TWI635084B - Ｐｈｄ之６－（５-羥基-１ｈ-吡唑-１-基）菸鹼醯胺抑制劑 - Google Patents

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喬安 密瑞
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Abstract

本發明提供下式化合物： 其適用作PHD之抑制劑；其醫藥組合物；治療與HIF相關病狀之方法；用於製備該等化合物及其中間物之方法。

Description

PHD之6-(5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺抑制劑
本發明係關於藥物化學、藥理學及醫學。
本發明係關於能夠降低HIF脯胺醯基羥化酶(PHD)酶活性，藉此增加缺氧誘導因子(HIF)之穩定性及/或活性及/或含量之新穎化合物、方法及組合物。
HIF介導反應於細胞氧濃度變化之基因表現變化。HIF為具有氧調控次單元(HIF-α)及組成性表現之次單元(HIF-β)之異二聚體。在具有充足氧之細胞中，HIF-α由丙基-羥化酶(PHD)在保守脯胺酸殘基處加以羥基化，從而導致其快速降解。脯胺醯基羥化酶PHD以許多同功異型物形式存在且作為氧感測器並在反應於細胞中之氧含量來調控細胞代謝中起作用。由於PHD在氧感測方面具有主要作用，因而PHD抑制劑適用於治療心血管病症(諸如缺血性事件)、血液學病症(諸如貧血)、肺病症、腦病症及腎病症。對用作為PHD抑制劑之化合物治療此等病狀及本文所述之其他病狀存在需要。本發明提供PHD之抑制劑。
鈣蛋白酶(calpain)之某些抑制劑描述於WO2008/080969中，脂肪加氧酶抑制劑揭露於US4698344中且殺微生物活性揭露於US4663327中，MtSK抑制劑揭露於WO2007/020426中，且PHD之抑制劑描述於US2010/035906及US2010/0093803中。
本發明提供一種式I化合物
其中R1係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C3-6雜環基；R2係選自由以下組成之群：氫、C3-8環烷基及視情況經取代之C1-4烷基；或R1及R2連同其所連接之氮一起形成4至12員飽和環，該環視情況具有1或2個獨立地選自群組N、O及S之額外環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群之取代基取代且在任何額外環氮上經獨立地選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代；R3在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由以下組成之群：及
G為碳；A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6；其限制條件為A及E中僅一者可為O或S；或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6； 或G、A及E為N；R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C3-8環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明化合物為PHD之抑制劑，其適用於治療與HIF相關之病狀，包括心血管病症。因此，本發明提供本發明化合物作為藥劑之用途，包括用於製造藥劑。本發明亦提供治療與HIF相關之病狀之方法，其包含：向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。
本發明亦提供製備PHD抑制劑及其中間物之方法。
術語「C1-3烷基」係指具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。
術語「C1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。
術語「視情況經取代之C1-4烷基」係指視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷基：視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、C1-9醯胺、C1-7醯胺基、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺醯基、氰基、視情況經取代之C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、視情況經取代之C3-6雜環基、視情況經取代之C1-10雜芳基及視情況經取代之C5-10芳基。
更特定言之，「視情況經取代之C1-4烷基」係指視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷基：C1-4烷氧基、C1-9醯胺、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8環烷基、鹵基、羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基、C1-10雜芳基及視 情況經取代之苯基。
甚至更特定言之，「視情況經取代之C1-4烷基」係指視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8環烷基、鹵基、羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基及視情況經取代之苯基。
術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。
術語「視情況經取代之C1-6烷基」係指視情況經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-6烷基：胺基、C1-8烷基胺基、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、C1-9醯胺、C1-7醯胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺醯基、氰基、視情況經取代之C3-8環烷基、鹵基、羥基、側氧基、視情況經取代之C1-10雜芳基、視情況經取代之C3-6雜環基及視情況經取代之C5-10芳基。
更特定言之，「視情況經取代之C1-6烷基」係指視情況經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-9醯胺、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8環烷基、鹵基、羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基、C1-10雜芳基及視情況經取代之苯基。
甚至更特定言之，「視情況經取代之C1-6烷基」係指視情況經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-6烷基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8環烷基、鹵基、羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基及視情況經取代之苯基。
術語「C1-8磺醯基」係指連接於C1-6烷基、C3-8環烷基或視情況經取代之苯基之磺醯基。
術語「C1-2烷氧基」係指經由氧原子連接之為甲基及乙基之C1-2烷基。
術語「C1-4烷氧基」係指經由氧原子連接之C1-4烷基。
術語「視情況經取代之C1-4烷氧基」係指視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、C1-9 醯胺、C1-5氧基羰基、氰基、視情況經取代之C3-8環烷基、鹵基、羥基、視情況經取代之C1-10雜芳基及視情況經取代之C5-10芳基。儘管應瞭解當視情況選用之取代基為C1-4烷氧基或羥基時，則取代基通常不處於烷氧基連接點之α位，但術語「視情況經取代之C1-4烷氧基」包括穩定部分且詳言之包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及氟甲氧基。
更特定言之，「視情況經取代之C1-4烷氧基」係指視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8環烷基、鹵基、羥基及視情況經取代之苯基。甚至更特定言之，「視情況經取代之C1-4烷氧基」係指三氟甲氧基、二氟甲氧基及氟甲氧基。
術語「C1-9醯胺」係指-C(O)NRaRb基團，其中Ra係選自由以下組成之群：氫及C1-4烷基，且Rb係選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基及視情況經取代之苯基。
術語「C1-7醯胺基」係指-NHC(O)Rc基團，其中Rc係選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基及視情況經取代之苯基。
術語「C1-5胺甲醯基」係指經末端C1-4烷基取代之O-連接或N-連接胺基甲酸酯基。
術語「C1-5脲基」係指視情況經C1-4烷基取代之脲。
術語「C1-8烷基胺基」係指-NRdRe基團，其中Rd為C1-4烷基且Re係選自由以下組成之群：氫及C1-4烷基。
術語「C5-10芳基」係指具有5至10個碳原子之單環及多環不飽和共軛烴，且包括環戊二烯基、苯基及萘基。
更特定言之，「C5-10芳基」係指苯基。
術語「視情況經取代之C5-10芳基」係指視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C5-10芳基：視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、胺基、C1-8烷基胺基、C1-9醯胺、C1-7醯胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺醯基、C1-5胺甲醯基、C1-6磺醯胺基、胺基磺醯基、C1-10胺基磺醯基、C1-5脲基、氰基、鹵基及羥基。
更特定言之，「視情況經取代之C5-10芳基」係指視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C5-10芳基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、鹵基、羥基、胺基、三氟甲基及三氟甲氧基。
甚至更特定言之，「視情況經取代之C5-10芳基」係指視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基。
術語「C1-5氧基羰基」係指氧基羰基(-CO2H)及其C1-4烷基酯。
術語「C1-5羰基氧基」係指羰基氧基(-O2CRf)，其中Rf係選自由以下組成之群：氫及C1-4烷基，C1-5羰基氧基例如為乙醯氧基。
術語「C3-8環烷基」係指具有3至8個碳原子之單環或雙環飽和或部分(但不完全)不飽和烷基環，且包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。應瞭解該術語包括苯并稠合環戊基及環己基。
術語「視情況經取代之C3-8環烷基」係指視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C3-8環烷基：視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-9醯胺、C1-7醯胺基、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、視情況經取代之C1-10雜芳基及視情況經取代之苯基。
更特定言之，「視情況經取代之C3-8環烷基」係指視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C3-8環烷基：C1-4烷氧基、鹵基、羥基及視情況經C1-4烷氧基、鹵基及羥基取代之C1-4烷基。
術語「C3-8環烷氧基」係指經由氧連接之C3-8環烷基。
術語「鹵素」及「鹵基」係指氯原子、氟原子、溴原子及碘原子。
術語「C3-6雜環基」係指具有1或2個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的4至8員單環或雙環飽和或部分(但不完全)不飽和環且該環視情況包括羰基以形成內醯胺或內酯。應瞭解當包括硫時，該硫可為-S-、-SO-及-SO2-之任一者。亦應瞭解該術語包括螺稠合雙環系統。舉例而非限制而言，該術語包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、氧雜環丁烷基、二氧雜戊環烷基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫咪唑基及其類似基團。應瞭解C3-6雜環基可作為取代基經由環碳或環氮原子加以連接。
更特定言之，「C3-6雜環基」係選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基及四氫呋喃基。
術語「視情況經取代之C3-6雜環基」係指以下C3-6雜環基：視情況在環碳上經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-9醯胺、C1-7醯胺基、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、視情況經取代之C3-8環烷基、C3-8環烷氧基、鹵基、羥基、硝基、側氧基及視情況經取代之苯基；且視情況在任何環氮上經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、C3-8環烷基、視情況經取代之C3-6雜環基、視情況經取代之C1-10雜芳基及視情況經取代之苯基。
更特定言之，「視情況經取代之C3-6雜環基」係指視情況在環碳上經1至4個獨立地選自由C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵基及羥基組成之群之取代基取代且視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基。
術語「C1-10雜芳基」係指具有1至10個碳原子及一或多個，通常1至4個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至13員單環或多環完全不飽和環或環系統。舉例而非限制而言，該術語包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮呯基、二氮呯基、苯并氮呯基、苯并二氮呯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基及其類似基團。應瞭解C1-10雜芳基可作為取代基經由環碳或環氮原子加以連接，其中該種連接模式可例如用於吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、氮呯基、三唑基、吡嗪基等。
更特定言之，「C1-10雜芳基」係選自由以下組成之群：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基及嘧啶基。
術語「視情況經取代之C1-10雜芳基」係指以下C1-10雜芳基：視情況在碳上經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：胺基、C1-8烷基胺基、C1-9醯胺、C1-7醯胺基、C1-5胺甲醯基、C1-6磺醯胺基、胺基磺醯基、C1-10胺基磺醯基、C1-5脲基、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基、氰基、鹵基、羥基、側氧基、硝基、C1-5羰基氧基、C1-5氧基羰基及C1-8磺醯基，且視情況在各氮上經獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經取代之C1-4烷基、C1-8磺醯基、視情況經取代之C3-6雜環基及視情況經取代之苯基。
更特定言之，「視情況經取代之C1-10雜芳基」係指視情況在碳上經1至3個獨立地選自由胺基、C1-8烷基胺基、C1-9醯胺、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、鹵基、羥基、側氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群之取代基取代且視情況在環氮上經C1-4烷基取代的C1-10雜芳基。
甚至更特定言之，「視情況經取代之C1-10雜芳基」係指選自由以下組成之群之C1-10雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基及三唑基，其各自視情況經1至3個獨立地選自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之群之取代基取代且視情況在環氮上經甲基取代。
術語「側氧基」係指雙鍵鍵結於其所連接之碳以形成酮或醛之羰基的氧原子。舉例而言，吡啶酮基團被設想為側氧基取代之C1-10雜芳基。
術語「視情況經取代之苯基」係指視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9醯胺、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-8磺醯基及三氟甲基。
更特定言之，「視情況經取代之苯基」係指視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、 C1-9胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、鹵基、羥基、硝基及三氟甲基。
術語「C1-6磺醯胺基」係指-NHS(O)2-Rg基團，其中Rg係選自由以下組成之群：C1-6烷基及視情況經取代之苯基。
術語「胺基磺醯基」係指-S(O)2NH2。
術語「C1-10胺基磺醯基」係指-S(O)2NRhRi基團，其中Rh係選自由以下組成之群：氫及C1-4烷基且Ri係選自由以下組成之群：C1-4烷基及視情況經取代之苯基。
術語「C1-12取代之胺基」係指-NRjRk基團，其中Rj係選自由以下組成之群：氫及視情況經取代之C1-4烷基且Rk係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-4烷基及C3-8環烷基。
術語「C1-4硫基烷氧基」係指經由硫原子連接之C1-4烷基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之有機酸及鹼或無機酸及鹼之鹽。此等鹽在此項技術中為熟知的且包括Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)中所述之彼等鹽。一實例為鹽酸鹽。
術語「經取代」，包括當在「視情況經取代」中使用時，係指某一基團之一或多個氫基團經非氫基團(取代基)置換。應瞭解在每個取代位置處，取代基可相同或不同。由本發明設想之基團及取代基之組合為穩定或化學可行之彼等組合。
術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生之條件時不實質上改變。在一非限制性實例中，穩定化合物或化學可行化合物為當在不存在水分或其他化學反應性條件下，保持在40℃或40℃以下之溫度下持續約1週時不實質上改變的化合物。
應瞭解，當本文定義之術語提及某一數目之碳原子時，提及之數目係指提及之基團且不包括可存在於其上任何視情況選用之取代基中之任何碳。
熟練技術人員將瞭解某些本發明化合物以異構物形式存在。本發明化合物之呈任何比率之所有立體異構物，包括幾何異構物、鏡像異構物及非鏡像異構物皆設想在本發明之範疇內。
熟練技術人員將瞭解某些本發明化合物以互變異構物形式存在。本發明化合物之所有互變異構形式皆設想在本發明之範疇內。特定言之，應瞭解式I化合物及其相關實施例可以式I、1及2中描繪之羥基形式或以下描繪的式I、1或2之酮基形式存在：及
本發明化合物亦包括所有醫藥學上可接受之同位素變化形式，其中至少一個原子經原子序數相同，但原子質量不同於佔優原子質量的原子置換。適於包括在式I化合物中之同位素包括例如氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如11C、13C及14C；氮同位素，諸如13N及15N；氧同位素，諸如15O、17O及18O；硫同位素，諸如35S；氟同位素，諸如18F；及碘同位素，諸如123I及125I。使用同位素變化形式(例如氘2H)可提供較大代謝穩定性。另外，本發明化合物之某些同位素變化形式可併有可適用於藥物及/或受質組織分佈研究中之放射性同位素(例如氚3H或14C)。用正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)進行取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層成像(PET)研究中。經同位素標記之化合物可藉由與本揭露內容中之其他地方所述之彼等方法類似的方法，使用適當經同位素標記之試劑替代非標記試劑來製備。
術語「本發明化合物」及其類似術語包括式I、1、2、3、4或5之實施例及本文所述之由式I、1、2、3、4或5涵蓋之其他更特定實施例以及本文所述之示範化合物及此等實施例之各者之醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解變數R6在下式中處於每個開放價態下：及
亦即自左至右，以上第一、第二、第三、第四及第五式具有4個R6基團；末式視A及E而定具有2至4個R6基團。
同樣，對於變數R3，其在式I、1、2及3中描繪之吡啶基 部分之每個開放價態下存在。
以同樣方式，對於變數R8，其在式3及5中描繪之環部分之每個開放價態下存在，且對於變數R10，其在式4中描繪之環部分之每個開放價態下存在。
本發明之一個實施例提供一種式1化合物
其中R1係選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C3-6雜環基；R2係選自由以下組成之群：氫及C1-4烷基；或R1及R2連同其所連接之氮一起形成4至8員飽和環，該環視情況具有選自群組N、O及S之另一環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-9醯胺、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥甲基及三氟甲基組成之群之取代基取代且視情況在任何視情況選用之另一環氮上經視情況經取代之C1-4烷基取代；R3在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由以下組成之群：及
G為碳；A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6； 其限制條件為A及E中僅一者可為O或S；或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6；或G、A及E為N；R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供一種式2化合物
其中R1及R2連同其所連接之氮一起形成4至12員飽和環，該環視情況具有1或2個獨立地選自群組N、O及S之額外環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群之取代基取代且在任何額外環氮上經獨立地選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代；R3在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由以下組成之群：及
G為碳； A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6；其限制條件為A及E中僅一者可為O或S；或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6；或G、A及E為N；R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C3-8環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供一種式3化合物
其中q為0、1或2；s為0、1或2；R3在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由以下組成之群：及
G為碳；A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6；其限制條件為A及E中僅一者可為O或S； 或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6；或G、A及E為N；R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C3-8環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；R8在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R9係選自由以下組成之群：氫、視情況經1至3個氟基取代之C1-6烷基及C3-8環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供一種式4化合物
其中q為0、1或2；s為0、1或2；R3在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由以下組成之群：及
G為碳；A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6； 其限制條件為A及E中僅一者可為O或S；或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6；或G、A及E為N；R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C3-8環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；R10在每次採用時皆獨立地選自由氫、氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群且在任何額外環氮上經獨立地選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供一種式5化合物
其中R3在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由以下組成之群：及
G為碳；A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6；其限制條件為A及E中僅一者可為O或S； 或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6；或G、A及E為N；R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C3-8環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；R8在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
(a)一個實施例係關於式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5為
(b)一個實施例係關於實施例(a)之化合物，其中R7為氰基。
(c)一個實施例係關於實施例(a)之化合物，其中R7為氰基甲基。
(ca)一個實施例係關於實施例(a)、(b)或(c)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基及C1-6烷基。
(cb)一個實施例係關於實施例(a)、(b)或(c)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、氟基及甲基。
(cc)一個實施例係關於實施例(a)、(b)或(c)之化合物，其中R6為3-甲基且各其他R6係獨立地選自由氫、氟基及甲基組成之群，以下加以描繪：
(cd)一個實施例係關於實施例(a)、(b)或(c)之化合物，其中R6為3-甲基，一個R6為氟基，且各其他R6為氫，以下加以描繪：
(ce)一個實施例係關於實施例(a)、(b)或(c)之化合物，其中R6為3-甲基且各其他R6為氫，以下加以描繪：
(d)一個實施例係關於式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5係選自由以下組成之群：及
(da)一個實施例係關於實施例(d)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基及C1-6烷基。
(db)一個實施例係關於實施例(d)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、氟基及甲基。
(e)一個實施例係關於式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5為
(ea)一個實施例係關於實施例(e)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基及C1-6烷基。
(eb)一個實施例係關於實施例(e)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、氟基及甲基。
(f)一個實施例係關於實施例(e)之化合物，其中至少一個R6為甲氧基。
(fa)一個實施例係關於實施例(f)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基及C1-6烷基。
(fb)一個實施例係關於實施例(e)之化合物，其中R6在每次採 用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、氟基及甲基。
(g)一個實施例係關於式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5為
(ga)一個實施例係關於實施例(g)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基及C1-6烷基。
(gb)一個實施例係關於實施例(e)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、氟基及甲基。
(h)一個實施例係關於式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5為
(i)一個實施例係關於實施例(h)之化合物，其中G及A為N且E為CR6。
(j)一個實施例係關於實施例(h)之化合物，其中G、A及E為N。
(ja)一個實施例係關於實施例(h)、(i)或(j)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基及C1-6烷基。
(jb)一個實施例係關於實施例(h)、(i)或(j)之化合物，其中R6在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、氟基及甲基。
(k)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為視情況經取代之C1-6烷基。
(l)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為情況經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-9醯胺、胺基、C1-8烷基胺基、C1-5氧基羰基、氰基、視情況經取代之C3-8環烷基、鹵基、 羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基、C1-10雜芳基及視情況經取代之苯基。
(n)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為情況經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-6烷基：C1-4烷氧基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、C3-8環烷基、鹵基、羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基。
(m)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-6烷基：C1-4烷氧基、胺基、氰基、C3-8環烷基、羥基、視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基。
(o)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為經視情況在任何環氮上經C1-4烷基取代之C3-6雜環基取代的C1-6烷基。
(p)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為經視情況經取代之C3-8環烷基取代的C1-6烷基。
(q)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為經1至3個羥基取代之C1-6烷基。
(r)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為視情況經取代之C3-8環烷基。
(s)一個實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)及(k)之化合物，其中R1為視情況經取代之C3-6雜環基。
(t)另一實施例係關於式I或1及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)及(s)之化合物，其中R2為氫。
(u)另一實施例係關於式I、1、2、3、4或5及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)及(t)之化合物，其中各R3為氫。
(v)另一實施例係關於式I、1、2、3、4或5及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)及(u)之化合物，其中R4為氫。
(w)另一實施例係關於式I、1或2及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮一起形成4至12員飽和環，該環視情況具有1或2個獨立地選自群組N、O及S之額外環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代且在任何額外環氮上經獨立地選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代。
(x)另一實施例係關於式I、1或2及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮一起形成4至12員飽和環，該環具有1個獨立地選自群組N、O及S之 額外環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群之取代基取代且視情況在任何額外環氮上經選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代。
(y)另一實施例係關於式I、1或2及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮一起形成單環4至8員飽和環，該環具有1個獨立地選自群組N、O及S之額外環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群之取代基取代且視情況在任何額外環氮上經選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代。
(z)另一實施例係關於式I、1或2及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮一起形成單環4至8員飽和環，該環具有1個額外環N且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群之取代基取代且在該額外環氮上經選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6組成之群之取代基取代。
(aa)另一實施例係關於式I、1、2或3及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮一起形成單環4至8員飽和環，該環具有1個額外環N且在該額外環氮上經C1-6烷基取代。
(ab)另一實施例係關於式3及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、 (i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中R9為C1-6烷基。
(ac)另一實施例係關於式3及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中s為1且q為1。
(ad)另一實施例係關於式3及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中一個R8為C1-6烷基且各其他R8為氫。
(ae)另一實施例係關於式3及實施例(a)、(b)、(c)、(ca)、(cb)、(cc)、(cd)、(ce)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)及(v)之化合物，其中各R8為氫。
(ay)另一實施例係關於以上實施例之各者之醫藥學上可接受之鹽。
(az)另一實施例係關於示範化合物之各者之醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解當R1及R2連同其所連接之氮一起形成4至12員飽和環，該環視情況具有1或2個獨立地選自群組N、O及S之額外環雜原子且視情況在任何環碳原子上經1至5個獨立地選自由氰基、鹵基、羥基、胺基、C1-12取代之胺基、視情況經取代之C3-6雜環基、C1-9醯胺、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基組成之群之取代基取代且在任何額外環氮上經獨立地選自由氫、視情況經取代之C3-8環烷基及視情況經取代之C1-6烷基組成之群之取代基取代時，由R1及R2連同其所連接之氮一起形成之該環可為單環或雙環，包括螺環、稠環及橋環系統。
本發明化合物可藉由多種程序製備，以下描述其中一些程序。除非另外指示，否則所有取代基皆如先前所定義。各步驟之產物可藉由習知方法回收，該等方法包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶及其類似方法。程序可需要保護某些基團(例如羥基、胺基或羧基)以使非所要反應最小。對保護基之選擇、使用及移除為熟知的且如例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry(John Wiley 及Sons,1991)之標準規範所鑒別。應瞭解，式I涵蓋式1、2、3、4及5且以下程序亦可經受製備式1、2、3、4及5化合物檢驗。
流程A描繪使適當式(a)化合物醯胺化以得到式I化合物。適當式(a)化合物為R3、R4及R5係在式I中定義或產生如式I中定義之R3、R4及R5且Q產生-NRaR2以得到所要最終式I產物的化合物。典型基團Q為羥基或離去基團(諸如氯基、溴基或咪唑基)、活化部分、另一羧酸(諸如甲酸、乙酸)之混合酸酐，或代表由兩種式(a)化合物形成之對稱酸酐之另一部分。式(a)化合物之製備在此項技術中為易於瞭解的。式(a)化合物在醯胺形成反應中與式HN(R1)(R2)胺反應，其中R1及R2係在式I中定義或產生如式I中定義之R1及R2。
舉例而言，可使用標準醯胺形成條件，諸如使用偶合劑之彼等條件，該等偶合劑包括肽偶合中使用之彼等偶合劑，諸如2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸甲烷胺鎓(HATU)、二環己基碳化二亞胺(DCC)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。必要或需要時，諸如4-(二甲基胺基)吡啶、1-羥基苯并三唑及其類似物之添加劑可用於促進反應。此等反應通常使用鹼(諸如N-甲基嗎啉或三乙胺)在廣泛多種適合溶劑(諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯胺(DMA)、四氫呋喃(THF)及其類似物)中進行。此等醯胺形成反應在此項技術中為充分理解且瞭解的。
流程B描繪適當式(b)化合物與適當式(c)化合物偶合以得到式I化合物。適當式(b)化合物為R1、R2及R3係在式I中定義或產生如式I 中定義之R1、R2及R3的化合物。適當式(c)化合物為R為H或較佳C1-4烷基且R4及R5係在式I中定義或產生如式I中定義之R5的化合物。為方便起見，描繪N,N-二甲基胺基-丙烯酸酯，但丙烯酸酯上之任何適合離去基團皆可加以使用。式(b)及(c)化合物之製備在此項技術中為易於瞭解的。
舉例而言，視情況在諸如鹽酸之酸存在下，在諸如低級醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)之溶劑中組合式(b)及(c)化合物。通常，稍後添加鹼且繼續反應以得到式I化合物。適合鹼包括有機胺，諸如許尼希氏鹼(Hunig’s base)、三乙胺及其類似物。在酸性或鹼性條件下，必要時可視情況加熱反應。
流程C描繪適當式(d)化合物與適當R5-硼酸或硼酸酯偶合以得到式I化合物。適當式(d)化合物為R1、R2、R3及R4係在式I中定義或產生如式I中定義之R1、R2、R3及R4，X為離去基團(諸如鹵基，特定言之氯基及溴基)，且Pg為諸如甲基之適當保護基的化合物。對適合保護基之選擇及移除在此項技術中為熟知的。適當R5-硼酸或硼酸酯為R5係如式I中所定義或產生如式I中定義之R5的R5-硼酸或硼酸酯。此等反應通常稱為鈴木(Suzuki)反應且在此項技術中為熟知的。儘管流程C中描繪鈴木反應，但應瞭解其他碳-碳鍵形成偶合反應可用於產生式I化合物。
一般技藝人士應瞭解，式I化合物可以多種方式精製以進一步得到式I化合物。此等反應包括水解、氧化、還原、烷基化、酯化、醯胺化、磺化及其類似反應。
此外，在未顯示之視情況選用之步驟中，式I化合物可藉由此項技術中熟知且瞭解之方法轉化成醫藥學上可接受之鹽。
以下實例意欲為說明性及非限制性的，且表示本發明之特定實施例。
在以下實例中獲得許多化合物之質子核磁共振(NMR)光 譜。使用用於指示主要峰之習知縮寫，以來自四甲基矽烷之低磁場的百萬分率給出特徵性化學位移(δ)，該等縮寫包括s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)及br(寬峰)。以下縮寫用於常用溶劑：CDCl3(氯仿-d)、DMSO-d6(氘代二甲亞碸)、CD3OD(甲醇-d4)及THF-d8(氘代四氫呋喃)。除非另外指示，否則其他縮寫具有其常用含義，舉例而言，HOBT為1-羥基苯并三唑，EDC為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，通常以其鹽酸鹽形式使用，DMSO為二甲亞碸，等。除非另外指示，否則使用電噴霧離子化(ESI)或大氣壓化學離子化記錄質譜。
在適當容器中進行以下實例且通常加以攪拌。當指示時，某些製備及實例之產物係藉由質量觸發之HPLC(例如泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；軟體：MassLynxTM)、急驟層析或製備型薄層層析(TLC)來純化。逆相層析可使用多種系統來進行，包括在管柱(GeminiTM 5μ C18 110A，AxiaTM，ID30 x 75mm，5μ)上，在酸性條件下，用分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之乙腈(ACN)及水移動相，或含0.1%甲酸(FA)之20/80(v/v)水/甲醇溶離，或在鹼性條件下，用兩者均含有10mM NH4HCO3之水及20/80(v/v)水/乙腈移動相溶離；或在管柱(XSelectTM C18，5μ，ID30 x 75mm)上，在酸性條件下，用含有0.1% FA之ACN及水移動相溶離，或在鹼性條件下，用含0.1%氫氧化銨之水(pH=9.5-10)及含0.1%氫氧化銨之ACN(pH=9.5-10)溶離。在藉由層析分離之後，移除溶劑且藉由蒸發含有產物之溶離份(例如GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽空燒瓶、凍乾等來獲得產物。
製備1 溴化(2-乙氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)
在氮氣下組合THF(60.0mL)、鋅(19.61g，300mmol)及氯化銅(I)(2.97g，30.0mmol)。加熱攪拌懸浮液至回流，持續40分鐘，冷卻至環境溫度，且緩慢添加2-溴乙酸乙酯(6.64mL，60mmol)。在環境溫度下再攪拌反應1小時且使反應在不攪拌下隔夜。在氮氣下用導管將頂部澄清層轉移至單獨燒瓶中以得到標題化合物(約1M濃度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備2 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯
在THF(15.2mL)中組合4-溴-2-甲氧基吡啶(654μl，5.32 mmol)、溴化(2-乙氧基-2-側氧基乙基)鋅(II)(5850μl，5.85mmol)及Pd(PPh3)4催化劑(615mg，0.532mmol)且在微波中加熱至120℃，持續5分鐘。反應經粗玻璃燒結物過濾，濃縮成油狀物且經由急驟層析(100g矽膠，使用含5%至50% EtOAc之庚烷梯度)純化。合併適當溶離份且濃縮以獲得呈無色油狀之2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯(400mg，38.5%產率)。MS m/z[M+H]+ 196.1。
製備3 3-(二甲基胺基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯
組合2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯(320mg，1.639mmol)及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(2079μl，12.13mmol)且加熱至100℃持續1小時，接著在攪拌下冷卻至環境溫度隔夜。在真空中濃縮反應以得到棕色油狀物。將油狀物分配於EtOAc與水(200mL)之間。水相用EtOAc(2X20mL)反萃取且合併有機層，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮成油狀物。藉由急驟層析(100g鹼性二氧化矽，使用含5%至50% EtOAc之庚烷梯度)純化油狀物以得到呈淡黃色油狀之標題化合物。MS m/z[M+H]+ 251.1。
製備4 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
組合6-肼基菸鹼酸(167mg，1.090mmol)、3-(二甲基胺基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(300mg，1.199mmol)、2-丙醇(3632μl)及鹽酸(1.85%水溶液，2.15mL，1.090mmol)。在室溫下攪拌反應。在1小時之後，添加許尼希氏鹼(949μl，5.45mmol)至懸浮液中，該懸浮液變為黃色溶液。反應用EtOAc(2X15mL)洗滌且在真空中濃縮水相，從而產生黃色固體。固體用1N HCl(50mL)濕磨，藉由過濾收集，且用水洗滌。接著使固體於甲醇(2 x 60mL)及乙醚(2 x 60mL)中漿化，在真空下乾燥以得到標題化合物。MS m/z[M+H]+ 313.0。
製備5 3-(二甲基胺基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯
組合2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(3.58mL，22.20mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(11.89mL，89mmol)且加熱至100℃持續14小時。在真空中濃縮反應以得到淡黃色油狀物，其藉由急驟層析(100g鹼性 二氧化矽，使用含5%至50% EtOAc之庚烷梯度)純化以得到呈無色油狀之標題化合物(361mg，6.91%)。MS m/z[M+H]+ 236.1。
製備6 6-肼基菸鹼酸
6-氯菸鹼酸(30.0g，189mmol)於1,4-二噁烷(29.0mL)中之懸浮液用水合肼(134mL，1.51mol)處理且加熱至90℃隔夜。冷卻混合物至環境溫度且接著在冰中持續30分鐘。藉由酸蝕燒瓶之側面來誘導沈澱形成且過濾沈澱並在劇烈攪拌下將其再懸浮於EtOH(500mL)中。過濾所得懸浮液。將沈澱溶解於水(300mL)中且添加HCl(6N)直至pH=1。接著用NaOH(50%，水溶液)調整pH值至5且攪拌所得懸浮液1小時。藉由過濾收集固體且在真空中乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(16.65g，57.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.70(d,1 H)7.86(dd,J=8.97,2.15Hz,1 H)8.32(br.s.,1 H)8.52(d,J=1.77Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 154。
製備7 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
組合6-肼基菸鹼酸(6.00g，39.2mmol)及2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(10.05g，41.1mmol)及2-丙醇(80mL)且用1.85%鹽酸(77mL，39.2mmol)處理。在室溫下攪拌反應16小時，接著添加許尼希氏鹼(34.1mL，196mmol)至懸浮液中，該懸浮液變得均質。攪拌混合物3小時。反應混合物用乙酸異丙酯(2×150mL)洗滌。合併之有機層用水(40mL)萃取且在真空中濃縮合併之水層以得到固體。固體用1N HCl(300mL)濕磨，過濾且用水(20mL)洗滌，接著在乙醇(350mL)中漿化且粒化隔夜。藉由過濾收集固體且在真空中乾燥以得到呈褐色固體狀之標題化合物(9.20g，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.47(d,J=7.07Hz,1 H)8.71(br.s.,2 H)8.97(s,1 H)13.44(br.s.,1 H)13.60(br.s.,1 H)。MS[M+H] 307。
製備8 2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
組合含1H-吡唑-4-甲腈(0.432g，4.64mmol)之丙酮(9.28mL)、碳酸鉀(1.924g，13.92mmol)及2-溴乙酸乙酯(1.027mL，9.28mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在真空中濃縮，用EtOAc(10mL)稀 釋，用水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮以得到殘餘物。使用矽膠急驟管柱層析(含EtOAc之庚烷，10-50%梯度)純化殘餘物以得到白色固體。將固體懸浮於庚烷中且接著過濾並乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.4314g，51.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(t,J=7.20Hz,3 H)4.17(q,J=7.07Hz,2 H)5.19(s,2 H)8.11(s,1 H)8.57(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 180。
製備9 2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯
組合2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.427g，2.383mmol)與1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(1.403g，9.53mmol)且在密閉小瓶中在100℃下加熱2.5小時。在真空中濃縮混合物且使用NH矽膠急驟管柱層析(30g SiO2，含EtOAc之庚烷，10-50%梯度)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.4942g，89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(t,3 H)1.91-2.43(m,3 H)2.70-3.29(m,3 H)4.03(q,J=7.07Hz,2 H)7.59(s,1 H)8.14(s,1 H)8.56(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 235
製備10 3-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯
組合含2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(500mg，2.74mmol)之1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.837mL，13.72mmol)及DMF(2mL)且在100℃下加熱5小時。反應接著用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(50mL)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到黃色油狀物。油狀物在30g NH二氧化矽管柱(Moritex)上純化，用含0至60% EtOAc之己烷溶離以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(223mg，34.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(t,J=7.1Hz,3 H)2.64(s,6 H)3.98(q,J=7.1Hz,2 H)7.06-7.15(m,4 H)7.49(s,1 H)。
製備11 2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯
以與實例製備10類似之方式，使用2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酸甲酯製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.73(br.s.,6 H)3.54(s,3 H)7.11(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.25(dd,J=11.1,1.5Hz,1 H)7.63(s,1 H)7.77(t,J=7.7Hz,1 H)。
製備12 3-(二甲基胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯
以與實例製備10類似之方式，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(t,J=7.1Hz,3 H)2.71(s,6 H)4.14(q,J=7.2Hz,2 H)7.31(d,J=7.8Hz,2 H)7.53(d,J=7.8Hz,2 H)7.61(s,1 H)。
製備13 3-(二甲基胺基)-2-(4-侧氧基吡啶-1(4H)-基)丙烯酸乙酯
以與實例製備10類似之方式，使用2-(4-側氧基吡啶-1(4H)-基)乙酸乙酯及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺製備標題化合物以得到標題化合物。MS m/z 237[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(t,J=7.1Hz,3 H)2.86(br.s,6 H)4.06(q,J=7.1Hz,2 H)6.01-6.11(m,2 H)7.43-7.47(m,2 H)7.48(s,1 H)。
製備14 2-(3-氰基苯基)乙酸第三丁酯
在THF(25mL)中組合3-溴苯甲腈(1500mg，8.24mmol)、0.5M氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)(24.72mL，12.36mmol)、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(324mg，0.824mmol)及Pd(dba)2(237mg，0.412mmol)且在油浴中在100°下加熱14小時。於Celite®上濃縮反應溶液且在120g矽膠管柱上層析，用含0至50% EtOAc之己烷溶離以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.537g，86%產率)。MS m/z 218[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(s,9 H)3.56(s,2 H)7.40-7.46(m,1 H)7.49-7.54(m,1 H)7.54-7.59(m,2 H)。
製備15 2-(3-氰基苯基)乙酸乙酯
組合2-(3-氰基苯基)乙酸第三丁酯(500mg，2.301mmol)、乙醇(10mL)及含4N HCl之二噁烷(0.288mL，1.151mmol)且在60℃下加熱溶液22小時。在真空中濃縮溶液以得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS m/z 190[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.23-1.31(m,3 H)3.65(s,2 H)4.17(q,J=7.1Hz,2 H)7.40-7.47(m,1 H)7.51-7.56(m,1 H)7.56-7.62(m,2 H)。
製備16 2-(3-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯
以與實例製備10類似之方式，使用2-(3-氰基苯基)乙酸乙酯及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12(t,J=7.1Hz,3 H)2.67(s,6 H)4.00(q,J=7.1Hz,2 H)7.42-7.45(m,1 H)7.45-7.50(m,1 H)7.53-7.55(m,1 H)7.57(s,1 H)7.64(dt,J=7.1,1.7Hz,1 H)。
製備17 2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯
組合含2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(1g，4.67mmol)之DCM(15mL)及MeOH(5mL)且緩慢添加TMS-重氮甲烷(2M於己烷中)(3.50mL，7.00mmol)並在20℃下攪拌溶液3小時。反應用乙酸(0.134mL，2.334mmol)淬滅，攪拌15分鐘，接著在真空中濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS m/z 229[M+H]+。
製備18 3-(二甲基胺基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙烯酸甲酯
以與實例製備10類似之方式，使用2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.68(br.s.,6 H)3.22(s,3 H)3.53(s,3 H)7.36(d,J=8.6Hz,2 H)7.61(s,1 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)。
製備19 3-(二甲基胺基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸乙酯
組合2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(500mg，2.76mmol)、1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(2031mg，13.80mmol)及DMF(2mL)且在100℃下加熱15小時。反應混合物用二甲苯稀釋且於Celite®上濃縮，接著在30g NH二氧化矽管柱(Moritex)上純化，用含0至100% EtOAc之己烷溶離以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(551mg，85%產率)。MS m/z 237[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(br.s.,3 H)2.77(br.s.,6 H)3.94-4.08(m,2 H)6.17(td,J=6.7,1.3Hz,1 H)6.36(dt,J=9.0,1.1Hz,1 H)7.35-7.45(m,2 H)7.47(s,1 H)。
製備20 1-(2-甲氧基乙基)環丙胺
在0℃下組合3-甲氧基丙腈(2.00g，23.50mmol)及THF(75mL)，接著添加異丙醇鈦(IV)(7.57mL，25.9mmol)，隨後逐滴添加溴化乙基 鎂(49.4mL，49.4mmol)。在20℃下攪拌溶液30分鐘且接著在20℃下添加三氟化硼合乙醚(5.96mL，47.0mmol)(溶液升溫且變黑)。攪拌混合物40分鐘且接著在0℃下用12mL 15%氫氧化鈉水溶液淬滅。在真空中濃縮反應以得到殘餘物，其用水稀釋至約100mL且用氯仿萃取(6 x 100mL)。萃取物3-6經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到呈棕色油狀之標題化合物(1.2g，44%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.39-0.45(m,2 H)0.53-0.60(m,2 H)1.68(t,J=6.4Hz,2 H)3.36(s,3 H)3.59(t,J=6.4Hz,2 H)。
製備21 6-氯-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在CH2Cl2(100mL)中組合6-氯菸鹼酸(6.0g，38.1mmol)、HOBT(2.57g，19.04mmol)及EDC(10.95g，57.1mmol)，添加許尼希氏鹼(9.98mL，57.1mmol)及3-甲氧基丙-1-胺(5.85mL，57.1mmol)且在20℃下攪拌22小時。在真空中濃縮反應混合物以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於EtOAc(250mL)中並用飽和氯化銨水溶液(250mL)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到殘餘物，在330g矽膠管柱上純化該殘餘物，用含10至80% EtOAc之己烷溶離以得到呈白色固體狀之標題化合物(6.6g，76%產率)。MS m/z 229,231[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.76(quin,J=6.7Hz,2 H)3.24(s,3 H)3.27-3.35(m,2 H)3.38(t,J=6.3Hz,2 H)7.65(dd,J=8.3,0.8Hz,1 H)8.23(dd,J=8.3,2.5Hz,1 H)8.73(t,J=5.3Hz,1 H)8.82(dd,J=2.5,0.8Hz,1 H)。
製備22 6-肼基-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在80℃下加熱6-氯-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(6.6g，28.9mmol)及肼(4.53mL，144mmol)於異丙醇(100mL)中之溶液21小時。添加更多肼(3mL)且在80℃下繼續加熱24小時。接著在真空中濃縮反應以得到褐色油狀物，其自甲苯再濃縮來以定量產率得到呈白色固體狀之呈其鹽酸鹽形式的標題化合物。MS m/z 225[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66-1.78(m,2 H)3.18-3.30(m,5 H)3.35(t,J=6.3Hz,2 H)6.68(d,J=8.8Hz,1 H)7.87(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H)7.99(br.s.,1 H)8.20(t,J=5.6Hz,1 H)8.49(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H)。
製備23 4-(乙氧基羰基)-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶 -2-基)-1H-吡唑-5-醇鉀
在25℃下攪拌6-肼基-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(7.5g，28.8mmol)、2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(14mL，69mmol)及碳酸鉀(9.94g，71.9mmol)於水(150mL)及乙醇(25mL)中之混合物3小時且接著在60℃下攪拌18小時。冷卻混合物至20℃以得到沈澱，其藉由過濾收集且用水洗滌以得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.14g，73.2%產率)。MS m/z 349[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(t,J=7.1Hz,3 H)1.77(quin,J=6.7Hz,2 H)3.25(s,3 H)3.27-3.34(m,2 H)3.38(t,J=6.3Hz,2 H)4.02(q,J=7.1Hz,2 H)7.52(s,1 H)8.10(dd,J=8.8,2.5Hz,1 H)8.42(dd,J=8.8,0.5Hz,1 H)8.48(t,J=5.6Hz,1 H)8.78(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H)。
製備24 5-羥基-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
攪拌4-(乙氧基羰基)-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇鉀(3.0g，7.76mmol)、飽和氯化銨水溶液(100mL)及4N HCl水溶液(1.941mL，7.76mmol)之混合物2小時以得到黃色固體。藉由過濾收集固體，用水沖洗且在冷凍乾燥器中乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.228g，82%產率)。MS m/z 349[M+H]+。
製備25 5-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
組合5-羥基-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.2g，6.32mmol)、MeOH(5mL)及DCM(50mL)且添加含2.0M TMS-重氮甲烷之己烷(4.42mL，8.84mmol)(歷經約10分鐘)且在20℃下攪拌20分鐘。反應接著用乙酸(0.145mL，2.53mmol)淬滅且在真空中濃縮以得到殘餘物，其在80g矽膠管柱上純化，用含10至100% EtOAc之己烷溶離以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.0g，87%產率)。MS m/z 363[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(t,J=7.1Hz,3 H)1.78(quin,J=6.6Hz,2 H)3.25(s,3 H)3.30-3.37(m,2 H)3.39(t,J=6.3Hz,2 H)4.14(s,3 H)4.27(q,J=7.1Hz,2 H)7.79(dd,J=8.5,0.6Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.39(dd,J=8.5,2.4Hz,1 H)8.76(t,J=5.6Hz,1 H)8.98(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H)。
製備26 5-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
組合5-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.4g，6.62mmol)及二噁烷(50mL)且添加1.0M氫氧化鋰水溶液(29.8mL，29.8mmol)並在20℃下攪拌混合物2天。反應用1N HCl水溶液(30mL)酸化且用氯仿(100mL，接著2x50mL)萃取。合併之有機物經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.195g，99%產率)。MS m/z 335[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74(quin,J=6.6Hz,2 H)3.21(s,3 H)3.30(q,J=6.7Hz,2 H)3.36(t,J=6.3Hz,2 H)4.10(s,3 H)7.74(dd,J=8.5,0.6Hz,1 H)7.94(s,1 H)8.35(dd,J=8.5,2.4Hz,1 H)8.72(t,J=5.6Hz,1 H)8.94(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H)12.64(br.s.,1 H)。
製備27 6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在DMF(20mL)中組合5-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.19g，6.55mmol)、NBS(1.749g，9.83mmol)及碳酸氫鈉(1.651g，19.65mmol)且在20℃下攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用EtOAc(100mL，接著2 x 50mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到殘餘物，其在120g矽膠管柱上純化，用含10至100% EtOAc之己烷溶離以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.348g，97%產率)。MS m/z 369,371[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78(quin,J=6.6Hz,2 H)3.25(s,3 H)3.30-3.37(m,2 H)3.40(t,J=6.3Hz,2 H)4.05(s,3 H)7.79(dd,J=8.6,0.5Hz,1 H)7.85(s,1 H)8.38(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H)8.74(t,J=5.6Hz,1 H)8.96(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H)。
製備28 6-氯-N-(4-氰基benzyl)菸鹼醯胺
在二氯甲烷(50mL)中組合6-氯菸鹼酸(1.0g，6.35mmol)、4-(胺基甲基)苯甲腈(1.007g，7.62mmol)及EDC(1.825g，9.52mmol)，接著 添加許尼希氏鹼(2.328mL，13.33mmol)並在20℃下攪拌混合物2小時。添加更多4-(胺基甲基)苯甲腈(250mg)、EDC(750mg)及許尼希氏鹼(1mL)且繼續攪拌2天。在真空中濃縮反應以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中並用飽和氯化銨水溶液(100mL)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到殘餘物，在80g矽膠管柱上純化該殘餘物，用含0至80% EtOAc之己烷溶離以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，63.8%產率)。MS m/z 272,274[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.58(d,J=6.1Hz,2 H)7.53(d,J=8.6Hz,2 H)7.68(dd,J=8.3,0.8Hz,1 H)7.77-7.85(m,2 H)8.28(dd,J=8.3,2.5Hz,1 H)8.89(dd,J=2.5,0.5Hz,1 H)9.40(t,J=5.7Hz,1 H)。
製備29 N-(4-氰基苯甲基)-6-肼基菸鹼醯胺
在異丙醇(5mL)中組合6-氯-N-(4-氰基苯甲基)菸鹼醯胺(500mg，1.840mmol)及肼(0.578mL，18.40mmol)且在90℃下加熱5小時。傾析上清液且在真空中濃縮以得到白色固體，其與水(約10mL)一起劇烈攪拌2小時，接著過濾且乾燥固體以得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(批次1，101mg)。來自反應(在移除上清液之後)之精細固體與水(約10mL)一起劇烈攪拌2小時，接著過濾且在冷凍乾燥器中乾燥以得到呈褐色固體狀之標題化合物(批次2，179mg)。壓碎來自反應(在移除上清液之後)之大固體且與水(10mL)一起劇烈攪拌1小時，接著過濾且在冷凍乾燥器中乾燥以得到呈米色固體狀之標題化合物(批次3，135mg)。組合產量為415mg(84%產率)。
MS m/z 268[M+H]+。
製備30 6-氯-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在CH2Cl2(100mL)中組合6-氯菸鹼酸(2.0g，12.69mmol)、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(2.193g，19.04mmol)及EDC(4.87g，25.4mmol)，接著添加許尼希氏鹼(6.65mL，38.1mmol)且在20℃下攪拌混合物24小時。添加更多(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(1g，0.7當量)、許尼希氏鹼(2.2mL，1當量)及DMAP(約10mg)且在45℃下加熱反應18小時。添加更多許尼希氏鹼(3mL)及DMAP(80mg)且在50℃下繼續加熱5小時。接著在真空中濃縮反應以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中並用飽和氯化銨水 溶液(100mL)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到殘餘物，在80g矽膠管柱上純化該殘餘物，用含0至100% EtOAc之己烷溶離，接著過濾且在冷凍乾燥器中乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.985g，30.5%產率)。MS m/z 255,257[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.28(m,2 H)1.60(dd,J=12.9,1.8Hz,2 H)1.78(td,J=7.4,3.7Hz,1 H)3.13-3.20(m,2 H)3.26(td,J=11.7,2.1Hz,2 H)3.84(dd,J=11.4,2.5Hz,2 H)7.64(dd,J=8.3,0.5Hz,1 H)8.23(dd,J=8.3,2.5Hz,1 H)8.74(t,J=5.6Hz,1 H)8.82(dd,J=2.5,0.8Hz,1 H)。
製備31 6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在異丙醇(10mL)中組合6-氯-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(828mg，3.25mmol)及肼(0.510mL，16.25mmol)且在80℃下加熱22小時。冷卻至20℃且在2天之後，白色沈澱形成且藉由過濾收集，用異丙醇沖洗，且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之呈其HCl鹽形式的標題化合物(322mg)。自濾液收集第二收穫物(500mg)。組合產量為822mg(88%)。MS m/z 251[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.26(m,2 H)1.57(dd,J=12.9,1.8Hz,2 H)1.75(dtt,J=14.9,7.5,7.5,3.4,3.4Hz,1 H)3.11(t,J=6.3Hz,2 H)3.19-3.31(m,2 H)3.83(dd,J=11.4,2.5Hz,2 H)4.26(br.s.,2 H)6.68(d,J=8.8Hz,1 H)7.87(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H)7.97(s,1 H)8.18(t,J=5.7Hz,1 H)8.49(d,J=1.8Hz,1 H)。
製備32 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯
在二噁烷(10mL)及水(2.5mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯(1.0g，3.20mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(1.583g，6.41mmol)、二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.209g，0.320mmol)及碳酸氫鈉(1.346g，16.02mmol)且在微波中在110℃下加熱30分鐘。反應用EtOAc稀釋，在Celite®上濃縮且在100g NH管柱(Moritex)上純化，用含10至80% EtOAc之己烷溶離以得到標題化合物(1.0g)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 353[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.90(s,3 H)3.92(s,3 H)7.81(dd,J=8.1,1.8Hz,1 H) 7.89-7.98(m,2 H)8.00(dd,J=10.7,1.6Hz,1 H)8.09(d,J=3.0Hz,1 H)8.51(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H)9.08(dd,J=2.3,0.5Hz,1 H)。
製備33 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
在無水N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中組合以上製備之產物、6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯(300mg，0.638mmol)及氯化鋰(135mg，3.19mmol)且在60℃下加熱16小時。接著添加1.0M氫氧化鋰水溶液(3mL，3.00mmol)且在20℃下攪拌4小時。反應混合物接著用1N HCl水溶液(5mL)酸化以形成黃色沈澱。藉由過濾收集沈澱，用水沖洗且在高真空(約10Pa)下乾燥以得到呈棕色固體狀之含有0.9當量N-甲基-2-吡咯啶酮之標題化合物(230mg，定量產率)。MS m/z 325[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.65(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.80(dd,J=11.7,1.6Hz,1 H)8.24(br.s.,1 H)8.38-8.44(m,1 H)8.52(br.s.,2 H)8.87-8.94(m,1 H)13.40(br.s.,1 H)。
製備34 2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸第三丁酯
在氮氣淨化下在THF(60mL)中組合4-溴-3-氟苯甲腈(2.0g，10.00mmol)、Pd(dba)2(0.287g，0.500mmol)及2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(0.394g，1.000mmol)。接著經由注射器添加氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)(0.5M，30mL，15.0mmol)。在油浴中在50℃下加熱反應混合物18小時，且接著吸附於矽膠(11g)上並藉由使用1：1庚烷/EtOAc之溶離劑在80g矽膠管柱(Single StepTM)上進行急驟層析加以純化以得到殘餘物。將殘餘物溶解於甲苯(0.5mL)中且藉由使用庚烷/EtOAc(0-25% EtOAc)之梯度溶離劑在80g矽膠管柱(Single StepTM)上進行急驟層析加以純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.752g，74.5%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(s,9 H)3.64(d,J=1.26Hz,2 H)7.36(dd,J=8.97,1.39Hz,1 H)7.40(d,J=7.07Hz,1 H)7.42-7.45(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 236.1。
製備35 2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸乙酯
組合2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸第三丁酯(227.3mg，0.966 mmol)與EtOH(5mL)且添加4M氯化氫之二噁烷溶液(0.121mL，0.483mmol)並在加熱組中在60℃下攪拌16小時。接著經由旋轉蒸發濃縮反應混合物且在EtOH(5mL)中復原。添加另一份4M氯化氫之二噁烷溶液(17.61mg，0.483mmol)至小瓶中且在60℃下再攪拌混合物1小時。接著經由旋轉蒸發濃縮反應混合物且在真空中乾燥以得到呈黃色油狀之標題化合物(198mg，99%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(t,J=7.07Hz,3 H)3.72(d,J=1.26Hz,2 H)4.19(q,J=7.24Hz,2 H)7.36-7.40(m,1 H)7.40-7.43(m,1 H)7.43-7.46(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 208.0。
製備36 2-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯
以與實例製備10類似之方式，使用2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸乙酯及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(t,J=7.07Hz,3 H)2.71(br.s.,6 H)4.00(quin,J=6.76Hz,2 H)7.37(t,J=7.71Hz,1 H)7.60(dd,J=7.96,1.64Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.75(dd,J=9.47,1.64Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 236.2,263.2。
製備37 5-羥基-1-(5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在水(25mL)中組合6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(1.0g，4.00mmol)及碳酸鉀(2.209g，15.98mmol)且在23℃下添加2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(0.807mL，4.00mmol)。在100℃下攪拌反應混合物14小時，接著添加3N HCl(10mL，7.5當量)以得到褐色懸浮液。過濾固體，用水(3 x 5mL)沖洗，且在真空中乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.114g，74.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.24(m,2 H)1.26(t,J=7.07Hz,3 H)1.56-1.68(m,2 H)1.81(qdd,J=11.16,11.16,11.16,6.95,3.79Hz,1 H)3.19(t,J=6.32Hz,2 H)3.27(td,J=11.75,2.02Hz,2 H)3.82-3.90(m,2 H)4.18(q,J=7.24Hz,2 H)8.12(br.s.,1 H)8.13-8.24(m,1 H)8.46(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)8.76(t,J=5.68Hz,1 H)8.89(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)13.73(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 329.3,375.4。
製備385-甲氧基-1-(5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
組合5-羥基-1-(5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.6g，1.603mmol)、EtOAc(30mL)及MeOH(10mL)，接著在23℃下歷經20分鐘添加2.0M(重氮基甲基)三甲基矽烷之己烷溶液(2.60mL，5.21mmol)。在23℃下攪拌反應混合物1小時，用乙酸(0.206mL，3.61mmol)淬滅，且在23℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物以得到橙色-棕色油狀物，其藉由使用100% EtOAc之溶離劑在25g矽膠管柱(Single StepTM)上進行中壓層析加以純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(408mg，65.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.27(m,2 H)1.31(t,J=7.07Hz,3 H)1.62(dd,J=12.88,2.02Hz,2 H)1.81(ttd,J=11.13,11.13,7.31,7.31,3.79Hz,1 H)3.20(t,J=6.44Hz,2 H)3.27(td,J=11.68,2.15Hz,2 H)3.85(dt,J=9.35,2.27Hz,2 H)4.14(s,3 H)4.27(q,J=7.07Hz,2 H)7.79(dd,J=8.34,0.76Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.38-8.43(m,1 H)8.78(t,J=5.81Hz,1 H)8.98(dd,J=2.53,0.76Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 389.4。
製備39 5-甲氧基-1-(5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
在23℃下組合5-甲氧基-1-(5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(401mg，1.032mmol)、二噁烷(7mL)及1M LiOH水溶液(5.16mL，5.16mmol)。在23℃下攪拌反應混合物3小時，且接著用1N HCl(水溶液)(5.16mL，5.16mmol)淬滅，並經由旋轉蒸發加以濃縮以提供灰白色懸浮液。過濾懸浮液，用水(5 x 3mL)沖洗，且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(339.8mg，91%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.28(m,2 H)1.58-1.67(m,2 H)1.75-1.88(m,1 H)3.20(t,J=6.32Hz,2 H)3.27(td,J=11.62,2.02Hz,2 H)3.82-3.90(m,2 H)4.14(s,3 H)7.78(dd,J=8.59,0.76Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.40(dd,J=8.46,2.40Hz,1 H)8.78(t,J=5.81Hz,1 H)8.98(dd,J=2.40,0.63Hz,1 H)12.68(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 361.4。
製備40 6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃 -4-基)甲基)菸鹼醯胺
在DMF(3mL)中組合5-甲氧基-1-(5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(329.5mg，0.914mmol)及碳酸氫鈉(307mg，3.66mmol)，接著在23℃下添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(163mg，0.914mmol)。在23℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著用水(15mL)稀釋以得到懸浮液。過濾懸浮液，用水(3 x 5mL)沖洗，且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(302mg，84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.28(m,2 H)1.62(dd,J=12.88,1.77Hz,2 H)1.80(dddt,J=14.78,11.12,7.39,3.44,3.44Hz,1 H)3.16-3.23(m,2 H)3.23-3.31(m,2 H)3.81-3.89(m,2 H)4.05(s,3 H)7.79(dd,J=8.59,0.76Hz,1 H)7.84(s,1 H)8.38(dd,J=8.46,2.40Hz,1 H)8.75(t,J=5.81Hz,1 H)8.96(dd,J=2.53,0.76Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 395.3,397.3。
製備41 3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯
在DMF(3.03mL)中組合2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.927mL，6.05mmol)及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(5.19mL，30.3mmol)且加熱至100℃，持續6小時。濃縮反應混合物，用50mL二氯甲烷稀釋，且用50mL水洗滌兩次。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到殘餘物，其在60g NH矽膠管柱上純化，用己烷及EtOAc溶離以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.333g，76%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.13(t,J=7.1Hz,3 H)2.67(s,6 H)4.06(q,J=7.1Hz,2 H)6.98-7.12(m,2 H)7.56(s,1 H)8.29-8.53(m,2 H)。
製備42 2-(4-氰基-2甲氧基苯基)乙酸第三丁酯
在THF(4.29mL)中組合氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)(4.24mL，2.122mmol)及4-溴-3-甲氧基苯甲腈(0.30g，1.42mmol)，接著添加2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(0.056g，0.141mmol)及Pd(dba)2(0.041g，0.071mmol)且使反應在100℃下回流隔夜。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物且在矽膠管柱上純化，用己烷及EtOAc溶離以得到呈黃色油狀之標題化合物(102mg，29%)。MS m/z[M+H]+ 248。
製備43 2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙 酯
在乙醇(7.4mL)中組合2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)乙酸第三丁酯(549mg，2.218mmol)及含4N HCl之二噁烷(0.277mL，1.109mmol)且在60℃下攪拌16小時。藉由旋轉蒸發濃縮反應且接著在DMF(4.43mL)中與2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.486g，2.217mmol)及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(1.9mL，11.08mmol)組合並在100℃下攪拌16小時。反應混合物用200mL EtOAc稀釋且用200mL水洗滌兩次。用硫酸鈉乾燥有機層且濃縮以得到殘餘物，其在60g NH矽膠管柱上純化，用己烷及EtOAc溶離以得到標題化合物(405mg，74%)。
製備44 2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸第三丁酯
在THF(5.54mL)中組合4-溴-3-氯苯甲腈(0.600g，2.77mmol)及氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)(8.32mL，4.16mmol)，接著添加Pd(dba)2(0.080g，0.139mmol)及2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(0.109g，0.277mmol)且使反應在65℃下回流隔夜。藉由旋轉蒸發濃縮反應且在矽膠管柱上純化，用己烷及EtOAc溶離以得到呈黃色油狀之標題化合物(274mg，39%)。MS m/z[M+H]+ 252。
製備45 2-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯
在乙醇(2.51mL)中組合2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸第三丁酯(274mg，1.089mmol)及含4N HCl之二噁烷(0.136mL，0.544mmol)。在60℃下攪拌混合物16小時，接著藉由旋轉蒸發加以濃縮且在DMF(2.173mL)中與2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸乙酯(0.243g，1.086mmol)及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(0.931mL，5.43mmol)組合並在100℃下攪拌16小時。在旋轉蒸發中濃縮反應且在NH矽膠管柱上純化，用己烷及EtOAc溶離以得到呈黃色油狀之標題化合物(164mg，54%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04-1.29(m,1 H)3.96-4.31(m,1 H)7.38(d,J=7.8Hz,1 H)7.49(dd,J=7.8,1.8Hz,1 H)7.63-7.71(m,1 H)。
製備46 1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丙胺
在乙醚(45.0mL)中組合四氫-2H-哌喃-4-甲腈(1.000g，9.00mmol)及異丙醇鈦(IV)(2.90mL，9.90mmol)，接著添加溴化乙基鎂(6.60 mL，19.79mmol)且使反應升溫至室溫，持續1小時。再攪拌反應30分鐘且添加三氟化硼合乙醚(2.280mL，18.0mmol)並攪拌反應2小時。反應接著用10mL水及20mL 1N HCl稀釋且用200mL EtOAc萃取兩次。合併有機層且濃縮以得到呈黃色油狀之標題化合物(850mg，53.5%)。
製備47 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
在2-丙醇(21.7mL)中組合2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(1.427g，5.20mmol)、6-肼基菸鹼酸(0.664g，4.34mmol)及HCl(4.34mL，4.34mmol)且在室溫下攪拌8小時以得到固體。藉由過濾收集固體且在2-丙醇(10mL)及水(1mL)中與許尼希氏鹼(1.50mL，8.61mmol)組合並在50℃下攪拌32小時，接著添加10mL 1N HCl且過濾反應以得到固體。固體用30mL MeOH及30mL乙醚洗滌且在真空中乾燥以得到呈米色固體狀之標題化合物(708mg，73.3%)。MS m/z[M+H]+ 337.3。
製備48 N-苯甲基-6-氯菸鹼醯胺
在DMF(200mL)中組合6-氯菸鹼酸(20g，12.74mmol)及HATU(72.6g，19.1mmol)且逐滴添加三乙胺(38.6g，38.2mmol)，隨後添加苯甲胺(16.36g，15.28mmol)並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物傾入冰-水中且攪拌20分鐘以得到固體。藉由過濾收集固體，用水(30mLx2)洗滌，且在減壓下乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(20g，64%)。
製備49 N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺
組合N-苯甲基-6-氯菸鹼醯胺(13g，52.8mmol)及乙醇(60mL)，接著在室溫下逐滴添加水合肼(85%，30mL)。在添加之後，加熱溶液至回流隔夜。接著濃縮反應混合物以移除乙醇且獲得固體。藉由過濾收集固體，用EtOAc(3x20mL)洗滌，且在減壓下乾燥以得到呈灰黃色固體狀之標題化合物(10g，78%)。
製備50 2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯
組合2-(4-氰基苯基)乙酸乙酯(25g，0.132mol)與DMF-DEA(60mL)且加熱至70℃，持續3小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮並接著藉由急驟層析純化以得到呈固體狀之標題化合物(20g，62%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),2.67(s,6H),1.13(t,J=6.8Hz,3H)。
製備51 5-溴-2-肼基-4-甲基吡啶
組合5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(15.0g，72.46mmol)及EtOH(60mL)且添加水合肼(85%，45mL)並在120℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物以得到殘餘物，其用EtOAc(50mLx2)及水(50mLx2)萃取。接著，合併之有機層用鹽水萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到殘餘物，其藉由急驟層析(石油醚：EtOAc=10：1至1：5)純化以得到標題化合物(7.8g，53%)。
製備52 4-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
組合5-溴-2-肼基-4-甲基吡啶(6.0g，29.85mmol)及異丙醇(100mL)且添加2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(8.02g，32.84mmol)及HCl溶液(水溶液，1.85%，49.75mL)並在室溫下攪拌2小時，接著添加DIEA(19.40g，149.25mmol)。在約30分鐘之後，蒸發反應以得到殘餘物，其用EtOAc(50mLx2)及水(50mLx2)萃取，合併EtOAc層且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥以得到殘餘物，其藉由急驟層析(石油醚：EtOAc 5：1-1：8)純化以得到標題化合物(8.67g，82.04%)。
製備53 4-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
組合4-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(8.67g，24.49mmol)、THF(100mL)、(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基氯化物(8.91g，48.98mmol)及三乙胺(7.42g，73.47mmol)且在室溫下攪拌3小時。接著在真空中蒸發反應混合物以得到殘餘物，其用EtOAc(100mLx2)及水(100mLx2)萃取，EtOAc層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，蒸發以得到殘餘物，其藉由矽膠急驟層析(石油醚：EtOAc 10：1-1：3)純化以得到標題化合物(10.5g，88.2%)。
製備54 6-(4-(4-氰基苯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼酸甲酯
組合4-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧 基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(10.0g，20.66mmol)、DMF(60mL)及MeOH(60mL)，接著添加三乙胺(6.26g，61.98mmol)及Pd(dppf)Cl2(756.2mg，1.033mmol)。將混合物在120℃下在1MPa CO下攪拌隔夜。接著在真空中蒸發反應混合物以得到殘餘物，其與水組合，過濾，且水溶液用EtOAc(100mLx2)萃取。合併之EtOAc層用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)，且濃縮以得到標題化合物(8.67g)。
製備55 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼酸
組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(8.67g，25.96mmol)、甲醇(50mL)、水(50mL)及LiOH(3.27g，77.87mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時且在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物以移除大多數甲醇且接著藉由添加3N HCl調整pH值至3以得到固體。藉由過濾收集固體且在真空中乾燥以得到標題化合物(4.3g，51.76%)。
製備56 2-(4-氰基苯基)乙酸乙酯
組合2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(30g，0.123mol)及NMP(200mL)。接著分數份添加CuCN(33g，0.370mol)且接著脫氣並用氮氣再填充3次。接著一次性添加CuI(4.7g，0.0247mol)。將反應脫氣且用氮氣再填充3次並接著加熱至160℃，持續4小時。接著加熱反應至180℃，再持續3小時。接著冷卻溶液至室溫且用EtOAc(500mL)及水(500mL)稀釋。在攪拌10分鐘之後，過濾反應且水層用EtOAc(500mLx2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥以得到呈棕色固體狀之標題化合物(31g，66.5%)。
製備57 N-苯甲基-6-氯菸鹼醯胺
組合6-氯菸鹼醯氯(1.76g，10.00mmol)及DCM(20mL)且在冰浴中冷卻，接著添加三乙胺(2.09mL，15.0mmol)及苯基甲胺(1.072g，10.00mmol)。接著在室溫下攪拌反應3小時，隨後於DCM(30ml)中稀釋，用1N HCl水溶液(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到呈淡米色固體狀之標題化合物(2.19g，89%)， 其不經進一步純化即使用。MS m/z[M+H]+ 247.1。
製備58 N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺
組合肼(1.67mL，53.3mmol)及N-苯甲基-6-氯菸鹼醯胺(2.19g，8.88mmol)於乙醇(70mL)中之溶液且在100℃下加熱隔夜。接著冷卻反應混合物且蒸發以得到固體。藉由過濾收集固體，用70mL水洗滌，且自熱乙醇再結晶以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.32g，61%)。MS m/z[M+H]+ 243.2。
製備59 3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
組合N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.15mL，1.000mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，6.62mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(3.9mL，29.1mmol)且在115℃下加熱隔夜。接著冷卻反應混合物且將其分配於12mL飽和氯化銨水溶液與12mL EtOAc之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到呈棕色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即照原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.73(s,1 H),2.64(brs,6 H),3.50(s,6H),7.16(dd,J=6.95,5.43Hz,1 H),7.26(dt,J=7.83,1.01Hz,1 H),7.54(s,1 H),7.65(td,J=7.71,1.77Hz,1 H),8.49(d,J=4.04Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 207.1
製備60 2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯
組合2(4-氰基苯基)乙酸乙酯(513mg)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(323mg)且在80℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物以得到殘餘物，將其溶解於乙醚(20ml)中且用水(10ml)、鹽水(10ml)萃取，用Na2SO4乾燥，且蒸發以得到呈米色固體狀之標題化合物(537mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.20(t,J=7.07Hz,3 H),2.62-2.77(m,6 H),4.13(q,J=7.07Hz,2 H),7.29(d,J=8.59Hz,2 H),7.56(d,J=8.59Hz,2 H)。
製備61 3-(2-(4-(苯甲基胺甲醯基)苯基)肼基)-2-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯
在乙醇(10mL)中組合N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺(126mg，0.520mmol)及2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(127mg，0.520mmol)且在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物以得到殘餘物，將該殘餘物溶 解於DCM(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)萃取，用Na2SO4乾燥，且濃縮成殘餘物，該殘餘物藉由層析(12g SiO2，DCM-MeOH 0至10%)純化以得到呈油狀之標題化合物(90mg，39%)。MS m/z[M+H]+ 442.4。
製備62 3-(2-(4-(苯甲基胺甲醯基)苯基)肼基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
在乙醇(3mL)中組合N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺(200mg,0.826mmol)、3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(170mg，0.826mmol)及TFA(0.127mL，1.651mmol)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物於EtOAc(50mL)中稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈橙色固體狀之標題化合物(244mg)，其不經進一步純化即使用。MS m/z[M+H]+ 404.4。
製備63 3-(環丁基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
組合3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.92mmol)及N-甲基環丁胺(0.373mL，3.50mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(929mg，4.38mmol)並在20℃下攪拌溶液3小時。在真空中濃縮溶液以得到白色固體。將固體溶解於乙酸乙酯(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉(50mL)及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮以得到殘餘物，其在40g矽膠管柱上純化，用含0至70%乙酸乙酯之己烷溶離以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(342mg，1.423mmol，48.7%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.43(s,9 H)1.60-1.75(m,2 H)1.85-2.04(m,4 H)2.07(s,3 H)2.81-2.94(m,1 H)3.27-3.30(m,1 H)3.81-3.88(m,2 H)3.88-3.97(m,2 H)；MS：241(M+H)。
製備64 N-環丁基-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
組合3-(環丁基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(285mg，1.186mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液且添加含4M HCl之二噁烷(1.186mL，4.74mmol)並在20℃下攪拌溶液30小時。在真空中濃縮溶液且自庚烷/二氯甲烷濃縮以得到呈淡黃色固體狀之呈鹽酸鹽形式的標題化合物(191mg，0.896mmol，76%)，其不經進一步純化即使用。
製備65 3-(環丙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
組合3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(175mg，1.022mmol)及N-甲基環丙胺鹽酸鹽(121mg，1.124mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(325mg，1.533mmol)並在20℃下攪拌溶液30分鐘。在真空中濃縮溶液以得到白色固體，將其溶解於乙酸乙酯(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉(50mL)及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮，且接著在40g矽膠管柱上純化，用含0至50%乙酸乙酯之己烷溶離以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(128mg，0.566mmol，55.3%)。MS：227(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.41-0.47(m,2 H)0.48-0.56(m,2 H)1.43(s,9 H)1.64(tt,J=6.7,3.9Hz,1 H)2.28(s,3 H)3.50(tt,J=7.5,5.7Hz,1 H)3.84-4.01(m,4 H)。
製備66 N-環丙基-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺
組合3-(環丙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(73mg，0.323mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液及含4M HCl之二噁烷(0.323mL，1.290mmol)且在20℃下攪拌溶液4小時，接著添加含4M HCl之二噁烷(0.323mL，1.290mmol)且在20℃下攪拌21小時。接著在真空中濃縮溶液以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經進一步純化即使用。
製備67 6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
在THF(1.5mL)中組合6,6-二氟-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(49mg，0.207mmol)及氰基硼氫化鈉(52mg，0.83mmol)且添加37%甲醛水溶液(0.077mL，1.037mmol)及乙酸(0.018mL，0.311mmol)並接著在20℃下攪拌16小時。接著添加甲醇(300uL)且在真空中濃縮混合物以得到殘餘物，將其溶解於乙酸乙酯(40mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(51mg，0.204mmol，98%)。MS：251(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(s,9 H)2.50(s,3 H)2.73(d,J=4.8Hz,2 H)2.92(t,J=13.5Hz,2 H)3.55(d,J=4.8Hz,2 H)3.75-3.94(m,2 H)。
製備68 6,6-二氟-1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷
組合6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.200mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液及含4M HCl之二噁烷(0.4 mL，1.6mmol)且在20℃下攪拌溶液21小時。接著在真空中濃縮反應以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：151(M+H)。
製備2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
組合4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(4g，18.69mmol)及丙二酸二甲酯(29.9mL，262mmol)。在用氮氣淨化混合物下，添加碳酸鉀(3.87g，28.0mmol)、碳酸氫鉀(2.81g，28.0mmol)、四氟硼酸三-第三丁基鏻(0.119g，0.411mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.118g，0.206mmol)。在油浴中在170°下加熱反應混合物3小時，接著冷卻，用乙酸乙酯稀釋，且經Celite®過濾。濃縮濾液且將殘餘物溶解於EtOAc中，用1M氫氧化鈉水溶液萃取(2x)，用10%氯化鈉水溶液萃取兩次，且用鹽水萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，接著藉由急驟層析純化以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(1.67g，43%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.30(s,3 H)3.67(s,2 H)3.72(s,3 H)7.10(d,J=9.60Hz,1 H)7.42(d,J=6.32Hz,1 H)。
製備69 2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
組合4-溴-2-氟-3-甲基苯甲腈(2g，9.34mmol)、丙二酸二甲酯(12.28mL，107mmol)、碳酸鉀(1.937g，14.02mmol)及碳酸氫鉀(1.403g，14.02mmol)。使氮氣穿過此混合物劇烈鼓泡1分鐘且接著添加四氟硼酸三-第三丁基鏻(0.030g，0.103mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.027g，0.047mmol)。接著在油浴(170℃)中加熱反應混合物且攪拌1小時，接著冷卻至環境溫度且用EtOAc(80mL)稀釋。傾析EtOAc層且穿過Celite®塞(約7cm寬及1.5cm厚)。燒瓶中剩餘之小塊深色沈澱用額外份EtOAc稀釋且進行音波處理直至產生精細懸浮液。亦使EtOAc濕磨物穿過Celite®塞。在真空中在約40℃下濃縮合併之來自過濾之有機物且接著在90℃下濃縮45分鐘以得到殘餘物。使用急驟管柱層析純化殘餘物以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(1.05g，5.07mmol，54.2%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.17(d,J=2.27Hz,3 H)3.63(s,3 H)3.91(s,2 H)7.29(d,J=8.08Hz,1 H)7.71(t,J=7.33Hz,1 H)
製備70 2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯
組合2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯(5.00g，24.13mmol)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(32.2mL，241mmol)及氯化鋰(0.102g，2.413mmol)且加熱至105℃。在2小時之後，在真空中濃縮反應混合物且用EtOAc(30mL)重複稀釋並濃縮以得到油狀物。將油狀物溶解於EtOAc(50mL)中且用水、10%氯化鈉水溶液及接著鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以得到稠密紅色油狀物，其經結晶以得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.1g，23.26mmol，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.10(s,3 H)2.34(s,1 H)2.54-2.81(m,6 H)3.50(s,3 H)7.20(d,J=10.11Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.72(d,J=7.07Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 263.2。
製備71 6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
組合6-肼基菸鹼酸(1.10g，7.18mmol)、2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯(2.072g，7.90mmol)、2-丙醇(18mL)及0.5M鹽酸水溶液(17.24mL，8.62mmol)。在2小時之後，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(6.26mL，35.9mmol)。在又1小時之後，反應混合物用水稀釋且用IPAc洗滌兩次。使水相酸化至約pH=3.5且攪拌30分鐘以得到固體，其藉由過濾收集，用水、乙醇及庚烷洗滌，且在真空下乾燥隔夜以得到標題化合物(1.60g，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(d,J=2.27Hz,3 H)7.64(d,J=8.08Hz,1 H)7.69-7.80(m,1 H)8.26(br.s.,1 H)8.48(br.s.,2 H)8.98(t,J=1.52Hz,1 H)13.45(br.s.,2 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 339.2。
製備72 6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
組合6-肼基菸鹼酸(0.73g，4.77mmol)、2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯(1.375g，5.24mmol)、2-丙醇(18mL)及0.5M鹽酸水溶液(11.44mL，5.72mmol)。在2小時之後，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.15mL，23.83mmol)。在1小時之後，反應混合物用水稀釋且用IPAc洗滌兩次。使水相酸化至約pH=3.5且攪拌30分鐘以得到固 體，其藉由過濾收集，用水、乙醇及庚烷洗滌，且在真空下乾燥隔夜以得到標題化合物(1.20g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.41(s,3 H)7.74(d,J=7.07Hz,1 H)7.91(d,J=11.62Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.37-8.47(m,1 H)8.47-8.56(m,1 H)8.96(dd,J=2.15,0.88Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 339.2。
製備73 2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
組合4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(4g，18.69mmol)及丙二酸二甲酯(29.9mL，262mmol)且用氮氣淨化。添加碳酸鉀(3.87g，28.0mmol)、碳酸氫鉀(2.81g，28.0mmol)、四氟硼酸三-第三丁基鏻(0.119g，0.411mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.118g，0.206mmol)。接著在油浴中在170℃下加熱反應混合物。在3小時之後，冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋且經Celite®過濾。濃縮濾液且將殘餘物溶解於EtOAc中。有機溶液用1N氫氧化鈉水溶液洗滌(2x)，用10%氯化鈉水溶液洗滌兩次，且接著用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮以得到殘餘物，其藉由急驟層析純化以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(1.67g，43%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.30(s,3 H)3.67(s,2 H)3.72(s,3 H)7.10(d,J=9.60Hz,1 H)7.42(d,J=6.32Hz,1 H)。
製備74 2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
組合4-溴-2-氟-3-甲基苯甲腈(2g，9.34mmol)、丙二酸二甲酯(12.28mL，107mmol)、碳酸鉀(1.937g，14.02mmol)及碳酸氫鉀(1.403g，14.02mmol)。用氮氣淨化1分鐘，且接著添加四氟硼酸三-第三丁基鏻(0.030g，0.103mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.027g，0.047mmol)。將反應置放在預加熱油浴(170℃)中。在1小時之後，冷卻混合物至環境溫度且用EtOAc(80mL)稀釋。傾析EtOAc層且穿過Celite®塞(約7cm寬及1.5cm厚)。燒瓶中剩餘之小塊深色沈澱用額外份EtOAc稀釋且進行音波處理直至產生精細懸浮液。亦使EtOAc濕磨物穿過Celite®塞且接著在真空中在約40℃下濃縮且接著在90℃下濃縮45分鐘以得到殘餘物，其使用急驟管柱層析純化以得到呈澄清無色油狀之標題化合物(1.05g，5.07mmol，54.2%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.17(d,J=2.27Hz,3 H)3.63(s,3 H)3.91(s,2 H)7.29(d,J=8.08Hz,1 H)7.71(t,J=7.33Hz,1 H)。
製備75 2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯
組合2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯(10.0g，48.3mmol)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(17.25g，145mmol)及固體氯化鋰(0.205g，4.83mmol)且加熱至105℃，持續1.5小時。冷卻混合物至10℃且緩慢添加水(210mL)。藉由真空過濾收集固體，將該固體溶解於DCM中且藉由管柱層析純化以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(7.95g，63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(d,J=2.53Hz,3 H)2.54-2.86(m,6 H)3.50(s,3 H)7.10(d,J=7.83Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.63-7.66(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 263.2。
製備76 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈
在微波管中，組合Pd2(dba)3(0.070g，0.077mmol)及三環己基膦(0.103g，0.367mmol)。添加二噁烷(15.32ml)且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。連續添加雙(頻哪醇基)二硼(1.425g，5.61mmol)、乙酸鉀(0.751g，7.65mmol)及4-溴-2-甲基苯甲腈(1g，5.10mmol)。用氮氣沖洗管。接著在微波中在100℃下攪拌反應混合物1小時。混合物用水(26mL)處理，且用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮以得到標題化合物(1.55g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
實例1 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
組合6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(30mg，0.096mmol)、EDCI(27.6mg，0.144mmol)、HOBT(19.47mg，0.144mmol)及DMF(961μl)，接著添加(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(17.66μl，0.144mmol)及許尼希氏鹼(68.3μl，0.384mmol)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合 物經由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(32.1mg，82%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.35(qd,J=12.38,4.55Hz,2 H)1.71(d,J=12.88Hz,2 H)1.84-1.99(m,1 H)3.42(td,J=11.68,1.64Hz,2 H)3.95(d,J=3.28Hz,1 H)3.98(s,3 H)4.19(s,3 H)7.76(d,J=6.57Hz,1 H)7.84(s,1 H)8.03(d,J=6.57Hz,1 H)8.28-8.47(m,2 H)8.55(br.s.,1 H)8.85(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 410.1。
實例2 N-苯甲基-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用苯基甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 4.20(s,3 H)4.59(s,2 H)7.20-7.48(m,5 H)7.72-7.95(m,2 H)8.04(d,J=6.32Hz,1 H)8.24-8.75(m,3 H)8.90(br.s.,1 H),MS m/z[M+H]+ 402.1。
實例3 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環戊基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-(甲氧基甲基)環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.80(m,6 H)2.00-2.11(m,2 H)3.27(s,3 H)3.60(s,2 H)3.91(s,3 H)7.39-7.65(m,2 H)8.01-8.19(m,2 H)8.43(br.s.,2 H)8.68(br.s.,1 H)8.86(t,J=1.52Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 424.3。
實例4 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基環丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-甲基環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.61-0.68(m,2 H)0.74-0.80(m,2 H)1.39(s,3 H)3.91(s,3 H)7.41-7.65(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.31-8.52(m,2 H)8.69(s,1 H)8.82-8.97(m,2 H)。MS m/z[M+H]+ 366.2。
實例5 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用丙-2-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 354.2。
實例6 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-異丁基菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用2-甲基丙-1-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 368.3。
實例7 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-異丙氧基乙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用2-異丙氧基乙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 398.3。
實例8 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-丙基菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(t,J=7.45Hz,3 H)1.44-1.68(m,2 H)3.14-3.34(m,2 H)3.93(s,3 H)7.46-7.70(m,2 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.35-8.59(m,2 H)8.61-8.80(m,2 H)8.82-8.99(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 354.2。
實例9 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1s,4s)-4-甲氧基環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36-1.74(m,6 H)1.89(dd,J=9.09,4.04Hz,2 H)3.23(s,3 H)3.32-3.44(m,1 H)3.72-4.09(m,4 H)7.44-7.66(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.36-8.57(m,3 H)8.68(br.s.,1 H)8.90(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 424.2。
實例10 (S)-N-(第二丁基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(S)-丁-2-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 368.2。
實例11 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 424.3。
實例12 N-(3-乙氧基丙基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-乙氧基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(t,J=6.95Hz,3 H)1.69-1.84(m,2 H)3.31-3.37(m,3 H)3.40-3.45(m,3 H)3.85(s,3 H)7.33-7.56(m,2 H)8.05(d,J=5.56Hz,1 H)8.27-8.80(m,4 H)8.84-8.98(m,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 398.3。
實例13 N-環丁基-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用環丁胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63-1.77(m,2 H)2.04-2.18(m,2 H)2.19-2.30(m,2 H)4.02(s,3 H)4.35-4.52(m,1 H)7.63-7.85(m,2 H)8.14(d,J=6.32Hz,1 H)8.32-8.68(m,2 H)8.70-9.13(m,3 H)MS m/z[M+H]+ 366.2。
實例14 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1-(甲氧基甲基)環丙基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.31-0.48(m,2 H)0.50-0.62(m,2 H)3.23-3.27(m,4 H)3.35(d,J=6.06Hz,2 H)3.86(s,3 H)7.34-7.58(m,2 H)8.06(d,J=5.56Hz,1 H)8.35-8.72(m,4 H)8.84-8.97(m,1 H)8.90(s,1 H)13.51(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 410.3。
實例15 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用四氫-2H-哌喃-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49-1.68(m,2 H)1.80(dd,J=12.51,2.40Hz,2 H)3.37-3.44(m,2 H)3.82-3.95(m,5 H)3.96-4.10(m,1 H)7.35-7.59(m,2 H)8.06(d,J=5.56Hz,1 H)8.33-8.78(m,4 H)8.86-8.97(m,1 H)13.55(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 396.2。
實例16 (S)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(s,3 H)1.18-1.32(m,2 H)1.55-1.74(m,3 H)3.19-3.30(m,2 H)3.79-3.96(m,6 H)7.27-7.66(m,2 H)8.06(d,J=5.30Hz,1 H)8.22-8.82(m,4 H)8.84-8.97(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 424.3。
實例17 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.41(m,6 H)3.29(s,3 H)3.48-3.61(m,2 H)3.78-3.93(m,3 H)7.36-7.44(m,1 H)7.46-7.53(m,1 H)7.95(s,1 H)8.05(d,J=5.56Hz,1 H)8.30-8.68(m,3 H)8.84(d,J=1.52Hz,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 398.3。
實例18 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28-1.48(m,1 H)1.54-1.75(m,3 H)1.75-1.88(m,2 H)1.88-2.01(m,2 H)2.88(br.s.,2 H)3.03-3.19(m,2 H)3.32-3.50(m,4 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=8.08Hz,2 H)8.37-8.81(m,3 H)8.82-8.98(m,2 H)9.15(br.s.,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例19 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71-2.21(m,6 H)3.01(br.s.,2 H)3.14-3.26(m,2 H)3.38(q,J=6.57Hz,2 H)3.56(br.s.,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=8.08Hz,2 H)8.37-8.58(m,2 H)8.67(br.s.,1 H)8.86(t,J=5.56Hz,1 H)8.90-8.97(m,1 H)9.63(br.s.,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 417.2。
實例20 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74(quin,J=7.07Hz,2 H)1.87-1.99(m,2 H)2.17-2.28(m,2 H)3.20-3.31(m,4 H)3.33-3.41(m,2 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.02-8.86(m,6 H)8.87-8.99(m,1 H)13.55(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.1。
實例21 N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.11(quin,J=6.76Hz,2 H)3.32(q,J=6.40Hz,2 H)4.28(t,J=6.95Hz,2 H)7.69(t,J=1.52Hz,1 H)7.75-7.87(m,3 H)8.15(d,J=8.59Hz,2 H)8.41(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)8.50(d,J=8.08Hz,1 H)8.68(s,1 H)8.82(br.s.,1 H)8.88-8.96(m,1 H)9.11(s,1 H)13.95(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 414.1。
實例22 N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-乙基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(t,J=7.33Hz,3 H)1.69-2.08(m,4 H)2.86-3.25(m,4 H)3.45(br.s.,2 H)3.89-4.19(m,1 H)7.73(d,J=8.34Hz,2 H)8.05-8.79(m,5 H)8.84-8.99(m,1 H)9.77-10.36(m,1 H)13.47(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 417。
實例23 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59-2.06(m,4 H)2.10-2.25(m,1 H)2.28-2.42(m,1 H)2.65-2.94(m,3 H)3.00-3.13(m,1 H)3.22-3.46(m,3 H)3.52-3.63(m,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(d,J=7.58Hz,2 H)8.30-8.77(m,3 H)8.78-9.00(m,2 H)9.63(br.s.,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 417。
實例24 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-丙基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91(t,J=7.45Hz,3 H)1.23(br. s.,1 H)1.54-1.84(m,4 H)1.95-2.08(m,2 H)2.75-3.03(m,3 H)3.34-3.48(m,2 H)4.02(br.s.,1 H)7.53(d,J=8.59Hz,2 H)7.99(d,J=8.59Hz,3 H)8.18(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)8.43(br.s.,1 H)8.58(d,J=8.84Hz,1 H)8.81(d,J=2.02Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 437。
實例25 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥乙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用2-胺基乙醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.30(q,J=5.89Hz,2 H)3.42-3.55(m,2 H)3.94(s,3 H)7.52-7.73(m,2 H)8.06(d,J=6.06Hz,1 H)8.35-8.52(m,2 H)8.67-8.83(m,2 H)8.85-8.93(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 356.1。
實例26 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羥丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-胺基丙-1-醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70(quin,J=6.63Hz,2 H)3.35(q,J=6.74Hz,2 H)3.48(t,J=6.19Hz,2 H)3.92(s,3 H)7.39-7.69(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.34-8.57(m,2 H)8.72(d,J=7.58Hz,2 H)8.90(t,J=1.39Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 370.2。
實例27 N-(2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52-1.73(m,1 H)1.85-2.06(m,1 H)3.37-3.82(m,7 H)3.86(s,3 H)3.93-4.03(m,1 H)4.78(br.s.,1 H)7.08-7.70(m,2 H)8.06(d,J=5.05Hz,1 H)8.18-8.85(m,4 H)8.91(dt,J=5.56,1.39Hz,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+426。
實例28 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-羥丁基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用4-胺基丁-1-醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-1.62(m,4 H)3.24-3.34(m,2 H)3.43(t,J=6.44Hz,2 H)3.85(s,3 H)4.43(br.s.,1 H)7.30-7.55(m,2 H)8.05(d,J=5.56Hz,1 H)8.23-8.82(m,4 H)8.84-8.96(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+384.2。
實例29 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.36(m,3 H)1.40-2.03(m,8 H)2.82-3.52(m,7 H)3.83-4.03(m,3 H)7.37-7.73(m,2 H)8.10(d,J=4.80Hz,1 H)8.31-8.81(m,3 H)8.92(br.s.,2 H)9.07-9.42(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 451.2。
實例30 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(d,J=12.88Hz,2 H)1.81(d,J=3.54Hz,1 H)1.91(d,J=13.64Hz,2 H)2.76(d,J=4.55Hz,3 H)2.85-2.97(m,2 H)3.23(t,J=6.32Hz,2 H)3.44(d,J=12.63Hz,2 H)3.88(s,3 H)7.35-7.61(m,2 H)8.07(d,J=5.81Hz,1 H)8.23-8.73(m,3 H)8.79(t,J=5.68Hz,1 H)8.86-8.95(m,1 H)9.12(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+423.2。
實例31 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.81(m,2 H)1.85-2.06(m,2 H)2.11-2.23(m,1 H)2.28-2.41(m,1 H)2.84(d,J=4.80Hz,3 H)3.00-3.13(m,1 H)3.22-3.35(m,1 H)3.40(q,J=6.32Hz,2 H)3.58(dd,J=11.49,7.96Hz,1 H)3.91(s,3 H)7.40-7.64(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.35-8.56(m,2 H)8.68(s,1 H)8.78-8.99(m,2 H)9.61(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+423.2。
實例32 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-嗎啉基丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-嗎啉基丙-1-胺製備標題化 合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89-2.00(m,2 H)3.09(br.s.,2 H)3.16-3.24(m,2 H)3.33-3.51(m,4 H)3.65(t,J=12.00Hz,2 H)3.92(s,3 H)3.99(d,J=11.62Hz,2 H)7.44-7.68(m,2 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.36-8.57(m,2 H)8.71(s,1 H)8.80-9.01(m,2 H)9.78(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+439.2。
實例33 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.68-2.00(m,2 H)2.08(s,2 H)2.70-2.88(m,3 H)3.01-3.24(m,2 H)3.50(d,J=12.13Hz,2 H)3.95(s,3 H)3.99-4.11(m,1 H)7.49-7.70(m,2 H)8.11(d,J=5.81Hz,1 H)8.40-8.53(m,2 H)8.67-8.83(m,2 H)8.84-8.98(m,1 H)9.64(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+409.2。
實例34 N-乙基-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(t,J=7.20Hz,3 H)3.22-3.39(m,2 H)3.90(s,3 H)7.28-7.72(m,2 H)8.08(d,J=5.56Hz,1 H)8.31-8.84(m,4 H)8.91(s,1 H)。MS m/z[M+H]+340.2。
實例35 N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02-2.18(m,2 H)3.32(q,J=6.48Hz,2 H)3.92(s,3 H)4.29(t,J=6.95Hz,2 H)7.54(s,1 H)7.60(d,J=5.81Hz,1 H)7.72(t,J=1.64Hz,1 H)7.85(t,J=1.64Hz,1 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.37-8.56(m,2 H)8.71(s,1 H)8.84(t,J=5.68Hz,1 H)8.91(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)9.16(t,J=1.26Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+420.2。
實例36 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.57-2.29(m,3 H)2.76-3.22(m,5 H)3.32-3.73(m,4 H)3.89-4.01(m,3 H)7.45-7.71(m,2 H)8.11(d,J=6.06Hz,1 H)8.32-8.59(m,2 H)8.72(s,1 H)8.81-9.01(m,2 H)9.90(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+409.2。
實例37 N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-乙基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19-1.33(m,3 H)1.69-2.15(m,4 H)2.98-3.32(m,4 H)3.34-3.64(m,2 H)3.93(s,3 H)3.99-4.25(m,1 H) 7.45-7.67(m,2 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.37-8.82(m,4 H)8.86-8.97(m,1 H)9.29(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+423.2。
實例38 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(dd,J=12.25,3.66Hz,1 H)1.55-1.74(m,3 H)1.82(d,J=14.15Hz,2 H)1.88-1.99(m,2 H)2.79-2.96(m,2 H)3.11(dt,J=10.67,5.15Hz,2 H)3.28-3.52(m,4 H)3.93(s,3 H)7.45-7.70(m,2 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.35-8.57(m,2 H)8.71(s,1 H)8.82-8.99(m,2 H)9.14(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+437.2。
實例39 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79-2.07(m,6 H)2.93-3.07(m,2 H)3.21(dt,J=10.42,5.53Hz,2 H)3.32-3.43(m,2 H)3.57(dd,J=10.48,5.18Hz,2 H)3.93(s,3 H)7.42-7.71(m,2 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.33-8.57(m,2 H)8.72(s,1 H)8.80-8.99(m,2 H)9.65(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+423.2。
實例40 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用甲胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.83(d,J=4.55Hz,3 H)3.95(s,3 H)7.58(s,1 H)7.65(d,J=5.81Hz,1 H)8.12(d,J=5.81Hz,1 H)8.38-8.52(m,2 H)8.66-8.80(m,2 H)8.90(d,J=1.01Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+326.1。
實例41 N-(1-環丙基哌啶-4-基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用1-環丙基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.74-1.02(m,3 H)2.08(s,5 H)2.72-2.99(m,1 H)3.58(br.s.,4 H)3.92(s,3 H)4.01-4.27(m,1 H)7.45-7.65(m,2 H)8.10(d,J=5.56Hz,1 H)8.37-8.81(m,4 H)8.90(s,2 H)。MS m/z[M+H]+435.2。
實例42 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(甲基胺基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用N1-甲基丙烷-1,3-二胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.75-1.93(m,2 H)2.59(t,J=5.43Hz,3 H)2.90-3.01(m,2 H)3.37(q,J=6.57Hz,2 H)3.88(s,3 H)7.38-7.60(m,2 H)8.07(d,J=5.56Hz,1 H)8.21-8.79(m,5 H)8.85(t,J=5.68Hz,1 H)8.89-8.99(m,1 H)。MS m/z[M+H]+383.2。
實例43 N-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.97-2.12(m,2 H)3.28(q,J=6.74Hz,2 H)3.93(s,3 H)4.20(t,J=6.95Hz,2 H)6.17-6.31(m,1 H)7.41-7.48(m,1 H)7.50-7.67(m,2 H)7.74-7.81(m,1 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.32-8.57(m,2 H)8.63-8.85(m,2 H)8.87-8.95(m,1 H)。MS m/z[M+H]+420.2。
實例44 N-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.77-1.98(m,2 H)2.80(d,J=4.29Hz,6 H)3.13(dt,J=10.23,4.99Hz,2 H)3.37(q,J=6.32Hz,2 H)3.90(s,3 H)7.40-7.66(m,2 H)8.08(d,J=5.81Hz,1 H)8.33-8.57(m,2 H)8.68(s,1 H)8.77-9.01(m,2 H)9.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+397.3。
實例45 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-(甲氧基甲基)環戊基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1R,2S)-2-(甲氧基甲基)環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43-1.59(m,2 H)1.61-1.82(m,3 H)1.87-1.99(m,1 H)2.24-2.35(m,1 H)3.19(s,3 H)3.20-3.24(m,1 H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,1 H)3.92(s,3 H)4.43(dt,J=14.78,7.26Hz,2 H)7.52(s,1 H)7.59(d,J=5.56Hz,1 H)8.10(d,J=5.81Hz,1 H)8.32(d,J=8.08Hz,1 H)8.38-8.55(m,2 H)8.69(s,1 H)8.80-8.98(m,1 H)。MS m/z[M+H]+424.2。
實例46 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(4-甲基嗎啉-2-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.76-2.92(m,4 H)2.97-3.10(m,1 H)3.34-3.54(m,4 H)3.68(t,J=11.87Hz,1 H)3.82-3.90(m,4 H)4.07(dd,J=12.76,2.65Hz,1 H)7.30-7.69(m,2 H)8.07(d,J=5.56Hz,1 H)8.31-8.56(m,2 H)8.65(s,1 H)8.85-9.06(m,2 H)10.08(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+425.2。
實例47 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)環戊基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1-(甲氧基甲基)環戊基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.67(m,8 H)3.19(s,2 H)3.24-3.37(m,5 H)3.92(s,3 H)7.41-7.66(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.35-8.56(m,3 H)8.69(s,1 H)8.82-8.94(m,1 H)。MS m/z [M+H]+438.2。
實例48 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(四氫-2H-哌喃-2-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.28(m,1 H)1.37-1.54(m,3 H)1.64(d,J=12.88Hz,1 H)1.72-1.86(m,1 H)3.20-3.51(m,4 H)3.81-4.02(m,4 H)7.57(s,1 H)7.64(dd,J=5.94,0.88Hz,1 H)8.11(d,J=5.81Hz,1 H)8.47(s,2 H)8.73(s,1 H)8.82(t,J=5.81Hz,1 H)8.92(t,J=1.52Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+410.2。
實例49 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基-2-甲基丙基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-甲氧基-2-甲基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91(d,J=6.82Hz,3 H)1.94-2.08(m,1 H)3.08-3.36(m,7 H)3.92(s,3 H)7.53(s,1 H)7.60(d,J=5.81Hz,1 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.36-8.52(m,2 H)8.61-8.74(m,2 H)8.86-8.93(m,1 H)。MS m/z[M+H]+398.2。
實例50 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用3-甲氧基丁-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.06Hz,3 H)1.55-1.80(m,2 H)3.24(s,3 H)3.30-3.43(m,3 H)3.92(s,3 H)7.42-7.65(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.35-8.53(m,2 H)8.58-8.76(m,2 H)8.85-8.94(m,1 H)。MS m/z[M+H]+398.2。
實例51 N-(1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基)-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用N1,N1,2-三甲基丙烷-1,2-二胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47(s,6 H)2.86(s,6 H)3.65(br.s.,2 H)3.89(s,3 H)7.40-7.63(m,2 H)8.07(d,J=5.56Hz,1 H)8.32-8.52(m,3 H)8.66(s,1 H)8.84-8.95(m,1 H)9.24(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+411.2。
實例52 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式，使用(1s,4s)-4-甲基環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89(d,J=6.57Hz,3 H)0.94-1.10(m,2 H)1.36(qd,J=12.51,3.16Hz,3 H)1.71(d,J=11.87Hz,2 H)1.78-1.95(m,2 H)3.74(dtd,J=11.68,7.74,7.74,3.92Hz,1 H)3.92(s,3 H)7.45-7.65(m,2 H)8.09(d,J=5.81Hz,1 H)8.35-8.54(m,3 H)8.68(s,1 H)8.88(t,J=1.52Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+408.2。
實例53 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-環丙基乙基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合HOBT(66.2mg，0.490mmol)及EDCI(94mg，0.490mmol)、6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(100mg，0.327mmol，於DMF(1mL)中)之溶液及許尼希氏鹼(169mg，1.306mmol)。接著添加2-環丙基乙胺(41.7mg，0.490mmol)且在環境溫度下攪拌反應14小時。反應混合物用MeOH(2mL)及水(3mL)稀釋且使用1N HCl酸化至pH 4以得到固體，其藉由過濾收集且自MeOH再結晶以得到呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.01-0.14(m,2 H)0.35-0.49(m,2 H)0.68-0.81(m,1 H)1.46(q,J=7.07Hz,2 H)3.27-3.43(m,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(d,J=6.32Hz,2 H)8.34-8.79(m,4 H)8.85-8.97(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 374.2。
實例54 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2-二甲基環丙基)菸鹼醯胺
以與實例53類似之方式，使用2,2-二甲基環丙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 374.1。
實例55 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)菸鹼醯胺
以與實例53類似之方式，使用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 392.1。
實例56 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例53類似之方式，使用(1-(甲氧基甲基)環丙基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.20-0.74(m,4 H)3.26(s,2 H)3.32-3.38(m,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(d,J=5.31Hz,2 H)8.26-8.85(m,4 H)8.86-8.98(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404.1。
實例57 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例53類似之方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24-1.48(m,2 H)1.75-1.95(m,3 H)2.70-2.98(m,5 H)3.23(t,J=6.19Hz,2 H)3.44(d,J=11.62Hz,2 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.32-8.77(m,3 H)8.81(t,J=5.43Hz,1 H)8.88-8.97(m,1 H)9.20(br.s.,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 417.2。
實例58 (R)-N-(第二丁基)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
組合(R)-丁-2-胺(22.8mg，0.312mmol)及由6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50mg，0.156mmol)、HOBT水合物(35.9mg，0.234mmol)、EDCI(44.9mg，0.234mmol)及許尼希氏鹼(0.103mL，0.624mmol)組成之於DMA(1mL)中之溶液且在50℃下攪拌4小時。接著經由製備型HPLC純化反應混合物以得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.90(t,J=7.45Hz,3 H)1.17(d, J=6.57Hz,3 H)1.44-1.63(m,2 H)2.44(s,3 H)3.95(dt,J=14.02,7.14Hz,1 H)7.57-7.90(m,3 H)7.92-8.73(m,4 H)8.82-8.97(m,1 H)13.20(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 376。
實例59 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用四氫-2H-哌喃-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60(qd,J=11.96,4.29Hz,2 H)1.80(dd,J=12.51,2.40Hz,2 H)2.38-2.48(m,3 H)3.41(td,J=11.62,1.77Hz,2 H)3.90(dt,J=9.85,2.02Hz,2 H)3.98-4.10(m,1 H)7.56-7.88(m,3 H)8.18(br.s.,1 H)8.35-8.71(m,3 H)8.82-9.02(m,1 H)13.18(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404.2。
實例60 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-丙基菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(t,J=7.33Hz,3 H)1.57(sxt,J=7.33Hz,2 H)2.44(s,3 H)3.19-3.33(m,2 H)7.55-7.89(m,3 H)7.93-8.80(m,4 H)8.81-9.09(m,1 H)13.20(br.s.,1 H)MS m/z[M+H]+ 362.2。
實例61 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基環丙基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用1-甲基環丙胺製備標題化合 物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.53-0.62(m,2 H)0.66-0.75(m,2 H)1.33(s,3 H)2.36(s,3 H)7.53-7.79(m,3 H)8.03-8.20(m,1 H)8.32(d,J=7.33Hz,2 H)8.69-9.00(m,2 H)13.13(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 374.2。
實例62 (S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用(S)-1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85-1.01(m,6 H)1.86-1.97(m,1 H)2.38-2.48(m,3 H)3.21-3.31(m,3 H)3.40-3.52(m,2 H)3.93-4.07(m,1 H)7.60-7.87(m,3 H)7.99-8.72(m,4 H)8.83-9.03(m,1 H)13.19(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 420.2。
實例63 (R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.14(m,1 H)1.14-1.23(m,2 H)1.40-1.46(m,2 H)1.56(d,J=12.88Hz,2 H)2.31-2.40(m,3 H)3.14-3.33(m,4 H)3.77(dd,J=11.12,3.28Hz,2 H)7.55-7.79(m,3 H)7.99-8.72(m,4 H)8.80-8.90(m,1 H)13.14(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例64 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08-1.14(m,1 H)1.14-1.23(m,2 H)1.40-1.46(m,2 H)1.56(d,J=12.88Hz,2 H)2.31-2.40(m,3 H)3.14-3.33(m,4 H)3.77(dd,J=11.12,3.28Hz,2 H)7.55-7.79(m,3 H)7.99-8.72(m,4 H)8.80-8.90(m,1 H)13.14(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例65 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.36(s,6 H)2.44(s,3 H)3.29(s,3 H)3.55(s,2 H)7.62-7.81(m,3 H)7.89-8.52(m,4 H)8.83-8.89(m,1 H)13.22(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例66 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫呋喃-3-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用2-(四氫呋喃-3-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(dq,J=11.94,7.81Hz,1 H)1.49-1.59(m,2 H)1.97(dtd,J=12.06,7.48,7.48,4.80Hz,1 H)2.13(dt,J=14.72,7.42Hz,1 H)2.36(s,3 H)3.15-3.30(m,3 H)3.56(q,J=7.58Hz,1 H)3.66(td,J=8.21,4.80Hz,1 H)3.76(dd,J=7.83,7.33Hz,1 H)7.55-7.80(m,3 H)7.92-8.58(m,3 H)8.67(br.s.,1 H)8.80-8.89(m,1 H)13.14(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2。
實例67 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，適當使用4-甲氧基-2-甲基丁-2-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 420.2。
實例68 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用(1r,4r)-4-甲氧基環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.22(m,2 H)1.25-1.41(m,2 H)1.76-1.89(m,2 H)1.97(d,J=10.36Hz,2 H)2.36(s,3 H)2.99-3.12(m,1 H)3.13-3.22(m,3 H)3.72(dtd,J=11.27,7.44,7.44,3.92Hz,1 H)7.54-7.76(m,3 H)7.85-8.61(m,4 H)8.83(d,J=1.26Hz,1 H)13.12(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2
實例69 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.82Hz,3 H)1.58-1.80(m,2 H)2.31-2.40(m,3 H)3.10-3.20(m,3 H)3.31(t,J=6.44Hz,2 H)3.97-4.13(m,1 H)7.52-7.78(m,3 H)7.88-8.68(m,4 H)8.78-8.88(m,1 H)13.13(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例70 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(環丙基甲氧基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用3-(環丙基甲氧基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-0.07-0.05(m,2 H)0.24-0.35(m,2 H)0.75-0.90(m,1 H)1.63(quin,J=6.63Hz,2 H)2.28(s,3 H)3.07(d,J=6.82Hz,2 H)3.16-3.25(m,2 H)3.30(t,J=6.32Hz,2 H)7.46-7.70(m,3 H)7.81-8.64(m,4 H)8.72-8.81(m,1 H)13.04(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例71 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例58類似之方式，使用2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50-1.66(m,1 H)1.81-1.97(m,1 H)2.34-2.39(m,3 H)3.32-3.77(m,7 H)3.86-3.96(m,1 H)4.71(br.s.,1 H)7.52-7.82(m,3 H)7.93-8.64(m,4 H)8.86(ddd,J=5.81,2.15,0.88Hz,1 H)13.16(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 434.1。
實例72 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)菸鹼醯胺
組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50mg，0.163mmol)、EDC(46.9mg，0.245mmol)及HOBT(37.5mg，0.245mmol)及DMA(1mL)，且用許尼希氏鹼(0.114ml，0.653mmol)處理並在環境溫度下攪拌5分鐘，接著添加至4-胺基-1-Boc-哌啶(38.5mg，0.327mmol)中並 在室溫下攪拌隔夜。接著用甲醇稀釋反應混合物至總體積約1.5mL且經由製備型HPLC純化。收集含有產物之溶離份且在真空中濃縮以得到殘餘物，其用含TFA(2mL)之DCM(2mL)處理。在環境溫度下攪拌隔夜之後，在真空中濃縮反應且在真空下乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(39.3mg，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.82(m,2 H)1.93-2.08(m,2 H)2.94-3.16(m,2 H)3.35(d,J=12.63Hz,2 H)3.99-4.19(m,1 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=7.33Hz,2 H)8.29-8.78(m,6 H)8.87-8.99(m,1 H)13.59(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+389.2。
實例73 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺
以與實例72類似之方式，使用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.93-2.12(m,1 H)2.16-2.30(m,1 H)3.11-3.53(m,4 H)4.53(dq,J=11.94,6.04Hz,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.27-9.07(m,7 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 375.2。
實例74 (R)-N-(1-氰基丁-2-基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(29mg，0.095mmol)、EDCI(27.2mg，0.142mmol)、HOBT(19.2mg，0.142mmol)且添加N,N-二異丙基乙胺(66.0μL，0.379mmol)。接著添加(R)-3-胺基戊腈(13.9mg，0.142mmol)且在室溫下攪拌反應16小時。反應混合物藉由使用40-65% ACN(含0.035% TFA)於水(含0.05% TFA)中之梯度進行製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)加以純化以得 到標題化合物(16.2mg，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.93(t,J=7.33Hz,3 H)1.67(quin,J=7.20Hz,2 H)2.70-2.95(m,2 H)4.05-4.22(m,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.41-8.86(m,4 H)8.94(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 387.2。
實例75 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環己基菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06-1.23(m,1 H)1.33(t,J=9.60Hz,4 H)1.52-1.66(m,1 H)1.76(br.s.,2 H)1.86(br.s.,2 H)3.66-3.92(m,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(d,J=5.30Hz,2 H)8.45(d,J=8.34Hz,3 H)8.53-8.76(m,1 H)8.90(s,1 H)13.19-13.98(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 388.2。
實例76 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用1-甲基氮雜環丁烷-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.92(s,3 H)3.98-4.27(m,4 H)4.36-4.58(m,2 H)4.67-4.95(m,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.03-8.29(m,2 H)8.32-8.83(m,3 H)8.87-9.02(m,1 H)9.17-9.41(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 375.2。
實例77 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用2,2,2-三氟乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.06-4.25(m,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=8.34Hz,2 H)8.41-8.59(m,2 H)9.35(t,J=6.32Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 388.0。
實例78 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟乙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用2-氟乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.58(q,J=5.05Hz,1 H)3.62-3.69(m,1 H)4.52(t,J=5.05Hz,1 H)4.64(t,J=4.93Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=8.08Hz,2 H)8.39-8.56(m,2 H)8.67(br.s.,1 H)8.89-9.02(m,2 H)。MS m/z[M+H]+ 352.1。
實例79 N-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92-2.13(m,1 H)2.80-2.92(m,1 H)2.94-3.08(m,1 H)5.57(q,J=7.83Hz,1 H)7.18-7.45(m,3 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.02-8.27(m,2 H)8.35-8.58(m,2 H)8.66(br.s.,1 H)8.87-9.01(m,1 H)9.06(d,J=7.83Hz,1 H)13.56(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 456.1。
實例80 N-(第二丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.89(t,J=7.45Hz,3 H)1.17(d,J=6.57Hz,3 H)1.44-1.63(m,2 H)3.95(dt,J=13.96,7.04Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.33-8.55(m,3 H)8.66(br.s.,1 H)8.85-8.98(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 362.1。
實例81 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用四氫-2H-哌喃-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50-1.68(m,2 H)1.80(dd,J=12.63,2.27Hz,2 H)3.40-3.47(m,2 H)3.84-3.96(m,2 H)3.97-4.12(m,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.09-8.19(m,2 H)8.33-8.48(m,2 H)8.52-8.60(m,1 H)8.64(br.s.,1 H)8.85-8.97(m,1 H)13.31-13.80(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 390.1。
實例82 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用4-胺基-1-甲基哌啶-2-酮製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.76-1.94(m,1 H)1.96-2.12(m,1 H)2.33(dd,J=17.05,8.97Hz,1 H)2.53-2.63(m,1 H)2.83(s,3 H)3.31-3.35(m,2 H)4.25(td,J=6.38,3.41Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.43(d,J=7.07Hz,2 H)8.70(d,J=6.57Hz,2 H)8.91(s,1 H) 13.19-13.81(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 456.1。
實例83 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(dd,J=12.63,8.34Hz,1 H)2.44-2.55(m,2H)2.73-2.85(m,1 H)2.92(dd,J=8.72,2.91Hz,1 H)3.72(s,3 H)5.55(d,J=7.83Hz,1 H)6.69-6.92(m,2 H)7.19(d,J=8.08Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=7.83Hz,2 H)8.34-8.81(m,3 H)8.87-9.12(m,2 H)13.24-13.87(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 452.1。
實例84 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用4,4-二氟環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.71(m,2 H)1.85-1.98(m,3 H)2.05-2.21(m,3 H)3.97-4.10(m,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.33-8.55(m,3 H)8.66(br.s.,1 H)8.85-8.98(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 424.1。
實例85 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79-1.96(m,2 H)1.98-2.18(m,2 H)3.07-3.25(m,4 H)3.37(d,J=19.45Hz,1 H)3.59(d,J=11.87Hz,2 H)3.76(t,J=4.93Hz,2 H)3.98-4.25(m,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(d,J=6.57Hz,2 H)8.45(d,J=6.57Hz,1 H)8.52-8.71(m,1 H)8.75(d,J=7.07Hz,1 H)8.93(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 433.1。
實例86 (R)-N-(第二丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用(R)-丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89(t,J=7.45Hz,3 H)1.16(d,J=6.82Hz,3 H)1.42-1.65(m,2 H)3.95(dt,J=13.89,7.20Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(d,J=5.81Hz,2 H)8.41(dd,J=13.89,7.58Hz,3 H)8.65(br.s.,1 H)8.91(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 362.1。
實例86 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用(S)-四氫呋喃-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.83-2.01(m,1 H)2.18(s,1 H)3.63(dd,J=8.97,4.17Hz,1 H)3.66-3.79(m,1 H)3.80-3.95(m,2 H)4.41-4.59(m,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.45(br.s.,2 H)8.55-8.73(m,1 H)8.78(d,J=6.32Hz,1 H)8.92(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 376.1。
實例87 (S)-N-(第二丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用(S)-丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.90(t,J=7.45Hz,3 H)1.17(d,J=6.57Hz,3 H)1.40-1.68(m,2 H)3.95(dt,J=13.89,7.20Hz,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)7.99-8.25(m,2 H)8.29-8.55(m,3 H)8.64(br.s.,1 H)8.91(s,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 362.1。
實例88 (R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基乙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用(R)-1-環丙基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.17-0.27(m,1 H)0.28-0.36(m,1 H)0.36-0.44(m,1 H)0.44-0.53(m,1 H)0.93-1.08(m,1 H)1.25(d,J=6.82Hz,3 H)3.42-3.61(m,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.13(br.s.,2 H)8.44(d,J=6.82Hz,2 H)8.54-8.78(m,2 H)8.91(s,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 374.1。
實例89 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-異丙氧基乙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-異丙氧基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.10(d,J=6.06Hz,6 H)3.42(q,J=5.81Hz,2 H)3.48-3.55(m,2 H)3.55-3.64(m,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.42(d,J=7.58Hz,1 H)8.68(br.s.,1 H)8.77(t,J=5.05Hz,1 H)8.92(s,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.1。
實例90 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用呈TFA鹽形式之1-(3-胺基丙基)2-甲基哌啶製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18-1.33(m,3 H)1.39-1.55(m,2 H)1.56-1.73(m,2 H)1.74-2.03(m,4 H)2.90-3.34(m,5 H)3.42-3.86(m,2 H)7.80(d,J=7.83Hz,2 H)8.06-8.29(m,2 H)8.34-8.62(m,2 H)8.68(br.s.,1 H)8.89(br.s.,1 H)8.93(s,1 H)8.98-9.33(m,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例91 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-嗎啉基丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用呈TFA鹽形式之N-(3-胺基丙基)嗎啉製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-2.02(m,2 H)3.10(br.s.,2 H)3.15-3.23(m,2 H)3.34-3.43(m,3 H)3.67(br.s.,3 H)3.96(br.s.,2 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=5.31Hz,2 H)8.43(d,J=7.07Hz,1 H)8.47-8.61(m,1 H)8.68(br.s.,1 H)8.88(t,J=5.56Hz,1 H)8.91-8.96(m,1 H)9.47-10.02(m,1 H)13.21-13.71(m,1 H)MS m/z[M+H]+ 433.2。
實例92 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用呈TFA鹽形式之(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.96(m,1 H)1.98-2.29(m,1 H)2.45-2.60(m,1H)2.71-2.92(m,4 H)2.96-3.25(m,2 H)3.30-3.45(m,1H)3.51-3.74(m,2 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=7.58Hz,2 H)8.42(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.51(br.s.,1 H)8.67(br.s.,1 H)8.88(br.s.,1 H)8.90-8.98(m,1 H)9.79(br.s.,1 H)13.51(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 403.2。
實例93 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用1-環丙基哌啶-4-胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84(d,J=6.57Hz,2 H)0.93-1.01(m,2 H)1.76(t,J=6.06Hz,2 H)2.07-2.20(m,2 H)2.73-2.91(m,1 H)3.25-3.41(m,2 H)3.51-3.69(m,2 H)4.08(br.s.,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.45(br.s.,1 H)8.50-8.81(m,3 H)8.85-9.17(m,2 H)13.53(br.s.,1 H)MS m/z[M+H]+ 429.2。
實例94 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5- 羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1-甲基哌啶-4-基)甲胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.29(m,1 H)1.32-1.46(m,2 H)1.80(d,J=3.54Hz,1 H)1.91(d,J=13.64Hz,2 H)2.44(s,3 H)2.71-2.84(m,3 H)2.85-3.00(m,2 H)3.23(t,J=6.19Hz,2 H)3.45(br.s.,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.71-7.90(m,2 H)8.22(d,J=13.64Hz,1 H)8.43(br.s.,2 H)8.82(br.s.,1 H)8.93(dd,J=2.02,0.76Hz,1 H)9.28(br.s.,1 H)13.23(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例95 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基胺基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.81-2.01(m,2 H)2.44(s,3 H)2.80(d,J=4.04Hz,6 H)3.13(dt,J=10.36,4.93Hz,2 H)3.37(q,J=6.40Hz,2 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.79(br.s.,1 H)8.22(d,J=16.93Hz,1 H)8.43(br.s.,1 H)8.86(br.s.,1 H)8.93(dd,J=2.15,0.88Hz,1 H)9.38(br.s.,1 H)13.25(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 405.2。
實例96 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61-1.97(m,1 H)1.98-2.29(m,1 H)2.40-2.47(m,3 H)2.54-2.65(m,1 H)2.73-2.91(m,4 H) 2.97-3.25(m,1 H)3.40(dt,J=18.51,6.28Hz,2 H)3.50-3.78(m,2 H)7.67(d,J=7.33Hz,1 H)7.70-7.89(m,2 H)8.12-8.32(m,1 H)8.33-8.74(m,2 H)8.77-8.98(m,2 H)9.66-9.94(m,1 H)12.62-13.68(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 417.2。
實例97 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.32(m,3 H)1.38-1.55(m,2 H)1.56-1.74(m,2 H)1.74-2.06(m,4 H)2.40-2.47(m,3 H)2.91-3.16(m,2 H)3.16-3.34(m,2 H)3.35-3.69(m,3 H)7.63-7.70(m,1 H)7.72-7.86(m,2 H)8.20(br.s.,1 H)8.42(d,J=7.33Hz,2 H)8.85-9.00(m,2 H)9.03-9.38(m,1 H)12.63-13.81(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 459.2。
實例98 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-乙基哌啶-4-胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.31(m,3 H)1.71-1.88(m,2 H)1.91-2.20(m,2 H)2.44(s,3 H)3.01-3.18(m,3 H)3.23-3.43(m,1 H)3.55(d,J=12.13Hz,2 H)3.99-4.28(m,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.70-7.86(m,2 H)8.07-8.31(m,1 H)8.32-8.64(m,2 H)8.73(d,J=6.32Hz,1 H)8.84-8.99(m,1 H)9.24(br.s.,1 H)12.78-13.45(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例99 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-(哌啶-1-基)丙-1-胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.47(m,1 H)1.52-1.75(m,3 H)1.82(d,J=14.40Hz,2 H)1.88-2.02(m,2 H)2.44(s,3 H)2.78-2.98(m,2 H)3.11(dt,J=10.55,4.96Hz,2 H)3.37(q,J=6.48Hz,2 H)3.46(d,J=11.87Hz,2 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.20(br.s.,1 H)8.42(d,J=7.58Hz,1 H)8.53(br.s.,1 H)8.89(t,J=5.18Hz,1 H)8.91-8.98(m,1 H)9.13(br.s.,1 H)13.25(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 445.2。
實例100 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-甲基哌啶-4-胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71-1.85(m,2 H)1.92-2.14(m,2 H)2.38-2.47(m,3 H)2.70-2.89(m,3 H)3.06-3.18(m,2 H)3.24-3.40(m,1 H)3.49(d,J=11.87Hz,1 H)3.98-4.24(m,1 H)7.67(d,J=7.58Hz,1 H)7.71-7.87(m,2 H)8.21(d,J=12.13Hz,1 H)8.35-8.59(m,2 H)8.72(d,J=6.32Hz,1 H)8.88-8.98(m,1 H)9.46(br.s.,1 H)12.72-13.42(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 417.2。
實例101 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(4-甲基嗎啉-2-基)甲胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.44(s,3 H)2.78-2.94(m,4 H)2.98-3.15(m,1 H)3.31-3.58(m,4 H)3.68(t,J=11.75Hz,1 H)3.78-3.95(m,1 H)4.08(dd,J=12.88,3.03Hz,1 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.21(d,J=6.32Hz,1 H)8.44(d,J=7.07Hz,2 H)8.85-9.06(m,2 H)9.93(br.s.,1 H)12.57-13.73(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 433.2。
實例102 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60-1.83(m,2 H)1.83-2.08(m,2 H)2.18(dd,J=12.88,4.29Hz,1 H)2.27-2.41(m,1 H)2.44(s,3 H)2.84(d,J=3.54Hz,3 H)3.08(br.s.,1 H)3.29(br.s.,1 H)3.40(q,J=6.57Hz,2 H)3.58(d,J=4.29Hz,1 H)7.67(d,J=7.58Hz,1 H)7.70-7.89(m,2 H)8.20(br.s.,1 H)8.42(br.s.,1 H)8.50-8.71(m,1 H)8.84(br.s.,1 H)8.89-8.95(m,1 H)9.53(br.s.,1 H)12.81-13.56(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例103 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-(甲氧基甲基)環戊基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1R,2S)-2-(甲氧基甲基)環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-1.60(m,2 H)1.60-1.83(m,3 H)1.84-2.01(m,1 H)2.20-2.37(m,1 H)2.44(s,3 H)3.19(s,3 H)3.20-3.27(m,1 H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,2 H)4.43(t,J=7.45Hz,1 H)7.67(d,J=7.58Hz,1 H)7.74(br.s.,1 H)7.81(d,J=18.69Hz,1 H)8.24-8.70(m,3 H)8.88(d,J=1.77Hz,1 H)13.24(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例104 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-嗎啉基丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-嗎啉基丙-1-胺TFA鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.31(m,2 H)1.32-1.45(m,2 H)1.77-1.91(m,4 H)2.40-2.46(m,3 H)3.37-3.49(m,1 H)3.65-3.82(m,1 H)4.58(br.s.,1 H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(br.s.,1 H)8.25-8.65(m,3 H)8.80-9.01(m,1 H)12.36-13.83(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 447.2
實例105 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及呈TFA鹽形式之3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.80-1.96(m,4 H)1.97-2.08(m,2 H)2.44(s,3 H)2.91-3.09(m,2 H)3.21(dt,J=10.36,5.43Hz,2 H)3.38(q,J=6.40Hz,2 H)3.49-3.64(m,2 H)7.67(d,J=7.58Hz,1 H)7.74(s,2 H)8.03-8.33(m,1 H)8.43(br.s.,2 H)8.85(br.s.,1 H)8.88-8.98(m,1 H)9.50(br.s.,1 H)12.61-13.62(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.2
實例106 N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.17(m,2 H)2.44(s,3 H)3.32(q,J=6.40Hz,2 H)4.28(t,J=6.95Hz,2 H)7.63-7.72(m,2 H)7.74(s,1 H)7.78(d,J=8.08Hz,1 H)7.83(t,J=1.64Hz,1 H)8.19(br.s.,1 H)8.35-8.55(m,2 H)8.82(t,J=5.68Hz,1 H)8.89-8.96(m,1 H)9.11(s,1 H)13.26-14.08(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 428.2
實例107 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36(s,3 H)2.76(d,J=4.55Hz,3 H)7.59(dd,J=7.96,1.39Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.71(d,J=7.83Hz,1 H)8.11(br.s.,1 H)8.33(d,J=6.32 Hz,2 H)8.61(d,J=4.55Hz,1 H)8.79-8.89(m,1 H)12.66-13.53(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 334.1。
實例108 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(t,J=7.33Hz,3 H)2.36(s,3 H)3.16-3.37(m,2 H)7.59(d,J=8.08Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.71(br.s.,1 H)7.99-8.22(m,1 H)8.34(d,J=7.58Hz,2 H)8.65(t,J=5.05Hz,1 H)8.78-8.90(m,1 H)12.84-13.41(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 348.1。
實例109 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用N1,N1-三甲基丙-2-二胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48(s,6 H)2.86(s,6 H)3.66(s,2 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.29-8.85(m,4 H)8.85-9.02(m,1 H)9.19(br.s.,1 H)13.07-13.83(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 405.2。
實例110 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-(甲氧基甲基)環戊基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用(1R,2S)-2-(甲氧基甲基)環戊 胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44-1.60(m,2 H)1.61-1.72(m,1 H)1.72-1.82(m,2 H)1.85-2.00(m,1 H)2.19-2.35(m,1 H)3.16-3.26(m,4 H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,1 H)4.36-4.51(m,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.25-8.47(m,2 H)8.68(br.s.,2 H)8.88(s,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2。
實例111 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用(4-甲基嗎啉-2-基)甲胺製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.79-2.94(m,4 H)2.98-3.12(m,1 H)3.32-3.58(m,4 H)3.69(t,J=11.75Hz,1 H)3.79-3.92(m,1 H)4.07(dd,J=12.88,3.03Hz,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.34-8.84(m,3 H)8.84-9.14(m,2 H)9.99(br.s.,1 H)13.56(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 419.1。
實例112 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-乙氧基乙基)菸鹼醯胺
在DMF(2.5mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(100mg，0.327mmol)、EDCI(94.0mg，0.490mmol)及HOBT(66.2mg，0.490mmol)且添加N,N-二異丙基乙胺(227μL，1.306mmol)。接著添加2-乙氧基乙胺(43.7mg，0.490mmol)且使反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著用水(3.5mL)稀釋且酸化至近似pH=4以得到固體，其藉由過濾收集，用水、MeOH及乙醚洗滌以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.04(t,J=6.95Hz,3 H)3.33-3.41(m,4 H)3.41-3.48(m,2 H)7.70(d,J=8.34Hz,2 H)8.06(d,J=7.07Hz,2 H)8.26-8.49 (m,2 H)8.58(br.s.,1 H)8.71(t,J=5.18Hz,1 H)8.77-8.93(m,1 H)12.95-13.90(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 378.1。
實例113 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氫呋喃-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用1-(四氫呋喃-2-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.11-1.23(m,3 H)1.52-1.73(m,1 H)1.74-1.98(m,3 H)3.66(dd,J=10.61,7.07Hz,1 H)3.73-3.91(m,2 H)3.96-4.19(m,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.33-8.79(m,4 H)8.91(br.s.,1 H)13.55(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404.1。
實例114 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.28(d,J=6.32Hz,3 H)1.86(dd,J=6.95,5.43Hz,2 H)3.33(s,3 H)3.44-3.57(m,2 H)4.18(s,3 H)4.22-4.34(m,1 H)7.77(d,J=5.31Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.04(d,J=6.57Hz,1 H)8.44(br.s.,3 H)8.68-9.15(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 398.2。
實例115 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用呈HCl鹽形式之1-異丙基- 哌啶-4-基胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.27(m,6 H)1.86-2.01(m,4 H)2.96-3.11(m,2 H)3.31-3.41(m,3 H)3.96-4.20(m,1 H)7.73(d,J=8.34Hz,2 H)8.08(d,J=6.57Hz,2 H)8.40(d,J=6.06Hz,2 H)8.60(br.s.,1 H)8.77(d,J=7.07Hz,1 H)8.83-8.95(m,1 H)9.96(br.s.,1 H)13.07-13.88(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例116 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(噻唑-2-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用3-(噻唑-2-基)丙-1-胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-2.00(m,2 H)3.01(t,J=7.58Hz,2 H)3.30-3.37(m,2 H)7.52(d,J=3.28Hz,1 H)7.64(d,J=3.28Hz,1 H)7.72(d,J=8.59Hz,2 H)8.08(d,J=7.58Hz,2 H)8.29-8.49(m,2 H)8.59(br.s.,1 H)8.71(t,J=5.43Hz,1 H)8.80-8.87(m,1 H)13.40(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 431.1。
實例117 N-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.00-2.10(m,2 H)3.25-3.30(m,2 H)4.19(t,J=6.95Hz,2 H)6.23(t,J=2.02Hz,1 H)7.45(d,J=1.77Hz,1 H)7.77(d,J=1.52Hz,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(d,J=7.33Hz,2 H)8.37-8.44(m,1 H)8.45-8.58(m,1 H)8.66(br.s.,1 H)8.74(t,J=5.31Hz,1 H)8.88-8.94(m,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 414.2。
實例118 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(環 丙基甲氧基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用3-(環丙基甲氧基)丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.13-0.19(m,2 H)0.41-0.49(m,2 H)0.99(tddd,J=9.84,9.84,4.96,3.03,1.89Hz,1 H)1.78(quin,J=6.63Hz,2 H)3.22(d,J=6.82Hz,2 H)3.32-3.38(m,2 H)3.45(t,J=6.32Hz,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(d,J=7.58Hz,2 H)8.38-8.43(m,1 H)8.47(br.s.,1 H)8.60-8.76(m,2 H)8.89-8.93(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2。
實例118A 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(甲氧基甲基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81(s,4 H)2.43(s,3 H)3.29(s,3 H)3.49(s,2 H)7.66(d,J=7.83Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.04-8.33(m,1 H)8.42(d,J=7.07Hz,2 H)8.91(d,J=1.26Hz,1 H)8.98(s,1 H)12.83-13.55(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404.1。
實例119 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1s,4s)-4-甲氧基環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.48(m,2 H)1.50-1.62(m,4 H)1.77-1.89(m,2 H)2.36(s,3 H)3.17(s,3 H)3.23-3.36(m,1 H)3.80(dq,J=12.66,4.87Hz,1 H)7.54-7.63(m,1 H)7.66(s,1 H)7.70(br.s.,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.38(t,J=8.72Hz,3 H)8.74-8.92(m,1 H)13.12(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例120 (S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-四氫呋喃-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-2.02(m,1 H)2.09-2.27(m,1 H)2.43(s,3 H)3.63(dd,J=8.84,4.04Hz,1 H)3.73(td,J=8.08,5.81Hz,1 H)3.83-3.95(m,2 H)4.42-4.58(m,1 H)7.66(d,J=7.83Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(br.s.,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.44(d,J=6.82Hz,2 H)8.78(d,J=6.32Hz,1 H)8.92(s,1 H)13.18(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 390.1。
實例121 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-甲氧基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79(quin,J=6.63Hz,2 H)2.44(s,3 H)3.25(s,3 H)3.34(q,J=6.65Hz,2 H)3.40(t,J=6.19Hz,2 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H) 7.74(s,1 H)7.78(d,J=6.82Hz,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.41(d,J=6.06Hz,2 H)8.71(t,J=5.31Hz,1 H)8.83-9.01(m,1 H)13.19(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.2。
實例122 (S)-N-(第二丁基)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(t,J=7.33Hz,3 H)1.17(d,J=6.57Hz,3 H)1.46-1.63(m,2 H)2.44(s,3 H)3.95(dt,J=13.83,7.11Hz,1 H)7.67(dd,J=8.08,1.26Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.32-8.58(m,3 H)8.87-8.95(m,1 H)13.18(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 376.2。
實例123 4-(5-羥基-1-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用嗎啉製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.11-4.08(m,8 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.10(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.15(d,J=7.83Hz,2 H)8.46(br.s.,1 H)8.54-8.59(m,1 H)8.65(br.s.,1 H)13.51(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 376.1
實例124 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-異丁基菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及異丁胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92(d,J=6.57Hz,6 H)1.87(dt,J=13.52,6.63Hz,1 H)2.44(s,3 H)3.13(t,J=6.32Hz,2 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.43(d,J=6.82Hz,2 H)8.70(t,J=5.31Hz,1 H)8.92(s,1 H)13.18(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 376.2。
實例125 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羥丙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-胺基丙-1-醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71(quin,J=6.69Hz,2 H)2.44(s,3 H)3.32-3.39(m,2 H)3.49(br.s.,2 H)4.51(br.s.,1 H)7.66(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.78(d,J=6.82Hz,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.41(d,J=6.32Hz,2 H)8.69(t,J=5.43Hz,1 H)8.88-8.95(m,1 H)12.93-13.41(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 378.1。
實例126 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-乙氧基乙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-乙氧基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(t,J=6.95Hz,3 H)2.43(s,3 H)3.42-3.49(m,4 H)3.49-3.55(m,2 H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.75-7.85(m,1 H)8.06-8.27(m,1 H)8.42(d,J=6.82Hz,2 H)8.80(t,J=5.18Hz,1 H) 8.88-8.96(m,1 H)12.86-13.47(m,1H)。MS m/z[M+H]+ 392.2。
實例127 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.51-0.66(m,2 H)0.66-0.82(m,2 H)2.43(s,3 H)2.87(dt,J=7.39,3.51Hz,1 H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(br.s.,1 H)8.38(d,J=5.81Hz,2 H)8.68(d,J=4.04Hz,1 H)8.83-8.93(m,1 H)12.92-13.43(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 360.1
實例128 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及異丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(d,J=6.57Hz,6 H)2.44(s,3 H)4.13(dd,J=14.15,6.57Hz,1 H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.75-7.85(m,1 H)8.07-8.28(m,1 H)8.45(dd,J=19.70,6.82Hz,3 H)8.84-8.98(m,1 H)12.97-13.37(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 362.2。
實例129 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環戊基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(甲氧基甲基)環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45-1.74(m,6 H)1.94-2.08(m,2 H)2.37(s,3 H)3.20(s,3 H)3.54(s,2 H)7.59(dd,J=7.96,1.39Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.70(br.s.,1 H)8.04(s,1 H)8.06-8.18(m,1 H)8.33(d,J=6.57Hz,2 H)8.75-8.86(m,1 H)12.59-13.45(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2
實例130 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-羥丁基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-胺基丁-1-醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43-1.53(m,2 H)1.53-1.64(m,2 H)2.44(s,3 H)3.27-3.33(m,2 H)3.44(br.s.,2 H)4.43(br.s.,1 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.07-8.27(m,1 H)8.41(d,J=6.57Hz,2 H)8.70(t,J=5.43Hz,1 H)8.85-8.97(m,1 H)12.82-13.57(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.2
實例131 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5- 羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1s,4s)-4-胺基環己醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31-1.56(m,4 H)1.55-1.80(m,4 H)2.37(s,3 H)3.72(br.s.,2 H)4.34(br.s.,1 H)7.59(d,J=8.08Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.68-7.78(m,1 H)8.01-8.18(m,1 H)8.39(d,J=7.07Hz,3 H)8.81-8.87(m,1 H)12.83-13.38(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2
實例132 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1r,4r)-4-胺基環己醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.31(m,2 H)1.32-1.45(m,2 H)1.77-1.91(m,4 H)2.40-2.46(m,3 H)3.37-3.49(m,1 H)3.65-3.82(m,1 H)4.58(br.s.,1 H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(br.s.,1 H)8.25-8.65(m,3 H)8.80-9.01(m,1 H)12.36-13.83(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2
實例133 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(四氫呋喃-2-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49-1.67(m,1 H)1.75-1.89(m,2 H)1.89-2.01(m,1 H)2.44(s,3 H)3.35-3.42(m,2 H)3.65(q,J=7.49Hz,1 H)3.80(q,J=6.82Hz,1 H)4.00(t,J=6.32Hz,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.43(d,J=6.57Hz,2 H)8.82(t,J=5.31Hz,1 H)8.93(s,1 H)13.20(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404.2
實例134 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丁基菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及環丁胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.71(m,2 H)1.95-2.09(m,2 H)2.11-2.24(m,2 H)2.36(s,3 H)4.28-4.48(m,1 H)7.59(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.70(br.s.,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.35(d,J=6.57Hz,2 H)8.78(d,J=7.33Hz,1 H)8.81-8.91(m,1 H)13.12(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 374.2
實例135 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1-(甲氧基甲基)環丙基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.36-0.44(m,2 H)0.52-0.60(m,2 H)2.43(s,3 H)3.22-3.28(m,5 H)3.35(s,2 H)7.66(d,J=7.83Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(br.s.,1 H)8.08-8.26(m,1 H)8.42(d,J=6.57Hz,2 H)8.64(t,J=5.56Hz,1 H)8.88-8.94(m,1 H)12.96-13.46(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2
實例136 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-甲氧基丙-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,J=6.82Hz,3 H)2.44(s,3 H)3.29(s,3 H)3.30-3.33(m,1 H)3.44(dd,J=9.47,6.44Hz,1 H)4.15-4.32(m,1 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.19(br.s.,1 H)8.43(d,J=6.82Hz,1 H)8.50(d,J=7.83Hz,2 H)8.87-8.96(m,1 H)13.19(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.2
實例137 (R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-四氫呋喃-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79-1.94(m,1 H)2.03-2.19(m,1 H)2.36(s,3 H)3.56(dd,J=9.09,4.04Hz,1 H)3.66(td,J=8.15,5.94Hz,1 H)3.75-3.88(m,2 H)4.42(dtt,J=8.07,6.29,6.29,4.20,4.20Hz,1 H)7.54-7.63(m,1 H)7.66(s,1 H)7.71(br.s.,1 H)8.11(br.s.,1 H)8.20-8.62(m,2 H)8.71(d,J=6.32Hz,1 H)8.80-8.90(m,1 H)13.12(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 390.2
實例138A (R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基乙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-環丙基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.17-0.27(m,1 H)0.27-0.36(m,1 H)0.36-0.44(m,1 H)0.44-0.53(m,1 H)0.94-1.07(m,1 H)1.25(d,J=6.82Hz,3 H)2.43(s,3 H)3.42-3.57(m,1 H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.69-7.75(m,1 H)7.78(d,J=7.58Hz,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.43(d,J=6.32Hz,2 H)8.59(d,J=8.08Hz,1 H)8.85-8.95(m,1 H)13.19(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 388.2。
實例138B (S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基乙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-環丙基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.18-0.26(m,1 H)0.28-0.36(m,1 H)0.36-0.44(m,1 H)0.44-0.53(m,1 H)0.92-1.08(m,1 H)1.25(d,J=6.82Hz,3 H)2.43(s,3 H)3.39-3.60(m,1 H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.78(d,J=6.57Hz,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.43(d,J=6.57Hz,2 H)8.59(d,J=8.08Hz,1 H)8.79-9.05(m,1 H)13.19(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 388.2。
實例139 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1r,4r)-4-胺基環己醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.31(m,2 H)1.32-1.45(m,2 H) 1.77-1.91(m,4 H)2.40-2.46(m,3 H)3.37-3.49(m,1 H)3.65-3.82(m,1 H)4.58(br.s.,1 H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(br.s.,1 H)8.25-8.65(m,3 H)8.80-9.01(m,1 H)12.36-13.83(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2。
實例140 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-環丙基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.69(d,J=6.06Hz,2 H)0.82(br.s.,2 H)1.79(d,J=10.86Hz,2 H)1.97(d,J=10.86Hz,2 H)2.43(s,4 H)2.88-3.14(m,2 H)3.35-3.34(m,2 H)4.00(d,J=6.57Hz,1 H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.79(d,J=8.08Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.35-8.50(m,2 H)8.66(d,J=7.07Hz,1 H)8.92(t,J=1.52Hz,1 H)11.41-12.67(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 443.2。
實例141 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1r,4r)-4-胺基環己醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.06(quin,J=6.88Hz,2 H)2.44(s,3 H)3.28(q,J=6.74Hz,2 H)4.20(t,J=6.82Hz,2 H)6.24(t,J=2.02Hz,1 H)7.38-7.50(m,1 H)7.67(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)7.71-7.86(m,3 H)8.19(br. s.,1 H)8.42(d,J=7.33Hz,2 H)8.75(t,J=5.18Hz,1 H)8.87-8.95(m,1 H)13.20(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 428.2。
實例142 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(四氫-2H-哌喃-2-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.31(m,2 H)1.32-1.45(m,2 H)1.77-1.91(m,4 H)2.40-2.46(m,3 H)3.37-3.49(m,1 H)3.65-3.82(m,1 H)4.58(br.s.,1 H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.16(br.s.,1 H)8.25-8.65(m,3 H)8.80-9.01(m,1 H)12.36-13.83(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.2。
實例143 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)環戊基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1-(甲氧基甲基)環戊基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26-1.38(m,2 H)1.38-1.59(m,6 H)2.37(s,3 H)3.13(s,2 H)3.21(s,3 H)3.26(d,J=6.32Hz,2 H)7.59(dd,J=7.83,1.52Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.73(d,J=8.08Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.33(s,2 H)8.42(t,J=6.06Hz,1 H)8.82(t,J=1.52Hz,1 H)12.56-13.49(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 446.2。
實例144 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基環己基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1r,4r)-4-甲基環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82(d,J=6.57Hz,3 H)0.87-1.05(m,2 H)1.29(qd,J=12.34,2.91Hz,3 H)1.64(d,J=11.87Hz,2 H)1.72-1.85(m,2 H)3.67(tdt,J=11.67,11.67,7.74,3.92,3.92Hz,1 H)7.72(d,J=8.59Hz,2 H)8.07(d,J=7.58Hz,2 H)8.23-8.48(m,3 H)8.57(br.s.,1 H)8.75-8.93(m,1 H)13.47(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 402.2。
實例145 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-甲氧基丁-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(d,J=6.32Hz,3 H)1.52-1.70(m,2 H)3.17(s,3 H)3.26-3.36(m,3 H)7.72(d,J=8.59Hz,2 H)8.07(d,J=6.57Hz,2 H)8.27-8.50(m,2 H)8.61(t,J=5.43Hz,2 H)8.76-8.96(m,1 H)13.46(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.1。
實例146 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基-2-甲基丙基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用3-甲氧基-2-甲氧基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84(d,J=6.82Hz,3 H)1.85-2.02(m,1 H)3.03-3.31(m,7 H)7.72(d,J=8.59Hz,2 H)8.07(d, J=8.08Hz,2 H)8.26-8.50(m,2 H)8.53-8.69(m,2 H)8.77-8.91(m,1 H)13.47(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.1。
實例147 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)環戊基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用(1-(甲氧基甲基)環戊基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.56(m,9 H)3.13(s,2 H)3.21(s,3 H)3.26(d,J=6.32Hz,2 H)7.73(d,J=8.34Hz,2 H)8.08(br.s.,2 H)8.34(d,J=7.83Hz,1 H)8.40-8.47(m,1 H)8.63(br.s.,1 H)8.76-8.93(m,1 H)13.47(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例148 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在DMF(39.6mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(4.00g，13.06mmol)、EDCI(3.76g，19.59mmol)及HOBT水合物(3.00g，19.59mmol)且用許尼希氏鹼(6.82mL，39.2mmol)處理。接著添加3-甲氧基丙-1-胺(2.005mL，19.59mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。反應混合物接著用水(200mL)稀釋且用HCl(水溶液，1N)酸化直至pH=5且攪拌以得到精細懸浮液。藉由過濾收集固體，將其懸浮於MeOH(150mL)中，且加熱至回流，持續8小時，緩慢冷卻至環境溫度。藉由過濾收集固體且在真空中乾燥以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.25g，11.26mmol，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78(quin,J=6.63Hz,2 H)3.30-3.37(m,2 H)3.40(t,J=6.32Hz,2 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(d,J=6.57Hz,2 H)8.31-8.69(m,3 H)8.71(t,J=5.31Hz,1 H)8.91(s,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS[M+H]378。
實例149 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環戊基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(30mg，0.098mmol)、EDCI(28.2mg，0.147mmol)及HOBT水合物(22.50mg，0.147mmol)且添加許尼希氏鹼(50.6mg，0.392mmol)。接著添加1-(甲氧基甲基)環戊胺(19.0mg，0.147mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物20小時。使用HPLC(含45-70% ACN之水，經TFA緩衝)純化反應混合物以得到呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.52-1.80(m,6 H)2.00-2.13(m,2 H)3.27(s,3H)3.60(s,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)7.96-8.78(m,6 H)8.79-8.99(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418。
實例150 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用甲胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 320
實例151 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46-1.80(m,6 H)1.84-2.00(m,2 H)4.25(dq,J=13.96,7.05Hz,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)7.95-8.80(m,6 H)8.83-8.97(m,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 374。
實例152 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧 基乙基)菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用2-甲氧基乙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 364。
實例153 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用(四氫呋喃-2-基)甲胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 390。
實例154 (R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用(R)-四氫呋喃-3-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 376。
實例155 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用四氫-2H-哌喃-3-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 390。
實例156 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例149類似之方式，使用1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 406。
實例157 N-苯甲基-6-(4-氰基-5'-羥基-1'H-[1,4'-聯吡唑]-1'-基)菸鹼醯胺
在2-丙醇(1.4mL)中組合N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺(103mg，0.427mmol)及2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(100mg，0.427mmol)且用1.85N HCl(841mg，0.427mmol)處理。攪拌所得澄清混合物2.5小時且接著添加許尼希氏鹼(297μl，1.708mmol)並在環境溫度下攪拌所得紅色溶液2.5小時。接著在真空中濃縮反應混合物且使用HPLC(含20-95% ACN之水，經TFA緩衝)純化。在真空中濃縮含有產物之溶離份以得到固體(體積約50mL)。過濾固體且在真空中乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(65.4mg，39.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.53(d,J=5.81Hz,2 H)7.27(dq,J=8.46,4.17Hz,1 H)7.31-7.44(m,4 H)8.29(s,1 H)8.33-8.58(m,3 H)8.93(s,1 H)8.98(s,1 H)9.30(t,J=5.81Hz,1 H)12.33-14.49(br s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 386。
實例158 6-(4-氰基-5'-羥基-1'H-[1,4'-聯吡唑]-1'-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在2-丙醇(1423μl)中組合6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(107mg，0.427mmol)及2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(100mg，0.427mmol)且用1.85N HCl(841mg，0.427mmol)處理。將所得澄清混合物攪拌隔夜(15小時)且接著添加許尼希氏鹼(297μl，1.708mmol)並在環境溫度下攪拌反應2.5小時。接著在真空中濃縮反應混合物且使用HPLC(含20-95% ACN之水，經TFA緩衝)純化。在真空中濃縮 含有產物之溶離份以得到固體(體積約20mL)。過濾固體且在真空中乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(57.4mg，34.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(qd,J=12.21,4.29Hz,2 H)1.62(d,J=12.88Hz,2 H)1.81(m,J=10.96,7.29,3.76,3.76Hz,1 H)3.20(t,2 H)3.27(t,J=10.86Hz,2 H)3.86(dd,J=11.24,2.65Hz,2 H)8.29(s,1 H)8.42(br.s.,3 H)8.74(t,J=5.68Hz,1 H)8.93(s,2 H)13.41(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 394。
實例159 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(100mg，0.327mmol)、EDCI(94mg，0.490mmol)、HOBT水合物(75mg，0.490mmol)且接著添加許尼希氏鹼(127mg，0.980mmol)。接著添加丙-2-胺(28.9mg，0.490mmol)且在環境溫度下攪拌混合物16小時。混合物用水(4mL)稀釋且用1N HCl酸化至pH=5-6以得到固體。藉由過濾收集固體，用水(2mL)洗滌，且自熱MeOH(3-6mL)再結晶以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(62.0mg，54.7%產率)。MS m/z[M+H]+ 348。
實例160 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-異丁基菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用2-甲基丙-1-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 362
實例161 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.55-0.66(m,2 H)0.67-0.78(m,2 H)2.87(m,J=10.99,7.33,3.98,3.98Hz,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.40(br.s.,1 H)8.42-8.60(m,1 H)8.68(d,J=3.54Hz,2 H)8.85-8.90(m,1 H)13.53(br.s.,2 H)。MS m/z[M+H]+ 346。
實例162 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用3-乙氧基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(t,J=7.07Hz,3 H)1.78(quin,2 H)3.35(q,J=6.74Hz,2 H)3.42(q,J=6.82Hz,4 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.41(d,J=7.33Hz,2 H)8.69(t,J=5.31Hz,2 H)8.87-8.95(m,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392。
實例163 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-異丙氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用3-異丙氧基丙-1-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 406。
實例164 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用(1s,4s)-4-胺基環己醇鹽酸鹽 製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 404。
實例165 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用(1r,4r)-4-胺基環己醇鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-1.86(m,8 H)3.71-3.96(m,5 H)4.41(br.s.,1 H)7.21-7.68(m,2 H)8.06(d,J=5.05Hz,1 H)8.13-8.79(m,4 H)8.90(s,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404。
實例166 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1s,4s)-4-胺基環己醇鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.46(m,4 H)1.77-1.96(m,4 H)3.38-3.48(m,1 H)3.67-3.82(m,1 H)4.58(br.s.,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(d,J=6.82Hz,2 H)8.29-8.76(m,4 H)8.89(s,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 410。
實例167 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1r,4r)-4-胺基環己醇鹽酸鹽製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 410。
實例168 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1- 基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例159類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(2-甲氧基乙基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.58-0.74(m,4 H)1.80(t,J=6.9Hz,2 H)3.14(s,4 H)3.39(t,J=7.1Hz,2 H)3.89(s,3 H)7.32-7.44(m,2 H)8.27-8.35(m,2 H)8.42(d,J=8.8Hz,1 H)8.57(d,J=7.6Hz,1 H)8.76(s,1 H)8.80(d,J=1.8Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 434.5。
實例169 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,2s)-2-甲基環丙基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(100mg，0.327mmol)、EDCI(94mg，0.490mmol)、HOBT水合物(75mg，0.490mmol)且添加許尼希氏鹼(127mg，0.980mmol)。接著添加(1s,2s)-2-甲基環丙胺(34.8,0.490mmol)且在60℃下攪拌混合物3小時。反應混合物用水(4mL)稀釋且用1N HCl酸化至pH=5-6以得到固體。藉由過濾收集固體，用水(2mL)洗滌，且自熱MeOH(3-6mL)再結晶以得到呈白色固體狀之標題化合物(79.2mg，67.5%產率)。MS m/z[M+H]+ 360。
實例170 (R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺製備 標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=7.07Hz,3 H)4.89(m,J=15.36,7.44,7.44,7.44,7.44,7.44Hz,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(d,J=7.58Hz,2 H)8.35-8.77(m,3 H)8.95(s,1 H)9.08(d,J=8.84Hz,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 402。
實例171 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,3 H)4.89(m,J=15.47,7.64,7.64,7.64Hz,1 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.15(d,J=5.30Hz,2 H)8.29-8.81(m,3 H)8.95(s,1 H)9.09(d,J=8.59Hz,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 402。
實例172 (R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 418。
實例173 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基) 乙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 418。
實例174 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 418。
實例175 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用4-甲氧基-2-甲基丁-2-胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 406。
實例176 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(d,3 H)1.64-1.88(m,2 H)3.22(s,3 H)3.38(t,J=6.57Hz,2 H)4.03-4.21(m,1 H)7.79(d,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.27-8.79(m,4 H)8.90(s,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392。
實例177 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫呋喃-3-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用2-(四氫呋喃-3-基)乙胺製備 標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48(dq,J=11.97,7.72Hz,1 H)1.62(qd,J=7.16,1.52Hz,2 H)2.04(m,J=12.13,7.58,7.58,4.80Hz,1 H)2.13-2.26(m,1 H)3.23-3.32(m,3 H)3.58-3.67(m,1 H)3.73(td,J=8.21,4.80Hz,1 H)3.80-3.87(m,1 H)7.79(d,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.31-8.78(m,4 H)8.87-8.94(m,4 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404。
實例178 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例169類似之方式，使用2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙胺製備標題化合物。MS m/z[M+H]+ 418。
實例179 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50mg，0.156mmol)及4-甲氧基丁-1-胺(29.0mg，0.281mmol)。接著添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50mg，0.261mmol)及三乙胺(0.121mL，0.868mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液及HOBT(35mg，0.259mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著向反應混合物中傾入20mL飽和氯化銨溶液且劇烈攪拌1小時以得到固體。藉由過濾收集固體，用飽和氯化銨溶液洗滌三次，且接著用乙醚洗滌兩次，隨後乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(49mg，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50-1.61(m,4 H)2.42(s,3 H)3.23(s,3 H)3.25-3.45(m,8 H)7.42-7.47(m,1 H)7.49(s,1 H)7.80(s,1 H)8.19(dd,J=8.72,2.40Hz,1 H)8.27(d,J=8.34Hz,1 H)8.49-8.57(m,2 H)8.83(d,J=2.02Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例180 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1- 基)-N-(環丁基甲基)菸鹼醯胺
以與實例179類似之方式，使用環丁基甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.64-1.90(m,4 H)1.93-2.09(m,2 H)2.43(s,3 H)7.61-7.84(m,3 H)8.10-8.24(m,1 H)8.35-8.51(m,2 H)8.62-8.76(m,1 H)8.86-8.97(m,1 H)12.98-13.41(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 388.2。
實例181 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例179類似之方式，使用3-甲氧基丁-1-胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.06Hz,3 H)1.54-1.80(m,2 H)2.41(s,3 H)3.24(s,3 H)7.23(br.s.,3 H)7.36-7.50(m,2 H)7.72(s,1 H)8.14(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)8.34-8.40(m,1 H)8.46(d,J=10.61Hz,1 H)8.58(s,1 H)8.80(d,J=2.02Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例182 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基-2-甲基丙基)菸鹼醯胺
以與實例179類似之方式，使用3-甲氧基-2-甲基丙-1-胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(d,J=6.82Hz,3 H)2.01(dd,J=13.14,6.57Hz,1 H)2.41(s,3 H)3.07-3.17(m,1 H)3.17-3.23(m,1 H)3.26(s,3 H)7.24(br.s.,4 H)7.40(dd,J=8.21,1.64Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.71(s,1 H)8.15(dd,J=8.84,2.53Hz,1 H)8.39(d,J=8.34Hz,1 H)8.46(t,J=5.68Hz,1 H)8.56(d,J=8.84Hz,1 H)8.81(d,J=2.02Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例183 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基環己基)菸鹼醯胺
以與實例179類似之方式，使用(1r,4r)-4-甲基環己胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84-0.92(m,3 H)0.95-1.11(m,2 H)1.26-1.44(m,3 H)1.65-1.94(m,4 H)2.41(s,3 H)3.66-3.82(m,1 H)7.27(br.s.,2 H)7.43(d,J=8.34Hz,1 H)7.46-7.50(m,1 H)7.77(s,1 H)8.14-8.34(m,3 H)8.54(d,J=8.84Hz,1 H)8.81(d,J=2.02Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 416.2。
實例184 4-(5-羥基-1-(5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例179類似之方式，使用3-甲氧基氮雜環丁烷HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.41(s,3 H)3.24(s,3 H)3.86(br.s.,1 H)4.26(br.s.,3 H)4.53(br.s.,1 H)7.21(br.s.,3 H)7.38-7.49(m,2 H)7.71-7.78(m,1 H)7.99(dd,J=8.72,2.40Hz,1 H)8.35(d,J=8.34Hz,1 H)8.57(d,J=8.84Hz,1 H)8.63(d,J=2.02Hz,1 H)；MS m/z[M+H]+ 390.2。
實例185 4-(1-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在乙腈(1mL)及DMF(0.5mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(27mg，0.084mmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(12.53mg，0.126mmol)。接著添加三乙胺(0.035mL，0.253mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19.39mg，0.101mmol)且將反應在室溫下攪拌隔夜。添加以幾滴1N NaOH溶液以得到澄清溶液，且接著於ACN中稀釋混合物並藉由HPLC(Waters SunFire C18，5μm，ID 30x75mm，35-65% ACN/水+0.05% TFA)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.6mg，10.64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H)4.23-4.30(m,2 H)4.53-4.60(m,2 H)4.65-4.74(m,3 H)7.61-7.88(m,4 H)8.24(br.s.,2 H)8.49-8.78(m,2 H)13.27(br.s.,2 H)。MS m/z[M+H]+ 402.1。
實例186 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)菸鹼醯胺
在乙腈(1mL)及DMF(0.5mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(27mg，0.084mmol)、1-甲基氮雜環丁烷-3-胺2HCl鹽(16.09mg，0.101mmol)及1-羥基苯并三唑(13.67mg，0.101mmol)。接著添加三乙胺(0.047mL，0.337mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19.39mg，0.101mmol)且將反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用乙腈稀釋且藉由製備型HPLC(Waters SunFire C18，5μm，ID 30x75mm，20-50% ACN/水+0.05% TFA)純化以得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之標題化合物(12mg，28.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H)2.88-2.97(m,3 H)3.99-4.60(m,5 H)4.76(br.s.,1 H)7.57-7.87(m,3 H)8.22(br.s.,1 H)8.36-8.72(m,2 H)8.94(s,1 H) 9.32(d,J=5.81Hz,1 H)9.83(br.s.,1 H)13.25(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 389.1。
實例187 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例185類似之方式，使用N1,N1,2-三甲基丙烷-1,2-二胺2HCl鹽製備標題化合物以得到呈白色固體狀之呈TFA鹽形式之標題化合物(36mg，40.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.64(m,6 H)2.44(s,3 H)2.74-2.94(m,6 H)3.59-3.73(m,3 H)7.59-7.91(m,3 H)8.04-8.73(m,4 H)8.82-8.99(m,1 H)9.14(br.s.,1 H)13.21(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 419.2。
實例188 N-苯甲基-6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在2-丙醇(1.0mL)中組合N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺(30mg，0.124mmol)、2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯(40.0mg，0.161mmol)及乙酸(0.021mL，0.371mmol)且在20℃下攪拌28小時。接著添加許尼希氏鹼(0.130mL，0.743mmol)且在50℃下加熱反應混合物15小時。反應混合物用DMSO(0.1mL)稀釋且藉由製備型HPLC純化以得到呈桃色固體狀之標題化合物(22mg，43.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.53(d,J=5.8Hz,2 H)7.21-7.30(m,1 H)7.31-7.39(m,4 H)7.85(t,J=7.7Hz,1 H)7.99(d,J=8.3Hz,1 H)8.10(d,J=11.9Hz,1 H)8.42-8.58(m,2 H)8.74(br.s.,1 H)8.97(d,J=1.5Hz,1 H)9.27(t,J=5.9Hz,1 H)13.81(br.s.,1 H)。MS m/z 414[M+H]+。
實例189 6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.30(m,2 H)1.62(d,J=12.9Hz,2 H)1.81(ddd,J=11.1,7.3,4.0Hz,1 H)3.20(t,J=6.3Hz,2 H)3.27(td,J=11.6,1.8Hz,2 H)3.86(dd,J=11.2,2.7Hz,2 H)7.80-7.90(m,1 H)7.99(d,J=8.1Hz,1 H)8.10(d,J=12.1Hz,1 H)8.37-8.45(m,1 H)8.48(br.s.,1 H)8.66-8.81(m,2 H)8.91(s,1 H)13.82(br.s.,1 H)。MS m/z 422[M+H]+。
實例190 6-(5-羥基-4-(4-側氧基吡啶-1(4H)-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在2-丙醇(0.8mL)中組合6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺1.0 HCl鹽(30mg，0.105mmol)、3-(二甲基胺基)-2-(4-側氧基吡啶-1(4H)-基)丙烯酸乙酯(37.1mg，0.157mmol)及乙酸(0.018mL，0.314mmol)且在20℃下攪拌1小時且接著在50℃下攪拌16小時並接著在80℃下攪拌24小時。反應混合物接著用200uL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(ACN/含甲酸之水)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(11mg，26.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.32(m,2 H)1.62(d,J=13.4Hz,2 H)1.73-1.90(m,1 H)3.20(t,J=6.2Hz,2 H)3.25(s,2 H)3.86(dd,J=11.4,2.8Hz,2 H)6.56(br.s.,2 H)8.19(br.s.,2 H)8.40(t,J=7.7Hz,3 H)8.71(t,J=5.3Hz,1 H)8.91(s,1 H)。MS m/z 396[M+H]+。
實例191 N-苯甲基-6-(5-羥基-4-(4-側氧基吡啶-1(4H)-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺及3-(二甲基胺基)-2-(4-側氧基吡啶-1(4H)-基)丙烯酸乙酯製備標題化合物。MS m/z 388[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.53(d,J=5.6Hz,2 H)6.68(br.s.,2 H)7.27(dq,J=8.5,4.2Hz,1 H)7.30-7.41(m,4 H)8.29(br.s.,2 H)8.37-8.54(m,3 H)8.97(s,1 H)9.27(t,J=5.8Hz,1 H)。
實例192 6-(5-羥基-4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺及3-(二甲基胺基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸乙酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10-1.32(m,2 H)1.62(d,J=12.9Hz,2 H)1.81(ddd,J=11.1,7.3,4.0Hz,1 H)3.20(t,J=6.3Hz,2 H)3.24-3.31(m,2 H)3.86(dd,J=11.2,2.7Hz,2 H)6.31(t,J=6.6Hz,1 H)6.44-6.59(m,1 H)7.48(t,J=7.8Hz,1 H)7.80(br.s.,1 H)8.27-8.61(m,2 H)8.73(br.s.,1 H)8.92(s,1 H)13.12(br.s.,1 H)。MS m/z 396[M+H]+。
實例193 N-苯甲基-6-(5-羥基-4-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用3-(二甲基胺基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸乙酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.52(d,J=5.8Hz,2 H)6.31(td,J=6.8,1.1Hz,1 H)6.49(d,J=9.1Hz,1 H)7.19-7.40(m,6 H)7.47(ddd,J=9.2,6.8,2.0Hz,1 H)7.80(d,J=6.1Hz,1 H) 8.28(br.s.,1 H)8.36-8.56(m,1 H)8.93-9.02(m,1 H)9.27(t,J=5.8Hz,1 H)13.05(br.s.,1 H)。MS m/z388[M+H]+。
實例194 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯及6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(t,J=7.1Hz,11 H)1.22(d,J=9.6Hz,3 H)1.62(d,J=12.1Hz,2 H)3.19(dd,J=11.6,5.6Hz,4 H)3.86(d,J=9.6Hz,2 H)3.97(s,3 H)7.38-7.57(m,2 H)8.43(br.s.,2 H)8.72(br.s.,1 H)8.92(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 434.4。
實例195 N-苯甲基-6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯及N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.97(s,3 H)4.53(d,J=5.6Hz,2 H)7.27(d,J=3.8Hz,1 H)7.36(d,J=4.0Hz,5 H)7.42-7.59(m,2 H)8.47(d,J=6.6Hz,1 H)8.98(s,1 H)9.28(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 426.4。
實例196 N-苯甲基-6-(4-(2-氯-4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用2-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯及N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.44(d,J=5.8Hz,2 H)7.13-7.22(m,2 H)7.27(d,J=4.3Hz,5 H)7.75(d,J=8.3Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.30-8.47(m,2 H)8.90(s,1 H)9.20(t,J=5.3Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 430.3。
實例197 6-(4-(2-氯-4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例188類似之方式，使用6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺及2-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.39(m,4 H)1.68(d,J=12.9Hz,2 H)3.20-3.37(m,6 H)3.63(s,1 H)3.92(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.90(d,J=8.1Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.49(d,J=3.8Hz,2 H)8.73-8.87(m,1 H)8.98(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 438.4。
實例198產生6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基環丙基)菸鹼醯胺
在DMF(0.8mL)中組合EDC(56.3mg，0.294mmol)、HOBT(39.7mg，0.294mmol)及6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(45mg，0.147mmol)，接著添加1-甲基環丙胺鹽酸鹽(47.4mg，0.441mmol)及許尼希氏鹼(0.180mL，1.028mmol)且在20℃下攪拌16小時。反應混合 物用100uL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(ACN/含甲酸之水)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(27mg，51.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.60-0.68(m,2 H)0.73-0.81(m,2 H)1.40(s,3 H)7.75(d,J=8.6Hz,2 H)8.06-8.16(m,2 H)8.35(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H)8.46(d,J=8.8Hz,1 H)8.54(s,1 H)8.82-8.90(m,2 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z 360[M+H]+。
實例199 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環丁基)菸鹼醯胺
在DMF(0.9mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(48mg，0.157mmol)、HATU(119mg，0.313mmol)及1-(甲氧基甲基)環丁胺鹽酸鹽(47.5mg，0.313mmol)，接著添加許尼希氏鹼(0.137mL，0.784mmol)且在20℃下攪拌反應混合物1小時。接著添加水(100uL)且在70℃下加熱混合物16小時，接著用100uL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(ACN/含甲酸之水)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(25mg，39.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.95(m,2 H)2.10-2.21(m,2 H)2.21-2.35(m,2 H)3.31(s,3 H)3.65(s,2 H)7.79(d,J=8.6Hz,2 H)8.14(d,J=6.1Hz,2 H)8.44(d,J=6.6Hz,2 H)8.65(s,2 H)8.87-8.95(m,1 H)13.55(br.s.,1 H)。MS m/z 404[M+H]+。
實例200 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)菸鹼醯胺
以與實例199類似之方式，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(s,6 H)3.29(s,3 H)3.49-3.59(m,2 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)7.96(s,1 H)8.15(d,J=4.5Hz,2 H) 8.40(d,J=7.1Hz,2 H)8.66(br.s.,1 H)8.82-8.89(m,1 H)13.57(br.s.,1 H)。MS m/z 392[M+H]+。
實例201 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例199類似之方式，使用1-(甲氧基甲基)環丙胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.80(s,4 H)3.29(s,3 H)3.49(s,2 H)7.79(d,J=8.6Hz,2 H)8.15(d,J=7.6Hz,2 H)8.38-8.55(m,2 H)8.66(br.s.,1 H)8.89-8.95(m,1 H)8.97(s,1 H)13.52(s,1 H)。MS m/z 390[M+H]+。
實例202 N-(第三丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合EDC(45.1mg，0.235mmol)、HOBT(21.18mg，0.157mmol)及6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(48mg，0.157mmol)，接著添加第三丁胺(0.050mL，0.470mmol)及許尼希氏鹼(0.082mL，0.470mmol)且接著在20℃下攪拌21小時。接著添加添加物EDC(45mg)及第三丁胺(100uL)且在20℃下繼續攪拌4小時。接著添加額外HATU(119mg，0.313mmol)且在20℃下繼續攪拌2小時。反應混合物接著用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(50mL)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮以得到殘餘物，將其溶解於DMSO(1mL)中且藉由製備型HPLC(ACN/含甲酸之水)純化以得到呈褐色固體狀之標題化合物(9.5mg，16.77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(s,9 H)7.72(d,J=8.3Hz,2 H)7.98(s,1 H)8.07(br.s.,2 H)8.33(d,J=7.3Hz,2 H)8.58(br.s.,1 H)8.79(s,1 H)13.48(br.s.,1 H)。MS m/z 362[M+H]+。
實例203 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.77(quin,J=6.6Hz,2 H)3.24(s,3 H)3.28-3.36(m,2 H)3.38(t,J=6.3Hz,2 H)3.88(s,3 H)7.46(br.s.,1 H)7.53(d,J=5.3Hz,1 H)8.06(d,J=5.6Hz,1 H)8.36-8.53(m,2 H)8.65(br.s.,1 H)8.70(t,J=5.6Hz,1 H)8.85-8.92(m,1 H)。MS m/z 384[M+H]+。
實例204 N-環丙基-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.49-0.57(m,2 H)0.63-0.71(m,2 H)2.80(td,J=7.3,3.8Hz,1 H)3.82(s,3 H)7.41(br.s.,1 H)7.48(d,J=5.6Hz,1 H)8.01(d,J=5.8Hz,1 H)8.27-8.35(m,1 H)8.38(br.s.,1 H)8.51-8.68(m,2 H)8.76-8.85(m,1 H)。MS m/z 352[M+H]+。
實例205 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(甲氧基甲基)環丙胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.80(s,4 H)3.28(s,3 H)3.48(s,2 H)3.90(s,3 H)7.49(br.s.,1 H)7.57(d,J=5.3Hz,1 H)8.08(d,J=5.6Hz,1 H)8.35-8.50(m,2 H)8.68(br.s.,1 H)8.90(t,J=1.4Hz,1 H)8.98(s,1 H)。MS m/z 396[M+H]+。
實例206 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.27(m,1 H)1.38-1.50(m,3 H)1.60(d,J=12.9Hz,1 H)1.62-1.70(m,2 H)1.71-1.82(m,1 H)2.44(s,3 H)3.26-3.33(m,2 H)3.35-3.45(m,2 H)3.87(dd,J=11.0,1.9Hz,1 H)7.66(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.80(d,J=8.1Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.40(br.s.,2 H)8.67(t,J=5.6Hz,1 H)8.90(t,J=1.5Hz,1 H)13.18(br.s.,1 H)。MS m/z 432[M+H]+。
實例207 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06-1.19(m,1 H)1.31-1.43(m,3 H)1.52(d,J=12.9Hz,1 H)1.58(q,J=7.1Hz,2 H)1.65-1.75(m,1 H) 3.18-3.25(m,2 H)3.29-3.38(m,2 H)3.81(m,J=2.0Hz,4 H)7.34(br.s.,1 H)7.42(d,J=5.1Hz,1 H)7.98(d,J=5.6Hz,1 H)8.26-8.34(m,1 H)8.37(br.s.,1 H)8.52(br.s.,1 H)8.59(t,J=5.4Hz,1 H)8.82(s,1 H)13.45(br.s.,1 H)。MS m/z 424[M+H]+。
實例208 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(2-甲氧基乙基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.58-0.73(m,4 H)1.79(t,J=6.9Hz,2 H)3.14(s,3 H)3.39(t,J=6.9Hz,2 H)7.72(d,J=8.6Hz,2 H)8.07(d,J=7.8Hz,2 H)8.27-8.34(m,1 H)8.37(br.s.,1 H)8.57(br.s.,1 H)8.77(s,1 H)8.79-8.83(m,1 H)13.46(br.s.,1 H)。MS m/z 404[M+H]+。
實例209 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(2-甲氧基乙基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.57-0.73(m,4 H)1.79(t,J=7.1Hz,2 H)3.14(s,3 H)3.39(t,J=7.1Hz,2 H)3.79(s,3 H)7.37(br.s.,1 H)7.44(br.s.,1 H)7.99(d,J=5.6Hz,1 H)8.31(d,J=7.8Hz,2 H)8.57(br.s.,1 H)8.77(s,1 H)8.79-8.84(m,1 H)13.52(br.s.,1 H)。MS m/z 410[M+H]+。
實例210 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例198類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(2-甲氧基乙基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.58-0.66(m,2 H)0.66-0.73(m,2 H)1.80(t,J=6.9Hz,2 H)3.14(s,3 H)3.39(t,J=7.1Hz,2 H)7.61(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.75(dd,J=11.9,1.5Hz,1 H)8.14(d,J=3.0Hz,1 H)8.30(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H)8.40(d,J=8.6Hz,1 H)8.56(t,J=8.0Hz,1 H)8.76(s,1 H)8.80(d,J=1.5Hz,1 H)13.69(br.s.,1 H)。MS m/z 422[M+H]+。
實例211 6-(5-羥基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在二噁烷(0.2mL)及水(0.05mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(25mg，0.063mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮(29.7mg，0.127mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.13mg，5.06μmol)及碳酸氫鈉(26.6mg，0.316mmol)且在微波中在110℃下加熱1小時。添加更多PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(約3mg)、碳酸氫鈉(10mg)及水(100uL)且在微波中在110℃下加熱混合物1小時。於Celite®上濃縮反應，在12g NH矽膠管柱上純化，用含0至5% MeOH之二氯甲烷溶離以得到呈棕色油狀之6-(5-甲氧基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(24mg)。MS m/z 424[M+H]+。
在DMA(0.5mL)中組合6-(5-甲氧基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(24mg，0.057mmol)及氯化鋰(12.01mg，0.283mmol)且在50℃下加熱26小時。反應混合物用0.5mL DMSO稀釋且藉由使用乙腈/含氫氧化銨之水進 行製備型HPLC加以純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4mg，17.24%產率)。MS m/z 410[M+H]+。
實例212 6-(4-(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在二噁烷(0.6mL)及水(0.15mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(80mg，0.202mmol)、N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(173mg，0.607mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.53mg，0.020mmol)及碳酸氫鈉(136mg，1.619mmol)，攪拌15分鐘。接著封蓋混合物且在微波中在110℃下加熱1小時。接著添加額外PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17mg)且在微波中在110℃下繼續加熱1小時。反應混合物用EtOAc稀釋，於Celite®上濃縮且在10g NH矽膠管柱上純化，用含10至100% EtOAc之己烷溶離以得到呈棕色油狀之6-(4-(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺。MS m/z 437[M+H]+。
組合來自以上反應之6-(4-(2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺以及氯化鋰(42.7mg，1.008mmol)及DMA(1mL)且在60℃下加熱20小時。反應混合物用0.2mL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(氫氧化銨條件)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(42mg，49.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.28(m,2 H)1.56-1.67(m,2 H)1.81(ddt,J=14.9,7.5,3.8,3.8Hz,1 H)3.05(s,6 H)3.17(t,J=6.4Hz,2 H)3.28(td,J=11.6,1.8Hz,2 H)3.86(dd,J=11.4,2.5Hz,2 H)7.07(d,J=4.5Hz,1 H)7.35(br.s.,1 H)7.67(d,J=6.1Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.10-8.19(m,1 H)8.47-8.59(m,2 H)8.80(d,J=2.0Hz,1 H)。MS m/z 423[M+H]+。
實例213 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1- 基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在二噁烷(0.6mL)及水(0.15mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(60mg，0.163mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(120mg，0.488mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.91mg，0.024mmol)及碳酸氫鈉(68.3mg，0.813mmol)，且在微波中在110℃下加熱1小時。反應混合物用EtOAc稀釋，於Celite®上濃縮，且在10g NH矽膠管柱上純化，用含0至80% EtOAc之己烷溶離以得到呈白色固體狀之6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺。MS m/z 410[M+H]+。
組合6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺及氯化鋰(34.7mg，0.818mmol)及DMA(1mL)且在50℃下加熱15小時。反應用0.2mL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(TFA條件)純化以得到呈淡綠色固體狀之呈TFA鹽形式之標題化合物(27mg，41.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.72-1.85(m,2 H)3.25(s,3 H)3.31-3.37(m,2 H)3.40(t,J=6.3Hz,2 H)7.72(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.87(dd,J=11.6,1.5Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)8.39-8.46(m,1 H)8.48(br.s.,1 H)8.60(br.s.,1 H)8.73(t,J=5.4Hz,1 H)8.89-8.96(m,1 H)13.77(br.s.,1 H)。MS m/z 396[M+H]+。
實例214 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例212類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺及(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸製備標 題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71(quin,J=6.6Hz,2 H)2.30(s,3 H)3.18(s,3 H)3.22-3.30(m,2 H)3.32(t,J=6.3Hz,2 H)3.79(s,3 H)7.16(br.s.,1 H)7.31(br.s.,1 H)8.31(br.s.,1 H)8.33-8.53(m,2 H)8.61(br.s.,1 H)8.82(s,1 H)13.35(br.s.,1 H)。MS m/z 398[M+H]+。
實例215 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例200類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(2-甲氧基乙基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.65-0.73(m,2 H)0.72-0.80(m,2 H)1.86(t,J=7.1Hz,2 H)2.43(s,3 H)3.21(s,3 H)3.46(t,J=6.9Hz,2 H)7.64(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.80(d,J=8.1Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.38(br.s.,2 H)8.83(s,1 H)8.87(t,J=1.5Hz,1 H)13.17(br.s.,1 H)。MS m/z 418[M+H]+。
實例216 6-(5-羥基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例212類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2(1H)-酮製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70(quin,J=6.7Hz,2 H)3.18(s,3 H)3.21-3.29(m,2 H)3.32(t,J=6.3Hz,2 H)3.38(s,3 H)6.34(d,J=9.3Hz,1 H)7.81(dd,J=9.5,2.4Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.20(d,J=1.8Hz,1 H)8.24(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H)8.39(d,J=8.6Hz,1 H)8.56(t,J=5.4Hz,1 H)8.78(d,J=1.8Hz,1 H)12.62(br.s.,1 H)。MS m/z 384[M+H]+。
實例217 6-(4-(4-(氰基甲基)苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例212類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺及(4-(氰基甲基)苯基)硼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71(quin,J=6.7Hz,2 H)3.18(s,3 H)3.21-3.30(m,2 H)3.33(t,J=6.2Hz,2 H)3.94(s,2 H)7.25(d,J=8.3Hz,2 H)7.86(d,J=8.1Hz,2 H)8.25-8.34(m,2 H)8.36(br.s.,1 H)8.62(t,J=5.6Hz,1 H)8.79-8.86(m,1 H)12.97(br.s.,1 H)。MS m/z 392[M+H]+。
實例218 6-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例213類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺及(2-乙氧基吡啶-4-基)硼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25(t,J=7.1Hz,3 H)1.71(quin,J=6.7Hz,2 H)3.18(s,3 H)3.21-3.29(m,2 H)3.32(t,J=6.3Hz,2 H)4.22(q,J=7.1Hz,2 H)7.31(s,1 H)7.40(d,J=5.3Hz,1 H)7.94(d,J=5.6Hz,1 H)8.26-8.34(m,1 H)8.34-8.42(m,1 H)8.47(br.s.,1 H)8.61(t,J=5.6Hz,1 H)8.82(d,J=1.5Hz,1 H)13.42(br.s.,1 H)。MS m/z 398[M+H]+。
實例219 6-(4-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在二噁烷(0.60mL)及水(0.150mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(50mg，0.135mmol)、2-(2-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)乙腈(70.7mg，0.271mmol)、二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(8.83mg，0.014mmol)及碳酸氫鈉(56.9mg，0.677mmol)，在微波中在110℃下加熱40分鐘。添加額外二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(10mg)且在微波中在110℃下加熱反應1小時。反應混合物用EtOAc稀釋，於Celite®上濃縮，且在10g NH矽膠管柱上純化，用含0至100% EtOAc之己烷溶離以得到6-(4-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(27mg，47.1%產率)。MS m/z 424[M+H]+。
在DMA(1.0mL)中組合6-(4-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(27mg，0.064mmol)及氯化鋰(27.0mg，0.638mmol)且在60℃下加熱24小時。反應混合物用0.2mL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(甲酸條件)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15mg，57.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79(quin,J=6.7Hz,2 H)3.25(s,3 H)3.30-3.37(m,2 H)3.40(t,J=6.3Hz,2 H)4.03(s,2 H)7.42(br.s.,1 H)7.52-8.06(m,2 H)8.41(br.s.,1 H)8.50-8.82(m,3 H)8.91(d,J=1.5Hz,1 H)13.28(br.s.,1 H)。MS m/z 410[M+H]+。
實例220 N-苯甲基-6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在2-丙醇(1mL)中組合N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺(53.3mg，0.220mmol)及2-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(75mg，0.286mmol)且在23℃下添加乙酸(0.038mL，0.660mmol)。在23℃下攪拌反應混合物18.5小時，添加許尼希氏鹼(0.230mL，1.320mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物6小時。冷卻反應混合物至23℃且經由旋轉蒸發濃縮以提供棕色油狀物，將其溶解於DMSO(1mL)中，經親水性PTFE 0.45μm過濾器(Millipore MillexTM-LCR)過濾，用DMSO(2 x 0.5mL)沖洗，且經由使用含50-80% ACN(含0.035% TFA)之水(含0.05% TFA)之梯度進行製備型 HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)加以純化。合併含有產物之溶離份且經由旋轉蒸發濃縮以提供灰白色固體，其藉由過濾收集，用水(5 x 2mL)沖洗，且在真空中乾燥以得到呈褐色固體狀之標題化合物(9.1mg，10.01%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.53(d,J=5.81Hz,2 H)7.21-7.40(m,5 H)7.72(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.87(dd,J=11.75,1.39Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)8.42-8.54(m,2 H)8.60(br.s.,1 H)8.95-9.03(m,1 H)9.29(t,J=5.94Hz,1 H)13.78(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 414.3。
實例221 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例220類似之方式，使用6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(qd,J=12.25,4.42Hz,2 H)1.55-1.70(m,2 H)1.81(tdd,J=15.03,15.03,6.82,3.79Hz,1 H)3.20(t,J=6.19Hz,2 H)3.24-3.32(m,2 H)3.86(dd,J=11.24,2.91Hz,2 H)7.66-7.77(m,1 H)7.87(dd,J=11.87,0.76Hz,1 H)8.28(br.s.,1 H)8.35-8.54(m,2 H)8.60(br.s.,1 H)8.73(t,J=5.81Hz,1 H)8.92(s,1 H)13.76(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 422.4。
實例222 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在二噁烷(0.2mL)及水(0.05mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(25mg，0.063mmol)、(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸(30.5mg，0.190mmol)、碳酸鈉(26.6mg，0.316mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.58mg，3.16μmol)且用氮氣淨化。在高吸收度微波中在110℃下加熱反應混合物1小時，冷卻至23℃且 用水(1mL)稀釋以得到殘餘物。殘餘物用EtOAc(2 x 1mL)萃取，合併有機層，用鹽水(0.5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，經親水性PTFE 0.45um過濾器(Millipore MillexTM-LCR)過濾，用EtOAc沖洗，且在真空中乾燥以提供呈棕色油狀之6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(27.3mg，100%產率)。MS m/z[M+H]+ 432.5。
在DMA(0.5mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(27.3mg，0.063mmol)及氯化鋰(13.41mg，0.316mmol)，接著使用加熱組在50℃下加熱24小時。添加另一份氯化鋰(8.05mg，0.190mmol)且在50℃下再攪拌反應混合物14小時。冷卻反應混合物至23℃，經親水性PTFE 0.45um過濾器(Millipore MillexTM-LCR)過濾，用DMSO(2 x 0.5mL)沖洗，且經由使用含30-60% ACN(含0.035% TFA)之水(含0.05% TFA)之梯度進行製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)加以純化。合併含有產物之溶離份且經由旋轉蒸發濃縮以提供灰白色固體，其藉由過濾收集，用水(5 x 2mL)沖洗，且在真空中乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8.2mg，31.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.28(m,2 H)1.58-1.67(m,2 H)1.75-1.86(m,1 H)2.43(s,3 H)3.20(t,J=6.32Hz,2 H)3.27(td,J=11.75,2.02Hz,2 H)3.81-3.90(m,2 H)7.60-7.69(m,1 H)7.73(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.05-8.25(m,1 H)8.35-8.45(m,1 H)8.69-8.80(m,1 H)8.89-8.95(m,1 H)13.21(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.5。
實例223 6-(5-羥基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在二噁烷(0.2mL)及水(0.05mL)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(25mg，0.063mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(26.0mg，0.190mmol)、碳酸氫鈉(26.6mg， 0.316mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.58mg，3.16μmol)且用氮氣淨化。在高吸收度微波反應器中在110℃下加熱混合物1小時。添加額外份(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(26.0mg，0.190mmol)、碳酸氫鈉(26.6mg，0.316mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.58mg，3.16μmol)、二噁烷(0.1mL)及水(0.025mL)，且再次在高吸收度微波反應器中在110℃下加熱反應混合物1小時，接著冷卻至23℃且用水(1mL)稀釋以得到殘餘物，其用EtOAc(2 x 1mL)萃取，合併有機層，用鹽水(0.5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，經親水性PTFE 0.45um過濾器(Millipore MillexTM-LCR)過濾，用EtOAc沖洗，且在真空中乾燥以提供呈棕色油狀之粗6-(5-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(25.8mg，100%產率)。MS m/z[M+H]+ 408.5。
在DMA(0.5mL)中組合6-(5-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(25.8mg，0.063mmol)及氯化鋰(13.42mg，0.317mmol)且接著使用加熱組在50℃下加熱2天。添加另一份氯化鋰(13.42mg，0.317mmol)且在100℃下攪拌反應混合物17小時。冷卻反應混合物至23℃，經親水性PTFE 0.45um過濾器(Millipore MillexTM-LCR)過濾，用DMSO(2 x 0.5mL)沖洗，且經由使用含10-40% ACN(含0.035% TFA)之水(含0.05% TFA)之梯度進行製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)加以純化以得到殘餘物。將殘餘物溶解於DMSO中，經親水性PTFE 0.45um過濾器(Millipore MillexTM-LCR)過濾，用DMSO沖洗，且再次經由使用含17% ACN(含0.05% TFA)之水(含0.05% TFA)之等度方法進行製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)加以純化以得到呈綠色油狀之呈TFA鹽形式之標題化合物(6.2mg，19.30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16-1.26(m,2 H)1.55-1.67(m,2 H)1.77-1.84(m,1 H)2.51(br.s.,3 H)3.17-3.24(m,2 H)3.24-3.32(m,2 H)3.83-3.88(m,2 H)7.77-8.07(m,2 H)8.07-8.22(m,1 H)8.22-8.30(m,1 H)8.36-8.44(m,1 H)8.58-8.67(m,1 H)8.67-8.81(m,1 H)8.81-8.92(m,1 H)13.58(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 394.5。
實例224 6-(4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吡唑-1- 基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例222類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺及(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸製備呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.27(m,2 H)1.57-1.67(m,2 H)1.77-1.86(m,1 H)2.57(br.s.,6 H)3.17-3.24(m,2 H)3.24-3.32(m,2 H)3.79-3.92(m,2 H)8.06(br.s.,2 H)8.42-8.60(m,2 H)8.72-8.86(m,2 H)8.86-8.97(m,1 H)14.03(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 408.5。
實例225 N-苯甲基-6-(5-羥基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在2-丙醇(0.698mL)中組合3-(二甲基胺基)-2-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，0.182mmol)及N-苯甲基-6-肼基菸鹼醯胺(33.8mg，0.140mmol)且在室溫下攪拌18小時。接著添加許尼希氏鹼(0.219mL，1.257mmol)且在50℃下攪拌反應24小時。反應混合物接著藉由製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)純化，用含ACN(含0.035% TFA)之水(含0.05% TFA)溶離以得到呈黃色固體狀之標題化合物(18.5mg，35.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.58(d,J=5.8Hz,2 H)7.33(dq,J=8.5,4.3Hz,1 H)7.37-7.45(m,4 H)8.28(d,J=6.3Hz,2 H)8.45(d,J=7.1Hz,2 H)8.49-8.58(m,2 H)8.63(s,1 H)8.99(s,1 H)9.33(t,J=5.9Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 372.4。
實例226 6-(5-羥基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例225類似之方式，使用6-肼基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.04-1.36(m,3 H)1.62(d,J=12.4Hz,2 H)1.73-1.90(m,1 H)3.19(t,J=6.2Hz,2 H)3.86(dd,J=11.0,2.4Hz,2 H)8.23(d,J=6.3Hz,2 H)8.40-8.53(m,4 H)8.62(s,1 H)8.74(t,J=5.7Hz,1 H)8.88(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 380.4。
實例227 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
在DMF(1.555mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(100mg，0.327mmol)、(1s,4s)-4-甲氧基環己胺HCl鹽(81mg，0.490mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺HCl鹽(94mg，0.490mmol)。接著添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇、水(75mg，0.490mmol)及許尼希氏鹼(0.171mL，0.980mmol)且在室溫下攪拌4小時。使反應混合物酸化至pH 5以得到固體。固體用50mL MeOH及50mL己烷洗滌，且接著乾燥以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(95.3mg，66.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.24(br.s.,2 H)1.39(d,J=14.7Hz,2 H)1.89(br.s.,2 H)2.05(d,J=10.9Hz,2 H)3.25(s,3 H)3.35(br.s.,2 H)7.80(d,J=8.3Hz,2 H)8.82-8.96(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.4。
實例228 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丙 胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.59-0.83(m,4 H)1.18-1.45(m,2 H)1.54-1.78(m,3 H)3.23(t,J=11.2Hz,2 H)3.86(dd,J=11.0,3.7Hz,2 H)7.79(d,J=8.6Hz,3 H)8.14(d,J=6.1Hz,2 H)8.41(d,J=6.8Hz,1 H)8.83(s,1 H)8.89(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 430.5。
實例229 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用(1r,4r)-4-甲氧基環己胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.24(br.s.,2 H)1.39(d,J=14.7Hz,2 H)1.89(br.s.,2 H)2.05(d,J=10.9Hz,2 H)3.25(s,3 H)3.35(br.s.,2 H)7.80(d,J=8.3Hz,2 H)8.82-8.96(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.4。
實例230 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(1s,4s)-4-甲氧基環己胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.54(m,2 H)1.55-1.69(m,4 H)1.90(s,1 H)1.88(s,1 H)3.23(s,3 H)3.38(br.s.,1 H)3.87(br.s.,1 H)3.96(s,3 H)7.33-7.59(m,2 H)8.44(t,J=7.1Hz,3 H)8.68(br.s.,1 H)8.91(s,1 H)13.40(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 448.5。
實例231 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-甲氧基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.88(m,3 H)3.25(s,5 H)3.96(s,5 H)7.33-7.56(m,3 H)8.31-8.56(m,1 H)8.70(br.s.,1 H)8.91(s,1 H)。MS m/z[M+H]+ 408.4。
實例232 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.61(br.s.,2 H)0.67-0.80(m,2 H)2.78-2.93(m,1 H)3.96(s,3 H)7.37-7.55(m,2 H)8.38(d,J=7.6Hz,1 H)8.46(br.s.,1 H)8.59(br.s.,1 H)8.68(br.s.,1 H)8.75(br.s.,1 H)8.89(s,1 H)13.40(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 376.4。
實例233 6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.82-1.03(m,5 H)1.25(s,1 H) 1.45-1.67(m,3 H)1.74(d,J=12.4Hz,2 H)3.37(t,J=11.6Hz,2 H)4.03(dd,J=11.4,3.5Hz,2 H)4.09(s,3 H)7.22(s,1 H)7.31(d,J=6.1Hz,1 H)7.41(s,1 H)7.83(d,J 8.6Hz,1 H)7.90(s,1 H)8.13(d,J=6.1Hz,1 H)8.37(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H)8.83(d,J=1.8Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 436.4。
實例234 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.94(m,3 H)2.98(s,4 H)3.11(br.s.,2 H)3.22(br.s.,1 H)3.27(br.s.,2 H)3.51(br.s.,1 H)7.80(d,J=8.3Hz,2 H)8.02-8.23(m,4 H)8.54(d,J=9.3Hz,2 H)8.68(br.s.,1 H)13.53(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.4。
實例235 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用4-甲氧基丁-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.65(m,4 H)3.23(s,3 H)3.28-3.40(m,8 H)7.80(d,J=8.3Hz,2 H)8.14(br.s.,2 H)8.42(d,J=6.8Hz,1 H)8.70(t,J=5.4Hz,2 H)8.86-8.97(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 392.4。
實例236 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用2-(三氟甲氧基)乙胺HCl 鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.62(q,J=5.3Hz,2 H)4.24(t,J=5.3Hz,2 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.43(d,J=7.6Hz,1H)8.69(br.s.,1 H)8.91-8.96(m,1 H)9.00(t,J=5.3Hz,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.3。
實例237 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用2-氧雜螺[3.3]庚-6-胺HCl鹽製備標題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.13-2.25(m,2 H)2.49-2.59(m,2 H)4.08-4.27(m,1 H)4.46(s,2 H)4.57(s,2 H)7.69(d,J=8.6Hz,2H)8.06(d,J=8.3Hz,2 H)8.30(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H)8.40(d,J=8.8Hz,1 H)8.51(s,1 H)8.71(d,J=7.1Hz,1 H)8.81(d,J=1.8Hz,1 H)13.46(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 402.4。
實例238 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用4-甲氧基丁-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.63(m,4 H)3.23(s,3 H)3.27-3.41(m,8 H)3.91(br.s.,3 H)7.28(br.s.,2 H)8.14(s,1 H)8.20(br.s.,1 H)8.26(d,J=2.3Hz,1 H)8.56(t,J=5.4Hz,2 H)8.80(d,J=6.3Hz,1 H)8.86(br.s.,1 H)12.97(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 422.4。
實例239 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用N-甲基環丙胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.47(br.s.,2 H)0.54-0.74(m,2 H)3.02(s,4 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)8.15(br.s.,2 H)8.21(d,J=7.1Hz,1 H)8.48(br.s.,1 H)8.65(br.s.,2 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 360.3。
實例240 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.76-2.04(m,2 H)3.09(d,J=7.3Hz,3 H)3.21(s,2 H)3.36(s,2 H)3.43-3.56(m,2 H)3.65(t,J=6.9Hz,1 H)3.98(s,3 H)7.31-7.36(m,2 H)8.05(br.s.,1 H)8.28-8.64(m,3 H)。MS m/z[M+H]+ 422.4。
實例241 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫呋喃-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用2-(四氫呋喃-2-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.33-1.51(m,1 H)1.65-1.91(m,4 H)1.99(dddd,J=11.8,8.2,6.6,5.2Hz,1 H)3.23-3.47(m,3 H)3.52-3.68(m,1 H)3.71-3.89(m,2 H)7.79(d,J=8.6Hz,2 H)8.10-8.18(m,2 H)8.41(d,J=7.1Hz,1 H)8.60-8.75(m,2 H)8.86-8.95(m,1 H)13.54(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 404.4。
實例242 6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫呋喃-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-(四氫呋喃-2-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.26-1.46(m,1 H)1.66(q,J=6.9Hz,2 H)1.70-1.82(m,2 H)1.85-2.03(m,1 H)3.29-3.39(m,2 H)3.47-3.60(m,1 H)3.65-3.77(m,2 H)3.79(s,3 H)7.35(br.s.,1 H)7.42(d,J=4.8Hz,1 H)7.98(d,J=5.6Hz,1 H)8.28-8.35(m,1 H)8.37(br.s.,1 H)8.53(br.s.,1 H)8.63(t,J=5.4Hz,1 H)8.77-8.87(m,1 H)13.47(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 410.3。
實例243 N-環丙基-6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(5-羥基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N-甲基環丙胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.40(br.s.,2 H)0.47-0.60(m,2 H)2.95(s,5 H)3.81(s,3 H)7.39(br.s.,1 H)7.47(d,J=4.5Hz,1 H)8.01(d,J=5.6Hz,1 H)8.13(d,J=8.3Hz,1 H)8.34(br.s.,1 H)8.57(br.s.,2 H)。MS m/z[M+H]+ 366.3。
實例244 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-氧雜螺[3.3]庚-6-胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.13-2.26(m,2 H)2.36(s,3 H)2.48-2.60(m,2 H)4.18(sxt,J=8.0Hz,1 H)4.46(s,2 H)4.57(s,2 H)7.55-7.62(m,1 H)7.65(s,1 H)7.72(d,J=8.1Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.33(br.s.,2 H)8.73(d,J=7.3Hz,1 H)8.82(t,J=1.5Hz,1 H)13.10(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 416.3。
實例245 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氫呋喃-2-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用2-(四氫呋喃-2-基)乙胺及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.21-1.29(m,1 H)1.37-1.51(m,1 H)1.68-1.89(m,4 H)1.99(dddd,J=11.8,8.2,6.6,5.2Hz,1 H)2.44(s,3 H)3.26-3.47(m,3 H)3.61(td,J=7.9,6.4Hz,1 H)3.70-3.88(m,2 H)7.63-7.68(m,1 H)7.71-7.81(m,2 H)8.18(br.s.,1 H)8.41(d,J=6.3Hz,1 H)8.72(t,J=5.4Hz,1 H)8.88-8.95(m,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.4。
實例246 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N-甲基環丙胺HCl鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.40(br.s.,2 H)0.47-0.63(m,2 H)2.36(s,3 H)2.95(s,4 H)7.58(d,J=8.1Hz,1 H)7.65(s,1 H)7.73(d,J=7.8Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.12(d,J=8.1Hz,1 H)8.30(d,J=8.3Hz,1 H)8.58(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 374.3。
實例247 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((4,4-二氟環己基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(4,4-二氟環己基)甲胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.09-1.25(m,2 H)1.60-1.82(m,5 H)1.95(d,J=8.1Hz,2 H)2.37(s,3 H)3.15(t,J=6.3Hz,2 H)7.59(d,J=7.6Hz,1 H)7.67(s,1 H)8.36(br.s.,1 H)8.70(br.s.,1 H)8.82-8.88(m,1 H)13.16(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 452.5。
實例248 4-(5-羥基-1-(5-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-(甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.10(qd,J=12.3,4.0Hz,2 H)1.59(br.s.,1 H)1.67(br.s.,1 H)1.70-1.85(m,1 H)2.36(s,3 H)2.74(br.s.,1 H)3.14(d,J=6.3Hz,2 H)3.17(s,3 H)3.57(br.s.,1 H)4.41(br.s.,1 H)7.57(dd,J=8.0,1.4Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.74(d,J=8.1Hz,1 H)7.96(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H) 8.03-8.09(m,1 H)8.31(d,J=8.3Hz,1 H)8.42-8.47(m,1 H)13.03(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.5。
實例249 4-(5-羥基-1-(5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-甲氧基哌啶鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.14-1.32(m,3 H)1.63-1.93(m,5 H)1.96-2.10(m,2 H)2.44(s,3 H)3.22(t,J=6.3Hz,2 H)7.67(d,J=7.6Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.81(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.43(br.s.,1 H)8.57(br.s.,1 H)8.78(br.s.,1 H)8.91-8.94(m,1 H)13.25(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.4。
實例250 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-(三氟甲氧基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.36(s,3 H)3.55(q,J=5.3Hz,2 H)4.16(t,J=5.3Hz,2 H)7.59(d,J=7.8Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.71(br.s.,1 H)8.14(br.s.,1 H)8.36(d,J=7.3Hz,1 H)8.84-8.88(m,1 H)8.93(t,J=4.4Hz,1 H)13.18(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 432.4。
實例251 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.62-1.84(m,2 H)2.36(s,3 H)2.91(s,3 H)3.04(br.s.,1 H)3.14-3.21(m,3 H)7.59(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)7.65(s,1 H)7.72(d,J=8.1Hz,1 H)7.95-8.04(m,1 H)8.05-8.09(m,1 H)8.30(d,J=8.3Hz,1 H)8.46(d,J=9.9Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 406.4。
實例252 4-(5-羥基-1-(5-(3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例227類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-(甲氧基甲基)吡咯啶製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51-1.66(m,1 H)1.83-1.99(m,1 H)2.36(s,3 H)3.14(s,1 H)3.22(s,2 H)3.37-3.62(m,4 H)7.56-7.61(m,1 H)7.65(s,1 H)7.74(d,J=8.1Hz,1 H)8.03-8.15(m,2 H)8.31(d,J=8.3Hz,1 H)8.55-8.62(m,1 H)13.07(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 418.4。
實例253 6-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例213類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(50mg，0.127mmol)、(4-氰基 -3-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.14(d,J=10.6Hz,2 H)1.55(d,J=11.9Hz,3 H)3.11(br.s.,2 H)3.72-3.90(m,7 H)6.47(s,1 H)7.41(d,J=15.4Hz,3 H)7.77(br.s.,1 H)8.03-8.23(m,3 H)8.41-8.60(m,2 H)8.77(br.s.,1 H)。MS m/z[M+H]+ 434.4。
實例254 6-(4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例213類似之方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(60.0mg，0.152mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.15(qd,J=12.3,4.4Hz,2 H)1.55(d,J=12.9Hz,2 H)1.74(ddt,J=11.1,7.4,3.9,3.9Hz,1 H)3.13(t,J=6.3Hz,2 H)3.74-3.82(m,5 H)7.74(d,J=4.8Hz,1 H)8.03(d,J=3.0Hz,1 H)8.16(d,J=2.5Hz,1 H 8.30-8.45(m,2 H)8.66(t,J=5.7Hz,1 H)8.84(d,J=1.3Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 428.5。
實例255 6-(4-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺
在二噁烷(1139μl)及水(380μl)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(60.0mg，0.152mmol)、(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(41.7mg，0.228mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.20mg，7.59μmol)及碳酸氫鈉(63.8mg，0.759mmol)且在微波反應器中在110℃下加熱60分鐘。反應混合物用150mL EtOAc稀釋且用1N HCl洗滌。收集有機層，用硫酸鈉乾燥，且濃縮成殘餘物，其在60g矽膠管柱 上純化且用己烷及EtOAc溶離以得到呈黃色油狀之6-(4-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(29.4mg，42.7%)。MS m/z[M+H]+ 454.4。
在DMA(0.639mL)中組合6-(4-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(0.029g，0.064mmol)及氯化鋰(0.014g，0.320mmol)且在50℃下加熱16小時。反應混合物藉由製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)純化，用含ACN(含0.1%氫氧化銨)之水(含0.1%氫氧化銨)溶離以得到標題化合物(7.3mg，26.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.23(m,2 H)1.49-1.58(m,2 H)1.74(ttt,J=11.1,11.1,7.3,7.3,3.7,3.7Hz,1 H)2.01(s,1 H)3.08-3.13(m,3 H)3.63(s,3 H)3.77(d,J=2.8Hz,1 H)3.80(s,4 H)7.07(br.s.,1 H)7.63(d,J=5.3Hz,1 H)8.04-8.09(m,2 H)8.19(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H)8.45(d,J=8.8Hz,1 H)8.53(t,J=5.8Hz,1 H)8.78(d,J=2.0Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 440.5。
在DMA(0.735mL)中組合6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)菸鹼醯胺(32mg，0.073mmol)及氯化鋰(15.58mg，0.367mmol)且在50℃下加熱16小時。反應混合物藉由製備型HPLC(SunFireTM C18，5μm，ID 30mm x 75mm)純化，用含ACN(含0.1%氫氧化銨)之水(含0.1%氫氧化銨)溶離以得到呈白色固體狀之標題化合物(14.6mg，47.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.14(qd,J=12.3,4.3Hz,2 H)1.57(s,1 H)1.53(s,1 H)1.74(ddd,J=11.1,7.3,3.9Hz,1 H)3.09-3.14(m,3 H)3.79(dd,J=11.2,2.7Hz,2 H)7.05(br.s.,1 H)7.37(t,J=9.1Hz,1 H)8.15-8.28(m,3 H)8.33(dd,J=6.3,2.3Hz,1 H)8.45(d,J=8.8Hz,1 H)8.57(t,J=5.7Hz,1 H)8.80(d,J=1.8Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 422.4。
實例256 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(環丁基甲基)菸鹼醯胺
在DMF(3mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(200mg，0.654mmol)及HATU(372mg，0.98mmol)，添加三乙胺(198mg，1.961mmol)。接著添加環丁基甲胺(0.784mmol)且在室溫下攪拌反應4小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化以得到呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.70-8.65(m,2H),8.45-8.40(m,2H),8.13(d,J=7.6Hz,2H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),3.31(m,2H),2.56-2.53(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.75-1.72(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 374.1。
實例257 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((3-甲基環丁基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(3-甲基環丁基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.67-8.61(m,2H),8.44-8.39(m,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),2.37-2.33(m,1H),2.16-2.14(m,2H),1.90-1.89(m,1H),1.66-1.65(m,1H),1.33-1.29(m,1H),1.09-0.99(m,3H)。MS m/Z[M+H]+ 388.1。
實例258 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,3r)-3-羥基環戊基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(1r,3s)-3-胺基環戊醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.89(s,1H),8.63-8.57(m,2H),8.41(d,J=6.8Hz,2H),8.11(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=7.6Hz,2H), 4.24-4.18(m,1H),4.14-4.10(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.63-1.61(m,1H),1.53-1.50(m,1H)。MS m/Z[M+H]+ 390.1。
實例259 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,3s)-3-羥基環戊基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(1s,3s)-3-胺基環戊醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.54-8.40(m,3H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),4.51-4.44(m,1H),4.24-4.22(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.52-1.48(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 390.2。
實例260 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基乙基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(R)-1-環丙基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.65(s,1H),8.61-8.43(m,3H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.52-3.46(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.01-0.99(m,1H),0.54-0.45(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.32-0.30(m,1H),0.24-0.21(m,1H)。MS m/Z[M+H]+ 374.1。
實例261 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)菸鹼醯胺.
以與實例256類似之方式，使用(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲 胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.65(s,1H),8.50-8.42(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.22(d,J=6.0Hz,2H),3.51(d,J=6.0Hz,2H),1.28(s,3H)。MS m/Z[M+H]+ 390.1。
實例262 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲基環丙基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用2-甲基環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.64-8.61(m,2H),8.45-8.35(m,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),2.58-2.54(m,1H),1.07(d,J=6.0Hz,3H),0.98-0.95(m,1H),0.78-0.76(m,1H),0.53-0.51(m,1H)。MS m/Z[M+H]+ 360.1。
實例263 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-氟環己基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(1-氟環己基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.95(s,1H),8.83(t,1H),8.67(s,1H),8.53-8.40(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.59-1.46(m,7H),1.29-1.21(m,1H)。MS m/Z[M+H]+ 420.1。
實例264 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(3,3-二氟環丁基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.91(s,1H),8.84-8.81(m,1H),8.64(s,1H),8.46-8.39(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),3.44-3.41(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.44-2.38(m,3H)。MS m/Z[M+H]+ 410.1。
實例265 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3,3-二氟環丁基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用3,3-二氟環丁胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.06(d,J=6.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.67(s,1H),8.50-8.40(m,2H),8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),4.33-4.26(m,1H),3.01-2.97(m,2H),2.81-2.76(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 396.1。
實例266 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.70-8.78(m,2H),8.50-8.40(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),3.34-3.31(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/Z[M+H]+ 334.1。
實例267 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-丙基菸 鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.91(s,1H),8.69-8.62(m,2H),8.42-8.40(m,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),3.25-3.23(m,2H),1.61-1.51(m,2H),0.91(t,3H)。MS m/Z[M+H]+ 348.1。
實例268 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.87(s,1H),8.87-8.79(m,1H),8.57-8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.32-8.28(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),3.64-3.60(m,2H),3.27-3.24(m,2H),2.84(s,6H)。MS m/Z[M+H]+ 377.1。
實例269 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基胺基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.91(s,1H),8.83(t,1H),8.62(s,1H),8.49-8.388.62(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),3.36-3.34(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.79(s,6H),1.93-1.86(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 391.2。
實例270 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基 哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，製備標題化合物。產物藉由製備型HPLC純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.53(brs,1H),10.15(br,1H),8.97(s,1H),8.95-8.94(m,1H),8.67-8.66(m,1H),8.50-8.46(m,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),4.18-4.04(m,1H),3.46-3.43(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.77(s,3H),2.04-2.02(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 403.1。
實例271 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例256類似之方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.37-8.34(m,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),3.45-3.40(m,2H),3.23-3.21(m,2H),2.91-2.89(m,2H),2.76(s,3H),1.91-1.81(m,3H),1.39-1.37(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 417.1。
實例272 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(甲基胺基)丙基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
在DMF(3.0mL)中組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(200mg，0.65mmol)、HATU(372mg，0.98mmol)及Et3N(198mg，1.96mmol)。在室溫下攪拌混合物0.5小時，接著添加(3-胺基丙基)(甲 基)胺基甲酸第三丁酯(147.39mg，0.79mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由製備型HPLC純化以得到(3-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺基)丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，48%)。
組合(3-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺基)丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯及EtOAc(5mL)且添加HCl-EtOAc(5mL)並在室溫下攪拌5小時。在真空中蒸發反應混合物以得到呈黃綠色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.09-9.04(m,1H),9.00(s,1H),8.89(br.s.,2H),8.67(s,1H),8.48(br.s.,2H),8.15(d,J=8.2Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),3.38(d,J=6.0Hz,2H),2.95(br.s.,2H),2.54(t,J=5.3Hz,3H),1.96-1.85(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 377.1。
實例273 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N,4-二甲基菸鹼醯胺
組合6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼酸(200mg，0.625mmol)、HATU(356.25mg，0.938mmol)及三乙胺(315.63mg，3.125mmol)且在室溫下攪拌0.5小時。接著添加甲胺(108.75mg，1.25mmol)且將反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由製備型HPLC純化以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(88.38mg，42.46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.59(brs,1H),8.49-8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),8.11(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),2.79(d,J=4.4Hz,3H),2.48(s,3H)。MS m/Z[M+H]+ 334.1。
實例274 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-4-甲基菸鹼醯胺
以與實例273類似之方式，使用乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57-8.52(m,2H),8.41(s,1H),8.31-8.26(m,1H),8.10(m.,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),3.27(q,J=7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。MS m/Z[M+H]+ 348.1。
實例275 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基-4-甲基菸鹼醯胺
以與實例273類似之方式，使用環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(m,2H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),2.86-2.83(m,1H),2.46(s,3H),0.74-0.70(m,2H),0.58-0.54(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 360.1。
實例276 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基菸鹼醯胺
以與實例273類似之方式，使用2-甲氧基乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56-8.54(m,2H),8.53(s,1H),8.41-8.40(brs,1H),8.11-8.10(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.42-3.39(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.25(s,3H),2.47(s,3H)),1.79-1.73(m,2H)。MS m/Z[M+H]+ 392.1。
實例277 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)菸鹼醯胺
以與實例273類似之方式，使用(S)-四氫呋喃-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(d,J=6.4Hz,1H),8.54(s, 1H),8.41(s,1H),8.26(brs.,1H),8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),4.45(s,1H),3.88-3.82(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.63-3.62(m,1H),2.46(s,3H),2.21-2.11(m,1H),1.88-1.87(m,1H)。MS m/Z[M+H]+ 390.1。
實例278 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)-4-甲基菸鹼醯胺
以與實例273類似之方式，使用(1s,4s)-4-胺基環己醇製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57(brs,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H),8.10(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),4.40(brs,1H),3.80-3.73(m,2H),2.46(s,3 H),1.73-1.51(m,8H)。MS m/Z[M+H]+ 418.2。
實例279 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)菸鹼醯胺
以與實例273類似之方式，使用2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57-8.54(m,2H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.80-3.74(m,2H),3.30-3.25(m,3H),3.01(t,J=10.4Hz,1H),2.47(s,3H),1.85-1.84(m,1H),1.58-1.35(m,5H),1.16-1.11(m,1H)。MS m/Z[M+H]+ 432.2
實例280 N-苯甲基-4-(5-羥基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺
在乙醇(10mL)中組合3-(2-(5-(苯甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)肼基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(110mg，0.273mmol)及碳酸鉀(56.5mg，0.409mmol)且在60℃下加熱1小時。過濾沈澱且用乙醇洗滌以得到灰白色固體。接著將此固體溶解於乙酸乙酯中。有機層用水洗滌，乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物。(60mg，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.50(d,J=6.06Hz,2 H),6.69(ddd,J=7.07,4.80,1.26Hz,1 H),7.19-7.30(m,1 H),7.34(d,J=4.55Hz,4 H),7.44(ddd,J=8.21,7.20,2.02Hz,1 H),7.85(s,1 H),8.10-8.19(m,2 H),8.19-8.25(m,1 H),8.64(dd,J=8.84,0.76Hz,1 H),8.84(dd,J=2.53,0.76Hz,1 H),9.04(t,J=5.81Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 372.4
實例281 N-苯甲基-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在乙醇(2mL)中組合3-(2-(5-(苯甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)亞肼基)-2-(4-氰基苯基)丙酸乙酯(90mg,0.204mmol)及碳酸鉀(42.3mg，0.306mmol)且在60℃下加熱1小時。蒸發反應混合物以得到殘餘物，其藉由HPLC(ZQ9，Prep-TFA-50-55，Rt 4.54分鐘)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5mg，6%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.69(d,J=5.56Hz,2 H),6.37(br.s.,1 H),7.30-7.42(m,5 H),7.62-7.69(m,2 H),7.77-7.83(m,2 H),7.91(s,1 H),8.02(d,J=8.08Hz,1 H),8.32(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H),8.80(d,J=1.77Hz,1 H)。MS m/z[M+H]+ 396.3。
實例282 4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在THF(3mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H- 吡唑-1-基)菸鹼酸(0.524g，1.636mmol)且添加DMSO(1mL)及DMAP(3.00mg，0.025mmol)，隨後逐滴添加CDI(0.292g，1.80mmol)於DMSO(1mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌所得澄清溶液45分鐘且添加另一份CDI(73.0mg，0.450mmol)。攪拌混合物總計2小時且添加1-乙基哌嗪(0.270mL，2.127mmol)。攪拌所得混合物4.5小時且接著用水(6mL，逐滴)稀釋，用6N鹽酸水溶液酸化至pH=7，且接著進一步用水(4mL)稀釋以得到固體。過濾固體且在真空中乾燥以得到標題化合物(0.613g，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(t,J=7.07Hz,3 H)2.43(s,3 H)2.53-2.63(m,4 H)3.57(br.s.,6 H)7.61(d,J=8.08Hz,1 H)7.67(s,1 H)7.90(d,J=8.08Hz,1 H)8.02(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.42(d,J=8.59Hz,1 H)8.52(d,J=1.77Hz,1 H)；MS(M+H)+ 417。
實例283 4-(5-羥基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(1.56mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(0.5g，1.561mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.449g，2.342mmol)、HOBT(0.359g，2.342mmol)及1-丙基哌嗪二氫溴酸鹽(0.543g，1.873mmol)且添加DIPEA(1.09mL，6.24mmol)以得到橙色溶液。在攪拌20分鐘之後，加熱反應混合物至60℃，持續3小時，接著用水(5mL)稀釋且用6N鹽酸水溶液酸化至pH 6並在環境溫度下攪拌30分鐘以得到固體。藉由過濾收集固體，用水(3mL)洗滌且懸浮於ACN(10mL)中。懸浮液用1N鹽酸水溶液(2mL)處理且加熱至40℃。接著添加乙醚直至混合物變得略微混濁(約8mL)且接著使其冷卻至環境溫度以得到固體，且接著在冰浴中冷卻30分鐘。藉由過濾收集固體且在真空中在80℃下乾燥1.5小時以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(81.3mg，0.174mmol，11.15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.92(t, J=7.45Hz,3 H)1.64-1.79(m,2 H)2.43(s,3 H)2.81-3.20(m,4 H)3.21-4.90(m,6 H)7.67(d,J=7.58Hz,1 H)7.71-7.91(m,2 H)7.93-8.74(m,4 H)10.75(br.s.,1 H)13.23(br.s.,1 H)；[M+H]+ 431。
實例284 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)菸鹼醯胺
在DMF(0.8mL)中組合EDC(115mg，0.601mmol)、HOBT(27.1mg，0.200mmol)、(順式)-4-甲氧基環己胺鹽酸鹽(66.4mg，0.401mmol)及6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(65mg，0.200mmol)且接著添加DIPEA(0.175mL，1.002mmol)。在24小時之後，反應混合物藉由製備型HPLC(ACN/含甲酸之水)純化以得到呈褐色固體狀之標題化合物(23mg，0.053mmol，26.3%)。MS：436(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.48(m,2 H)1.49-1.65(m,4 H)1.76-1.88(m,2 H)3.17(s,3 H)3.31(br.s.,1 H)3.73-3.87(m,1 H)7.62(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.77(dd,J=11.7,1.6Hz,1 H)8.16(d,J=3.0Hz,1 H)8.31-8.44(m,3 H)8.55(t,J=8.0Hz,1 H)8.84(dd,J=2.0,1.0Hz,1 H)13.71(br.s.,1 H)。
實例285 6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例284類似之方式，使用4-甲氧基丁-1-胺製備標題化合物。MS：410(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.57(m,4 H)3.16(s,3 H)3.19-3.32(m,4 H)7.61(d,J=8.1Hz,1 H)7.75(d,J=11.6Hz,1 H)8.16(d,J=2.5Hz,1 H)8.28-8.36(m,1 H)8.37-8.46(m,1 H)8.56(t,J=8.0Hz,1 H)8.61(t,J=5.6Hz,1 H)8.83(s,1 H)13.72(br.s.,1 H)。
實例286 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1- 基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例284類似之方式，使用N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物以得到呈灰白色固體狀之甲酸鹽(61mg，0.135mmol，72.3%)。MS：405(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.42(s,3 H)2.53-2.70(m,4 H)3.02(s,3 H)3.11-3.80(m,6 H)7.53(d,J=8.3Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.89-7.99(m,2 H)8.10(br.s.,1 H)8.50(m,2 H)。
實例287 4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例284類似之方式，使用1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物以得到呈灰白色固體狀之甲酸鹽(67mg，0.145mmol，77%)。MS：417(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.88(br.s.,2 H)2.35(s,3 H)2.54(br.s.,2 H)2.86(d,J=17.7Hz,3 H)3.01(br.s.,1 H)3.39-3.76(m,5 H)7.45(d,J=8.1Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.78-7.91(m,2 H)8.04(d,J=7.6Hz,1 H)8.42(br.s.,2 H)11.65(br.s.,1 H)
實例288 (+/-)-4-(5-羥基-1-(5-(八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例284類似之方式，使用八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物以得 到呈白色固體狀之甲酸鹽(47mg，0.099mmol，79%)。MS：429(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15-1.52(m,1 H)1.72(br.s.,3 H)2.09(br.s.,1 H)2.21(d,J=8.8Hz,2 H)2.43(s,3 H)2.54-2.61(m,1 H)2.87-3.15(m,3 H)3.50-3.88(m,1 H)4.30-4.68(m,1 H)7.63(d,J=8.1Hz,1 H)7.69(s,1 H)7.88(d,J=8.1Hz,1 H)8.03(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.42(d,J=8.3Hz,1 H)8.52(d,J=2.0Hz,1 H)12.77(br.s.,1 H)。
實例289 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例284類似之方式，使用N,1-二甲基哌啶-4-胺及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物以得到呈白色固體狀之甲酸鹽(42mg，0.088mmol，70.6%)。MS：431(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.71(d,J=11.6Hz,2 H)1.78-1.95(m,2 H)2.35(s,3 H)2.78(s,3 H)2.92-3.83(m,7 H)4.34(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.3Hz,1 H)7.48(s,1 H)7.76-7.88(m,2 H)8.06-8.11(m,1 H)8.38(br.s.,1 H)8.43(d,J=8.8Hz,1 H)。
實例290 4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例284類似之方式，使用1-甲基哌嗪及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物以得到呈白色固體狀之甲酸鹽(22mg，0.055mmol，43.8%)。MS：403(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.32(s,3 H)2.43(s,3 H)3.28-3.70(m,8 H)7.62(d,J=8.1Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.90(d,J=8.1Hz,1 H)8.02(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.43(d,J=8.6Hz,1 H)8.52(d,J=2.0Hz,1 H)12.74(br.s.,1 H)。
實例291 4-(1-(5-(4-(第三丁基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例284類似之方式，使用1-第三丁基哌嗪及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物以得到呈白色固體狀之甲酸鹽(53mg，0.119mmol，76%)。MS：445(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(s,9 H)2.43(s,3 H)2.71(br.s.,4 H)3.57(br.s.,4 H)7.56-7.62(m,1 H)7.65(s,1 H)7.94(d,J=8.1Hz,1 H)7.98-8.07(m,2 H)8.42(d,J=8.6Hz,1 H)8.52(d,J=1.5Hz,1 H)12.42(br.s.,1 H)。
實例292 4-(5-羥基-1-(5-((3aR,6aS)-5-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(0.8mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50mg，0.156mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(90mg，0.468mmol)及HOBT(21.09mg，0.156mmol)且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.056mL，0.468mmol)及(3aR,6aS)-2-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(79mg，0.624mmol)。在17小時之後，反應混合物用DMSO(100uL)稀釋且藉由製備型HPLC(ACN/含甲酸之水)純化以得到呈褐色固體狀之呈0.63甲酸鹽形式之標題化合物(60mg，0.131mmol，84%)。MS：429(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.35(s,3 H)2.48(s,3 H)2.77(br.s.,2 H)2.91(br.s.,4 H)3.43(br.s.,2 H)3.67(dd,J=11.5,6.4Hz,2 H)7.43-7.49(m,1 H)7.51(s,1 H)7.87(s,1 H)7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H)8.02(d,J=8.1Hz,1 H)8.41(d,J=8.6Hz,1 H)8.49(d,J=1.8Hz,1 H)11.91(br.s.,1 H)。
實例293 4-(5-羥基-1-(5-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例292類似之方式，使用2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷製備標題化合物以得到呈褐色固體狀之0.56甲酸鹽(48mg，0.106mmol，67.7%)。MS：429(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.08(d,J=4.3Hz,2 H)2.35(s,3 H)2.54-2.72(m,3 H)3.45(t,J=6.8Hz,1 H)3.50(d,J=6.6Hz,1 H)3.60-3.71(m,2 H)3.71-3.81(m,2 H)3.81-3.93(m,2 H)7.38(d,J=8.1Hz,1 H)7.42(s,1 H)7.74(s,1 H)7.88(d,J=8.1Hz,1 H)8.22(dd,J=13.9,8.3Hz,1 H)8.48(d,J=8.6Hz,2 H)10.87-12.25(m,1 H)。
實例294 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-丙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例292類似之方式，使用N-甲基-1-丙基哌啶-4-胺製備標題化合物且藉由製備型HPLC(ACN/含TFA之水)純化以得到呈白色固體狀之TFA鹽(129mg，0.225mmol，72.2%)。MS：459(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.90(br.s.,3 H)1.65(br.s.,2 H)1.93(d,J=11.9Hz,2 H)2.07(q,J=11.8Hz,2 H)2.43(s,3 H)2.87(s,3 H)2.98-3.27(m,2 H)3.42-3.85(m,5 H)7.67(d,J=7.3Hz,1 H)7.74(br.s.,1 H)7.80(br.s.,1 H)8.09(br.s.,1 H)8.24(br.s.,1 H)8.56(br.s.,1 H)9.15(br.s.,1 H)13.23(br.s.,1 H)。
實例295 (+/-)-4-(1-(5-(3-((乙基(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例292類似之方式，使用N-甲基-N-(吡咯啶-3-基甲基)乙胺製備標題化合物且藉由製備型HPLC(ACN/含TFA之水)純化以得到呈白色固體狀之TFA鹽(73mg，0.131mmol，84%)。MS：445(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11-1.30(m,3 H)1.69(t,J=9.2Hz,1 H)2.13(br.s.,1 H)2.43(s,3 H)2.56-2.70(m,1 H)2.70-2.85(m,3 H)3.24-3.36(m,2 H)3.46-3.69(m,5 H)3.69-3.88(m,1 H)7.67(d,J=7.6Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.81(br.s.,1 H)8.11-8.62(m,2 H)8.66(s,1 H)8.90-9.27(m,1 H)13.22(br.s.,1 H)。
實例296 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基哌啶-4-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例292類似之方式，使用1-環丙基-N-甲基哌啶-4-胺(62.6mg，0.406mmol)製備標題化合物且藉由製備型HPLC(ACN/含TFA之水)純化以得到呈白色固體狀之TFA鹽(53mg，0.093mmol，59.5%)。MS：457(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.71-1.00(m,4 H)1.85-2.09(m,4 H)2.43(s,3 H)2.86(s,3 H)3.14(br.s.,1 H)3.50-3.78(m,4 H)4.57(br.s.,1 H)7.67(d,J=7.3Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.80(br.s.,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.24(br.s.,1 H)8.57(br.s.,1 H)8.93(br.s.,1 H)13.24(br.s.,1 H)。
實例297 4-(1-(5-(3-(環丁基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例292類似之方式，使用N-環丁基-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物且藉由製備型HPLC(ACN/含TFA之水)純化以得到呈白色固體狀之TFA鹽(48mg，0.086mmol，69.1%)。MS：443(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55-1.82(m,2 H)2.00-2.27(m,4 H)2.43(s,3 H)2.68(br.s.,3 H)3.71(d,J=8.1Hz,1 H)4.19(d,J=5.3Hz,1 H)4.31(br.s.,2 H)4.62(br.s.,2 H)7.67(d,J=7.8Hz,1 H)7.74(s,2 H)8.26(d,J=8.3Hz,2 H)8.53(br.s.,1 H)8.74(d,J=1.5Hz,1 H)13.23(br.s.,1 H)。
實例298 4-(1-(5-(3-(環丙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例292類似之方式，使用N-環丙基-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物且藉由製備型HPLC(ACN/含三氟乙酸之水)純化以得到呈白色固體狀之TFA鹽(35mg，0.065mmol，51.7%)。MS：429(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.42-1.05(m,4 H)2.43(s,3 H)2.66(br.s,3 H)4.28(br.s.,4 H)4.58(br.s.,2 H)7.67(d,J=7.6Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.76-7.89(m,1 H)8.28(br.s.,2 H)8.60(br.s.,1 H)8.75(s,1 H)13.23(br.s.,1 H)。
實例299 4-(1-(5-(6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例292類似之方式，使用6,6-二氟-1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽製備標題化合物且藉由製備型HPLC(ACN/含三氟乙酸之水)純化以得到呈白色固體狀之TFA鹽(40mg，0.071mmol，45.2%)。MS：453(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.43(s,3 H)2.54-2.78(m,2 H) 2.85-3.26(m,2 H)3.27-3.70(m,3 H)3.71-4.30(m,4 H)7.67(d,J=8.1Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.77(br.s.,1 H)8.12(br.s.,2 H)8.29-8.53(m,1 H)8.58(br.s.,1 H)13.22(br.s.,1 H)。
實例300 6-(4-(4-氰基-2-環丙基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在微波小瓶中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(150mg，0.406mmol)、3-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(219mg，0.813mmol)及THF(3047μl)、水(1016μl)。藉由穿過混合物鼓泡氮氣來將反應混合物脫氣。在數分鐘脫氣之後，添加Pd(PPh3)4(23.47mg，0.020mmol)及碳酸鈉(172mg，1.625mmol)。將反應再脫氣2分鐘，接著封蓋，且經受微波輻射至110℃，持續1小時。反應混合物接著用乙酸乙酯(20mL)稀釋且依次用水(2 x 10mL)及鹽水(20mL)洗滌。收集有機層，用硫酸鈉乾燥，且濃縮成殘餘物，其藉由管柱(30g，60目二氧化矽，含10%至100% EtOAc之庚烷梯度)純化以得到呈白色固體狀之6-(4-(4-氰基-3-環丙基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(134mg，76%)。
在DMA(3.1mL)中組合6-(4-(4-氰基-3-環丙基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(134mg，0.311mmol)及氯化鋰(132mg，3.11mmol)且在70℃下加熱2天。冷卻反應混合物至環境溫度，用DMSO(0.3mL)稀釋，且經由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(44.6mg，0.107mmol，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.60-0.75(m,2 H)0.83-0.95(m,2 H)1.72(quin,J=6.69Hz,2 H)2.10(d,J=5.05Hz,1 H)3.18(s,3 H)3.22-3.36(m,4 H)7.41(d,J=1.26Hz,1 H)7.57(dd,J=8.08,1.77Hz,1 H)7.63-8.55(m,4 H)8.64(br.s.,1 H)8.77-8.90(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.4。
實例301 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基菸鹼醯胺
在DMF(2mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(107mg，0.334mmol)、HOBT水合物(77mg，0.501mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(96mg，0.501mmol)，且添加三乙胺(0.188mL，1.336mmol)，在環境溫度下攪拌5分鐘且添加二甲胺鹽酸鹽(54.5mg，0.668mmol)。在50℃下攪拌反應3小時，接著冷卻至環境溫度且用MeOH(5mL)、水(5mL)稀釋，並使用1N鹽酸水溶液酸化至pH 5以得到固體，其經過濾，用水洗滌，且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(76.2mg，0.219mmol，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H)3.01(br.s.,6 H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.70-7.82(m,2 H)8.02-8.20(m,2 H)8.37(br.s.,1 H)8.56(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)13.11(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 348.3。
實例302 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例301類似之方式，使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.60(qd,J=11.92,3.66Hz,2 H)1.81(d,J=9.60Hz,2 H)2.35-2.48(m,5 H)2.87-3.00(m,2 H)3.18(q,J=10.11Hz,2 H)3.71-3.89(m,1 H)7.59-7.81(m,3 H)8.15(br.s.,1 H)8.23-8.53(m,3 H)8.82-8.96(m,1 H)13.14(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 485.2。
實例303 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(70mg，0.219mmol)、HOBT水合物(50.2mg，0.328mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(62.8mg，0.328mmol)，且添加三乙胺(0.092mL，0.656mmol)，接著在環境溫度下攪拌5分鐘且添加N-甲基-3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(0.085mL，0.437mmol)。在50℃下攪拌反應3小時。接著冷卻粗反應至環境溫度且用DMSO(1mL)稀釋並經由製備型HPLC(含25-45%乙腈之含三氟乙酸之水)純化以得到呈褐色固體狀之標題化合物(61.5mg，0.134mmol，61.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.49(m,1 H)1.68(br.s.,3 H)1.82(br.s.,2 H)1.93-2.07(m,2 H)2.43(s,3 H)2.88-3.15(m,7 H)3.31-3.43(m,1 H)3.45-3.58(m,3 H)7.65-7.87(m,3 H)8.04-8.67(m,4 H)9.35(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 459.3。
實例304 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)菸鹼醯胺
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N-甲基-3-(哌啶-1-基)丙胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(d,J=9.60Hz,1 H)1.66(d,J=13.89Hz,3 H)1.82(br.s.,2 H)2.01(br.s.,2 H)2.83-3.13(m,7 H)3.32-3.58(m,4 H) 7.79(d,J=8.34Hz,2 H)8.13(br.s.,3 H)8.58(br.s.,3 H)9.05-9.50(m,1 H)12.43-14.49(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 445.2。
實例305 4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
在微波小瓶中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(500mg，1.677mmol)、2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(876mg，3.35mmol)、THF(10.500mL)及水(3.50mL)。用氮氣脫氣，接著添加[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1093mg，1.677mmol)及碳酸鈉(711mg，6.71mmol)。將反應再脫氣2分鐘，接著封蓋且在110℃下經受微波輻射1小時。反應混合物接著用EA(20mL)稀釋且用水(20mL)洗滌。在水層中觀測到沈澱，其經過濾且收集固體以得到6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(275mg，0.781mmol，46.5%)，其在真空下乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z[M+H]+ 353.2。
在DMF(1mL)中組合6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(106mg，0.300mmol)、HOBT水合物(68.9mg，0.450mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(86mg，0.450mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.157mL)且攪拌5分鐘。接著添加混合物至1-乙基哌嗪(68.5，0.600mmol)中。在18小時之後，反應混合物經由製備型HPLC(含20-40%乙腈之含TFA之水)純化以得到4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈(70mg，0.156mmol，52%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
組合4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈(70mg，0.156mmol)及DMA(1561μl)，接著添加氯化鋰(66.2mg，1.561mmol)且在70℃下加熱隔夜。粗反應接著用 DMSO(500uL)稀釋且經由製備型HPLC(乙腈-含TFA之水)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(24.6mg，0.057mmol，36.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(t,J=7.33Hz,3 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)3.16(t,J=7.20Hz,2 H)3.24-4.06(m,8 H)7.49-7.84(m,2 H)8.04-8.30(m,2 H)8.43(br.s.,1 H)8.60(dd,J=2.15,0.63Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例306 4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例305類似之方式，使用2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(t,J=7.33Hz,3 H)2.42(s,3 H)3.17(q,J=7.24Hz,2 H)3.26-4.82(m,8 H)7.79(d,J=7.07Hz,1 H)7.88(d,J=11.37Hz,1 H)8.13(dd,J=8.72,2.15Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)8.47(br.s.,1 H)8.60(d,J=2.27Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例307 4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例305類似之方式，使用1-環丙基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.68(br.s.,4 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)3.06(br.s.,4 H)3.55(br.s.,4 H)7.63(d,J=8.08Hz,1 H)7.70-7.85(m,1 H)8.11(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.23(br.s.,1 H)8.42(br.s.,1 H)8.58(d,J=1.52Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 447.3。
實例308 4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例305類似之方式，使用1-環丙基哌嗪及2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.64-1.07(m,4 H)2.42(s,3 H)2.60-2.85(m,1 H)3.30(br.s.,4 H)3.47-4.15(m,4 H)7.79(d,J=7.07Hz,1 H)7.88(d,J=10.86Hz,1 H)8.13(dd,J=8.72,2.15Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)8.47(br.s.,1 H)8.60(dd,J=2.27,0.51Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 447.3。
實例309 4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二甲基苯甲腈
以與實例305類似之方式，使用2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(t,J=7.20Hz,3 H)2.30(s,3 H)2.49-2.49(m,2 H)3.16(d,J=7.33Hz,3 H)3.41(br.s.,8 H)7.44(d,J=7.83Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.78-7.80(m,1 H)8.12(d,J=7.33Hz,2 H)8.47-8.63(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例310 4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二甲基苯甲腈
以與實例305類似之方式，使用1-環丙基哌嗪及2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.80(br.s.,4 H)2.30(s,3 H)2.49(br.s.,3 H)3.32-5.12(m,8 H)7.44(d,J=7.58Hz,1 H)7.61(d,J=8.08Hz,1 H)7.76-8.73(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 443.3。
實例311 4-(1-(5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用1-(2,2-二氟乙基)哌嗪鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)2.58(br.s.,4 H)2.79(td,J=15.66,4.29Hz,2 H)3.39-3.68(m,4 H)5.95-6.35(m,1 H)7.67(d,J=8.26Hz,1 H)7.71-7.80(m,2 H)8.03-8.21(m,2 H)8.53(m,J=2.10,0.90Hz,2 H)13.13(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 453.3分鐘。
實例312 4-(5-羥基-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)2.59-2.74(m,4 H)3.25(q,J=10.11Hz,2 H)3.39-3.71(m,4 H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.78(d,J=8.08Hz,1 H)8.06(dd,J=8.72,2.15Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.39(d,J=8.34Hz,1 H)8.53(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)12.45-13.65(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 471.2。
實例313 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N1,N1,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.98(br.s.,2 H)2.43(s,3 H)2.68-2.95(m,7 H)3.00(s,3 H)3.13(br.s.,1 H)3.23-3.61(m,2 H)7.60-7.89(m,3 H)7.99-8.82(m,4 H)9.53(br.s.,1 H)12.69-13.62(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 419.3。
實例314 4-(1-(5-([1,3'-聯哌啶]-1'-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1,3'-聯哌啶二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54(d,J=12.88Hz,2 H)1.62-1.89(m,7 H)2.17(d,J=10.86Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.97-3.51(m,6 H)3.56-4.15(m,1 H)4.32-4.88(m,1 H)7.62-7.85(m,3 H)7.82-7.83(m,1 H)7.95-8.64(m,4 H)9.40(br.s.,1 H)12.56-13.62(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 471.3。
實例315 (R)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用(R)-N,N-二甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.97(m, 3 H)2.15(br.s.,1 H)2.39-2.46(m,3 H)2.54-3.71(m,10 H)3.87-4.56(m,1 H)7.65(dd,J=8.05,1.71Hz,1 H)7.68-7.74(m,1 H)7.80(d,J=7.81Hz,1 H)8.04-8.18(m,2 H)8.40(d,J=8.79Hz,1 H)8.59(br.s.,1 H)12.04(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例316 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-甲氧基哌啶製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49(br.s.,2 H)1.75-1.97(m,2 H)2.33(d,J=1.95Hz,3 H)3.11-3.68(m,7 H)3.92(br.s.,1 H)7.64(br.s.,1 H)7.70-7.79(m,1 H)8.07(d,J=7.81Hz,1 H)8.12-8.65(m,3 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 436.3。
實例317 (R)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07-2.22(m,1 H)2.33(s,4 H)2.70-2.95(m,6 H)3.71(d,J=5.05Hz,3 H)3.83-4.01(m,2 H)7.64(br.s.,1 H)7.68-7.80(m,1 H)8.05-8.61(m,3 H)8.67(s,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例318 (S)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.30(m,1 H)2.33(d,J=2.27Hz,4 H)2.76-2.93(m,6 H)3.52-3.78(m,3 H)3.83-4.00(m,2 H)7.63(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(t,J=7.58Hz,1 H)8.21(d,J=7.58Hz,3 H)8.67(s,1 H)。).ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例319 (R)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-N,N-二甲基哌啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53(d,J=13.18Hz,1 H)1.77(m,J=16.10Hz,2 H)2.10(br.s.,1 H)2.33(s,3 H)2.57-2.89(m,6 H)2.90-4.77(m,5 H)7.63(br.s.,1 H)7.74(t,J=7.54Hz,1 H)8.09(d,J=7.81Hz,1 H)8.24(br.s.,1 H)8.35-8.66(m,2 H)9.86(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例320 (S)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N,N-二甲基哌啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54(d,J=11.12Hz,1 H)1.78(m,J=16.20Hz,2 H)2.12(d,J=10.86Hz,1 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.67-2.94 (m,6 H)3.13-4.79(m,5 H)7.48-7.70(m,1 H)7.70-7.80(m,1 H)7.98-8.34(m,2 H)8.57(m,J=1.50Hz,2 H)9.44-10.31(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例321 4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(d,J=1.95Hz,3 H)2.81(s,6 H)4.07-4.21(m,1 H)4.29(br.s.,2 H)4.47-4.59(m,1 H)4.66(m,J=7.80Hz,1 H)7.63(br.s.,1 H)7.71-7.78(m,1 H)7.91-8.81(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 421.3。
實例322 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(d,J=2.53Hz,3 H)2.84(s,3 H)3.17(s,8 H)7.63(d,J=7.58Hz,1 H)7.70-7.79(m,1 H)8.04-8.57(m,3 H)8.59(d,J=1.52Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 421.3。
實例323 4-(1-(5-(4-環丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-環丙基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.66-1.06(m,4 H)1.94-2.23(m,2 H)2.33(d,J=2.02Hz,3 H)2.81-3.07(m,1 H)3.41-4.30(m,8 H)7.54-7.70(m,1 H)7.75(t,J=7.45Hz,1 H)7.98-8.65(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 461.3。
實例324 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.58-1.34(m,4 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.91(s,3 H)3.31-3.85(m,6 H)7.62(d,J=7.83Hz,1 H)7.70-7.78(m,1 H)7.82-8.75(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 447.3。
實例325 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及吡咯啶製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79-1.95(m,4 H)2.33(d,J=2.44Hz,3 H)3.49(t,J=5.61Hz,4 H)7.42-7.82(m,2 H)7.84-8.76(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 392.3。
實例326 6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66-1.93(m,2 H)2.34(d,J=2.27Hz,3 H)2.98(s,3 H)3.07-3.67(m,7 H)7.64(br.s.,1 H)7.70-7.81(m,1 H)7.84-8.64(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 424.3。
實例327 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及嗎啉製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(d,J=1.95Hz,3 H)3.34(br.s.,2 H)3.64(br.s.,6 H)7.64(br.s.,1 H)7.74(t,J=7.32Hz,1 H)7.90-8.63(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 408.3。
實例328 (S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(t,J=7.20Hz,6 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)3.08-3.36(m,4 H)3.42(br.s.,2 H)4.11-4.93(m,3 H)7.64(br.s.,1 H)7.71-7.80(m,1 H)7.87-8.79(m,4 H)9.53-10.44(m,1 H)12.23-14.36(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例329 (S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1,2-二甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(br.s.,3 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.84(s,3 H)3.13-3.74(m,7 H)7.63(d,J=6.82Hz,1 H)7.71-7.78(m,1 H)7.90-8.67(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例330 (R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-乙基-3-甲基哌嗪及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(t,J=7.33Hz,3 H)1.38(d,J=7.07Hz,3 H)2.33(d,J=2.53Hz,3 H)2.95-3.26(m,4 H)3.34-3.55(m,2 H)3.73-4.28(m,3 H)7.64(br.s.,1 H)7.71-7.78(m,1 H)7.93-8.68(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例331 (R)-4-(1-(5-(3-(環丙基(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-乙基-3-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.61-1.18(m,4 H)1.50-1.66(m,1 H) 1.71-2.01(m,2 H)2.16-2.28(m,1 H)2.33(d,J=2.53Hz,3 H)2.77-3.04(m,4 H)3.09-3.23(m,1 H)3.70-4.02(m,4 H)7.64(br.s.,1 H)7.70-7.79(m,1 H)7.86-8.78(m,4 H)8.91-9.92(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 475.3。
實例332 (S)-2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.92(m,4 H)2.26-2.41(m,4 H)2.59-2.80(m,2 H)2.93-3.36(m,3 H)3.55(br.s.,1 H)3.75-4.19(m,2 H)4.36-4.54(m,1 H)7.55-7.68(m,1 H)7.71-7.78(m,1 H)8.53(s,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 517.3。
實例333 (S)-4-(1-(5-(3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.93(m,3 H)1.98-2.06(m,1 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.52-3.90(m,9 H)4.26-4.73(m,1 H)5.99-6.62(m,1 H)7.63(d,J=7.33Hz,1 H)7.74(t,J=7.58Hz,1 H)8.08(d,J=8.34Hz,1 H)8.13-8.51(m,2 H)8.54(d,J=1.77Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 499.3。
實例334 (R)-2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(s,4 H)2.33(d,J=2.53Hz,3 H)2.81-4.24(m,9 H)7.64(br.s.,1 H)7.75(t,J=7.45Hz,1 H)7.95-8.83(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 447.3。
實例335 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-2.00(m,6 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.84(br.s.,2 H)3.23-3.70(m,2 H)4.06-4.19(m,1 H)4.33(br.s.,2 H)4.61(br.s.,1 H)4.66-4.77(m,1 H)7.63(d,J=7.07Hz,1 H)7.75(t,J=7.45Hz,1 H)7.98-8.89(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 461.3。
實例336 (R)-4-(1-(5-(3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.58(m,1 H)1.61-1.94(m,2 H)1.97-2.07(m,1 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.54-2.87(m,3 H)3.11(br.s.,3 H)3.40-3.97(m,2 H)4.20-4.76(m,1 H)6.03-6.58(m,1 H)7.64(br.s.,1 H)7.68-7.80(m,1 H)7.94-8.62(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 499.3。
實例337 (R)-2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(d,J=5.81Hz,4 H)1.30(d,J=6.32Hz,5 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.85-3.65(m,5 H)3.89(br.s.,2 H)4.20-4.83(m,1 H)7.64(br.s.,1 H)7.70-7.79(m,1 H)7.93-8.77(m,4 H)9.36-10.10(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 463.3。
實例338 (R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(m,J=7.20,7.20Hz,6 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.91-4.72(m,9 H)7.63(br.s.,1 H)7.71-7.79(m,1 H)7.94-8.81(m,4 H)9.52-10.21(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例339 (S)-2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-異丙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.50(m,9 H)2.33(d,J=2.53Hz,3 H)2.88-3.64(m,5 H)3.89(br.s.,2 H)4.22-4.92(m,1 H)7.53-7.69(m,1 H)7.70-7.79(m,1 H)7.84-8.79(m,4 H)9.49-10.25(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 463.3。
實例340 (R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1,2-二甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.53(m,3 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.84(br.s.,3 H)2.93-4.70(m,7 H)7.63(d,J=7.07Hz,1 H)7.71-7.80(m,1 H)7.88-8.77(m,4 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例341 (S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-乙基-3-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(t,J=7.20Hz,3 H)1.38(d,J=7.07Hz,3 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.68-5.32(m,9 H)7.63(d,J=7.33Hz, 1 H)7.70-7.80(m,1 H)7.94-8.73(m,4 H)8.97-10.49(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例342 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例301類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33(d,J=2.27Hz,3 H)2.80(d,J=4.55Hz,3 H)3.94-4.67(m,8 H)7.61(d,J=8.08Hz,1 H)7.69-7.78(m,1 H)8.16-8.29(m,2 H)8.42(d,J=8.59Hz,1 H)8.69(br.s.,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 433.3。
實例343 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以與實例303類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)2.80(br.s.,3 H)4.05-4.44(m,6 H)4.50-4.64(m,2 H)7.79(d,J=7.07Hz,1 H)7.87(d,J=8.59Hz,1 H)8.13-8.79(m,4 H)9.63-10.00(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 433.3。
實例344 4-(5-羥基-1-(5-(3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=4.80Hz,2 H)1.41-1.54(m,4 H)2.23-2.34(m,3 H)2.36(s,3 H)3.13-3.21(m,1 H)3.86(dd,J=9.47,4.67Hz,1 H)4.05(t,J=8.46Hz,1 H)4.20(d,J=4.80Hz,1 H)4.28-4.43(m,1 H)7.55(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.78(d,J=8.08Hz,1 H)8.03(s,1 H)8.15(dd,J=8.72,2.40Hz,1 H)8.35(d,J=8.84Hz,1 H)8.65(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)12.19-13.21(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.3
實例345 4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(1.0mL)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(105mg，0.328mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(94.0mg，0.490mmol)、HOBT(66.4mg，0.492mmol)且添加N,N-二異丙基乙胺(0.285mL，1.639mmol)。接著添加N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(67.2mg，0.492mmol)且使反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(3.5mL)稀釋且用10%檸檬酸酸化至pH 4以得到固體，其藉由過濾收集，用水、甲醇及乙醚洗滌且乾燥以得到呈檸檬酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.17(s,6 H)2.36(s,3 H)2.52-2.58(m,1 H)2.61-2.68(m,1 H)3.24(ddd,J=12.25,7.07,5.18Hz,1 H)3.87(d,J=5.05Hz,1 H)4.07(t,J=8.34Hz,1 H)4.20(br.s., 1 H)4.37(t,J=7.83Hz,1 H)7.57(dd,J=7.96,1.39Hz,1 H)7.63(s,1 H)7.75(d,J=8.08Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.17(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.34(d,J=8.84Hz,1 H)8.66(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 403.1。
實例346 4-(5-羥基-1-(5-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷製備標題化合物以得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.81-1.98(m,1 H)2.07(d,J=7.83Hz,3 H)2.43(s,3 H)2.77-2.86(m,2 H)2.89(br.s.,1 H)2.97-3.14(m,1 H)3.14-3.29(m,1 H)3.49(d,J=11.62Hz,1 H)3.60(d,J=7.83Hz,4 H)3.67(d,J=8.34Hz,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.04-8.28(m,2 H)8.43(br.s.,1 H)8.67(d,J=8.34Hz,1 H)9.73-10.22(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.2。
實例347 4-(5-羥基-1-(5-(3-嗎啉基吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-(吡咯啶-3-基)嗎啉製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.68-1.84(m,1 H)2.04-2.20(m,1 H)2.29-2.39(m,1 H)2.39-2.48(m,5 H)2.77-2.97(m,1 H)3.24-3.35(m,1 H)3.37-3.84(m,8 H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.78(d,J=7.83Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.19(td,J=5.49,2.40Hz,1 H)8.36(br.s.,1 H)8.65(s,1 H)13.03(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 459.2。
實例348 (S)-4-(5-羥基-1-(5-(2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-(吡咯啶-2-基甲基)吡咯啶製備標題化合物以得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71-1.88(m,2 H)1.88-1.99(m,3 H)1.99-2.10(m,3 H)2.11-2.22(m,1 H)2.44(s,3 H)3.12(br.s.,1 H)3.21(br.s.,1 H)3.26-3.36(m,1 H)3.45-3.56(m,2 H)3.59-3.75(m,2 H)3.83(br.s.,1 H)4.44-4.63(m,1 H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.18(d,J=5.81Hz,1 H)8.19-8.27(m,1 H)8.42(br.s.,1 H)8.63-8.75(m,1 H)9.46(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 457.2。
實例349 4-(1-(5-(3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N,N-二甲基-1-(吡咯啶-3-基)甲胺製備標題化合物以得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63-1.76(m,1 H)2.05-2.20(m,1 H)2.43(s,3 H)2.57-2.73(m,1 H)2.77(s,3 H)2.85(s,3 H)3.08-3.21(m,1 H)3.21-3.37(m,2 H)3.47-3.69(m,2 H)3.69-3.86(m,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.77(br.s.,1 H)8.19(d,J=5.31Hz,2 H)8.43(br.s.,1 H)8.66(s,1 H)9.35-9.67(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例350 4-(5-羥基-1-(5-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.81-2.01(m,2 H)2.07(d,J=8.08Hz,2 H)2.81(br.s.,2 H)2.89(br.s.,1 H)2.98-3.14(m,1 H)3.18(dd,J=13.01,7.45Hz,1 H)3.44-3.76(m,6 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.06-8.28(m,3 H)8.54(d,J=17.68Hz,1 H)8.67(d,J=7.07Hz,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 429.2。
實例351 4-(5-羥基-1-(5-(3-嗎啉基吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-(吡咯啶-3-基)嗎啉製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.22(m,1 H)2.28-2.44(m,1 H)3.32(br.s.,4 H)3.49-3.70(m,2 H)3.75(d,J=4.29Hz,3 H)3.87(br.s.,2 H)3.97(br.s.,2 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=6.82Hz,2 H)8.21(br.s.,1 H)8.37-8.58(m,1 H)8.67(br.s.,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.2。
實例352 (S)-4-(5-羥基-1-(5-(2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用(S)-1-(吡咯啶-2-基甲基)吡咯啶製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.71-1.87(m,2 H)1.87-1.99(m,3 H)1.99-2.11(m,2 H)2.11-2.23(m,1 H)3.03-3.17(m,1 H)3.21(br.s.,1 H)3.26-3.36(m,1 H)3.44-3.57(m,2 H)3.65(dt,J=10.04,6.98Hz,2 H)3.82(br.s.,1 H)4.48-4.61(m,1 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.06-8.20(m,2 H)8.20-8.31(m,1 H)8.40-8.59(m,1 H)8.59-8.79(m,2 H)9.33(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.2。
實例353 4-(1-(5-(3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用N,N-二甲基-1-(吡咯啶-3-基)甲胺製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62-1.77(m,1 H)2.05-2.19(m,1 H)2.58-2.73(m,1 H)2.77(s,3 H)2.85(s,3 H)3.11-3.21(m,1 H)3.25(d,J=6.82Hz,1 H)3.27-3.37(m,1 H)3.46-3.69(m,2 H)3.69-3.86(m,1 H)7.80(d,J=8.59Hz,2 H)8.06-8.26(m,3 H)8.36-8.61(m,1 H)8.61-8.79(m,2 H)9.37-9.67(m,1 H)13.49(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 417.2。
實例354 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)環戊基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用1-(2-甲氧基乙基)環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.75(m,6 H)2.07-2.16(m,2 H)2.16-2.27(m,2 H)3.16-3.22(m,3 H)3.38(t,J=6.95Hz,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)7.99(s,1 H)8.13(d,J=7.07Hz,2 H)8.37(d, J=6.57Hz,2 H)8.62(br.s.,1 H)8.79-8.88(m,1 H)13.50(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 432.2。
實例355 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(1-乙基吡咯啶-2-基)-N-甲基甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-1.36(m,3 H)1.60-1.96(m,2 H)2.11(br.s.,1 H)2.43(s,3 H)2.60-2.95(m,2 H)3.06(br.s.,3 H)3.12-3.58(m,5 H)3.58-3.84(m,1 H)7.54(d,J=8.08Hz,1 H)7.59(s,1 H)7.93(s,1 H)7.98(dd,J=8.72,2.15Hz,1 H)8.07(br.s.,1 H)8.48(d,J=8.08Hz,1 H)8.50-8.54(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.2。
實例356 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-環丙基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(2-甲氧基乙基)環戊胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54-1.75(m,6 H)2.12(t,J=6.95Hz,2 H)2.15-2.25(m,2 H)2.43(s,3 H)3.19(s,3 H)3.38(t,J=6.95Hz,2 H)7.66(dd,J=7.96,1.39Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.76(br.s.,1 H)8.00(s,1 H)8.14(br.s.,1 H)8.37(d,J=6.57Hz,2 H)8.81-8.88(m,1 H)13.14(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 446.3
實例357 (R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用(R)-4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物以得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.82Hz,3 H)1.59-1.70(m,1 H)1.70-1.81(m,1 H)3.16(s,3 H)3.31(t,J=6.57Hz,2 H)3.99-4.11(m,1 H)7.72(d,J=8.59Hz,2 H)8.07(d,J=6.82Hz,2 H)8.35(d,J=8.08Hz,3 H)8.56(br.s.,1 H)8.74-8.93(m,1 H)13.42(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 392.2。
實例358 (S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用(S)-4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,J=6.82Hz,3 H)1.68-1.77(m,1 H)1.77-1.87(m,1 H)3.23(s,3 H)3.39(t,J=6.57Hz,2 H)4.08-4.18(m,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(d,J=6.57Hz,2 H)8.42(d,J=7.83Hz,3 H)8.64(br.s.,1 H)8.87-8.93(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 392.2。
實例359 (R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,J=6.82Hz,3 H)1.67-1.77(m,1 H)1.77-1.89(m,1 H)2.44(s,3 H)3.39(t,J=6.57Hz,2 H)4.05-4.20(m,1 H)7.67 (d,J=8.08Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.43(d,J=7.07Hz,3 H)8.87-8.95(m,1 H)12.98-13.34(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例360 (S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-4-甲氧基丁-2-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,J=6.82Hz,3 H)1.67-1.77(m,1 H)1.77-1.88(m,1 H)2.44(s,3 H)3.23(s,3 H)3.39(t,J=6.57Hz,2 H)4.06-4.20(m,1 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.43(d,J=7.33Hz,3 H)8.89-8.95(m,1 H)13.16(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例361 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N-甲基-1-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.27(m,1 H)1.45-1.92(m,3 H)2.15(br.s.,2 H)2.37-2.47(m,4 H)2.57-2.75(m,3 H)2.96(s,4 H)3.28(dd,J=12.88,5.81Hz,3 H)3.49(d,J=15.41Hz,1 H)7.47(d,J=8.53Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.84(s,1 H)7.89(br.s.,1 H)8.20(d,J=8.34Hz,1 H)8.49(br.s.,1 H)8.52(d,J=8.84Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.2。
實例362 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1- 基)-N-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(br.s.,5 H)2.09(br.s.,1 H)2.42(s,3 H)2.60-2.78(m,1 H)2.90-3.09(m,4 H)3.09-3.44(m,5 H)7.44(d,J=8.49Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.76-7.80(m,1 H)7.85(d,J=7.33Hz,1 H)8.30(d,J=8.34Hz,1 H)8.45(br.s.,1 H)8.55(d,J=8.59Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 459.2。
實例363 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用1-(1-乙基吡咯啶-2-基)-N-甲基甲胺製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14-1.40(m,3 H)1.76-1.91(m,1 H)1.99(d,J=5.56Hz,2 H)2.21-2.36(m,1 H)3.04(s,3 H)3.19(br.s,2 H)3.43(br.s.,1 H)3.64(br.s.,1 H)3.76(br.s.,1 H)3.85(br.s.,2 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.14(br.s.,3 H)8.33-8.63(m,2 H)8.63-8.79(m,1 H)9.39(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.2。
實例364 (R)-4-(5-羥基-1-(5-(2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用(R)-1-(吡咯啶-2-基甲基)吡咯 啶製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.68-1.87(m,2 H)1.87-1.99(m,3 H)2.06(d,J=10.86Hz,2 H)2.11-2.23(m,1 H)3.01-3.26(m,2 H)3.26-3.37(m,1 H)3.44-3.57(m,2 H)3.59-3.73(m,2 H)3.82(br.s.,1 H)4.48-4.62(m,1 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.15(d,J=7.33Hz,2 H)8.22(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.49(br.s.,1 H)8.68(d,J=1.52Hz,2 H)9.43(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.3。
實例365 (R)-4-(5-羥基-1-(5-(2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-(吡咯啶-2-基甲基)吡咯啶製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.69-1.87(m,2 H)1.87-1.99(m,3 H)2.06(d,J=10.61Hz,2 H)2.11-2.24(m,1 H)2.44(s,3 H)3.12(br.s.,1 H)3.21(br.s.,1 H)3.26-3.37(m,1 H)3.44-3.57(m,2 H)3.60-3.73(m,2 H)3.83(br.s.,1 H)4.47-4.61(m,1 H)7.62-7.70(m,1 H)7.74(s,1 H)7.76(br.s.,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.22(dd,J=8.59,1.52Hz,1 H)8.45(br.s.,1 H)8.64-8.73(m,1 H)9.37(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 457.3。
實例366 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-乙基吡咯啶-3-基)甲基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(br.s.,3 H)1.61-1.94(m,1 H)2.02-2.32(m,1 H)2.64-2.96(m,2 H)3.02(s,4 H)3.19(br.s.,3 H)3.33-3.86(m,5 H)7.80(d,J=8.34Hz,2 H)8.14(br.s.,3 H) 8.35-8.76(m,3 H)9.72(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例367 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用N-甲基-1-(1-甲基哌啶-2-基)甲胺製備標題化合物以得到鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=12.38Hz,1 H)1.55-2.02(m,4 H)2.67-2.87(m,2 H)3.00(s,3 H)3.06-3.20(m,1 H)3.36(br.s.,1 H)3.46-4.14(m,5 H)7.72(d,J=8.34Hz,2 H)8.08(br.s.,3 H)8.58(br.s.,3 H)10.42-11.10(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例368 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N,1-二甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.32(m,2 H)2.43(s,3 H)2.76-2.94(m,3 H)2.98(s,3 H)3.13-3.45(m,2 H)3.72(br.s.,2 H)4.94(br.s.,1 H)7.61-7.84(m,3 H)8.01-8.26(m,2 H)8.42(br.s.,1 H)8.58(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 417.2。
實例369 4-(5-羥基-1-(5-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-(戊-3-基)哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88(t,J=7.33Hz,6 H)1.29(dt,J=14.08,6.98Hz,2 H)1.47(dt,J=14.08,6.98Hz,2 H)2.26(t,J=6.57Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.56(br.s.,4 H)3.37-3.48(m,2 H)3.62(br.s.,2 H)7.64(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.71(s,1 H)7.82(d,J=8.08Hz,1 H)8.05(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.39(d,J=8.59Hz,1 H)8.53(d,J=2.27Hz,1 H)12.82(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 459.3。
實例370 (S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-1.19(m,6 H)2.42(s,3 H)2.47(br.s.,1 H)2.52-2.59(m,1 H)2.62-2.76(m,1 H)2.77-2.98(m,2 H)3.06(d,J=10.61Hz,1 H)3.35(br.s.,1 H)3.46-3.75(m,1 H)4.05(br.s.,1 H)7.60(dd,J=7.96,1.64Hz,1 H)7.66(d,J=1.26Hz,1 H)7.90(d,J=8.34Hz,1 H)8.01(dd,J=8.72,2.15Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.43(d,J=8.59Hz,1 H)8.51(d,J=1.77Hz,1 H)11.83-12.92(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例371 (R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)菸鹼醯胺
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-3-甲氧基丁-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.32Hz,3 H)1.58-1.79(m,2 H)2.43(s,3 H)3.24(s,3 H)3.30-3.42(m,3 H)7.66(dd,J=7.83,1.26Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.77(br.s.,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.29-8.59(m,2 H)8.68(t,J=5.31Hz,1 H)8.87-8.94(m,1 H)13.17(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 406.2。
實例372 (S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(br.s.,3 H)2.36(s,3 H)2.60(s,3 H)2.90(br.s.,1 H)3.04(br.s.,1 H)3.26(br.s.,2 H)3.41-3.57(m,1 H)3.73(d,J=17.68Hz,1 H)4.29(br.s.,1 H)7.59(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.72(d,J=8.08Hz,1 H)8.03(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.35(d,J=7.83Hz,1 H)8.51(d,J=1.52Hz,1 H)12.09(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 417.3。
實例373 4-(1-(5-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-環丁基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.58-1.71(m,2 H)1.76-1.90(m,2 H)1.90-2.07(m,2 H)2.37(br.s.,4 H)2.42(s,3 H)2.83(quin,J=7.71Hz,1 H)3.44(d,J=7.07Hz,2 H)3.64(br.s.,2 H)7.63(dd,J=7.96,1.64Hz,1 H)7.69(s,1 H)7.84(d, J=8.08Hz,1 H)8.03(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.40(d,J=8.59Hz,1 H)8.52(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.3。
實例374 (S)-4-(5-羥基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-2-甲基-1-丙基哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86(t,J=7.32Hz,3 H)0.90-1.15(m,3 H)1.35-1.56(m,2 H)2.31-2.41(m,2 H)2.43(s,3 H)2.58-2.73(m,2 H)2.81-3.01(m,1 H)3.02-3.17(m,2 H)3.44-3.65(m,1 H)4.02(br.s.,1 H)7.62(dd,J=8.05,1.71Hz,1 H)7.69(d,J=0.98Hz,1 H)7.86(d,J=7.81Hz,1 H)8.03(dd,J=8.54,2.20Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.41(d,J=8.30Hz,1 H)8.52(d,J=1.95Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例375 (R)-4-(1-(5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-環丙基-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.26(br.s.,1 H)0.36-0.51(m,2 H)0.61(d,J=5.56Hz,1 H)0.93-1.29(m,3 H)1.65(br.s.,1 H)2.16-2.40(m,1 H)2.43(s,3 H)2.58(br.s.,1 H)2.75-3.03(m,2 H)3.15(br.s.,1 H)3.43-3.59(m,1 H)4.09(br.s.,1 H)7.66(d,J=8.32Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.78(d,J=8.08Hz,1 H)8.06(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.38(br.s.,1 H)8.53(d,J=1.77Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.3。
實例376 (S)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N,N-二甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53(d,J=13.39Hz,1 H)1.83(br.s.,2 H)2.06-2.23(m,1 H)2.43(s,3 H)2.81(br.s.,7 H)3.04-3.25(m,1 H)3.35-3.42(m,1 H)3.54(br.s.,1 H)4.02(br.s.,1 H)4.44(br.s.,1 H)7.67(d,J=8.22Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(d,J=7.83Hz,1 H)8.11(dd,J=8.59,1.77Hz,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.42(br.s.,1 H)8.58(d,J=1.52Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例377 4-(5-羥基-1-(5-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1,2,2-三甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(br.s.,6 H)2.20(s,3 H)2.35(s,3 H)2.60(t,J=5.05Hz,2 H)2.97-3.72(m,4 H)7.53(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.59(d,J=1.01Hz,1 H)7.85(d,J=8.08Hz,1 H)7.93(d,J=7.33Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.36(d,J=8.59Hz,1 H)8.43(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例378 4-(1-(5-(4-乙基-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-乙基，2,2-二甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 0.79-1.20(m,9 H)2.36-2.48(m,5 H)2.59(d,J=6.06Hz,2 H)3.15(br.s.,1 H)3.44(br.s.,2 H)3.69(br.s.,1 H)7.53-7.59(m,1 H)7.60-7.63(m,1 H)7.63-7.66(m,1 H)7.75(s,1 H)8.01(br.s.,2 H)8.42(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例379 (R)-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-異丙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93(br.s.,3 H)1.01(br.s.,2 H)1.16(br.s.,5 H)2.43(s,1 H)2.47(s,3 H)2.61(d,J=12.20Hz,1 H)2.75-2.98(m,1 H)3.07(br.s.,1 H)3.29(br.s.,2 H)4.39(br.s.,1 H)7.47-7.62(m,3 H)7.68(s,1 H)7.95-8.11(m,2 H)8.44(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例380 4-(1-(5-(3-(二乙基胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N,N-二乙基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合 物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.26(br.s.,6 H)1.57(br.s.,2 H)1.76-2.17(m,2 H)2.36-2.90(m,9 H)3.02(br.s.,1 H)3.70(br.s.,1 H)4.52-4.92(m,1 H)7.48-7.60(m,3 H)7.63-7.73(m,1 H)7.95-8.10(m,2 H)8.43(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 459.3。
實例381 (S)-4-(5-羥基-1-(5-(3-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-3-(吡咯啶-1-基)哌啶二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-1.55(m,1 H)1.61(d,J=9.76Hz,1 H)1.77(br.s.,5 H)2.06(d,J=8.79Hz,1 H)2.42(s,3 H)2.77(br.s.,2 H)2.87-3.09(m,2 H)3.12-3.24(m,2 H)3.33(br.s.,1 H)3.47-3.92(m,1 H)3.93-4.48(m,1 H)7.53(dd,J=8.30,1.95Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.90-7.95(m,2 H)8.08(d,J=7.81Hz,1 H)8.46-8.51(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 457.3。
實例382 (R)-4-(1-(5-(3-(乙基(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-N-乙基-N-甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.33(m,3 H)1.57(d,J=12.63Hz,1 H)1.77(d,J=11.62Hz,2 H)2.11(d,J=10.36Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.80(br.s.,3 H)3.08-3.36(m,3 H)3.38-3.52(m,2 H)3.52-3.69(m,1 H)4.60(br.s.,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.71-7.81(m,2 H)8.10(d,J=7.07Hz,2 H)8.40-8.64(m,2 H)9.66(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z [M+H]+ 445.3。
實例383 (R)-4-(1-(5-(3-(環丙基(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-N-環丙基-N-甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.13-0.61(m,4 H)1.38-1.64(m,2 H)1.64-2.09(m,3 H)2.15-2.41(m,3 H)2.43(s,3 H)2.55-2.86(m,2 H)3.04(br.s.,1 H)3.49-3.87(m,1 H)4.33-4.77(m,1 H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.81(d,J=8.08Hz,1 H)8.05(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.40(d,J=7.33Hz,1 H)8.53(d,J=1.77Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 457.3。
實例384 (S)-4-(1-(5-(3-(乙基(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N-乙基-N-甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.34(m,3 H)1.57(d,J=12.13Hz,1 H)1.77(d,J=10.86Hz,2 H)2.11(d,J=11.12Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.64-2.90(m,3 H)3.23(br.s.,3 H)3.39-3.69(m,2 H)3.80-4.77(m,2 H)7.63-7.71(m,1 H)7.74(s,1 H)7.77(br.s.,1 H)7.99-8.28(m,2 H)8.34-8.68(m,2 H)9.67(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例385 (R)-4-(1-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1,3-二甲基哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.07Hz,3 H)2.43(s,3 H)3.09(br.s.,1 H)3.23(d,J=9.09Hz,1 H)3.41(br.s.,3 H)3.67-4.42(m,1 H)4.42-5.15(m,1 H)7.67(d,J=8.30Hz,1 H)7.72-7.81(m,2 H)8.10(d,J=8.08Hz,1 H)8.19(br.s.,1 H)8.33-8.62(m,2 H)9.98(br.s.,1 H)13.20(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 417.3。
實例386 (S)-4-(1-(5-(3-(環丙基(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-N-環丙基-N-甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.68-1.16(m,4 H)1.49-1.68(m,1 H)1.71-2.00(m,2 H)2.17-2.30(m,1 H)2.43(s,3 H)2.91(d,J=12.38Hz,4 H)3.18(br.s.,1 H)3.56(br.s.,2 H)3.91-4.58(m,1 H)4.79(br.s.,1 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.71-7.86(m,2 H)8.00-8.28(m,2 H)8.57(s,2 H)9.53(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 457.3。
實例387 (R)-4-(5-羥基-1-(5-(3-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-3-(吡咯啶-1-基)哌啶二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54(d,J=9.09Hz,1 H)1.72-1.96(m,4 H)1.96-2.11(m,2 H)2.16(br.s.,1 H)2.43(s,3 H)2.82-3.35(m,3 H)3.35-3.87(m,5 H)4.26(br.s.,1 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.74(s,2 H)8.11(d,J=8.08Hz,2 H)8.57(d,J=2.02Hz,2 H)9.83(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 457.3。
實例388 (R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(m,J=7.20,7.20Hz,6 H)2.36(s,3 H)2.39(br.s.,1 H)2.45-2.52(m,1 H)2.53-2.68(m,1 H)2.71-2.90(m,2 H)2.99(br.s.,1 H)3.41-3.66(m,1 H)3.97(br.s.,1 H)7.53(d,J=7.83Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.84(d,J=8.08Hz,1 H)7.94(d,J=7.79Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.36(d,J=8.59Hz,1 H)8.44(d,J=1.77Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3。
實例389 (S)-4-(1-(5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-環丙基-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.09-0.71(m,4 H)0.87-1.23(m,3 H)3.43(br.s.,1 H)2.36(s,3 H)2.48-2.65(m,1 H)2.72-3.14(m,3 H)3.43(br. s.,2 H)4.05(br.s.,1 H)7.59(d,J=7.64Hz,1 H)7.66(s,1 H)7.70(br.s.,1 H)8.00(d,J=8.08Hz,1 H)8.09(br.s.,1 H)8.34(br.s.,1 H)8.44-8.50(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 443.3。
實例390 4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.32(br.s.,1 H)0.50-0.78(m,3 H)2.39(s,3 H)2.42(s,3 H)2.86(br.s.,2 H)3.31(br.s.,1 H)3.41-3.62(m,2 H)3.73(br.s.,1 H)7.63-7.68(m,1 H)7.72(s,1 H)7.77(d,J=7.83Hz,1 H)8.04(br.s.,1 H)8.14(s,1 H)8.38(d,J=8.08Hz,1 H)8.50(br.s.,1 H)12.85(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 429.3。
實例391 (S)-4-(1-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1,3-二甲基哌嗪製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.33Hz,3 H)2.43(s,3 H)2.84(s,3 H)3.09(br.s.,1 H)3.22(d,J=9.85Hz,1 H)3.28-3.93(m,3 H)3.93-5.17(m,2 H)7.67(d,J=8.08Hz,1 H)7.71-7.86(m,2 H)8.02-8.30(m,2 H)8.57(d,J=2.02Hz,2 H)9.78(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 417.3。
實例392 (R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(br.s.,3 H)2.43(s,3 H)2.85(br.s.,3 H)2.91-3.11(m,1 H)3.12-3.63(m,4 H)3.63-4.81(m,2 H)7.67(dd,J=8.08,1.26Hz,1 H)7.71-7.87(m,2 H)8.02-8.30(m,2 H)8.32-8.64(m,2 H)9.92-10.48(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 417.3。
實例393 (S)-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-異丙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.51(m,9 H)2.43(s,3 H)2.88-3.28(m,2 H)3.28-3.66(m,2 H)3.90(br.s.,2 H)4.61(br.s.,1 H)7.64-7.71(m,1 H)7.71-7.82(m,2 H)8.08-8.39(m,2 H)8.63(s,2 H)9.80(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 445.3。
實例394 4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽製 備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(s,3 H)2.77(br.s.,6 H)4.07-4.18(m,1 H)4.26(br.s.,2 H)4.52(br.s.,1 H)4.63(br.s.,1 H)7.70(d,J=6.82Hz,1 H)7.79(d,J=11.37Hz,1 H)8.19-8.26(m,2 H)8.43(d,J=8.84Hz,1 H)8.69(d,J=2.27Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 421.3。
實例395 (R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(t,J=7.20Hz,6 H)2.33(s,3 H)2.65-2.79(m,2 H)2.88-3.02(m,2 H)3.06(d,J=10.86Hz,1 H)3.10-3.21(m,1 H)3.39(br.s.,1 H)3.57-4.21(m,2 H)7.52(d,J=7.07Hz,1 H)7.84-7.92(m,1 H)7.95(s,1 H)8.23(d,J=13.14Hz,1 H)8.37-8.50(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例396 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及1-甲基哌嗪製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(d,J=17.18Hz,3 H)2.42(s,3 H)2.85(br.s.,3 H)3.21(br.s.,1 H)3.34(br.s.,1 H)3.40-3.74(m,2 H)7.80(d,J=7.07Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.13(d,J=8.59Hz,1 H)8.30(br.s.,1 H)8.49(br.s.,1 H)8.56-8.65(m,1 H)9.85-10.51(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 421.3。
實例397 (S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.30(m,6 H)2.41(s,3 H)2.79(dt,J=12.95,6.54Hz,2 H)2.94-3.10(m,2 H)3.13(d,J=11.37Hz,1 H)3.23(dd,J=13.14,8.34Hz,1 H)3.46(br.s.,1 H)3.61-4.25(m,2 H)7.59(d,J=7.33Hz,1 H)7.91-8.00(m,1 H)8.03(s,1 H)8.30(d,J=13.14Hz,1 H)8.45-8.57(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3。
實例398 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及嗎啉製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H)3.40-3.87(m,8 H)7.79(d,J=7.07Hz,1 H)7.88(d,J=10.86Hz,1 H)8.10(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)8.27(br.s.,1 H)8.44(br.s.,1 H)8.57(dd,J=2.27,0.76Hz,1 H)13.47(br.s.,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 408.3。
實例399 2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以與實例112類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.26-0.83(m,4 H)2.41(d,J=3.79Hz,6 H)2.89(br.s.,2 H)3.40-3.91(m,4 H)7.73(d,J=7.07Hz,1 H)7.98(d,J=11.87Hz,2 H)8.20(s,1 H)8.35-8.63(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 447.3。
實例400 (S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(S)-1,2-甲基哌嗪製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.47(m,3 H)2.42(s,3 H)2.85(br.s.,3 H)3.07-3.71(m,5 H)3.74-4.10(m,1 H)4.57(br.s.,1 H)7.80(d,J=7.07Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.13(d,J=8.34Hz,1 H)8.30(br.s.,1 H)8.49(br.s.,1 H)8.60(d,J=1.52Hz,1 H)9.87-10.44(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例401 (R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以與實例74類似之方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯 基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸及(R)-1,2-甲基哌嗪製備標題化合物以得到TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05-1.53(m,3 H)2.42(s,3 H)2.85(br.s.,3 H)3.09-3.41(m,3 H)3.42-3.73(m,2 H)3.75-4.09(m,1 H)4.55(br.s.,1 H)7.80(d,J=7.07Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.13(d,J=8.08Hz,1 H)8.30(br.s.,1 H)8.49(br.s.,1 H)8.60(d,J=1.52Hz,1 H)9.83-10.45(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 435.3。
實例402 6-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
在二噁烷(599μl)及水(150μl)中組合6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(50mg，0.135mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(65.8mg，0.271mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.86mg，0.021mmol)及碳酸氫鈉(56.9mg，0.677mmol)，在微波中在110℃下加熱40分鐘。反應混合物經Celite®過濾且在真空中濃縮以得到6-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
在DMA(2109μl)中組合6-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺(54.7mg，0.135mmol)及氯化鋰(57.2mg，1.350mmol)且在60℃下加熱24小時。反應混合物接著用0.6mL DMSO稀釋且藉由製備型HPLC(含35-60%乙腈之水，在TFA條件下)純化且接著再次藉由製備型HPLC(含15-40%乙腈之水，在鹼性條件下)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14mg，0.036mmol，26.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.77(quin,J=6.63Hz,2 H)2.43(s,3 H)3.25(s,3 H)3.38-3.41(m,4 H)7.08(br.s.,2 H)7.58(d,J=8.08Hz,1 H)7.88(d,J=9.35Hz,1 H)7.97(s,1 H)8.29(dd,J=8.46,2.40Hz,1 H)8.50(d,J=8.34Hz,1 H)8.61(t,J=6.06Hz,1 H)8.85(d,J=1.77Hz,1 H)；MS(M+H)+ 392。
實例403 6-(4-(4-氰基-2,5-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.77(quin,J=6.63Hz,2 H)2.36(s,3 H)2.39(s,3 H)3.25(s,3 H)3.38-3.41(m,4 H)7.15(br.s.,1 H)7.45(s,1 H)7.84(s,1 H)8.06(s,1 H)8.22(dd,J=8.72,2.40Hz,1 H)8.50-8.61(m,2 H)8.83(d,J=1.77Hz,1 H)；C22H23N5O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：406.18；實驗值：406.4。
實例404 6-(4-(4-氰基-2-氟-6-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。C21H20FN5O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：410.16；實驗值：410.4。
實例405 6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.74-1.82(m,2 H)2.42(s,3 H)3.25(s,3 H)3.38-3.44(m,4 H)6.54(br.s.,1 H)7.79(d,J=7.07Hz,1 H)7.89(br.s.,1 H)8.28(br.s.,1 H)8.41(d,J=6.32Hz,1 H)8.71(t,J=5.68Hz,1 H)8.91(s,1 H)13.61(br.s.,1 H)；C21H20FN5O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值： 410.16；實驗值：410.5。
實例406 6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.70-1.82(m,2 H)2.33(d,J=2.27Hz,3 H)3.25(s,3 H)3.38-3.43(m,4 H)6.54(br.s.,1 H)7.64(br.s.,1 H)7.72-7.80(m,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.41(d,J=6.57Hz,1 H)8.71(t,J=5.56Hz,1 H)8.91(d,J=1.01Hz,1 H)13.48(br.s.,1 H)；C21H20FN5O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：410.16；實驗值：410.4。
實例407 4-(5-羥基-1-(5-(八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(3122μl)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(500mg，1.561mmol)、EDC(449mg，2.342mmol)及HOBT(316mg，2.342mmol)且用DIPEA(818μl，4.68mmol)處理。接著添加八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(296mg，2.342mmol)。使反應攪拌8小時且過濾並藉由製備型HPLC(15-40% ACN/水，在鹼性條件下)純化濾液以得到固體，其自MeOH再結晶，過濾且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(286mg，0.603mmol，38.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.34(br.s.,1 H)1.72(br.s.,3 H)2.12(br.s.,1 H)2.23(d,J=7.07Hz,2 H)2.42(s,3 H)2.51-2.53(m,1 H)3.06(t,J=8.08Hz,3 H)3.72(br.s.,1 H)4.44-4.56(m,1 H)7.63(dd,J=8.08,1.77Hz,1 H)7.69(d,J=1.26Hz,1 H)7.84(d, J=8.08Hz,1 H)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.40(d,J=7.58Hz,1 H)8.52(d,J=2.27Hz,1 H)；C24H24N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：429.20；實驗值：429.3。
實例408 4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(10ml)中組合EDC(599mg，3.12mmol)、HOBT(211mg，1.561mmol)及6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(500mg，1.561mmol)且添加1-甲基哌嗪(519μl，4.68mmol)及DIPEA(818μ1，4.68mmol)並將溶液在20℃下攪拌隔夜。反應混合物接著藉由製備型HPLC(含15-40% ACN之水，在鹼性條件下)純化以得到游離鹼，將其懸浮於乙腈(28mL)中且用1N鹽酸水溶液(2.341mL，2.341mmol)處理。加熱所得混濁混合物直至澄清且使其冷卻至環境溫度。過濾混合物且冷卻濾液至0℃並再次過濾。濾液用乙醚(10mL)稀釋以得到固體且加熱混合物直至所有固體溶解，且接著冷卻至環境溫度以得到固體。冷卻混合物至0℃並過濾，且在真空中在80℃下乾燥固體1小時以得到呈淡粉紅色固體狀之呈鹽酸鹽形式之標題化合物(94mg，13.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H)2.79(s,3 H)3.16(br.s.,4 H)3.64-4.57(m,4 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.12(d,J=7.33Hz,1 H)8.21(br.s.,1 H)8.51(br.s.,1 H)8.57-8.61(m,1 H)；C22H22N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：403.18；實驗值：403.2。
實例409 6-(4-(4-氰基-2,3-二甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78(quin,J=6.69Hz,2 H)2.32(s,3 H)2.44(s,3 H)3.25(s,3 H)3.33-3.43(m,4 H)7.13(br.s.,1 H)7.43(d,J=8.34Hz,1 H)7.69-7.76(m,2 H)8.21(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)8.48-8.56(m,2 H)8.83(d,J=1.77Hz,1 H)；C22H23N5O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：406.18；實驗值：406.4。
實例410 6-(4-(4-氰基-2-(甲氧基甲基)苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.73-1.83(m,2 H)3.25(s,3 H)3.34-3.43(m,4 H)4.52(s,2 H)7.75(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)7.83(d,J=1.77Hz,1 H)7.96-8.10(m,2 H)8.37(dd,J=8.59,2.78Hz,1 H)8.45(br.s.,1 H)8.66(t,J=5.43Hz,1 H)8.89(d,J=3.03Hz,1 H)；C22H23N5O4之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：422.18；實驗值：422.5。
實例411 6-(4-(4-氰基-3-甲氧基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用2-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.73-1.83(m,2 H)2.31(s,3 H)3.25(s,3 H)3.33-3.44(m,4 H)3.89(s,3 H)7.52-7.61(m,2 H)8.06(br.s.,1 H)8.33-8.47(m,2 H)8.65(t,J=5.31Hz,1 H)8.86-8.92(m,1 H)；C22H23N5O4之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：422.18；實驗值：422.5。
實例412 (S)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2- 基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(1561μl)中組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50.0mg，0.156mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(26.7mg，0.234mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(44.9mg，0.234mmol)。添加HOBT(35.9mg，0.234mmol)及DIPEA(136μl，0.781mmol)。使反應攪拌隔夜。接著添加1N鹽酸水溶液(21ML)且接著使用製備型HPLC純化反應混合物，用含0.1%甲酸之水及5-30%乙腈溶離以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30mg，0.072mmol，46.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78-1.88(m,1 H)2.24(br.s.,3 H)2.36(br.s.,3 H)2.42(s,3 H)2.88-3.05(m,2 H)3.59-3.81(m,4 H)7.58(d,J=7.83Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.95(d,J=7.83Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.11(d,J=9.09Hz,1 H)8.43(d,J=8.84Hz,1 H)8.62(s,1 H)；C23H24N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：417.20；實驗值：417.5。
實例413 (R)-4-(1-(5-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.80-1.91(m,1 H)2.27(br.s.,3 H)2.40(br.s.,3 H)2.42(s,3 H)2.90-3.16(m,2 H)3.38-3.51(m,2 H)3.69-3.81(m,2 H)7.58(d,J=8.08Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.94(d,J=8.08Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.11(dd,J=8.84,2.02Hz,1 H)8.42(d,J=8.84Hz,1 H)8.62(s,1 H)；C23H24N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：417.20；實驗值：417.5。
實例414 4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用1-環丙基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.30-0.38(m,2 H)0.39-0.48(m,2 H)1.64-1.72(m,1 H)2.43(s,3 H)2.52-2.69(m,4 H)3.58(br.s.,4 H)7.61-7.68(m,1 H)7.70(s,1 H)7.82(d,J=8.08Hz,1 H)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.39(d,J=8.34Hz,1 H)8.52(d,J=2.27Hz,1 H)；C24H24N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：429.20；實驗值：429.5。
實例415 4-(5-羥基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用1-丙基哌嗪二氫溴酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.87(t,J=7.33Hz,3 H)1.53(dq,J=15.09,7.43Hz,2 H)2.42(s,3 H)2.53-2.60(m,2 H)2.74(br.s.,4 H)3.63(br.s.,4 H)7.60-7.65(m,1 H)7.68(s,1 H)7.83(d,J=8.08Hz,1 H)8.05(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.14(s,1 H)8.39(d,J=8.59Hz,1 H)8.54(d,J=1.52Hz,1 H)；C24H26N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：431.21；實驗值：431.5。
實例416 4-(1-(5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55-1.72(m,2 H)2.01(br.s.,2 H)2.42(s,3 H)2.68(s,6 H)3.33(t,J=11.49Hz,1 H)4.21(br.s.,4 H)7.52(d,J=8.08Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.88-7.96(m,2 H)8.09(d,J=8.08Hz,1 H)8.45-8.56(m,2 H)；C24H26N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：431.21；實驗值：431.5。
實例417 4-(5-羥基-1-(5-((3aR,7aS)-2-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用2-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.61-1.86(m,2 H)2.43(s,3 H)2.55(br.s.,2 H)2.72(br.s.,3 H)3.08(br.s.,1 H)3.15(d,J=9.60Hz,1 H)3.24-3.30(m,2 H)3.59(d,J=11.37Hz,2 H)3.80(br.s.,2 H)7.44-7.50(m,1 H)7.51(s,1 H)7.80-7.88(m,2 H)8.16(s,1 H)8.20(d,J=8.08Hz,1 H)8.41(br.s.,1 H)8.57(br.s.,1 H)；C25H26N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：443.21；實驗值：443.5。
實例418 4-(1-(5-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用1-(環丙基甲基)哌嗪製備標 題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.09-0.15(m,2 H)0.46-0.53(m,2 H)0.84-0.91(m,1 H)2.32-2.37(m,2 H)2.42(s,3 H)2.60(br.s.,4 H)3.58(br.s.,4 H)7.60(d,J=8.34Hz,1 H)7.67(s,1 H)7.90(d,J=8.08Hz,1 H)8.01(dd,J=8.72,2.15Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.41(d,J=8.59Hz,1 H)8.51(d,J=1.77Hz,1 H)；C25H26N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：443.21；實驗值：443.5。
實例419 4-(1-(5-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07-1.22(m,2 H)1.75(d,J=9.60Hz,2 H)1.93-2.02(m,1 H)2.42(s,3 H)2.55(s,6 H)2.68(d,J=6.82Hz,2 H)2.85-3.14(m,2 H)4.40(br.s.,2 H)7.46-7.51(m,1 H)7.54(s,1 H)7.82-7.90(m,2 H)8.14-8.16(m,1 H)8.43(d,J=1.77Hz,1 H)8.50(d,J=8.59Hz,1 H)；C25H28N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：445.23；實驗值：445.5。
實例420 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用N-環丙基-1-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.40-0.46(m,2 H)0.59-0.65(m,2 H)1.98(d,J=12.38Hz,2 H)2.22(td,J=12.69,9.22Hz,2 H)2.42(s,3 H)2.56(s,3 H)2.67-2.75(m,2 H)2.88(dt,J=6.88,3.25Hz,1 H) 3.26-3.28(m,2 H)4.05(ddd,J=12.00,8.08,3.92Hz,1 H)7.47-7.52(m,1 H)7.54(s,1 H)7.87(s,1 H)8.00(dd,J=8.72,2.40Hz,1 H)8.12-8.16(m,1 H)8.48(d,J=8.59Hz,1 H)8.55(d,J=1.52Hz,1 H)；C26H28N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：457.23；實驗值：457.5。
實例421 4-(5-羥基-1-(5-(4-嗎啉基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用4-(哌啶-4-基)嗎啉製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(qd,J=11.87,4.04Hz,2 H)1.86(br.s.,2 H)2.43(s,3 H)2.58(br.s.,4 H)2.86(br.s.,2 H)3.52-3.76(m,6 H)4.46(br.s.,1 H)7.63(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.70(s,1 H)7.82(d,J=8.08Hz,1 H)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.38(d,J=8.59Hz,1 H)8.52(d,J=1.52Hz,1 H)；C26H28N6O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：473.22；實驗值：473.5。
實例422 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.85(d,J=12.13Hz,2 H)2.11(br.s.,2 H)2.42(s,3 H)2.57(br.s.,2 H)2.74(br.s.,2 H)3.25(br.s.,3 H)3.45(br.s.,3 H)3.70(br.s.,5 H)7.55(dd,J=8.08,1.77Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.92(dd,J=8.59,2.53Hz,1 H)7.96(s,1 H)8.02(d,J=8.08Hz,1 H)8.41-8.52(m,2 H)；C26H30N6O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：475.24；實驗值：475.6。
實例423 4-(1-(5-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.41(s,3 H)2.60(s,2 H)2.61-2.70(m,6 H)3.02(t,J=6.44Hz,2 H)3.54(br.s.,8 H)7.42-7.47(m,1 H)7.48(s,1 H)7.79(s,1 H)7.83(dd,J=8.46,2.40Hz,1 H)8.27(d,J=8.34Hz,1 H)8.43(d,J=1.77Hz,1 H)8.55(d,J=8.59Hz,1 H)；C25H29N7O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：460.24；實驗值：460.5。
實例424 4-(5-羥基-1-(5-(4-丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用1-丙基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77-0.94(m,3 H)1.42-1.59(m,2 H)1.89(br.s.,2 H)2.42(s,3 H)2.56(br.s.,1 H)2.72(br.s.,1 H)2.78-2.97(m,3 H)3.04(br.s.,1 H)3.50(br.s.,2 H)3.65(br.s.,1 H)3.73(br.s.,1 H)7.52-7.59(m,1 H)7.61(s,1 H)7.89-8.06(m,3 H)8.45(d,J=8.08Hz,1 H)8.49(d,J=1.01Hz,1 H)；C25H28N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：445.23；實驗值：445.5。
實例425 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用1-乙基-N-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(br.s.,3 H)1.82(d,J=12.13Hz,2 H)1.91-2.01(m,2 H)2.07(s,2 H)2.42(s,3 H)2.87(s,3 H)7.51(dd,J=8.08,1.77Hz,1 H)7.56(d,J=1.26Hz,1 H)7.87-7.97(m,2 H)8.11(d,J=8.08Hz,1 H)8.42-8.54(m,2 H)；C25H28N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：445.23；實驗值：445.5。
實例426 6-(4-(4-氰基-5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)菸鹼醯胺
以與實例402類似之方式，使用2-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78(dt,J=13.20,6.41Hz,2 H)2.34(br.s.,3 H)3.25(s,3 H)3.36-3.44(m,4 H)3.89(s,3 H)7.56(br.s.,2 H)8.15(br.s.,1 H)8.39(d,J=7.33Hz,1 H)8.68(br.s.,1 H)8.90(br.s.,1 H)；C22H23N5O4之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：422.18；實驗值：422.5。
實例427 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-N-甲基菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.69(d,J=11.37Hz,2 H)1.84-1.96(m,2 H)2.42(s,3 H)2.69(br.s.,2 H)2.86(s,3 H) 3.10(br.s.,2 H)3.24(br.s.,3 H)3.46(br.s.,4 H)4.34(br.s.,1 H)6.51(br.s.,1 H)7.52(d,J=8.08Hz,1 H)7.57(s,1 H)7.91(s,2 H)8.09(d,J=8.08Hz,1 H)8.40-8.51(m,2 H)；C26H30N6O3之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：475.24；實驗值：475.6。
實例428 (S)-4-(1-(5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.97(br.s.,2 H)2.16(br.s.,2 H)2.43(s,3 H)3.24(d,J=5.31Hz,6 H)3.71(br.s.,2 H)4.75(br.s.,1 H)6.50(br.s.,1 H)7.51(d,J=8.08Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.88-7.99(m,2 H)8.12-8.14(m,1 H)8.56(br.s.,2 H)；C24H24N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：429.20；實驗值：429.5。
實例429 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用N-乙基-1-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(br.s.,3 H)1.81(d,J=11.12Hz,2 H)2.01(br.s.,2 H)2.42(s,3 H)2.45(br.s.,2 H)3.14(br.s.,3 H)3.64-4.56(m,5 H)7.47-7.52(m,1 H)7.54(s,1 H)7.83-7.89(m,2 H)8.14(d,J=8.08Hz,1 H)8.41(d,J=2.02Hz,1 H)8.49(d,J=8.59Hz,1 H)；C25H28N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：445.23；實驗值：445.5。
實例430 4-(5-羥基-1-(4-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以與實例412類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼酸及1-甲基哌嗪製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.39(s,3 H)2.82(s,3 H)4.02(br.s.,4 H)4.56(br.s.,4 H)7.79(d,J=8.59Hz,2 H)8.12(br.s.,2 H)8.37(s,1 H)8.59(br.s.,2 H)；C22H22N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：403.18；實驗值：403.3。
實例431 6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N,4-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼酸及N,1-二甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。C24H26N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：431.21；實驗值：431.5。
實例432 6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)菸鹼醯胺
以與實例412類似之方式，使用N,1-二甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.43(s,3 H)2.90(br.s.,3 H)3.06(br.s.,3 H)3.99-5.12(m,5 H)7.67(d,J=7.83Hz,1 H)7.69-7.89(m,2 H)8.10(br.s.,1 H)8.22(br.s.,1 H)8.58(br.s.,2 H)9.80(br.s.,1 H)；C22H22N6O2之ESI-MS m/z(M+H)+計算值：403.18；實驗值：403.3。
實例433 (S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
組合6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(100mg，0.296mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47.9mg，0.355mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(68.0mg，0.355mmol)、DMF(體積：591μl)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(258μl，1.478mmol)。在環境溫度下攪拌橙色溶液5分鐘，接著添加(S)-1-乙基-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(65.4mg，0.325mmol)且在環境溫度下攪拌反應12小時。反應混合物用預先製備之水：乙醇(1：1，5mL)溶液稀釋。使用1N HCl使反應酸化至pH 5。使溶液在環境溫度下緩慢攪拌隔夜。過濾沈澱且固體用水：乙醇(1：1，2mL)洗滌，接著在濾紙上乾燥。收集白色固體且進一步在真空下乾燥。將乾燥固體溶解於10體積之水：乙醇(1：1)中且在回流下攪拌直至溶液幾乎完全半透明。過濾熱溶液且接著緩慢冷卻至環境溫度並在環境溫度下緩慢攪拌隔夜以得到固體。過濾固體且用水：乙醇(1：1，2mL)洗滌，在濾紙上部分乾燥，接著在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(57.9mg，0.129mmol，43.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm1.06(t,J=7.20Hz,3 H)1.30(d,J=6.82Hz,3 H)2.14-2.28(m,1 H)2.31-2.45(m,4 H)2.53-2.60(m,2 H)2.81-3.06(m,2 H)3.13-3.43(m,2 H)4.08-4.62(m,1 H)7.64(d,J=7.33Hz,1 H)7.96(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.19(d,J=12.63Hz,1 H)8.43-8.52(m,2 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 449.3，滯留時間：0.79分鐘。
實例434 (R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
組合6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羥基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸 (100mg，0.312mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50.6mg，0.375mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(71.8mg，0.375mmol)、DMF(體積：624μl)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(273μl，1.561mmol)。在環境溫度下攪拌溶液5分鐘，接著添加(R)-1-乙基-3-甲基哌嗪二鹽酸鹽(69.1mg，0.343mmol)。在環境溫度下攪拌反應12小時。反應用預先製備之水：乙醇(1：1，10mL)溶液稀釋。使用1N HCl使反應酸化至pH 5且使其在環境溫度下緩慢攪拌隔夜。過濾沈澱且固體用水：乙醇(1：1，2mL)洗滌，接著在濾紙上乾燥。收集白色固體且進一步在真空下乾燥。將乾燥固體溶解於10體積之水：乙醇(1：1)中且在回流下攪拌直至溶液幾乎完全半透明。過濾熱溶液且接著緩慢冷卻至環境溫度並在環境溫度下緩慢攪拌隔夜以得到固體。過濾固體且用水：乙醇(1：1，2mL)洗滌，在濾紙上部分乾燥，接著收集且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(67.7mg，0.157mmol，50.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01(s,3 H)1.21-1.37(m,3 H)1.92-2.06(m,1 H)2.09-2.21(m,1 H)2.42(s,5 H)2.67-2.99(m,2 H)3.05-4.61(m,3 H)7.61(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.86(d,J=8.08Hz,1 H)8.00(dd,J=8.59,2.27Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.40(d,J=8.59Hz,1 H)8.49(d,J=2.27Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 431.3，滯留時間：0.80分鐘。
本發明化合物可單獨或以醫藥組合物形式投與。實際上，本發明化合物通常以醫藥組合物形式，即以與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之混合物形式投與。任何醫藥學上可接受之賦形劑之比例及性質係根據所選本發明化合物之性質、所選投藥途徑及標準醫藥規範確定。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在實施對需要此治療之患者之治療時，本發明化合物可以使得該化合物生物可用之任何形式及途徑投與。本發明化合物可藉由多種途徑投與，包括經口，特定言之藉由錠劑及膠囊。本發明化合物可藉由非經腸途徑投與，更特定言之藉由吸入、皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、經皮、鼻內、經直腸、經陰道、經眼、表面、舌下及經頰、腹膜內、脂肪內、 鞘內及經由例如藉由導管或支架達成之局部傳遞投與。
熟習此項技術者可易於視所選化合物之特定特徵、欲治療之病症或病狀、病症或病狀之階段及其他相關情況而選擇適當投藥形式及途徑。本發明之醫藥組合物可例如以錠劑、膠囊、扁囊劑、紙、口含錠、粉片、酏劑、軟膏劑、經皮貼片、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液及懸浮液形式向患者投與。
本發明之醫藥組合物係以醫藥技術中熟知之方式製備且包括至少一種本發明化合物作為活性成分。本發明化合物之量可視其特定形式而變化且宜在單位劑型之重量之1%至約50%之間。術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指通常用於製備醫藥組合物且應為醫藥純淨並在所用量下無毒之賦形劑。其通常為合計可充當活性成分之媒劑或介質之固體、半固體或液體物質。醫藥學上可接受之賦形劑之一些實例見於Remington's Pharmaceutical Sciences及藥物賦形劑手冊(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)中，且包括稀釋劑、媒劑、載劑、軟膏基質、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、調味劑、凝膠基質、持續釋放基質、穩定劑、防腐劑、溶劑、懸浮劑、緩衝劑、乳化劑、染料、推進劑、包衣劑及其他賦形劑。
本發明醫藥組合物較佳以單位劑型調配，其中各劑通常含有約0.5mg至約100mg本發明化合物。術語「單位劑型」係指含有預定量之活性成分以及適合醫藥賦形劑之物理個別單元，在整個給藥方案期間使用一或多個該物理個別單元來產生所要治療效應。可採用一或多個「單位劑型」來影響治療劑量，通常根據每日時程。
在一種特定變化形式中，組合物為適合於經口施藥之醫藥組合物，諸如適合於經口施藥之錠劑或膠囊或液體調配物，例如溶液或懸浮液。在另一特定變化形式中，醫藥組合物為適合於非經腸投藥之液體調配物。
本發明化合物為一或多種PHD同功異型物之抑制劑，且因此適用於治療及預防與HIF相關之病狀。
在另一實施例中，本發明提供治療與HIF相關之病狀之方 法，其包含：向有需要之患者投與有效量之本發明化合物。在另一實施例中，提供用作藥劑之本發明化合物。本發明亦提供本發明化合物之用途，包括用於製造用以治療本文所述之與HIF相關之病狀之藥劑的用途。本發明化合物適用作多種受試者(例如人類、非人類哺乳動物及非哺乳動物)之PHD抑制劑。
如本文所用，術語「病狀」、「病症」及「疾病」涉及任何不健康或異常狀態。術語「與HIF相關之病狀」包括抑制PHD會提供治療益處之病狀、病症及疾病，諸如缺氧病狀(包括心血管病症)、血液學病症、肺病症、腎病症、腦病症及癌症。
術語「缺氧(hypoxia/hypoxic)」係指氧含量低於正常含量且可導致細胞功能障礙及甚至細胞死亡。缺氧可由血流量降低、血液中之氧不足、血液攜帶氧之能力降低及各種其他原因所致。術語「缺氧病狀」包括但不限於缺血性病狀(缺血性缺氧)。術語「缺血」係指向細胞、組織或器官之血液供應缺乏且與遞送至組織中之氧降低相關。
因為心臟、腦及腎對缺氧應激尤其敏感，所以PHD之抑制劑適用於治療心血管病症(諸如缺血性事件)、血液學病症(諸如貧血)及腎病症。
缺血可由於循環降低，諸如中風、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及在動脈或靜脈中形成血栓、動脈或靜脈由血栓阻塞、歸因於其他原因之血管閉合而出現。此等病狀可降低血流量，從而產生對器官或組織之灌注不足狀態，或完全阻斷血流量。
可導致缺血之其他病狀包括歸因於創傷或損傷(諸如脊髓損傷)之組織損害；病毒感染。術語「與HIF相關之病狀」包括係指與缺血相關或導致缺血之病狀或事件的術語「缺血性病狀」。因此，術語「與HIF相關之病狀」包括與缺血相關或導致缺血之病狀，包括但不限於選自由以下組成之群之事件：肺栓塞、圍產期缺氧、循環休克，包括例如出血性、敗血性、心因性休克等；高山病、急性呼吸衰竭、腸梗塞、急性腎衰竭、腎缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、慢性靜脈功能不全、充血性心臟衰竭、心臟性肝硬化、糖尿病、黃斑部變性、睡眠呼吸暫停、雷諾氏病(Raynaud’s disease)、全身性硬化症、閉塞性動脈疾病、短暫性缺血性發作、慢性酒精肝疾病、慢性腎衰竭、周邊血管病症、潰瘍、灼傷、慢性創口及其類似病狀。當將個體置於全身麻醉下時，亦可導致缺血，且可導致準備用於移植之器官中之組織損害。
另一實施例為一種治療缺血性病狀之方法。特定言之，本發明提供一種治療心肌梗塞，包括急性心肌梗塞之方法。本發明提供一種治療急性心臟衰竭之方法。本發明提供一種治療充血性心臟衰竭之方法。本發明提供一種治療伴有及不伴有急性心肌梗塞之充血性心臟衰竭惡化之方法。本發明亦提供一種治療中風之方法。本發明亦提供一種治療具有缺血性及非缺血性病因之急性腎損傷之方法。
缺氧由歸因於肺病症(缺氧性缺氧)，諸如COPD、重度肺炎、肺水腫、肺高血壓及其類似肺病症的血液中之氧含量降低所致。缺氧亦由貧血性病狀(貧血性缺氧)，諸如胃潰瘍或十二指腸潰瘍、肝病或腎病、血小板減少或凝血病症、癌症或其他慢性病、癌症化學療法及產生貧血之其他治療干預及其類似因素、血紅素或紅血球之濃度降低、及高空病及其類似因素所致。
術語「與HIF相關之病狀」明確包括但不限於COPD。術語「與HIF相關之病狀」明確包括肺病症，但不限於彌漫性實質性肺病，諸如特發性間質性肺炎、特發性肺纖維化、常見間質性肺炎、落屑性肺纖維化、隱原性機化性肺炎、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、與間質性肺病相關之呼吸性細支氣管炎、隱原性機化性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、過敏性肺炎及歸因於狼瘡、類肉瘤病、韋格納氏肉芽腫病(Wegner’s granulomatosis)、胸部輻射及某些藥物(例如胺碘達隆(amiodarone)、博萊黴素(bleomycin)、白消安(busulfan)、甲胺蝶呤(methotrexate)及硝呋妥因(nitrofurantoin))之肺功能減退。
術語「貧血」係指紅血球之數目及/或血液中之血紅素含量相對於正常血液含量的任何降低。
術語「與HIF相關之病狀」包括貧血，且明確包括但不限於化學療法誘發之貧血(諸如用針對HIV及肝炎之抗病毒藥物方案治療)、 慢性疾病之貧血、與癌症病狀相關之貧血、由治療癌症所致之貧血、慢性免疫病症(諸如類風濕性關節炎)、發炎性腸病、狼瘡、月經、鐵處理缺乏、急性或慢性腎病、感染、發炎、輻射、毒素、糖尿病、歸因於例如病毒、細菌及/或寄生蟲之感染之貧血、可與歸因於例如創傷、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔瘡、胃癌或大腸癌、損傷、手術程序之失血；與骨髓衰竭或骨髓功能減退相關之疾病相關的貧血、小紅血球性貧血、低色性貧血、含鐵胚血球性貧血及其類似貧血。
術語「與HIF相關之病狀」包括癌症，尤其包括白血病(慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞性白血病)；乳癌、泌尿道癌症、皮膚癌、骨癌、前列腺癌及肝癌；腦癌；喉癌、膽囊癌、直腸癌、副甲狀腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、胃癌、支氣管癌及腎癌；基底細胞癌、鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、網狀細胞肉瘤(veticulum cell sarcoma)及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；骨髓瘤、巨細胞腫瘤、胰島細胞腫瘤、急性及慢性淋巴細胞性及粒細胞性腫瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、髓質癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、類馬方氏症體型(marfanoid habitus)腫瘤、威爾姆斯腫瘤(Wilms’tumor)、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌腫瘤、子宮頸發育不良、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、骨髓發育不良症候群、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、惡性高血鈣症、真性紅血球增多症、腺癌、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤及惡性黑素瘤。
術語「治療(treat/treatment/treating)」包括改善本文所述之病狀。術語「治療」包括提供減緩、間斷、遏止、控制或停止本文所述之病狀之狀態或進展之所有過程，但未必指示安全消除病狀之所有症狀或治癒病狀。術語「治療」意欲包括治療性治療此等病症。術語「治療」意欲包括防治性治療此等病症。
如本文所用，術語「患者」及「受試者」包括人類及非人類動物，例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、兔、母牛、馬、綿羊、山羊及豬。該術語亦包括禽類、魚類、爬行動物、兩棲動物及其類 似物。應瞭解更特定患者為人類。此外，更特定患者及受試者為非人類哺乳動物，諸如小鼠、大鼠及狗。
如本文所用，術語「有效量」係指在投與單次或多次劑量後，本發明化合物治療罹患提及之病狀之患者的量。有效量可易於由如熟習此項技術者之照護診斷醫師藉由使用已知技術及藉由觀測在類似情況下獲得之結果來確定。在確定有效量，即劑量時，照護診斷醫師考慮許多因素，包括但不限於：患者之物種；其身材、年齡及一般健康狀況；涉及之特定病狀、病症或疾病；病狀、病症或疾病之程度或牽連或嚴重性；個別患者之反應；投與之特定化合物；投藥模式；投與之製劑之生物可用度特徵；所選劑量方案；相伴藥物之使用；及其他相關情況。預期本發明之有效量，即治療劑量在1mg至200mg之範圍內。特定量可由熟練人士確定。儘管此等劑量係基於質量約60kg至約70kg之平均人類受試者，但醫師將能夠確定質量超出此重量範圍之患者(例如嬰兒)之適當劑量。
本發明化合物可與一或多種用於治療針對其指示HIF之一或多種病症、疾病或病狀之其他藥理活性化合物或療法組合，本發明化合物可同時、依序或單獨與一或多種用於治療關節炎(包括類風濕性關節炎及骨關節炎)或用於治療癌症(包括血液學惡性腫瘤，諸如急性骨髓性白血病、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤；及癌瘤，諸如肺癌、胰腺癌及結腸癌)之化合物或療法組合投與。此等組合可提供顯著治療優勢，包括副作用較少、治療未經充分服務之患者群體之能力改良或具有協同活性。
作為PHD抑制劑之化合物之活性可藉由多種方法，包括活體外及活體內方法來測定。
實例A 抑制PHD酶
藉由在50mM HEPES、50mM KCl、0.5mM TCEP、2uM FeCl2、0.1mg/ml BSA中在pH 7.3下混合遞增量之抑制劑與固定量之酶(5nM，最終濃度)及生物素標記肽(生物素-Asp-Leu-Glu-Met-Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Met-Asp-Asp-Asp-Phe-Gln-Leu，1uM最終濃度)及2-氧基戊二酸鹽(2uM最終濃度)來確定PHD2酶(殘基 181-417)之IC50值。藉由在室溫下在抑制劑存在下預培育酶60分鐘來進行反應。藉由添加肽、2-側氧基戊二酸鹽(對於最終濃度，參見上文)及抗壞血酸(1mM最終濃度)來量測游離酶之活性。在60分鐘之後，藉由向分析混合物中添加過量緊密結合抑制劑來淬滅酶活性。藉由使用LC/MS系統(Agilent HPLC連同Applied Biosystems API3000質譜儀)來量測釋放之產物之量。資料係使用用於確定IC50值之經典等溫線等式加以分析且為pIC50(亦即-log(IC50)，其中IC50為莫耳濃度)且報導為pIC50，亦即-log(IC50)，其中IC50為莫耳濃度。
表A提供實例A中之示範化合物之結果。
實例B 抑制細胞中之PHD
PHD抑制係使用(二級分析)加以測定
細胞基HIF-α穩定化分析：
將H9c2大鼠心肌細胞(ATCC)接種於96孔組織培養微盤中且培養24小時，隨後添加化合物(11點範圍之連續稀釋液)或二甲亞碸媒劑。在培育化合物24小時之後，藉由在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之細胞提取緩衝液(Meso-Scale Discovery)中溶解細胞來製備完整細胞提取物。藉由ELISA(Meso-Scale Discovery)評估HIF1a蛋白質含量且表示為相對於自陽性對照去鐵敏(desferrioxamine)(Sigma-Aldrich)獲得之最大反應之a%。藉由使用XLfit4 MicroSoft Excel曲線擬合軟體進行曲線擬合來獲得化合物EC50。使用XLfit4獲得化合物EC50pos以計算產生50%去鐵敏最大反應之化合物濃度。
表B提供實例B中之示範化合物之結果。
實例C 活體內心臟保護分析
向8週齡雄性C57小鼠或Sprague Dawley大鼠經口投與PHD抑制劑或媒劑。在給藥之後4小時，快速移除心臟且在Langendorff裝置中在恆定壓力(80mmHg)下以逆行方式用改進Krebs-Henseleit緩衝液灌注。為量測梗塞尺寸，首先灌注心臟20分鐘以達到平衡且接著經受30分鐘整體缺血(無流動)時期，隨後在小鼠中進行60分鐘再灌注時期或在大鼠中進行90分鐘再灌注。將心室橫向切割成5個切片。用1%氯化2,3,5-三苯基四唑鎓(TTC)染色切片且掃描以量測梗塞面積及總面積。藉由量測在60分鐘再灌注時期期間(僅在小鼠中)釋放至冠脈流出物中之乳酸去氫酶(LDH)來評估心臟性損傷。使用LDH活性分析套組(MBL International Corp.)測定如表示為媒劑處理心臟之%之LDH釋放量。
相較於媒劑對照值，在30mg/kg下，實例282之化合物使小鼠中之梗塞面積降低59%，且在10mg/kg下，使小鼠中之梗塞面積降低50%。在30及10mg/kg下，釋放至冠脈流出物中之LDH之相應降低分別為56%及51%。在5mg/kg之劑量下，實例282之化合物使大鼠中之梗塞之面積降低30%。

Claims (17)

  1. 一種式3化合物：
    Figure TWI635084B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0、1或2；s為0、1或2；R3，其在式3中描繪之吡啶基部分之每個開放價態下存在，在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、C1-8烷基胺基、氰基、鹵基、視情況經取代之C1-6烷基及C1-4烷氧基；R4係選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基；R5係選自由下式組成之群：
    Figure TWI635084B_C0002
    G為碳；A係選自由以下組成之群：N、O、S、CR6及NR6；E係選自由以下組成之群：N、O、S及CR6；其限制條件為A及E中僅一者可為O或S；或G為N且A及E為CR6；或G及A為N且E為CR6；或G、A及E為N；R6，其在R5之式中處於每個開放價態下，在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C3-8環烷基、視情況經取代之C1-6烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；R7係選自由以下組成之群：氰基及氰基甲基；R8，其在式3中描繪之環部分之每個開放價態下存在，在每次採用時皆獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及三氟甲基；及R9係選自由以下組成之群：氫、視情況經1至3個氟基取代之C1-6烷基及C3-8環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為
    Figure TWI635084B_C0003
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中s為1且q為1。
  5. .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中各R8為氫。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中一個R8為C1-4烷基且各其他R8為氫。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中一個R8為甲基且各其他R8為氫。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3為氫且R4為氫。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下化合物組成之群：4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-(第三丁基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(R)-2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(5-羥基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(5-羥基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(5-羥基-1-(5-(4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；2-氟-4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(5-(4-丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-羥基-1-(4-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；及4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；或該等以上提及之任一項化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係4-(5-羥基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係4-(1-(5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係(S)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係(R)-4-(1-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係(R)-4-(1-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羥基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽作為藥劑之用途。
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