dt,J＝13.7,7.5Hz,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.36(s,2H),5.34(s,2H),4.30(s,4H),4.28(s,2H),3.43(s,1H),3.32–3.26(m,1H),2.90(s,6H),2.30(s,3H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H),1.95(d,J＝10.3Hz,6H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(4-(二甲基氨基)环己基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF119D)
将ZF117(25.8mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(15ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(11.9mg，0.08mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(12mg，0.08mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物11.1mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.10(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),5.38(d,J＝15.1Hz,2H),5.32(d,J＝4.4Hz,2H),4.77(d,J＝13.1Hz,1H),4.30(s,4H),4.07(d,J＝13.1Hz,1H),3.64(d,J＝11.7Hz,2H),3.53(d,J＝15.1Hz,1H),3.32(d,J＝3.6Hz,1H),3.18(q,J＝12.0,11.6Hz,1H),2.97(s,6H),2.82(s,1H),2.34(d,J＝13.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.20(d,J＝14.6Hz,1H),1.99(s,1H),1.86(dt,J＝26.4,12.3Hz,3H),1.54(s,1H).ESI-MS理论值:C40H45ClN4O7S[M+H]+＝761.27，测得：761.3。
实施例104：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF127D)
Figure BDA0002521289600001241
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((((甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF122)
将ZD07(45mg，0.086mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(28.5mg，0.257mmol)溶于1,2-二氯乙烷中(15ml)，然后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.257mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物54.4mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.41(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.35(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.19(s,2H),4.16(s,2H),3.92(s,3H),2.29(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF127D)
将ZF122(54.4mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(16.65mg，0.111mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(28mg，0.187mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物18.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),5.29(s,2H),5.24(d,J＝10.0Hz,2H),4.59–4.47(m,2H),4.29(s,4H),4.19(d,J＝13.9Hz,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J＝9.9Hz,1H),3.40(t,J＝4.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.35(s,1H),2.98(s,1H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C37H36ClN5O7S[M+H]+＝730.20，测得：730.3。
实施例105：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡啶-4-基甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF128D)
Figure BDA0002521289600001251
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((吡啶基-4-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF123)
将ZD07(45mg，0.086mmol)、4-甲氨基吡啶(27.7mg，0.257mmol)溶于1,2-二氯乙烷中(15ml)，然后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.257mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物60mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.81–8.77(m,2H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝5.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.26–7.17(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),4.50(s,2H),4.35(s,2H),4.30(s,4H),2.29(s,3H).
步骤二：合成异丙基2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡啶-4-基甲基)氨基)乙烷-1-磺酸盐(ZF128C)
将ZF123(50mg，0.068mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(20.5mg，0.137mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，纯化后得到目标化合物16.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.94(d,J＝1.9Hz,2H),8.68(d,J＝6.2Hz,2H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(d,J＝6.2Hz,2H),7.45–7.39(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.80–6.70(m,3H),5.29(s,2H),5.24(s,2H),4.30(s,4H),4.04(s,2H),3.78(s,2H),3.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),2.29(s,4H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤三：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡啶-4-基甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF128D)
将ZF128C(16.3mg，0.021mmol)溶于丙酮(20ml)中，然后加入NaI(10mg，0.067mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物5.4mg。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),5.29(s,2H),5.24(d,J＝10.0Hz,2H),4.59–4.47(m,2H),4.29(s,4H),4.19(d,J＝13.9Hz,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J＝9.9Hz,1H),3.40(t,J＝4.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.35(s,1H),2.98(s,1H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C38H35ClN4O7S[M+H]+＝727.19，测得：727.4。
实施例106：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(哌啶-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF140)
Figure BDA0002521289600001261
步骤一：合成叔丁基(R)-3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸(ZF132)
将ZD07(72mg，0.137mmol)、(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(82.2mg，0.410mmol)溶于1,2-二氯乙烷中(15ml)，然后依次加入AcOH(0.1ml)、NaBH(OAc)3(86.92mg，0.410mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物47.4mg。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.87(s,2H),8.14(s,1H),7.49–7.35(m,2H),7.35–7.18(m,4H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.88–6.75(m,1H),6.58(s,1H),5.13(d,J＝6.6Hz,4H),4.42(s,2H),4.32(d,J＝4.9Hz,4H),3.86(d,J＝11.2Hz,2H),3.77(d,J＝13.3Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),2.78(s,1H),2.66(s,1H),2.28(s,3H),1.96(d,J＝43.8Hz,1H),1.68(s,1H),1.45(d,J＝4.6Hz,9H),1.28(d,J＝19.3Hz,2H).
步骤二：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(哌啶-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF140)
将ZF132(47.4mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(20.01mg，0.133mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，然后加入二氯甲烷(4ml)与三氟乙酸(1ml)的混合溶液，室温搅拌1h。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.8mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.82–6.71(m,2H),5.42(s,2H),5.30(s,2H),4.47(s,2H),4.30(s,4H),3.80(d,J＝12.1Hz,1H),3.63(d,J＝46.5Hz,3H),3.42(dd,J＝12.0,5.9Hz,2H),3.18–3.03(m,2H),3.03–2.91(m,1H),2.28(s,3H),2.14–1.90(m,3H),1.79(d,J＝13.8Hz,1H).ESI-MS理论值:C37H39ClN4O7S[M+H]+＝719.22，测得：719.3。
实施例107：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(哌啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF151)
Figure BDA0002521289600001271
步骤一：合成叔丁基4-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-))-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸(ZF143)
将ZD07(60mg，0.114mmol)、1-Boc-4-氨基哌啶(68.5mg，0.342mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(72.5mg，0.342mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物74.9mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),5.35(s,2H),5.30(s,2H),4.28(s,4H),4.15(s,3H),4.12(s,1H),3.20(tt,J＝11.5,3.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),2.13–2.02(m,2H),1.48(s,10H),1.40(ddd,J＝16.3,11.6,4.4Hz,2H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(哌啶-4-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF151)
将ZF143(39.4mg，0.055mmol)溶于甲醇(20ml)中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(16.6mg，0.111mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，然后加入二氯甲烷与三氟乙酸(4:1)的混合溶液，室温搅拌1h后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物7.1mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.09(s,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.34(s,2H),4.31(s,4H),4.30(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,1H),3.61–3.50(m,2H),3.16–3.03(m,2H),2.39(d,J＝13.6Hz,2H),2.30(d,J＝3.2Hz,3H),1.94–1.79(m,2H).ESI-MS理论值:C37H39ClN4O7S[M+H]+＝719.22，测得：719.2。
实施例108：合成2-((3-氨基-2,2-二甲基丙基)(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF152N)
Figure BDA0002521289600001281
步骤一：合成叔丁基(3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸酯(ZF150)
将ZD07(70mg，0.133mmol)、(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(80.7mg，0.399mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中，室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.1ml)、NaBH(OAc)3(84.6mg，0.399mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物92.1mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.03(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.73(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.30(s,4H),4.15(s,2H),2.92(s,2H),2.76(s,2H),2.30(s,3H),1.38(s,9H),0.98(s,6H).
步骤二：合成2-((3-氨基-2,2-二甲基丙基)(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF152N)
将ZF150(92.1mg，0.129mmol)溶于甲醇(20ml)中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(38.79mg，0.259mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，然后加入二氯甲烷与三氟乙酸(4:1)的混合溶液，室温搅拌1h后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物23.1mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.60(s,1H),7.39(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(dd,J＝11.2,3.2Hz,2H),5.45(s,2H),5.32(s,2H),4.50(d,J＝38.8Hz,2H),4.30(s,4H),3.70(d,J＝70.7Hz,2H),3.25(d,J＝14.7Hz,2H),3.15(s,2H),3.02(d,J＝32.9Hz,2H),2.28(s,3H),0.99(s,6H).ESI-MS理论值:C37H41ClN4O7S[M+H]+＝721.24，测得：721.3。
实施例109：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF145D)
Figure BDA0002521289600001291
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((((甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF124)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、1-甲基-5-氨甲基咪唑(25.3mg，0.228mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(48.35mg，0.228mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物27.8mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.03(s,1H),8.95(d,J＝11.6Hz,2H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.40(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.54(s,2H),4.39(s,2H),4.29(s,4H),3.95(s,3H),2.28(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF145D)
将ZF124(25.8mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(12.46mg，0.083mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(12.5mg，0.083mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物10.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.39(s,2H),5.32(s,2H),4.59(s,2H),4.48(s,2H),4.30(s,4H),3.74(s,3H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(s,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C37H36ClN5O7S[M+H]+＝730.20，测得：730.2。
实施例110：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF153)
Figure BDA0002521289600001301
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF148)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、N-甲基-3-氨基吡唑(22.15mg，0.228mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(48.4mg，0.228mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物18.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.90(t,J＝2.6Hz,2H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.30–7.11(m,2H),7.00(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.78–6.70(m,2H),5.87(d,J＝2.8Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(s,2H),4.41(s,2H),4.29(s,4H),3.83(s,3H),2.28(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF153)
将ZF148(18.6mg，0.031mmol)、2-溴乙基磺酸钠(12.9mg，0.061mmol)溶于DMF(2.5ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.5ml)80℃反应过夜。反应结束后降至室温，加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg。ESI-MS理论值:C36H34ClN5O7S[M+H]+＝716.19，测得：716.2。
实施例111：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF156N)
Figure BDA0002521289600001302
步骤一：合成(R)-5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF156)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、(R)-N-甲基-3-氨基吡咯烷(22.15mg，0.228mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(48.3mg，0.228mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物48.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.26–7.11(m,2H),6.96(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),5.30(s,2H),5.24(s,2H),4.28(s,4H),3.87(d,J＝7.7Hz,2H),3.64(s,1H),3.32–3.17(m,2H),3.15–3.02(m,2H),2.74(s,3H),2.32(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.94(s,1H).
步骤二：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF156N)
将ZF156(24.3mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(11.9mg，0.08mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(11.9mg，0.08mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物9.1mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.40(d,J＝7.8Hz,2H),5.30(d,J＝3.0Hz,2H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.35(d,J＝13.4Hz,1H),4.30(s,4H),4.21(d,J＝13.4Hz,1H),4.08–3.98(m,0H),3.98–3.80(m,0H),3.73(t,J＝7.5Hz,1H),3.55(t,J＝6.4Hz,1H),3.45(t,J＝6.4Hz,1H),3.21(s,1H),3.01(s,3H),2.98–2.91(m,1H),2.88(s,1H),2.68(dt,J＝16.1,8.1Hz,1H),2.51(dt,J＝21.0,7.9Hz,1H),2.45–2.33(m,1H),2.28(s,3H).ESI-MS理论值:C37H39ClN4O7S[M+H]+＝719.22，测得：719.2。
实施例112：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF154N)
Figure BDA0002521289600001311
步骤一：合成(R)-5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((1-甲基哌啶-3-基)氨基)甲基苯氧基)甲基)烟腈(ZF154)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、(R)-N-甲基-3-氨基哌啶(26mg，0.228mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(48.3mg，0.228mmol)，室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物44.8mg。
步骤二：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF154N)
将ZF154(24.3mg，0.036mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(10.76mg，0.072mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(10.76mg，0.072mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物6.2mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),5.42(s,2H),5.31(s,2H),4.45(s,2H),4.30(s,4H),3.87–3.70(m,1H),3.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.54(d,J＝13.2Hz,2H),3.44(t,J＝11.7Hz,1H),3.07(s,2H),2.98(t,J＝12.6Hz,1H),2.90(s,3H),2.29(s,3H),2.15–2.02(m,2H),1.86(dt,J＝27.2,13.0Hz,2H).ESI-MS理论值:C38H41ClN4O7S[M+H]+＝733.24，测得：733.2。
实施例113：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF118N)
Figure BDA0002521289600001321
步骤一：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((((甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZF118)
将ZD07(45mg，0.086mmol)、4-氨基-1-甲基哌啶(29.3mg，0.256mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，然后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.256mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物36.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.39(s,2H),5.33(s,2H),4.30(d,J＝3.3Hz,6H),3.66(d,J＝12.6Hz,2H),3.50(d,J＝12.8Hz,1H),3.12(t,J＝13.0Hz,2H),2.92(s,3H),2.42(d,J＝13.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.99(d,J＝13.0Hz,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF118N)
将ZF118(18.3mg，0.029mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(20ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(8.8mg，0.058mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(8.8mg，0.058mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物6.2mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.53(s,1H),7.62(d,J＝19.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(d,J＝20.2Hz,3H),6.94(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),6.89–6.70(m,2H),5.41(d,J＝13.6Hz,2H),5.31(s,2H),4.37(s,1H),4.29(d,J＝4.4Hz,4H),4.20(s,1H),3.67(d,J＝44.3Hz,2H),3.53(s,3H),3.40(d,J＝25.2Hz,2H),3.00(d,J＝31.3Hz,3H),2.75(s,2H),2.69–2.58(m,2H),2.25(d,J＝4.2Hz,3H),1.93(d,J＝34.4Hz,2H).ESI-MS理论值:C38H41ClN4O7S[M+H]+＝733.24，测得：733.2。
实施例114：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苄基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZG11)
Figure BDA0002521289600001331
步骤一：合成5-((4-氯-2-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)甲基)烟腈(ZG04)
将5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(200mg，1.075mmol)、5-(氯甲基)烟腈(196.1mg，1.29mmol)溶于DMF(2ml)中，然后加入Cs2CO3(525.5mg，1.613mmol)，室温反应过夜，反应结束后加水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后用层析柱分离纯化。得到目标化合物186mg。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.31(s,1H),8.96(dd,J＝4.3,2.0Hz,2H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),6.58(s,1H),5.29(s,2H),4.03(s,3H),1.59(s,3H).
步骤二：合成5-((4-氯-2-((((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)烟腈(ZG07)
将ZG04(40mg，0.132mmol)、N,N-二甲氨基丙胺(40.6mg，0.397mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，然后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(84.16mg，0.397mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物42.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.95(s,1H),5.40(s,2H),4.26(s,2H),3.98(s,3H),3.28–3.19(m,2H),3.19–3.08(m,2H),2.92(s,6H),2.23–2.08(m,2H).
步骤三：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苄基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZG11)
将ZG07(42.3mg，0.109mmol)、2-溴乙基磺酸钠(46.0mg，0.218mmol)溶于DMF(2ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.6ml)，80℃反应过夜。反应结束后降至室温，加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物18.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.54(s,1H),6.97(s,1H),5.43(s,2H),4.47(s,2H),3.99(s,3H),3.59(t,J＝6.1Hz,2H),3.32–3.26(m,2H),3.22–2.98(m,4H),2.91(s,6H),2.18(s,2H).ESI-MS理论值:C22H29ClN4O5S[M+H]+＝497.15，测得：497.3。
实施例115：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基苄基氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZG13N)
Figure BDA0002521289600001341
步骤一：合成5-氯-2-羟基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯甲醛(ZG01)
将邻甲苯甲醇(0.61g，5.0mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(0.85g，5.0mmol)、三苯基磷(1.44g，5.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30ml)中，冰水浴降温后缓慢滴加DIAD(1.01g，5.0mmol)，自然升至室温搅拌过夜。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂后用硅胶柱分离纯化。得到目标化合物573.2mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.45(s,1H),9.73(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(dt,J＝15.5,7.3Hz,4H),6.63(s,1H),5.19(s,2H),2.42(s,3H).
步骤二：合成5-((4-氯-2-甲酰基-5-((2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(ZG05)
将ZG01(250mg，0.906mmol)、5-(氯甲基)烟腈(165.2mg，1.087mmol)溶于DMF(2ml)中，然后加入Cs2CO3(442.6mg，1.358mmol)，室温反应过夜，反应结束后加水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后用层析柱分离纯化。得到目标化合物241mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ10.30(s,1H),8.92(dd,J＝13.1,2.0Hz,2H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),6.60(s,1H),5.23(s,2H),5.22(s,2H),2.43(s,3H).
步骤三：合成5-((4-氯-2-((((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)-5-((2-甲基苄基氧基)苯氧基)甲基)烟腈(ZG08)
将ZG05(40mg，0.102mmol)、N,N-二甲氨基丙胺(31.27mg，0.306mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，然后依次加入AcOH(0.08ml)、NaBH(OAc)3(64.9mg，0.306mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物47.3mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(s,1H),5.39(s,2H),5.27(s,2H),4.26(s,2H),3.28–3.19(m,2H),3.19–3.10(m,2H),2.93(s,6H),2.42(s,3H),2.24–2.08(m,2H).
步骤四：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基苄基氧基)苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZG13N)
将ZG08(20mg，0.042mmol)溶于甲醇溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(12.6mg，0.084mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，并加入丙酮(20ml)溶解，然后加入NaI(12.6mg，0.084mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物12.1mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.01(s,1H),5.43(s,2H),5.26(s,2H),4.48(s,2H),3.60(t,J＝6.1Hz,2H),3.33–3.28(m,2H),3.24–3.03(m,4H),2.92(s,6H),2.41(s,3H),2.20(s,2H).ESI-MS理论值:C29H35ClN4O5S[M+H]+＝587.20，测得：587.2。
实施例116：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZG16)
Figure BDA0002521289600001351
步骤一：合成5-((4-氯-2-(((((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)烟腈(ZG14)
将ZD07(40mg，0.076mmol)、5-(氨基甲基)烟腈(30.3mg，0.228mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)与甲醇(5ml)的混合溶液中，然后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(48.3mg，0.228mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物21.2mg。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.94(dd,J＝6.3,1.8Hz,2H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.42–7.34(m,1H),7.24–7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.76–6.69(m,2H),5.34(s,2H),5.29(s,2H),4.38(s,2H),4.29(s,2H),4.28(s,4H),2.26(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZG16)
将ZG14(21.2mg，0.033mmol)、2-溴乙基磺酸钠(13.9mg，0.066mmol)溶于DMF(2.5ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.6ml)，80℃反应过夜。反应结束后降至室温，加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物6.8mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(s,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.80–6.74(m,2H),5.27(s,4H),4.56–4.43(m,1H),4.30(s,5H),3.78–3.66(m,2H),3.66–3.53(m,2H),3.50–3.40(m,2H),3.22–3.18(m,1H),3.14–3.00(m,2H),2.28(s,3H).ESI-MS理论值:C39H34ClN5O7S[M+H]+＝752.19，测得：752.6。
实施例117：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(ZG36)
Figure BDA0002521289600001361
将ZD07(45mg，0.085mmol)、2-氨基乙烷-1-磺酰胺(31.8mg，0.256mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，然后依次加入AcOH(0.06ml)、NaBH(OAc)3(54.4mg，0.256mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物21mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(t,J＝2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.82–6.71(m,2H),5.41(s,2H),5.32(s,2H),4.31(s,2H),4.30(s,4H),3.54-3.49(m,2H),3.49-3.44(m,2H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C32H31ClN4O6S[M+H]+＝635.17，测得：635.2。
实施例118：合成2-((2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZC156)
Figure BDA0002521289600001362
步骤一：合成乙烯基磺酸异丙酯(ZC151)
将2-氯乙烷磺酰氯(2.0g，12.27mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至-10℃，然后加入异丙醇(736mg，12.27mmol)搅拌15min，然后加入吡啶(2.0ml)继续反应2h。反应结束后加入0.3N的HCl调pH<3.5，然后加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干得到目标化合物1.08g，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.55(ddd,J＝16.7,9.9,1.0Hz,1H),6.38(dd,J＝16.6,1.5Hz,1H),6.08(d,J＝9.9Hz,1H),4.87–4.69(m,1H),1.39(d,J＝1.4Hz,3H),1.38(d,J＝1.3Hz,3H).
步骤二：合成2-(甲基氨基)乙烷-1-磺酸异丙酯(ZC152)
将ZC151(1.084g，7.22mmol)溶于甲醇(15ml)中，然后加入甲胺(1.36g，14.44mmol，30％in MeOH)室温反应过夜。反应结束旋干溶剂得到目标化合物1.02g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.98(p,J＝6.2Hz,1H),3.28(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(s,3H),1.44(s,3H),1.43(s,3H).
步骤三：合成2-((2-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZC156)
将ZA42(30mg，0.056mmol)、ZC152(30.6mg，0.169mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(49.0mg，0.231mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并加入甲醇(10ml)溶解，然后向反应液中加入0.5ml浓盐酸，60℃加热2h，反应结束后恢复至室温，旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物9.1mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,2H),7.20–7.16(m,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.79–6.71(m,2H),5.25(s,2H),5.17(s,2H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(s,4H),4.27(d,J＝13.1Hz,1H),3.76–3.60(m,1H),3.50–3.38(m,1H),3.30–3.20(m,1H),3.20–3.07(m,1H),2.86(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)..ESI-MS理论值:C34H35ClFNO7S[M+H]+＝656.18，测得：656.2。
实施例119：合成2-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZC157)
Figure BDA0002521289600001371
将ZA72(30mg，0.06mmol)、ZC152(34.46mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中室温搅拌15min后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(38.0mg，0.18mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并加入甲醇(10ml)溶解，然后向反应液中加入0.5ml浓盐酸，60℃加热2h，反应结束后恢复至室温，旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物6.3mg。ESI-MS理论值:C31H32ClN3O7S[M+H]+＝626.16，测得：626.2。
实施例120：合成2-((2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-甲基苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD41)
Figure BDA0002521289600001381
将ZD110(38.9mg，0.075mmol)、2-溴乙基磺酸钠(31.4mg，0.149mmol)溶于DMF(3ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.8ml)，80℃反应过夜。反应结束后降至室温，加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物21.2mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.52(t,J＝2.1Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.29–7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.37(s,2H),5.20(s,2H),4.35(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.29(s,4H),4.24(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),3.27(d,J＝6.8Hz,0H),2.92(ddt,J＝28.3,13.9,7.2Hz,2H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.23(s,3H),2.13(s,3H).ESI-MS理论值:C34H35N3O7S[M+H]+＝630.22，测得：630.75。
实施例121：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZD45)
Figure BDA0002521289600001382
将ZD110(30mg，0.109mmol)、2-溴乙基磺酸钠(46.0mg，0.218mmol)溶于DMF(2ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.6ml)，80℃反应过夜。反应结束后降至室温，加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物18.6mg。ESI-MS理论值:C33H32ClN3O7S[M+H]+＝650.16，测得：650.7。
实施例122：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD120)
Figure BDA0002521289600001383
将ZD110(25mg，0.046mmol)、D-吡喃葡萄糖(24.97mg，0.139mmol)溶于THF(5ml)与MeOH(5ml)的混合溶剂中室温搅拌20min，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(48.97mg，0.231mmol)反应过夜。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物10.6mg。ESI-MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]+＝706.25，测得：706.21。
实施例124：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZD147)
Figure BDA0002521289600001391
步骤一:合成5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((2-氟苄基)氧基)苯甲醛(ZD142)
将ZA52(150mg，0.384mmol)、1-(氯甲基)-2-氟苯(66.7mg，0.461mmol)溶于DMF(3ml)中，后加入Cs2CO3(203mg,0.567mmol)室温反应过夜。待反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，并用层析柱分离纯化，得到目标化合物68.3mg。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.35(s,1H),7.90(s,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝4.5Hz,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.28–7.27(m,1H),7.27(s,1H),7.24–7.18(m,1H),7.17–7.09(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.73(s,1H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),4.34(s,4H),2.31(s,3H).
步骤二：合成(2R,3R,4R,5S)-6-((5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基]氧基)-2-(((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(ZD147)
将ZD142(25mg，0.048mmol)、D-萄糖胺(27mg，0.145mmol)溶于THF(3ml)与MeOH(3ml)的混合溶剂中室温反应过夜，后加入NaBH4(36.65mg，0.96mmol)，继续反应5h。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物22mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(ddd,J＝14.8,7.2,1.8Hz,2H),7.28–7.15(m,4H),7.04(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.35(s,2H),5.26(s,2H),4.29(s,4H),4.26–4.12(m,2H),4.06(dt,J＝6.8,5.0Hz,1H),3.83(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),3.78(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),3.74–3.60(m,3H),3.24–3.14(m,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C36H39ClFNO9[M+H]+＝684.23，测得：684.80。
实施例125：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡咯烷基-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF139)
Figure BDA0002521289600001401
步骤一：合成叔丁基(R)-3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)吡咯烷-1-甲酸(ZF131)
将ZD07(72mg，0.137mmol)、(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(76.46mg，0.411mmol)溶于1,2-二氯乙烷中(15ml)，然后依次加入AcOH(0.1ml)、NaBH(OAc)3(87.02mg，0.411mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物55.2mg。ESI-MS理论值:C39H41ClN4O6[M+H]+＝697.27，测得：697.3。
步骤二：合成(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡咯烷基-3-基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZF139)
将ZF131(55.2mg，0.079mmol)溶于二氯甲烷中用饱和NaHCO3洗涤，后收集有机相干燥后旋干，将得到的化合物溶于甲醇(15ml)溶液中，然后加入乙烯基磺酸异丙酯(23.85mg，0.159mmol)室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，然后加入二氯甲烷(4ml)与三氟乙酸(1ml)的混合溶液，室温搅拌1h。待反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化，得到目标化合物16.3mg。ESI-MS理论值:C36H37ClN4O7S[M+H]+＝705.21，测得：705.2
实施例126：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZXD06)
Figure BDA0002521289600001402
步骤一：合成5-(4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZXC149)
将ZD07(42mg,0.08mmol)、吡啶-3-甲基胺(25mg,0.24mmol)溶于THF(6ml)中，室温搅拌过夜，再依次加入AcOH(0.1ml)、NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)室温反应5小时，待反应结束后，旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物35.4mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.93(dd,J＝10.0,1.9Hz,2H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.83-8.75(m,1H),8.39(dt,J＝8.2,1.7Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.27-7.11(m,2H),7.03(s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.81–6.69(m,2H),5.36(s,2H),5.30(s,2H),4.47(s,2H),4.34(s,2H),4.29(s,4H),2.28(s,3H).
步骤二：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-磺酸(ZXD06)
将ZXC149(35.4mg，0.057mmol)、乙烯基磺酸异丙酯(8.7mg，0.057mmol)溶于甲醇溶液中室温反应过夜，反应结束后旋干溶剂，加入丙酮(15ml)溶解，后加入碘化钠(16mg，0.114mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂，然后用HPLC纯化，得到目标化合物6mg。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.96(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.72(s,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.58(m,1H),7.52(s,1H),7.38(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.27-7.11(m,2H),6.95(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.82-6.68(m,2H),5.30(s,2H),5.27(s,2H),4.64(s,2H),4.41(s,2H),4.30(s,4H),3.62(m,2H),3.20(m,J＝1.7Hz,2H),2.27(s,3H).ESI-MS理论值:C38H35ClN4O7S[M+H]+＝727.19，测得：727.7。
实施例127：合成N-((2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)乙基)磺酰基)乙酰胺(ZG58)
Figure BDA0002521289600001411
步骤一：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酰基叠氮化物(ZG57)
将2-氯乙烷磺酰氯(30.13mg，0.185mmol)溶于乙腈(10ml)中，然后加入NaN3的水溶液(13.56mg，0.185mmol，1.0ml水)，室温反应3h后依次加入K2CO3(51.14mg，0.38mmol)、KI(0.61mg，0.004mmol)、ZD110(100mg，0.185mmol)继续反应3h。反应结束后加H2O，并用二氯甲烷萃取，最后用硅胶柱分离纯化得到目标化合物102.6mg。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.90(t,J＝1.9Hz,2H),8.11(t,J＝2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝5.4,3.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.28–7.23(m,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),4.34(s,4H),3.58(s,2H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.32(s,3H).ESI-MS理论值:C33H31ClN6O6S[M+H]+＝675.17，测得：675.2。
步骤二：合成N-((2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)乙基)磺酰基)乙酰胺(ZG58)
将ZG57(15mg，0.022mmol)、2,6-二甲基吡啶(4.35mg，0.029mmol)溶于DMF(2ml)中，然后滴加硫代乙酸(3.06mg，0.029mmol)的DMF溶液(0.5ml)室温反应30min后加水淬灭，并用HPLC分离纯化，得到目标化合物5.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.01(d,J＝2.1Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(t,J＝2.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.15(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),5.45(s,2H),5.38(s,1H),4.48(s,2H),4.35(s,4H),3.98(t,J＝6.9Hz,2H),3.74(d,J＝8.5Hz,2H),2.93(s,3H),2.34(s,3H),2.15(s,2H).ESI-MS理论值:C35H35ClN4O7S[M+H]+＝691.19，测得：691.3。
实施例128：合成2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(ZG60)
Figure BDA0002521289600001421
将乙酰丙酮(5.0mg，0.048mmol)、三乙胺(5.0mg，0.048)溶于丙酮中，然后加入ZG57(15mg，0.022mmol)室温搅拌过夜，反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化，得到目标化合物6.2mg。ESI-MS理论值:C33H33ClN4O6S[M+H]+＝649.18，测得：649.2。
实施例129：合成3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-磺乙基)氨基)丙酸(ZG47)
Figure BDA0002521289600001422
步骤一：合成3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)丙酸(ZG46)
将ZD07(30mg，0.076mmol)、3-氨基丙酸(20.31mg，0.228mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(3ml)，然后加入AcOH(0.1ml)室温反应20min，最后加入NaBH3CN(87.02mg，0.411mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物13mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.41(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),4.26(s,2H),3.28(t,J＝6.4Hz,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.29(s,3H).
步骤二：合成3-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基]-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-磺乙基)氨基)丙酸(ZG47)
将ZG46(13mg，0.022mmol)、2-溴乙基磺酸钠(46.0mg，0.043mmol)溶于DMF(2ml)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.5ml)，80℃反应过夜。反应结束后降至室温，加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物5.2mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.00(s,1H),8.92(s,1H),8.44(s,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.21(q,J＝8.4,8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.41(s,2H),5.31(d,J＝7.3Hz,2H),4.57–4.46(m,1H),4.37(d,J＝13.1Hz,1H),4.30(s,4H),3.57(s,2H),3.48(t,J＝6.9Hz,2H),3.26–3.11(m,1H),3.04(d,J＝24.4Hz,1H),2.90–2.75(m,1H),2.68(s,1H),2.28(d,J＝4.5Hz,3H).ESI-MS理论值:C35H34ClN3O9S[M+H]+＝708.17，测得：708.2。
实施例130：2-((5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)乙烷-1-磺酰胺(ZG51)
Figure BDA0002521289600001431
将ZE154(22.6mg，0.039mmol)、2-氨基乙基磺酰胺(14.5mg，0.117mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(3ml)，然后加入AcOH(0.1ml)室温反应20min，最后加入NaBH3CN(7.35mg，0.117mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂，并用硅胶柱分离纯化，得到目标化合物9.6mg。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.13(d,J＝2.2Hz,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.58–8.51(m,1H),7.54(s,1H),7.43(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.12(s,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.46(s,2H),5.32(s,2H),4.31(s,2H),4.30(s,4H),3.51(d,J＝5.7Hz,2H),3.48(d,J＝5.6Hz,2H),3.29(s,3H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C32H34ClN3O8S2[M+H]+＝679.15，测得：679.8。
实施例131：合成5-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((甲基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟腈(ZD20)
Figure BDA0002521289600001441
将ZD110(20mg，0.037mmol)、D-葡萄糖(20mg，0.111mmol)溶于THF(4ml)与MeOH(4ml)的混合溶剂中室温反应过夜，然后依次加入AcOH(0.05ml)、NaBH(OAc)3(39.2mg，0.184mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂，HPLC纯化。得到目标化合物8.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.94(s,0H),8.41(t,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝4.1Hz,1H),7.42(d,J＝6.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.41(d,J＝2.7Hz,2H),5.32(s,2H),4.57(dd,J＝55.2,13.2Hz,1H),4.30(s,4H),4.17(d,J＝13.3Hz,1H),4.14–3.92(m,1H),3.86–3.73(m,2H),3.72–3.59(m,3H),3.45–3.37(m,1H),3.30–3.17(m,1H),2.86(d,J＝27.1Hz,3H),2.29(s,3H).ESI-MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]+＝706.25，测得：706.60,比旋光值
Figure BDA0002521289600001443
浓度为1.0，溶剂为CHCl3。
上述实施例汇总如下：
表1
Figure BDA0002521289600001442
Figure BDA0002521289600001451
Figure BDA0002521289600001461
Figure BDA0002521289600001471
Figure BDA0002521289600001481
Figure BDA0002521289600001491
Figure BDA0002521289600001501
Figure BDA0002521289600001511
Figure BDA0002521289600001521
Figure BDA0002521289600001531
Figure BDA0002521289600001541
Figure BDA0002521289600001551
Figure BDA0002521289600001561
Figure BDA0002521289600001571
Figure BDA0002521289600001581
Figure BDA0002521289600001591
Figure BDA0002521289600001601
Figure BDA0002521289600001611
参照上述实施例中的方法，使用市售试剂或者文献中报道合成路线化合物为原料，可以合成如下表2所列化合物：
表2
Figure BDA0002521289600001612
Figure BDA0002521289600001621
Figure BDA0002521289600001631
Figure BDA0002521289600001641
生物测试例1HTRF方法检测化合物抑制PD1/PD-L1蛋白相互作用活性
实验中所用的PD1/PD-L1Binding Assay Kit购自Cisbio(#64ICP01PEG)，96孔板购自Cisbio公司(白色，#66PL96025)。多功能酶标仪为TECAN公司产品，型号：SPARK 10M。
具体实验方案如下：
1)待测试化合物用DMSO溶解成10mM的标准母液。随后，在EP管中用试剂盒自带的diluent buffer将测试化合物的标准母液稀释成工作样品溶液，依据实验计划设置12个浓度梯度，相邻为5倍稀释。所制备的工作样品溶液浓度＝测试板上所需样品浓度的10倍(10×测试化合溶液)，备用。
2)将Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白用diluent buffer稀释至工作蛋白溶液浓度，所需的工作蛋白溶液浓度＝测试板上所需样品浓度的5倍(5×测试化合溶液)，备用。
3)将Anti-Tag1-Eu3+用试剂盒自带的detection buffer稀释100倍，Anti-Tag2-XL665用试剂盒自带的detection buffer稀释25倍，备用。
4)分别在A1-A12、B1-B12相应孔中加入2uL已稀释好的待测化合物1，在C1-C12、D1-D12相应孔中加入2uL已稀释好的待测化合物2，在E1-E12、F1-F12相应孔中加入2uL已稀释好的待测化合物3。
5)分别在含待测化合物的各孔中加入4uL的Tag1-PD-L1蛋白。
6)分别在含待测化合物的各孔中加入4uL的Tag2-PD1蛋白，室温孵育15min。
7)将已稀释好的Anti-Tag1-Eu3+和Anti-Tag2-XL665各取400uL，按1:1的比例混合均匀后，取10uL加到含待测化合物的各孔中。
8)本实验设计了4组对照，分别是阳性对照组(2uL diluent buffer+4uL
Tag1-PD-L1+4uL Tag2-PD1+5uL Anti-Tag1-Eu3++5uL Anti-Tag2-XL665)、阴性对照组(6uL diluent buffer+4uL Tag2-PD1+5uL Anti-Tag1-Eu3++5uL Anti-Tag2-XL665)、Anti-Tag1-Eu3+对照组(10uL diluent buffer+5uL Anti-Tag1-Eu3+5uLdetection buffer)和缓冲液对照组(10uL diluent buffer+10uL detection buffer)。
9)用封板膜将96孔板封闭后，室温孵育2h。
10)移除封板膜后，用酶标仪分别读取Ex320nm/Em612nm、Ex320nm/Em650nm的信号值。用公式104×Signal665nm/Signal612nm来计算每孔中供体和受体发射信号的比值。所计算的比值对化合物浓度梯度做曲线，极大值和极小值的中值对应的样本化合物浓度，即为化合物的IC50值。
Figure BDA0002521289600001651
化合物BMS-1266是BMS公司专利中WO2015160641A2的化合物，可以抑制PD-1/PD-L1蛋白的相互作作用。
化合物的活性测试结果如表3所示：
表3
Figure BDA0002521289600001652
Figure BDA0002521289600001661
Figure BDA0002521289600001671
Figure BDA0002521289600001681
Figure BDA0002521289600001691
实验结果表明:本发明化合物具有较好地抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用的能力。与文献报道化合物BMS-1266相比(HTRF IC50＝2.83nM)，本发明部分化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用的能力显著提升(>20倍)，例如，化合物25(ZC134)、28(ZD39)、63(ZD85)、68(ZD121)、71(ZD127)、73(ZD133)、80(ZE01)、91(ZE155)、92(ZF25)、93(ZF59)、94(ZF48N)、113(ZF118N)、120(ZD41)、117(ZG36)、121(ZD45)、127(ZG58)、128(ZG60)等的HTRF IC50均比BMS-1266有>20倍的提升。
生物测试例2:化合物诱导T细胞IFN-γ表达实验
仪器和试剂如表4和表5所示
表4
仪器名称 生产厂商 仪器型号
酶标仪 PerkinElmer VICTOR Nivo
离心机 Eppendorf 5810R
生物安全柜 Thermo A2 1389
二氧化碳细胞培养箱 Thermo 3111
表5
Figure BDA0002521289600001692
实验方法和步骤：
从健康人捐赠者的血浆中分离外周血单核细胞(PBMC)，从人PBMC中分离CD3+T细胞。Hep3B-OS8-hPDL1细胞用线霉素C(10μg/mL)处理1.5小时，CD3+T细胞和预处理的Hep3B-OS8-hPDL1被添加到指示培养皿小孔中，然后加入稀释系列化合物(双孔重复)。2个小孔是培养基，2个小孔是5μg/mL Keytruda作为对照组。经过72小时的孵育，通过ELISA采集了细胞上清剂进行IFN-γ测量。
1)使用密度梯度离心分离出人PBMC细胞，并在EasySep缓冲液中重新悬浮，密度为5x107/mL。
2)CD3+T细胞通过使用EasySepTM human T细胞分离试剂盒从PBMC中富集，并在RPMI 1640培养基中重新悬浮，细胞密度为5x105/mL。
3)Hep3B-OS8-hPDL1细胞在37℃下用10μg/mL线粒霉素C收集和处理，1.5小时。
4)Hep3B-OS8-hPDL1细胞使用PBS彻底洗涤四次，并在RPMI 1640培养基中重新悬浮，细胞密度为5x105/mL。
5)在96孔板中，添加Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞(50μL中的2.5x104和5x104分别在100μL的完整培养基中)，在50μL完整介质中添加4倍最终浓度的测试物品。使用上市抗体药物帕博利珠单抗(Keytruda,5μg/mL)做为对照。
6)96孔板在37℃孵育，5％CO2孵化器72小时。
7)利用IFN-γELISA检测试剂盒收集上清(150μL)以测量IFN-γ水平。
测试结果如图1所示。
实验结果表明：与空白对照相比，本发明化合物在低浓度条件下，可显著提高上述体系中的IFN-γ的水平，例如化合物3(ED04)、4(ED11)、5(ED19-2)和9(ZB29)。其中，化合物3(ED04)、4(ED11)在较低浓度(100nM,1uM或10uM)下，与Keytruda抗体提高人源Hep3B-OS8-hPDL1和人源T细胞共培养系统中IFN-γ产量(表达水平)的能力接近或者相当。
生物测试例3:化合物促进T细胞杀伤癌细胞
步骤一.①取OT-I转基因小鼠脾脏，置于含1640培养基的培养皿中，使用注射器座将脾脏组织研磨粉碎直至无肉眼可见组织。②将组织浑浊液转移至15ml离心管中，转移前用40μm滤网过滤，1200rpm离心5min。③弃上清，加入2ml红细胞裂解液重悬，静置6min后，加入8ml 1640完全培养基充分混匀，1200rpm离心5min。④移除上清液，得到免疫细胞。免疫细胞用1640完全培养基重悬，加入SIINFEKL OVA肽(OVA257-264，上海生工)，终浓度为10～100ug/ml，另加入mIL-2(R&D，402-ML-020)，终浓度为10～100ng/ml。⑤转移免疫细胞至12孔板培养，每孔体系为2ml。体外培养5～7天，中间换液1～2次，在培养过程的最后48h，加入不同药物处理，浓度为1/10μM。培养结束后得到T细胞，用于下一步实验。
步骤二.①取对数期生长状态良好的EL4淋巴癌细胞，加入不同药物处理48h，浓度为1/10μM，并设置溶剂空白对照。②分别收集细胞至1.5ml离心管中，1200rpm离心5min。③弃上清，加入1ml无菌PBS洗涤细胞，1200rpm离心5min，弃上清，重复2次后，加入1ml 1640完全培养基重悬。④将每组细胞进行均分，分别加入/不加入OVA肽处理，处理浓度为10～100ug/ml，37℃孵育2h。其中OVA肽处理组最终得到EL4+OVA细胞，用作靶细胞。未处理组的EL4细胞作为非靶细胞对照。⑤1200rpm离心5min，弃上清，加入1ml无菌PBS洗涤细胞，再次离心弃上清，重复2次后，加入1ml无菌PBS重悬。⑥对所得细胞分别使用高/低浓度CFSE(Invitrogen,65-0850)处理，其中用10μM CFSE标记靶细胞组EL4+OVA细胞，1μM CFSE标记非靶细胞对照组EL4细胞。37℃避光孵育10min后，冰浴5min淬灭剩余标记。分别离心后，使用1640完全培养基重悬。
步骤三.将靶细胞和非靶细胞与相同药物处理的T细胞以不同比率共同培养。即效靶比(T细胞:靶细胞)按16:1、2:1的比率分别将T细胞和同一药物处理的靶细胞铺入圆底96孔板中共同培养。培养体系中加入不同药物处理，药物种类与浓度与体系中细胞原处理条件相同。参照上述操作，T细胞和同一药物处理的非靶细胞作为空白对照。37℃孵育24h后通过FACS分析(Beckman，CytoFlex S)，计算特异性杀伤百分数。使用PDL1抗体(Bio X Cell，BE0101)作为阳性对照。
测试结果如图2所示。
实验结果表明：化合物89(ZE132)、98(ZF74N)、102(ZF102)、104(ZF127D)、113(ZF118N)，对靶细胞的杀伤效率与空白对照相比有明显的提升，且存在药物浓度依赖和效靶比例依赖。效靶比为2:1时，化合物组T细胞特异性杀伤效率可达到40％甚至50％，相比于抗体组的30％杀伤效率有着明显的提升，表明此条件下化合物提升T细胞的特异性杀伤能力要优于PDL1抗体。提高效应细胞(T细胞)的比例，在效靶比为16:1时，可以提高化合物组对靶细胞的杀伤效率，最高可达60％左右。
生物测试例4:化合物在肿瘤抑制瘤模型中的抗肿瘤药效
动物实验操作步骤如下：
1.培养B16F10黑色素瘤细胞，待其达到对数期时，将其消化后800rpm离心5min，PBS重悬，细胞浓度为5×106cells/ml，并尽快接种于C57BL/6小鼠右腹股沟皮下，每只小鼠注射100ul体积的细胞悬液。操作期间可将细胞悬液放置冰水浴中。
2.待肿瘤体积生长到50mm3后，根据肿瘤体积将小鼠随机分组，开始记录肿瘤生长曲线。化合物BMS-1266(EC81)/120(ZD41)给药剂量为40mg/kg，每天给药一次；化合物89(ZE132)给药剂量分为40mg/kg，每天给药一次和20mg/kg，每天给药一次。PD1抗体(BioXcell，BE0146)/PDL1抗体(BioXcell，BE0101)给药剂量为10mg/kg，每3天给药一次。每两到三天，测量肿瘤体积。肿瘤体积公式：V＝L*W*W*1/2。待肿瘤体积达到约2000mm3后终止实验。
实验结果如图3所示，其中，图3A示出了化合物120(ZD41)化合物、BMS-1266(EC81)和PDL1抗体在B16F10小鼠移植瘤中的抗肿瘤药效；图3B示出了化合物89(ZE132)给药剂量分别为40mg/kg和20mg/kg以及PD1抗体/PDL1抗体给药剂量为10mg/kg在B16F10小鼠移植瘤中的抗肿瘤药效。
实验结果表明：化合物120(ZD41)、89(ZE132)在小鼠抑制瘤模型中具有抗肿瘤药效，其中，化合物89(ZE132)在较低的给药剂量(20mg/kg)下，其抗肿瘤药效与PD1抗体/PDL1抗体相当或者有一定提高，化合物89(ZE132)在给药剂量为40mg/kg情况下，其抗肿瘤药效明显优于PD1抗体/PDL1抗体。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种通式(I)所示的化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002521289590000011
其中：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
Figure FDA0002521289590000012
Figure FDA0002521289590000013
R2选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；其中，Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环或者5-12元杂芳环，
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
Figure FDA0002521289590000021
Figure FDA0002521289590000022
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
Figure FDA0002521289590000023
Figure FDA0002521289590000024
R2a选自取代或未取代的下组基团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、Ar1-(CH2)m-、C6-C10芳环或者5-12元的杂芳环；Ar1为取代或者未取代的5-10元杂环基、C6-C10芳环或者5-12元杂芳环；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：羟基、卤素、羧基、氰基、C1-C6烷基、-NRaRb、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Rg选自：-NRdRe；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rd、Re各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-CO-Rf，其中，Rf独立地选自：氢原子、三氟甲基、C1-C5烷基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中，n表示2、3、或者4；m表示1、2、或者3。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002521289590000031
其中：
X为N或者CH；
Y为氢原子或者C1-C4烷基；
R1选自下组：
Figure FDA0002521289590000032
Figure FDA0002521289590000033
R2选自下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3选自下组：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或5-12元的杂环基；
其中Ar为取代或者未取代的C6-C10芳环，或者5-12元的杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或卤代(C1-C4)烷基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、或卤代(C1-C4)烷基；
R6选自：取代或未取代的苯环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：对甲氧基苄基氧基、苄氧基、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素；
或者R6选自：
Figure FDA0002521289590000041
Figure FDA0002521289590000042
其中，Z为氢原子或者C1-C4烷基；
R1a选自：
Figure FDA0002521289590000043
Figure FDA0002521289590000044
R2a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、或卤代(C1-C4)烷基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-、或C3-C6杂环基，
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、卤代(C1-C4)烷基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)、-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基；
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16分别独立的选自：氢、羟基、-O-CHO、(C1-C4烷基)羰基-O-、HO2C-；
其中n表示2、3、或者4。
3.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、或二氟甲基；
R3选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、Ar-CH2-，其中Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基；
R5选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基；
R2a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、或二氟甲基；
R3a选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或Ar-CH2-，其中取代或者未取代Ar表示苯环或者含氮六元杂芳环，其取代基选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基；
R4a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、二氟甲基；
R5a选自：氢原子、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基；
Ra、Rb、Rc各自独立地选自：氢原子、C1-C5烷基、-O-CH2-O-CO-(C1-C5烷基)；
Rx选自：氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
其中n表示2、3、或者4。
4.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure FDA0002521289590000051
其中，n为2、3、或者4，Ra、R2-R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
5.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-2)所示的结构：
Figure FDA0002521289590000052
其中，n为2、3、或者4，Rb、Rc、R2-R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
6.如权利要求1所述通式(I)的化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-3)或(I-4)所示的结构：
Figure FDA0002521289590000061
其中，n为2、3、或者4，R2-R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
7.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-5)、(I-6)或(I-7)所示的结构：
Figure FDA0002521289590000062
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R2-R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
8.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-8)所示的结构:
Figure FDA0002521289590000063
其中，R1-R5、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、X、Y、Z具有如权利要求1所述的定义。
9.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-9)、(I-10)或(I-11)所示的结构：
Figure FDA0002521289590000064
Figure FDA0002521289590000071
其中，n为2、3、或者4，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R2-R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
10.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)化合物具有式(I-14)所示的结构：
Figure FDA0002521289590000072
其中，
n为2、3、或者4，R2、R3、R4、R5、R6、Rg、Y具有如权利要求1所述的定义。
11.如权利要求1-10任一项所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为Ar-CH2-，其中，Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：氰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C5)酰基氨基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基、卤代(C1-C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-C4)烷基磺酰基氨基。
12.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002521289590000073
Figure FDA0002521289590000081
Figure FDA0002521289590000091
Figure FDA0002521289590000101
Figure FDA0002521289590000111
Figure FDA0002521289590000121
Figure FDA0002521289590000131
13.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备PD1-PDL1相互作用抑制剂中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述PD1-PDL1相互作用抑制剂用于预防和/或治疗癌症。
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