EA031647B1 - 6-(5-гидрокси-1h-пиразол-1-ил)никотинамидные ингибиторы phd - Google Patents

6-(5-гидрокси-1h-пиразол-1-ил)никотинамидные ингибиторы phd Download PDF

Info

Publication number
EA031647B1
EA031647B1 EA201591889A EA201591889A EA031647B1 EA 031647 B1 EA031647 B1 EA 031647B1 EA 201591889 A EA201591889 A EA 201591889A EA 201591889 A EA201591889 A EA 201591889A EA 031647 B1 EA031647 B1 EA 031647B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
pyrazol
pyridin
carbonyl
methylbenzonitrile
Prior art date
Application number
EA201591889A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591889A1 (ru
Inventor
Джейсон В. Браун
Мелинда Дэвис
Энтони Ивтак
Бенджамин Джоунс
Андре А. Кирянов
Джон Кюхлер
Мэрион Ланье
Джоанн Миура
Шон Мерфи
Сяолунь Ван
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201591889A1 publication Critical patent/EA201591889A1/ru
Publication of EA031647B1 publication Critical patent/EA031647B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы 3 и его фармацевтически приемлемой соли, которые применяют в качестве ингибиторов PHD, их фармацевтическим композициям, применениям в качестве лекарственных средств для лечения состояния, связанного с фактором, индуцируемым гипоксией, способам получения соединений и их промежуточным соединениям.

Description

Изобретение относится к соединению формулы 3 и его фармацевтически приемлемой соли, которые применяют в качестве ингибиторов PHD, их фармацевтическим композициям, применениям в качестве лекарственных средств для лечения состояния, связанного с фактором, индуцируемым гипоксией, способам получения соединений и их промежуточным соединениям.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам и композициям, способным снижать активность пролилгидроксилазы (PHD) фермента HIF, увеличивая таким образом устойчивость, и/или активность, и/или уровни фактора, индуцируемого гипоксией (HIF).
HIF опосредует изменения в экспрессии гена под действием изменений концентрации кислорода в клетках. HIF представляет собой гетеродимер, характеризующийся регулируемой кислородом субъединицей (HIF-α) и конститутивно экспрессируемой субъединицей (HIF-β). В клетках с достаточным содержанием кислорода HIF-α является гидроксилированной пропилгидроксилазами при сохраненных остатках пролина (PHD), что приводит к ее быстрому разрушению. Пролилгидроксилазы, PHD, существуют в ряде изоформ и функций в качестве кислородных сенсоров и в регуляции клеточного метаболизма под действием содержания кислорода в клетках. В связи с ключевой ролью PHD в обнаружении кислорода ингибиторы PHD являются применимыми в лечении сердечно-сосудистых нарушений, таких как явления ишемии, гематологических нарушений, таких как анемия, легочных нарушений, мозговых нарушений и почечных нарушений. Существует необходимость в лечении этих состояний и других состояний, описанных в данном документе, с помощью соединений, которые представляют собой ингибиторы PHD. Настоящее изобретение обеспечивает ингибиторы PHD.
Некоторые ингибиторы кальпаина описаны в WO2008/080969, ингибиторы липоксигеназы раскрыты в US4698344 и бактерицидная активность раскрыта в US4663327, ингибиторы MtSK раскрыты в WO2007/020426 и ингибиторы PHD раскрыты в US2010/035906 и US2010/0093803.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы 3
з или его фармацевтически приемлемую соль, где q равно 1 или 2;
s равно 1 или 2;
R3, который возникает при каждой свободной валентности фрагмента пиридинила, описанного в формуле 3, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, C1-8алкиламино, циано, галогено, C1-6алкила и C1-4алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, метила, этила, метокси и трифторметила;
R5 выбран из группы, состоящей из формул
R6, который находится при каждой свободной валентности в формуле для R5, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, C3-8циклоалкила, C1-6алкила, С1-4алкокси и трифторметила;
R7 выбран из группы, состоящей из циано и цианометила;
R8, который возникает при каждой свободной валентности фрагмента кольца, описанного в формуле 3, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и C3-8циклоалкила.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы 3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы PHD, применимые в лечении состояний, связанных с HIF, в том числе сердечно-сосудистых нарушений. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве медикамента, в том числе для получения медикамента.
Настоящее изобретение также предусматривает способы получения ингибиторов PHD и их промежуточных соединений.
Выражение С1-3алкил относится к прямой или разветвленной алкильной цепи из одного-трех атомов углерода.
Выражение С1-4алкил относится к прямой или разветвленной алкильной цепи из одного-четырех атомов углерода.
Выражение необязательно замещенный С1-4алкил относится к С1-4алкилу, необязательно замещенному 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещен
- 1 031647 ного С1-4алкокси, С1-4тиоалкокси, С1-9амида, С1_7амидо, амино, С1_8алкиламино, С1-5оксикарбонила, С1.5карбонилокси, С1.8сульфонила, циано, необязательно замещенного С3_8циклоалкила, С3-8циклоалкокси, галогено, гидрокси, нитро, оксо, необязательно замещенного С3-6гетероциклила, необязательно замещенного С1-10огетероарила и необязательно замещенного С5-10арила.
Более конкретно необязательно замещенный С1-4алкил относится к С1-4алкилу, необязательно замещенному 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, С1-9амида, амино, С1-8алкиламино, С1-5оксикарбонила, циано, С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси, С3-6гетероциклила, необязательно замещенного на любом азоте кольца С1-4алкилом, С1-10гетероарилом, и необязательно замещенного фенила.
Еще более конкретно необязательно замещенный С1-4алкил относится к С1-4алкилу, необязательно замещенному 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, циано, С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси, С3-6гетероциклила, необязательно замещенного на любом азоте кольца С1-4алкилом, и необязательно замещенного фенила.
Выражение С1-6алкил относится к прямой или разветвленной алкильной цепи из одного-шести атомов углерода.
Выражение необязательно замещенный С1-6алкил относится к С1-6алкилу, необязательно замещенному 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из амино, С1-8алкиламино, необязательно замещенного С1-4алкокси, С1-4 тиоалкокси, С1-9амида, С1-7амидо, С1-5оксикарбонила, С1-5карбонилокси, С1-8сульфонила, циано, необязательно замещенного С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси, оксо, необязательно замещенного С1-10гетероарила, необязательно замещенного С3-6гетероциклила, и необязательно замещенного С5-10арила.
Более конкретно необязательно замещенный С1-6алкил относится к С1-6алкилу, необязательно замещенному 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, С1-9амида, амино, С1-8алкиламино, С1-5оксикарбонила, циано, С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси, С3-6гетероциклила, необязательно замещенного на любом азоте кольца С1-4алкилом, С1-10гетероарилом, и необязательно замещенного фенила.
Еще более конкретно необязательно замещенный С1-6алкил относится к С1-6алкилу, необязательно замещенному 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, циано, С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси, С3-6гетероциклила, необязательно замещенного на любом азоте кольца С1-4алкилом, и необязательно замещенного фенила.
Выражение С1-8сульфонил относится к сульфонилу, связанному с С1-6алкильной группой, С3-8циклоалкилом или необязательно замещенным фенилом.
Выражение С1-2алкокси относится к С1-2алкилу, который представляет собой метил и этил, прикрепленному с помощью атома кислорода.
Выражение С1-4алкокси относится к С1-4алкилу, прикрепленному с помощью атома кислорода.
Выражение необязательно замещенный С1-4алкокси относится к С1-4алкокси, необязательно замещенному 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, С1-9амида, С1-5оксикарбонила, циано, необязательно замещенного С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси, необязательно замещенного С1-10гетероарила и необязательно замещенного С5-10арила. Поскольку следует понимать, что если необязательный заместитель представляет собой С1-4алкокси или гидрокси, то заместитель, как правило, как правило, не находится в альфа-положении относительно точки прикрепления алкокси, выражение необязательно замещенный С1-4алкокси включает устойчивые фрагменты и особым образом включает трифторметокси, дифторметокси и фторметокси.
Более конкретно необязательно замещенный С1-4алкокси относится к С1-4алкокси, необязательно замещенному 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, циано, С3-8циклоалкила, галогено, гидрокси и необязательно замещенного фенила. Еще более конкретно необязательно замещенный С1-4алкокси относится к трифторметокси, дифторметокси и фторметокси.
Выражение С5-10арил относится к фенилу.
Выражение необязательно замещенный С5-10арил относится к С5-10арилу, необязательно замещенному 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-4алкила, необязательно замещенного С1-4алкокси, С1-4тиоалкокси, амино, С1-8алкиламино, С1-9амида, С1-7амидо, С1-5оксикарбонила, С1-5карбонилокси, С1-8сульфонила, С1-5карбамоила, С1-6сульфониламидо,аминосульфонила, С1-10аминосульфонила, С1-5уреидо, циано, галогено и гидроксила.
Более конкретно необязательно замещенный С5-10арил относится к С5-10арилу, необязательно замещенному 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, циано, галогено, гидрокси, амино, трифторметила и трифторметокси.
Еще более конкретно необязательно замещенный С5-10арил относится к фенилу, необязательно замещенному 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, циано, галогено, трифторметила и трифторметокси.
Выражение С3-8циклоалкил относится к моноциклическому или состоящему из двух циклов насыщенному или частично (но не полностью) ненасыщенному алкильному кольцу из трех-восьми атомов углерода, и включающему циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Следует пони
- 2 031647 мать, что выражение включает бензоконденсированные циклопентил и циклогексил.
Выражение необязательно замещенный С3-8циклоалкил относится к С3-8циклоалкилу, необязательно замещенному 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-4алкила, необязательно замещенного С1-4алкокси, С1-9амида, С1-7амидо, амино, С1-8алкиламино, С1-5оксикарбонила, циано, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкокси, галогено, гидрокси, нитро, оксо, необязательно замещенного С1-10гетероарила и необязательно замещенного фенила.
Более конкретно необязательно замещенный С3-8циклоалкил относится к С3-8циклоалкилу, необязательно замещенному 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкокси, галогено, гидрокси, и С1-4алкилу, необязательно замещенному С1-4алкокси, галогено и гидрокси.
Выражение С3-8циклоалкокси относится к С3-8циклоалкилу, прикрепленному с помощью атома кислорода.
Выражения галоген и галогено относится к атому хлора, фтора, брома или йода.
Выражение оксо относится к атому кислорода, связанному двойной связью с атомом углерода, к которому он прикреплен для образования карбонила кетона или альдегида. Например, радикал пиридона рассматривают как оксозамещенный С1-10гетероарил.
Выражение необязательно замещенный фенил относится к фенильной группе, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-9амида, амино, С1-8алкиламино, С1-5оксикарбонила, циано, галогено, гидроксила, нитро, С1-8сульфонила и трифторметила.
Более конкретно необязательно замещенный фенил относится к фенильной группе, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-9амино, С1-8алкиламино, С1-5оксикарбонила, циано, галогено, гидроксила, нитро и трифторметила.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к солям фармацевтически приемлемых органических кислот и оснований или неорганических кислот и оснований. Такие соли хорошо известны в данной области и включают соли, описанные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Примером является хлористоводородная соль.
Выражение замещенный, в том числе если применяется в необязательно замещенный, относится к одному или нескольким водородным радикалам группы, заменены неводородными радикалами (заместителем(ями)). Следует понимать, что заместители могут быть либо такими же, либо отличаться в каждом замещенном положении. Комбинации групп и заместителей, предусмотренных настоящим изобретением, представляют собой такие, которые являются устойчивыми или химически возможными.
Выражение устойчивый относится к соединениям, которые существенно не изменяются при воздействии условий, при которых возможно их получение. В неограничивающем примере устойчивое соединение или химически возможное соединение представляет собой такое, которое существенно не изменяется при выдерживании при температуре 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение приблизительно недели.
Следует понимать, что если в выражениях, определенных в данном документе, упоминается ряд атомов углерода, упомянутый ряд относится к упомянутой группе и не включает любые атомы углерода, которые могут присутствовать в любом необязательном заместителе(ях) на нем.
Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в качестве изомеров. Все стереоизомеры соединения по настоящему изобретению, в том числе геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры, в любом соотношении рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в качестве таутомеров. Все таутомерные формы соединения по настоящему изобретению рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. В частности, следует понимать, что соединения формулы 3 могут существовать либо в гидроксиформе, либо в кетоформах, описанных ниже
Соединения по настоящему изобретению также включают все фармацевтически приемлемые изотопные вариации, в которых по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим такое же атомный номер, но имеющим атомную массу, отличную от преобладающей атомной массы. Изотопы, подходящие для включения в соединения формулы I, включают, например, изотопы водорода, такие как 2H и 3H; изотопы углерода, такие как 11С, 13С и 14С; изотопы азота, такие как 13 N и 15N; изотопы кислорода, такие как 15O, 17O и 18O; изотопы серы, такие как 35S; изотопы фтора, такие как 18F; и изотопы йода, такие как 123I и 125I. Применение изотопных вариаций (например, дейтерия 2H) может обеспечить большую метаболическую устойчивость. Кроме того, некоторые изотопные вариации соединений по настоящему изобрете
- 3 031647 нию могут вводить радиоактивный изотоп (например, тритий, 3Н или 14C), который может быть полезен в исследовании распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Замещение позитронактивными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть полезным в исследованиях с помощью позитрон-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения можно получить с помощью способов, аналогичных описанным в другом месте настоящего раскрытия, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо немеченного реагента.
Выражения соединения по настоящему изобретению включают вариант осуществления формулы 3 и приведенные в качестве примера соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемую соль каждого из данных вариантов осуществления.
Следует понимать, что переменное Re находится при каждой свободной валентности в формулах о
То есть слева направо, первая, вторая, третья, четвертая и пятая формула выше имеет 4 Re группы.
Подобным образом для переменного R3 оно возникает при каждой свободной валентности фрагмента пиридинила, описанного в формуле 3.
Аналогичным образом для переменного R8 оно возникает при каждой свободной валентности фрагмента кольца, описанного в формуле 3.
Один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает соединение формулы 3
R3 НО *
R9 Rs
R5 где q равно 1 или 2; s равно 1 или 2;
R3 каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, С1-8алкиламино, циано, галогено, С1-6алкила и С1-4алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, метила, этила, метокси и трифторметила;
R5 выбран из группы, состоящей из R6 R7 Re.
<>xN A
Rg Rf
7? Jо
R6 каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, С1-4алкокси и трифторметила;
R7 выбран из группы, состоящей из циано и цианометила;
R8 каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, С1-4алкила, С1-4алкокси и трифторметила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и С3-8циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемую соль.
(а) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы 3, где R5 представляет собой R6 r7
Re
(b) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (а), где R7 представляет собой циано.
(ba) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (b), где один из R6 представляет собой 3-метил и каждый другой R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метила, описанных ниже
(bb) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (b), где один из Rj представляет собой 3-метил, один из Rj представляет собой фтор и каждый другой Rj представляет собой водород, описанный ниже F' CN
сн3 (bc) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (b), где один из R6 представляет собой 3-метил и каждый другой R6 представляет собой водород, описанный ниже
CN
CH3 (c) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (a), где R7 представляет собой цианометил.
(ca) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (c), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено и С1-балкила.
(cb) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (c), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора и метила.
(d) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы 3, где R5 выбран из группы, состоящей из соединениям варианта осуществления (d), где Rs каRe о (da) Один вариант осуществления относится ждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено и С1-балкила.
(db) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (d), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора и метила.
(e) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы 3, где R5 представляет собой riX^N
Г Jj (ea) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (e), где Rs ждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено и С^алкила.
(eb) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (e), где Rs ждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора и метила.
(f) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (e), где меньшей мере одно из Rj представляет собой метокси.
(fa) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (f), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено и С^алкила.
(fb) Одни вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (e), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора и метила.
(g) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы 3, где R5 представляет собой
Rfi какапо
(ga) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (g), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено и С1-балкила.
(gb) Один вариант осуществления относится к соединениям варианта осуществления (e), где Rj каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора и метила.
(u) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы 3 и вариантов осуществления (a), (b), (ba), (bb), (bc), (с), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), где каждый из R3 представляет собой водород.
(v) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы 3 и вариантов осуществления (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), где R4 представляет собой водород.
(ab) Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы 3 и вариантов осуществления (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), где R9 представляет собой С^алкил.
(ac) Другой вариант осуществления относится к соединениям формул 3 и вариантов осуществления (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), где s равно 1, a q равно 1.
(ad) Другой вариант осуществления относится к соединениям формул 3 и вариантов осуществления (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), где одно из R8 представ
- 5 031647 ляет собой С1_6алкил и каждое из R8 представляет собой водород.
(ae) Другой вариант осуществления относится к соединениям формул 3 и вариантов осуществления (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), где каждый из R8 представляет собой водород.
(ay) Другой вариант осуществления относится к фармацевтически приемлемой соли каждого из приведенных выше вариантов осуществления.
(az) Другой вариант осуществления относится к фармацевтически приемлемой соли каждого из приведенных в качестве примера соединений.
Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью различных процедур, некоторые из которых описаны ниже. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как описано ранее. Продукты каждого этапа можно извлекать с помощью общепринятых способов, включая экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, растирание в порошок, кристаллизацию и т. п. Процедуры могут требовать защиты некоторых групп, например гидрокси, амино или карбоксигрупп, для сведения к минимуму нежелательных реакций. Выбор, применение и удаление защитных групп хорошо известны и понятны в качестве стандартного практического осуществления, например T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). Следует понимать, что формула I охватывает формулу 3, где фрагмент о
r2 представляет собой фрагмент
и что описанные ниже процедуры также отвечают за получение соединений формулы 3. Схема A
Схема A описывает амидирование соответствующего соединения формулы (a) с получением соединения формулы I. Соответствующее соединение формулы (a) представляет собой соединение, в котором R3, R4 и R5 определены в формуле I, или образует R3, R4, и R5, как указано в формуле I, и Q образует -NRaR2 в необходимом конечном продукте формулы I. Типичные группы Q представляют собой гидроксил или уходящую группу, такую как хлор, бром или имидазолил, активирующий фрагмент, смешанный ангидрид другой карбоновой кислот, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, или представляет собой другую часть симметричного ангидрида, образованного из двух соединений формулы (a). Получение соединения формулы (a) легко применимо в данной области. Соединение формулы (a) реагирует в реакции образования амида с амином формулы HN(R1)(R2), в которой R1 и R2 указаны в формуле I, или образует R1 и R2, как указано в формуле I.
Например, можно применять стандартные условия образования амида, например такие, в которых применяют связующие средства, включая те, которые применяются в пептидных связываниях, например 2-(Ш-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминий (HATU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид. Если необходимо или желательно, для ускорения реакции можно применять добавку, такую как 4(диметиламино)пиридин, 1-гидроксибензотриазол и т.п. Такие реакции, как правило, проводят с использованием основания, такого как N-метилморфолин или триэтиламин, в большом числе подходящих растворителей, таких как дихлорметан, диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP), диметилацетамид (DMA), тетрагидрофуран (THF) и т. п. Такие реакции образования амида хорошо понятны и применимы в данной области.
Схема B
Схема B описывает связывание соответствующего соединения формулы (b) и соответствующего соединения формулы (c) с получением соединения формулы I.
Соответствующее соединение формулы (b) представляет собой соединение, в котором R1, R2 и R3 определены в формуле I, или образует R1, R2 и R3, как определено в формуле I. Соответствующее соединение формулы (с) представляет собой соединение, в котором R представляет собой H или предпочтительно C1-4алкил, a R4 и R5 определены в формуле I, или образует R5, как определено в формуле I. Для
- 6 031647 удобства описан Ν,Ν-диметиламиноакрилат, но можно применять любую подходящую уходящую группу на акрилате. Получение соединения формулы (b) и (c) легко применимо в данной области.
Например, соединения формулы (b) и (c) объединены в растворителе, таком как низший спирт, например метанол, этанол или изопропанол, необязательно в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота. Как правило, позже добавляют основание и реакцию продолжают с получением соединения формулы I. Подходящие основания включают органические амины, такие как основание Хунига, триэтиламин и т.п. Реакцию можно необязательно нагревать, при необходимости, либо в кислотных, либо в щелочных условиях.
Схема C
Схема C описывает связывание соответствующего соединения формулы (d) и соответствующей R5бороновой кислоты или сложного боронового эфира с получением соединения формулы I. Соответствующее соединение формулы (d) представляет собой соединение, в котором Rb R2, R3 и R4 определены в формуле I, или образует Rb R2, R3 и R4, как определено в формуле I, при этом X представляет собой уходящую группу, такую как галогено, в частности хлор и бром, и Pg представляет собой соответствующую защитную группу, такую как метил. Выбор и удаление подходящих защитных групп хорошо известно в данной области. Соответствующие R5-бороновая кислота или сложный бороновый эфир представляют собой соединения, в которых R5 определено в формуле I, или образуют R5, как определено в формуле I. Такие реакции, как правило, известны как реакция Сузуки и хорошо известны в данной области. Поскольку реакция Сузуки описана в схеме C, следует понимать, что можно применять другие образующие связь углерод-углерод реакции связывания для получения соединений формулы I. На данном не показанном этапе продукт соединения (d) из образующей связь углерод-углерод реакции связывания, описанной в схеме C является незащищенным с получением соединения формулы I.
Специалисту в данной области будет понятно, что соединение формулы I можно разработать различными способами для дополнительного получения соединений формулы I. Такие реакции включают гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование, этерификацию, амидирование, сульфонирование и т. п.
Кроме того, на необязательно не показанном этапе соединения формулы I можно преобразовать в фармацевтически приемлемую соль с помощью способов, хорошо известных и понятных в данной области.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не являются ограничивающими, и представляют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (NMR) получали для многих соединений в следующих примерах. Характерные химические сдвиги (δ) приведены в частей на миллион в слабом поле относительно тетраметилсилана с использованием обычных сокращений для обозначения основных пиков, в том числе s (синглет), d (дуплет), t (триплет), q (квадруплет), m (мультиплет), и br (широкий). Следующие сокращения применяют для обычных растворителей: CDCl3 (хлороформ-d), -DMSO-d6 (дейтеродиметилсульфоксид), CD3OD (метанол-d^) и THF-d8 (дейтеротетрагидрофуран). Другие сокращения имеют свое обычное значение, если не указано иное, например HOBT представляет собой 1гидроксибензотриазол, EDC представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, как правило, применяемый в виде его хлористоводородной соли, DMSO представляет собой диметилсульфоксид, и т.д. Масс-спектры, если не указано иное, записывали с использованием либо электрораспылительной ионизации (ESI), либо химической ионизации при атмосферном давлении.
Приведенные ниже примеры проводили в соответствующих сосудах и, как правило, перемешивали. Если указано, продукты некоторых вариантов получения и примеры очищают с помощью массинициированной HPLC (например, Pump: Waters™ 2525; MS: ZQ™; Software: MassLynx™), флэшхроматографии или препаративной тонкослойной хроматографии (TLC). Обращенно-фазовую хроматографию можно проводить с использованием различных систем, в том числе в колонке (Gemini™ 5 мкм C18 110A, Axia™, ID30X75 мм, 5 мкм) в кислотных условиях, элюируя ацетонитрилом (ACN) и подвижными водными фазами, содержащими 0,035 и 0,05% трифторуксусной кислоты (TFA) соответственно или 0,1% муравьиной кислоты (FA) в 20/80 (об./об.) воды/метанола или в щелочных условиях, элюируя водой и подвижными фазами 20/80 (об./об.) воды/ацетонитрила, содержащими 10 мМ NH4HCO3; или (XSelect™ C18, 5μ, ID30X75 мм) в кислотных условиях, элюируя ACN и водными подвижными фазами, содержащими 0,1% FA или в щелочных условиях, элюируя 0,1% аммония гидроксида в воде (pH 9,5-10) и 0,1% аммония гидроксида в ACN (pH 9,5-10). После выделения с помощью хроматографии растворитель удаляют и продукт получают с помощью выпаривания фракций, содержащих продукт (например, GeneVac™), с помощью ротационного испарителя, вакуумированной колбы, лиофилизации и т.д.
- 7 031647
Получение 1 бромида (2-этокси-2-оксоэтил)цинка(11).
Объединяли THF (60,0 мл), цинк (19,61 г, 300 ммоль) и хлорид меди(1) (2,97 г, 30,0 ммоль) в атмосфере азота. Перемешиваемую суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин, охлаждали до температуры окружающей среды и медленно добавляли этил-2-бромацетат (6,64 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при температуре окружающей среды и и оставляли без перемешивания в течение ночи. Верхний прозрачный слой канюлировали в отдельную колбу в атмосфере азота с получением титульного соединения (с концентрацией примерно 1 М), которое применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
Получение 2 этил-2-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетата.
Объединяли 4-бром-2-метоксипиридин (654 мкл, 5,32 ммоль), бромид (2-этокси-2оксоэтил)цинка(П) (5850 мкл, 5,85 ммоль) и катализатор Pd(PPh3)4 (615 мг, 0,532 ммоль) в THF (15,2 мл) и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 5 мин. Реакционную смесь фильтровали через грубую стеклообразную фритту, концентрировали до масла и очищали посредством флэшхроматографии (100 г силикагеля с использованием 5-50% EtOAc в гептановом градиенте). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали до получения этил 2-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетата (400 мг, выход 38,5%) в виде бесцветного масла. MS масса/заряд [M+H]+ 196,1.
Получение 3 этил-3-(диметиламино)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)акрилата.
Объединяли этил-2-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетат (320 мг, 1,639 ммоль) и 1,1-диэтокси-Ы,№ диметилметанамин (2079 мкл, 12,13 ммоль) и нагревали до 100°C в течение 1 ч, затем собирали при температуре окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением коричневого масла. Масло разделяли между EtOAc и водой (200 мл). Водную фазу снова экстрагировали EtOAc (2x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до масла in vacuo. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии (100 г основного диоксида кремния с использованием 5-50% EtOAc в гептановом градиенте) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла. MS масса/заряд [M+H]+ 251,1.
Получение 4 6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты.
Объединяли 6-гидразинилникотиновую кислоту (167 мг, 1,090 ммоль), этил-3-(диметиламино)-2-(2метоксипиридин-4-ил)акрилат (300 мг, 1,199 ммоль), 2-пропанол (3632 мкл) и хлористоводородную кислоту (1,85% водную, 2,15 мл, 1,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч в суспензию добавляли основание Хунига (949 мкл, 5,45 ммоль), при этом суспензия стала желтым раствором. Реакционную смесь промывали EtOAc (2x15 мл) и водную фазу концентрировали in vacuo с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с 1 N HCl (50 мл), собирали с помощью фильтрации и промывали водой. Твердое вещество затем суспендировали в метаноле (2x60 мл) и диэтиловом эфире (2x60 мл), высушивали в вакууме с получением титульного соединения. MS масса/заряд [M+H]+ 313,0.
Получение 5 метил-3-(диметиламино)-2-(4-метоксифенил)акрилата.
Объединяли метил-2-(4-метоксифенил)ацетат (3,58 мл, 22,20 ммоль) и 1,1-диметокси-Ы,№ диметилметанамин (11,89 мл, 89 ммоль) и нагревали до 100°C в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением желтого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (100 г основного диоксида кремния с использованием 5-50% EtOAc в гептановом градиенте с получением титульного соединения (361 мг, 6,91%) в виде бесцветного масла. MS масса/заряд [M+H]+ 236,1.
Получение 6 6-гидразинилникотиновой кислоты.
Суспензию 6-хлорникотиновой кислоты (30,0 г, 189 ммоль) в 1,4-диоксане (29,0 мл) обрабатывали гидратом гидразина (134 мл, 1,51 моль) и нагревали до 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем на льду в течение 30 мин. Образование осадка индуцировали с помощью травления стенки колбы и осадок фильтровали и повторно суспендировали в EtOAc (500 мл) при энергичном перемешивании. Полученную в результате суспензию фильтровали. Осадок растворяли в воде (300 мл) и добавляли HCl (6N) до достижения pH 1. Затем pH регулировали до 5 NaOH (50%, водн.) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 1 ч. Твердые вещества собирали путем фильтрации и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (16,65 г, выход 57,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 6,70 (d, 1H), 7,86 (dd, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 8,32 (br. s., 1H), 8,52 (d, J=1,77 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 154.
Получение 7 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты.
Объединяли 6-гидразинилникотиновую кислоту (6,00 г, 39,2 ммоль) и этил-2-(4-цианофенил)-3(диметиламино)акрилат (10,05 г, 41,1 ммоль) и 2-пропанол (80 мл) и обрабатывали 1,85% хлористоводородной кислоты (77 мл, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем в суспензию добавляли основание Хунига (34,1 мл, 196 ммоль), при этом суспензия становилась гомогенной. Смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали изопропилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои экстрагировали водой (40 мл) и объединенные водные слои концентрировали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали в
- 8 031647 порошок с 1 N HCl (300 мл), фильтровали и промывали водой (20 мл), затем суспендировали в этаноле (350 мл) и гранулировали в течение ночи. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (9,20 г, выход 77%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,47 (d, J=7,07 Гц, 1H), 8,71 (br. s., 2H), 8,97 (s, 1H), 13,44 (br. s., 1H), 13,60 (br. s., 1H). MS [M+H] 307.
Получение 8 этил-2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)ацетата.
Объединяли Ш-пиразол-4-карбонитрил (0,432 г, 4,64 ммоль) в ацетоне (9,28 мл), карбонат калия (1,924 г, 13,92 ммоль) и этил-2-бромацетат (1,027 мл, 9,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали in vacuo, разводили EtOAc (10 мл), промывали водой (10 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали in vacuo с получением осадка. Осадок очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc в гептане, 1050% градиент) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в гептане и затем фильтровали и высушивали с получением титульного соединения (0,4314 г, выход 51,9%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (t, J=7,20 Гц, 3H), 4,17 (q, J=7,07 Гц, 2H), 5,19 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 180.
Получение 9 этил-2-(4-циано-1 И-пиразол-1 -ил)-3-(диметиламино)акрилата.
Объединяли этил-2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)ацетат (0,427 г, 2,383 ммоль) с 1,1-диэтокси-Н,№ диметилметанамином (1,403 г, 9,53 ммоль) и нагревали в закрытом сосуде до 100°C в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали in vacuo и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на NH силикагеле (30 г SiO2, EtOAc в гептане, 10-50% градиент) с получением титульного соединения (0,4942 г, выход 89%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, 3H), 1,91-2,43 (m, 3H), 2,70-3,29 (m, 3H), 4,03 (q, J=7,07 Гц, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 235.
Получение 10 этил 3-(диметиламино)-2-(4-фторфенил)акрилата.
Объединяли этил-2-(4-фторфенил)ацетат (500 мг, 2,74 ммоль) в 1,1-диметокси-Н,№ диметилметанамине (1,837 мл, 13,72 ммоль) и DMF (2 мл) и нагревали до 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь затем разводили EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением желтого масла. Масло очищали в колонке с 30 г NH диоксида кремния (Moritex), элюировали 0-60% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (223 мг, выход 34,2%) в виде прозрачного бесцветного масла. !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,10 (t, J=7,1 Гц, 3H), 2,64 (s, 6H), 3,98 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,06-
7,15 (m, 4H), 7,49 (s, 1H).
Получение 11 метил 2-(4-циано-3-фторфенил)-3-(диметиламино)акрилата.
Титульное соединение получали способом, подобным примеру получения 10, с использованием метил-2-(4-циано-3-фторфенил)ацетата с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (br. s., 6H), 3,54 (s, 3H), 7,11 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=11,1, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,77 (t, J=7,7 Гц, 1H). Получение 12 этил-3-(диметиламино)-2-(4-(трифторметил)фенил)акрилата. Титульное соединение получали способом, подобным примеру получения 10, с использованием этил-2-(4(трифторметил)фенил)ацетата и 1,1-диэтокси-Л,№диметилметанамина с получением титульного соединения. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,21 (t, J=7,1 Гц, 3H), 2,71 (s, 6H), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 2H),
7,31 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,61 (s, 1H).
Получение 13 этил-3 -(диметиламино^-^-оксопиридин-ЮЩ-ил^рилата.
Титульное соединение получали способом, подобным примеру получения 10, с использованием этил-2-(4-оксопиридин-1(4Н)-ил)ацетата и 1,1-диэтокси-Н,№диметилметанамина с получением титульного соединения. MS масса/заряд 237 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J=7,1 Гц, 3H), 2,86 (br. s, 6H), 4,06 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,01-6,11 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).
Получение 14 трет-бутил-2-(3-цианофенил)ацетата.
Объединяли 3-бромбензонитрил (1500 мг, 8,24 ммоль), 0,5 М (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) хлорид (24,72 мл, 12,36 ммоль), 2'-(дициклогексилфосфино)-Л,№диметил-[1,Г-бифенил]-2-амин (324 мг, 0,824 ммоль) и Pd(dba)2 (237 мг, 0,412 ммоль) в THF (25 мл) и нагревали до 100° в масляной ванне в течение 14 ч. Реакционный раствор концентрировали на Celite® и хроматографировали в колонке с 120 г силикагеля, элюировали 0-50% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (1,537 г, выход 86%) в виде желтого масла. MS масса/заряд 218 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,56 (s, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H).
Получение 15 этил-2-(3-цианофенил)ацетата.
Объединяли трет-бутил 2-(3-цианофенил)ацетат (500 мг, 2,301 ммоль), этанол (10 мл) и 4 N HCl в диоксане (0,288 мл, 1,151 ммоль) и раствор нагревали до 60°C в течение 22 ч. Раствор концентрировали in vacuo с получением титульного соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. MS масса/заряд 190 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,23-1,31 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H).
Получение 16 этил-2-(3-цианофенил)-3-(диметиламино)акрилата.
- 9 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру получения 10, с использованием этил-2-(3-цианофенил)ацетата и 1,1-диэтокси-Ы,М-диметилметанамина с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, J=7,1 Гц, 3H), 2,67 (s, 6H), 4,00 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,427,45 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (dt, J=7,1, 1,7 Гц, 1H).
Получение 17 метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетата.
Объединяли 2-(4-(метилсульфонил)фенил)уксусную кислоту (1 г, 4,67 ммоль) в DCM (15 мл) и MeOH (5 мл) и медленно добавляли TMS-диазометан (2 М в гексане) (3,50 мл, 7,00 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (0,134 мл, 2,334 ммоль), оставляли перемешиваться в течение 15 мин, затем концентрировали in vacuo с получением титульного соединения, которое применяли без дополнительной очистки. MS масса/заряд 229 [M+H]+.
Получение 18 метил-3 -(диметиламино)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акрилата.
Титульное соединение получали способом, подобным примеру получения 10, с использованием метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетата с получением титульного соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,68 (br. s., 6H), 3,22 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 2H).
Получение 19 этил-3 -(диметиламино^-^-оксопиридинЛ^Щ-ил^рилата.
Объединяли этилЛ-^-оксопиридинЛ^Щ-илЦцетат (500 мг, 2,76 ммоль), 1,1-диэтокси-Н,Ыдиметилметанамин (2031 мг, 13,80 ммоль) и DMF (2 мл) и нагревали до 100°C в течение 15 ч. Реакционную смесь разводили ксилолами и концентрировали на Celite®, затем очищали в колонке с 30 г NH диоксидом кремния (Moritex), элюировали 0-100% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (551 мг, выход 85%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS масса/заряд 237 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ds) δ ppm 1,13 (br. s., 3H), 2,77 (br. s., 6H), 3,94-4,08 (m, 2H), 6,17 (td, J=6,7, 1,3 Гц, 1H), 6,36 (dt, J=9,0, 1,1 Гц, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,47 (s, 1H).
Получение 20 1-(2-метоксиэтил)циклопропанамина.
Объединяли 3-метоксипропаненитрил (2,00 г, 23,50 ммоль) и THF (75 мл) при 0°C, затем добавляли титана (IV) изопропоксид (7,57 мл, 25,9 ммоль) с последующим добавлением по каплям этилмагнийбромида (49,4 мл, 49,4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 20°C и затем добавляли эфират трехфтористого бора (5,96 мл, 47,0 ммоль) при 20°C (раствор подогревали и возвращали). Смесь перемешивали в течение 40 мин и затем гасили при 0°C 12 мл 15% водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением остатка, который разводили водой до приблизительно 100 мл и экстрагировали 6x100 мл хлороформом. Экстракты 3-6 высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (1,2 г, выход 44%) в виде коричневого масла. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,39-0,45 (m, 2H), 0,53-0,60 (m, 2H), 1,68 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,4 Гц, 2H).
Получение 21 6-хлор-№(3-метоксипропил)никотинамида.
Объединяли 6-хлорникотиновую кислоту (6,0 г, 38,1 ммоль), HOBT (2,57 г, 19,04 ммоль) и EDC (10,95 г, 57,1 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл), добавляли основание Хунига (9,98 мл, 57,1 ммоль) и 3метоксипропан-1-амин (5,85 мл, 57,1 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением остатка, который переносили в EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (250 мл) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали в колонке с 330 г силикагеля, элюировали 10-80% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (6,6 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд 229, 231 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (quin, J=6,7 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,38 (t, J=6,3 Гц, 2H), 7,65 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 8,73 (t, J=5,3 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1H).
Получение 22 6-гидразинил-№(3-метоксипропил)никотинамида.
Раствор 6-хлор-№(3-метоксипропил)никотинамида (6,6 г, 28,9 ммоль) и гидразина (4,53 мл, 144 ммоль) в изопропаноле (100 мл) нагревали до 80°C в течение 21 ч. Добавляли больше гидразина (3 мл) и продолжали нагревание до 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрировали in vacuo с получением рыжеватого масла, которое повторно концентрировали из толуола с получением титульного соединения в виде его хлористоводородной соли в виде белого твердого вещества с количественным выходом. MS масса/заряд 225 [M+H]+. !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,66-1,78 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 5H), 3,35 (t, J=6,3 Гц, 2H), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,99 (br. s., 1H), 8,20 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,49 (dd, J=2,4, 0,6 Гц, 1H).
Получение 23 калия 4-(этоксикарбонил)-1-(5-((3-метоксипропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-Шпиразол-5-олата.
Смесь 6-гидразинил-№(3-метоксипропил)никотинамида гидрохлорида (7,5 г, 28,8 ммоль), диэтил-2(этоксиметилен)малоната (14 мл, 69 ммоль), и карбоната калия (9,94 г, 71,9 ммоль) в воде (150 мл), и этанола (25 мл) и перемешивали при 25°C в течение 3 ч и затем при 60°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 20°C с получением осадка, который собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением титульного соединения (8,14 г, выход 73,2%) в виде желтого твердого вещества. MS масса/заряд
- 10 031647
349 [M+H]+. !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,77 (quin, J=6,7 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,38 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,02 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,10 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,42 (dd, J=8,8, 0,5 Гц, 1H), 8,48 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,78 (dd, J=2,4, 0,6 Гц, 1H).
Получение 24 5-гидрокси-1-(5-((3-метоксипропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4карбоксилата.
Смесь калия 4-(этoкcикapбoнил)-1-(5-((3-мeтoкcипpoпил)кapбaмoил)пиpидин-2-ил)-1H-пиpaзoл-5олата (3,0 г, 7,76 ммоль), насыщенного водного хлорида аммония (100 мл) и 4 N водной HCl (1,941 мл, 7,76 ммоль) перемешивали в течение 2 ч с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, прополаскивали водой и высушивали в лиофилизаторе с получением титульного соединения (2,228 г, выход 82%) в виде желтого твердого вещества. MS масса/3аряд 349 [M+H]+.
Получение 25 этил-5-метокси-1-(5-((3-метоксипропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4карбоксилата.
Объединяли этил-5 -гидрокси-1-(5-((3-метоксипропил) карбамоил) пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4карбоксилат (2,2 г, 6,32 ммоль), MeOH (5 мл) и DCM (50 мл) и добавляли 2,0 М TMS-диазометана в гексане (4,42 мл, 8,84 ммоль) (в течение приблизительно 10 мин) и перемешивали при 20°C в течение 20 мин. Реакцию затем гасили уксусной кислотой (0,145 мл, 2,53 ммоль) и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали в колонке с 80 г силикагеля, элюировали 10-100% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (2,0 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд 363 [M+H]+. !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,78 (quin, J=6,6 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,39 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,79 (dd, J=8,5, 0,6 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,39 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 8,76 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,98 (dd, J=2,4, 0,6 Гц, 1H).
Получение 26 5-метокси-1-(5-((3-метоксипропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты.
Объединяли этил-5-метокси-1-(5-((3-метоксипропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4карбоксилат (2,4 г, 6,62 ммоль) и диоксан (50 мл) и добавляли 1,0 М водн. гидроксид лития (29,8 мл, 29,8 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 дней. Реакционную смесь подкисляли 1 N водн. HCl (30 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл, затем 2x50 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (2,195 г, выход 99%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS масса/заряд 335 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (quin, J=6,6 Гц, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30 (q, J=6,7 Гц, 2H), 3,36 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,74 (dd, J=8,5, 0,6 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,35 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 8,72 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,94 (dd, J=2,4, 0,6 Гц, 1H), 12,64 (br. s., 1H).
Получение 27 6-(4-бром-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-Н-(3-метоксипропил)никотинамида.
Объединяли 5-метокси-1-(5-((3-метоксипропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4карбоновую кислоту (2,19 г, 6,55 ммоль), NBS (1,749 г, 9,83 ммоль) и бикарбонат натрия (1,651 г, 19,65 ммоль) в DMF (20 мл) и перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл, затем 2x50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали в колонке с 120 г силикагеля, элюировали 10-100% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (2,348 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд 369, 371 [M+H]+. !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (quin, J=6,6 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,40 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,05 (s, 3H), 7,79 (dd, J=8,6, 0,5 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,38 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 8,74 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,96 (dd, J=2,4, 0,6 Гц, 1H).
Получение 28 6-хлор-Л-(4-цианобензил)никотинамида.
Объединяли 6-хлорникотиновую кислоту (1,0 г, 6,35 ммоль), 4-(аминометил)бензонитрил (1,007 г, 7,62 ммоль), и EDC (1,825 г, 9,52 ммоль) в метиленхлориде (50 мл), затем добавляли основание Хунига (2,328 мл, 13,33 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Добавляли больше 4(аминометил)бензонитрила (250 мг), EDC (750 мг) и основания Хунига (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением остатка, который переносили в EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали в колонке с 80 г силикагеля, элюировали 0-80% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (1,1 г, выход 63,8%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд 272, 274 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,58 (d, J=6,1 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,68 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,77-7,85 (m, 2H), 8,28 (dd, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 8,89 (dd, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 9,40 (t, J=5,7 Гц, 1H).
Получение 29 №(4-цианобензил)-6-гидразинилникотинамида.
Объединяли 6-хлор-Л-(4-цианобензил)никотинамид (500 мг, 1.840 ммоль) и гидразин (0.578 мл, 18.40 ммоль) в изопропаноле (5 мл) и нагревали до 90°C в течение 5 ч. Надосадочную жидкость переливали и концентрировали in vacuo с получением белого твердого вещества, которое энергично перемешивали с водой (ок. 10 мл) в течение 2 ч, затем фильтровали и твердое вещество высушивали с получением
- 11 031647 титульного соединения (порция 1, 101 мг) в виде розового твердого вещества. Мелкодисперсные твердые вещества из реакции (после удаления надосадочной жидкости) энергично перемешивали водой (ок. 10 мл) в течение 2 ч, затем фильтровали и высушивали в лиофилизаторе с получением титульного соединения (порция 2, 179 мг) в виде рыжеватого твердого вещества. Крупные твердые вещества из реакции (после удаления надосадочной жидкости) измельчали и энергично перемешивали с водой (10 мл) в течение 1 ч, затем фильтровали и высушивали в лиофилизаторе с получением титульного соединения (порция 3, 135 мг) в виде бежевого твердого вещества. Объединенный выход составлял 415 мг (выход 84%). MS масса/заряд 268 [M+H]+.
Получение 30 6-хлор-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида.
Объединяли 6-хлорникотиновую кислоту (2,0 г, 12,69 ммоль), (тетрагидро-2H-пиран-4ил)метанамин (2,193 г, 19,04 ммоль) и EDC (4,87 г, 25,4 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл), затем добавляли основание Хунига (6,65 мл, 38,1 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 24 ч. Добавляли больше (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (1 г, 0,7 экв.), основания Хунига (2,2 мл, 1 экв.) и DMAP (ок. 10 мг) и реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 18 ч. Добавляли больше основания Хунига (3 мл) и DMAP (80 мг) и продолжали нагревание при 50°C в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали in vacuo с получением остатка, который переносили в EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали в колонке с 80 г силикагеля, элюировали 0100% EtOAc в гексане, затем фильтровали и высушивали в лиофилизаторе с получением титульного соединения (0,985 г, выход 30,5%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд 255, 257 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,12-1,28 (m, 2H), 1,60 (dd, J=12,9, 1,8 Гц, 2H), 1,78 (td, J=7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,13-3,20 (m, 2H), 3,26 (td, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 3,84 (dd, J=11,4, 2,5 Гц, 2H), 7,64 (dd, J=8,3, 0,5 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 8,74 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1H).
Получение 31 6-гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида.
Объединяли 6-хлор-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамид (828 мг, 3,25 ммоль) и гидразин (0,510 мл, 16,25 ммоль) в изопропаноле (10 мл) и нагревали до 80°C в течение 22 ч. Охлаждали до 20°C и через 2 дня образовывался белый осадок, и его собирали с помощью фильтрации, прополаскивали изопропанолом и высушивали в вакууме с получением титульного соединения в виде его соли HCl (322 мг) в виде белого твердого вещества. Вторую культуру собирали из фильтрата (500 мг). Объединенный выход составлял 822 мг (88%). MS масса/заряд 251 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,09-1,26 (m, 2H), 1,57 (dd, J=12,9, 1,8 Гц, 2H), 1,75 (dtt, J=14,9, 7,5, 7,5, 3,4, 3,4 Гц, 1H), 3,11 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,19-
3,31 (m, 2H), 3,83 (dd, J=11,4, 2,5 Гц, 2H), 4,26 (br. s., 2H), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,8 Гц, 1H).
Получение 32 метил-6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)никотината.
Объединяли метил-6-(4-бром-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинат (1,0 г, 3,20 ммоль), 3-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (1,583 г, 6,41 ммоль), дихлор [1,1'-бис-(ди-тбутилфосфино)ферроцен]палладий(11) (0,209 г, 0,320 ммоль) и бикарбонат натрия (1,346 г, 16,02 ммоль) в диоксане (10 мл) и воду (2,5 мл) и нагревали до 110°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разводили EtOAc, концентрировали на Celite® и очищали в колонке с 100 г NH (Moritex), элюировали 10-80% EtOAc в гексане с получением титульного соединения (1,0 г), которое применяли без дополнительной очистки. MS масса/заряд 353 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,81 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,89-7,98 (m, 2H), 8,00 (dd, J=10,7, 1,6 Гц, 1H), 8,09 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,51 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 9,08 (dd, J=2,3, 0,5 Гц, 1H).
Получение 33 6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты.
Объединяли продукт из вышеприведенного получения, метил-6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5метокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинат (300 мг, 0.638 ммоль) и хлорид лития (135 мг, 3.19 ммоль) в безводном №метил-2-пирролидон (5 мл) и нагревали до 60°C в течение 16 ч. Затем добавляли 1,0 М водного гидроксида лития (3 мл, 3,00 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем подкисляли 1 N водной HCl (5 мл) с образованием желтого осадка. Осадок собирали с помощью фильтрации, прополаскивали водой и высушивали в высоком вакууме (ок. 10 Па) с получением титульного соединения, содержащего 0,9 экв. №метил-2-пирролидона (230 мг, количественный выход) в виде коричневого твердого вещества. MS масса/заряд 325 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,65 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=11,7, 1,6 Гц, 1H), 8,24 (br. s., 1H), 8,38-8,44 (m, 1H), 8,52 (br. s., 2H), 8,878,94 (m, 1H), 13,40 (br. s., 1H).
Получение 34 трет-бутил-2-(4-циано-2-фторфенил)ацетата.
Объединяли 4-бром-3-фторбензонитрил (2,0 г, 10,00 ммоль), Pd(dba)2 (0,287 г, 0,500 ммоль) и 2'(дициклогексилфосфино)-^№диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (0,394 г, 1,000 ммоль) в THF (60 мл) с продувкой сжатым азотом. Затем с помощью шприца добавляли (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) хлорид (0,5М, 30 мл, 15,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в масляной ванне до 50°C в течение 18 ч и затем адсорбировали на силикагеле (11 г) и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием элюента 1:1 гептана/EtOAc в колонке с 80 г силикагеля (Single Step™) с получением остатка. Остаток
- 12 031647 растворяли в толуоле (0.5 мл) и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента элюента гептана/EtOAc (0-25% EtOAc) в колонке с 80 г силикагеля (Single Step™) с получением титульного соединения (1,752 г, выход 74,5%) в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,45 (s, 9H), 3,64 (d, J=1,26 Гц, 2H), 7,36 (dd, J=8,97, 1,39 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 236,1.
Получение 35 этил 2-(4-циано-2-фторфенил)ацетата.
Объединяли трет-бутил 2-(4-циано-2-фторфенил)ацетат (227,3 мг, 0,966 ммоль) с EtOAc (5 мл) и добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (0,121 мл, 0,483 ммоль) и перемешивали в блоке нагрева до 60°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с помощью ротационного выпаривания и повторно составляли в EtOAc (5 мл). Дополнительную порцию 4 М раствора соляной кислоты в диоксане (17,61 мг, 0,483 ммоль) добавляли в сосуд и смесь перемешивали при 60°C в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с помощью ротационного выпаривания и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (198 мг, выход 99%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,27 (t, J=7,07 Гц, 3H), 3,72 (d, J=1,26 Гц, 2H), 4,19 (q, J=7,24 Гц, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 208,0.
Получение 36 этил-2-(4-циано-2-фторфенил)-3-(диметиламино)акрилата.
Титульное соединение получали способом, подобным пример получения 10, с использованием этил-2-(4-циано-2-фторфенил)ацетата и 1,1-диэтокси-ЮЮдиметилметанамина с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц,DMSO-d6) δ ppm 1,10 (t, J=7,07 Гц, 3H), 2,71 (br. s., 6H), 4,00 (quin, J=6,76 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,71 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=7,96, 1,64 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75 (dd, J=9,47, 1,64 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 236,2, 263,2.
Получение 37 этил-5-гидрокси-1-(5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)Ш-пиразол-4-карбоксилата.
Объединяли 6-гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамид (1,0 г, 4,00 ммоль) и карбонат калия (2,209 г, 15,98 ммоль) в воде (25 мл) и добавляли диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (0,807 мл, 4,00 ммоль) при 23°C. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч, затем добавляли 3 N HCl (10 мл, 7,5 экв.) с получением рыжеватой суспензии. Твердое вещество фильтровали, прополаскивали водой (3x5 мл) и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (1,114 г, выход 74,5%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,24 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,07 Гц, 3H), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,81 (qdd, J=11,16, 11,16, 11,16, 6,95, 3,79 Гц, 1H), 3,19 (t, J=6,32 Гц, 2H), 3,27 (td, J=11,75, 2,02 Гц, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,18 (q, J=7,24 Гц, 2H), 8,12 (br. s., 1H), 8,13-8,24 (m, 1H), 8,46 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 8,76 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,89 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H), 13,73 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 329,3, 375,4.
Получение 38 этил-5-метокси-1-(5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)Ш-пиразол-4-карбоксилата.
Объединяли этил-5-гидрокси-1-(5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)Ш-пиразол-4-карбоксилат (0,6 г, 1,603 ммоль), EtOAc (30 мл) и MeOH (10 мл) затем добавляли (диазометил)триметилсилан, 2,0 М раствор в гексане (2,60 мл, 5,21 ммоль) при 23°C в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 1 ч, гасили уксусной кислотой (0,206 мл, 3,61 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 23°C. Реакционную смесь концентрировали с получением оранжево-коричневого масла, которое очищали с помощью хроматографии среднего давления с использованием элюента 100% EtOAc в колонке с 25 г силикагеля (Single Step™) с получением титульного соединения (408 мг, выход 65,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16-1,27 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,07 Гц, 3H), 1,62 (dd, J=12,88, 2,02 Гц, 2H), 1,81 (ttd, J=11,13, 11,13, 7,31, 7,31, 3,79 Гц, 1H), 3,20 (t, J=6,44 Гц, 2H), 3,27 (td, J=11,68, 2,15 Гц, 2H), 3,85 (dt, J=9,35, 2,27 Гц, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,27 (q, J=7,07 Гц, 2H), 7,79 (dd, J=8,34, 0,76 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,38-8,43 (m, 1H), 8,78 (t, J=5,81 Гц, 1H), 8,98 (dd, J=2,53, 0,76 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 389,4.
Получение 39 5-метокси-1-(5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)-1Hпиразол-4-карбоновой кислоты.
Объединяли этил-5-метокси-1 -(5-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)-1Hпиразол-4-карбоксилат (401 мг, 1,032 ммоль), диоксан (7 мл) и 1 М водный LiOH (5,16 мл, 5,16 ммоль) при 23°C. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 3 ч и затем гасили 1 N HCl (водн.) (5,16 мл, 5,16 ммоль) и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с обеспечением грязно-белой суспензии. Суспензию фильтровали, прополаскивали водой (5x3 мл) и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (339,8 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16-1,28 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,75-1,88 (m, 1H), 3,20 (t, J=6,32 Гц, 2H), 3,27 (td, J=11,62, 2,02 Гц, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 7,78 (dd, J=8,59, 0,76 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,40 (dd, J=8,46, 2,40 Гц, 1H), 8,78 (t, J=5,81 Гц, 1H), 8,98 (dd, J=2,40, 0,63 Гц, 1H), 12,68 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 361,4.
Получение 40 6-(4-бром-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида.
- 13 031647
Объединяли 5-метокси-1-(5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамоил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-карбоновую кислоту (329,5 мг, 0,914 ммоль) и бикарбонат натрия (307 мг, 3,66 ммоль) в DMF (3 мл), затем добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (163 мг, 0,914 ммоль) при 23°C. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 30 мин и затем разводили водой (15 мл) с получением суспензии. Суспензию фильтровали, прополаскивали водой (3x5 мл) и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (302 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,28 (m, 2H), 1,62 (dd, J=12,88, 1,77 Гц, 2H), 1,80 (dddt, J=14,78, 11,12, 7,39, 3,44, 3,44 Гц, 1H), 3,163,23 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,81-3,89 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 7,79 (dd, J=8,59, 0,76 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,38 (dd, J=8,46, 2,40 Гц, 1H), 8,75 (t, J=5,81 Гц, 1H), 8,96 (dd, J=2,53, 0,76 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 395,3, 397,3.
Получение 41 этил-3-(диметиламино)-2-(пиридин-4-ил)акрилата.
Объединяли этил-2-(пиридин-4-ил)ацетат (0,927 мл, 6,05 ммоль) и 1,1-диэтокси-Н,Ыдиметилметанамин (5,19 мл, 30,3 ммоль) в DMF (3,03 мл) и нагревали до 100°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, разводили 50 мл дихлорметана и промывали дважды 50 мл воды. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали в колонке с 60 г NH силикагеля, элюировали гексаном и EtOAc с получением титульного соединения (1,333 г, 76%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,13 (t, J=7,1 Гц, 3H), 2,67 (s, 6H), 4,06 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,98-7,12 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,29-8,53 (m, 2H).
Получение 42 трет-бутил-2-(4-циано-2 метоксифенил)ацетата.
Объединяли (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(11) хлорид (4,24 мл, 2,122 ммоль) и 4-бром-3метоксибензонитрил (0,30г, 1,42 ммоль) в THF (4,29 мл), затем добавляли 2'(дициклогексилфосфино)^№диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (0,056 г, 0,141 ммоль) и Pd(dba)2 (0,041 г, 0,071 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с помощью ротационного выпаривания и очищали в колонке с силикагелем, элюировали гексаном и EtOAc с получением титульного соединения в виде желтого масла (102 мг, 29%). MS масса/заряд [M+H]+ 248.
Получение 43 этил-2-(4-циано-2-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилата.
Объединяли трет-бутил-2-(4-циано-2-метоксифенил)ацетат (549 мг, 2,218 ммоль) и 4 N HCl в диоксане (0,277 мл, 1,109 ммоль) в этаноле (7,4 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 60°C. Реакционную смесь концентрировали с помощью ротационного выпаривания и затем объединяли с этил-2-(4-циано-2метоксифенил)ацетатом (0,486 г, 2,217 ммоль) и 1,1-диэтокси-^№диметилметанамином (1,9 мл, 11,08 ммоль) в DMF (4,43 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 100°C. Реакционную смесь разводили 200 мл EtOAc и промывали дважды 200 мл воды. Органический слой высушивали с сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали в колонке с 60 г NH силикагеля, элюируя гексаном и EtOAc с получением титульного соединения (405 мг, 74%).
Получение 44 трет-бутил-2-(2-хлор-4-цианофенил)ацетата.
Объединяли 4-бром-3-хлорбензонитрил (0,600 г, 2,77 ммоль) и (2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)цинка(П) хлорид (8,32 мл, 4,16 ммоль) в THF (5,54 мл), затем добавляли Pd(dba)2 (0,080 г, 0,139 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-^№диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (0,109 г, 0,277 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь концентрировали с помощью ротационного выпаривания и очищали в колонке с силикагелем, элюируя гексаном и EtOAc с получением титульного соединения (274 мг, 39%) в виде желтого масла. MS масса/заряд [M+H]+ 252.
Получение 45 этил-2-(2-хлор-4-цианофенил)-3 -(диметиламино)акрилата.
Объединяли трет-бутил-2-(2-хлор-4-цианофенил)ацетат (274 мг, 1,089 ммоль) и 4 N HCl в диоксане (0,136 мл, 0,544 ммоль) в этанол (2,51 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°C, затем концентрировали с помощью ротационного выпаривания и объединяли с этил-2-(2-хлор-4цианофенил)ацетатом (0,243 г, 1,086 ммоль) и 1,1-диэтокси-^№диметилметанамином (0,931 мл, 5,43 ммоль) в DMF (2,173 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 100°C. Реакционную смесь концентрировали в ротационном испарителе и очищали в колонке с NH силикагелем, элюируя гексаном и EtOAc с получением титульного соединения (164 мг, 54%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,04-1,29 (m, 1H), 3,96-4,31 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,63-7,71 (m, 1H).
Получение 46 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклопропанамина.
Объединяли тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (1,000 г, 9,00 ммоль) и титана (IV) изопропоксид (2,90 мл, 9,90 ммоль) в эфире (45,0 мл), затем добавляли этилмагнийбромид (6,60 мл, 19,79 ммоль) и реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и добавляли эфират трехфтористого бора (2,280 мл, 18,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разводили 10 мл воды и 20 мл 1 N HCl и экстрагировали дважды 200 мл EtOAc. Органические слои объединяли и концен
- 14 031647 трировали с получением титульного соединения (850 мг, 53,5%) в виде желтого масла.
Получение 47 6-(4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты.
Объединяли этил-2-(4-циано-2-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилат (1,427 г, 5,20 ммоль), 6гидразинилникотиновую кислоту (0,664 г, 4,34 ммоль) и HCl (4,34 мл, 4,34 ммоль) в 2-пропаноле (21,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и объединяли с основанием Хунига (1,50 мл, 8,61 ммоль) в 2пропаноле (10 мл) и воду (1 мл) и перемешивали в течение 32 ч при 50°C, затем добавляли 10 мл 1 N HCl и реакционную смесь фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали 30 мл MeOH и 30 мл эфира и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (708 мг, 73,3%) в виде бежевого твердого вещества. MS масса/заряд [M+H]+ 337,3.
Получение 48 №бензил-6-хлорникотинамида.
Объединяли 6-хлорникотиновую кислоту (20 г, 12,74 ммоль) и HATU (72,6 г, 19,1 ммоль) в DMF (200 мл) и по каплям добавляли триэтиламин (38,6 г, 38,2 ммоль) с последующим добавлением бензиламина (16,36 г, 15,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 20 мин с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали водой (30 млх2) и высушивали при пониженном давлении с получением титульного соединения (20 г, 64%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 49 №бензил-6-гидразинилникотинамида.
Объединяли №бензил-6-хлорникотинамид (13 г, 52,8 ммоль) и этанол (60 мл), затем по каплям добавляли гидрат гидразина (85%, 30 мл) при комнатной температуре. После добавления раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали для удаления этанола и получали твердое вещество. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали EtOAc (3х20 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением титульного соединения (10 г, 78%) в виде грязно-желтого твердого вещества.
Получение 50 этил-2-(4-цианофенил)-3-(диметиламино)акрилата.
Объединяли этил 2-(4-цианофенил)ацетат (25 г, 0,132 моль) с DMF-DEA (60 мл) и нагревали до 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, а затем очищали с помощью флэш-хроматографии с получением титульного соединения (20 г, 62%) в виде твердого вещества. '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 7,71 (d, 1=8,4Гц, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (d, 1=8,4Гц, 2H), 4,03 (q, 1=6,8Гц, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,13 (t, 1=6,8Гц, 3H).
Получение 51 5-бром-2-гидразинил-4-метилпиридина.
Объединяли 5-бром-2-хлор-4-метилпиридин (15,0 г, 72,46 ммоль) и EtOAc (60 мл) и добавляли гидрат гидразина (85%, 45 мл) и перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали EtOAc (50 млх2) и водой (50 млх2). Затем объединенные органические слои экстрагировали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc =10:1-1:5) с получением титульного соединения (7,8 г, 53%).
Получение 52 4-(1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)бензонитрила Объединяли 5-бром-2-гидразинил-4-метилпиридин (6,0 г, 29,85 ммоль) и изопропанол (100 мл) и добавляли этил-2-(4-цианофенил)-3-(диметиламино)акрилат (8,02г, 32,84 ммоль) и HCl раствор (водный, 1,85%, 49,75 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли DIEA (19,40 г, 149,25 ммоль). Через приблизительно 30 мин реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который экстрагировали EtOAc (50 мл х2) и водой (50 млх2), слои EtOAc объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc 5:1-1:8) с получением титульного соединения (8,67 г, 82,04%).
Получение 53 4-(1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-1Hпиразол-4-ил)бензонитрила.
Объединяли 4-(1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)бензонитрил (8,67 г, 24,49 ммоль), THF (100 мл), (триметилсилил)этокси)метилхлорид (8,91 г, 48,98 ммоль) и триэтиламин (7,42 г, 73,47 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем выпаивали в вакууме с получением остатка, который экстрагировали EtOAc (100 мл х2) и водой (100 мл х2), слои EtOAc промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, выпаривали с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc 10:1-1:3) с получением титульного соединения (10,5 г, 88,2%).
Получение 54 метил-6-(4-(4-цианофенил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-1H-пиразол-1-ил)4-метилникотината.
Объединяли 4-(1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-1Hпиразол-4-ил)бензонитрил (10,0 г, 20,66 ммоль), DMF (60 мл) и MeOH (60 мл), затем добавляли триэтиламин (6,26 г, 61,98 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (756,2 мг, 1,033 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C при 1
- 15 031647
МПа CO в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением остатка, который объединяли с водой, фильтровали и водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл х2). Объединенные слои EtOAc промывали солевым раствором и высушивали (Na2SO4), и концентрировали с получением титульного соединения (8,67 г).
Получение 55 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-4-метилникотиновой кислоты.
Объединяли метил-6-(4-(4-цианофенил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)-Ш-пиразол-1 -ил)-4метилникотинат (8,67 г, 25,96 ммоль), метанол (50 мл), воду (50 мл) и LiOH (3,27 г, 77,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части метанола и затем pH регулировали до 3 путем добавления 3 N HCl с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (4,3 г, 51,76%).
Получение 56 этил-2-(4-цианофенил)ацетата.
Объединяли этил-2-(4-бромфенил)ацетат (30 г, 0,123 моль) и NMP (200 мл). Затем CuCN (33 г, 0,370 моль) добавляли порциями и затем дегазировали и заново наполняли азотом три раза. Затем в одну порцию добавляли CuI (4,7 г, 0,0247 моль). Реакционную смесь дегазировали и повторно заполняли азотом три раза и затем нагревали до 160°C в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 180°C в течение следующих 3 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и разводили EtOAc (500 мл) и водой (500 мл). После перемешивания в течение 10 мин, реакционную смесь фильтровали и водный слой экстрагировали EtOAc (500 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали до сухости с получением титульного соединения (31 г, 66,5%) в виде коричневого твердого вещества.
Получение 57 №бензил-6-хлорникотинамида.
Объединяли 6-хлорникотиноилхлорид (1,76 г, 10,00 ммоль) и DCM (20 мл) и охлаждали на ледяной бане, затем добавляли триэтиламин (2,09 мл, 15,0 ммоль) и фенилметанамин (1,072 г, 10,00 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед разведением в DCM (30 мл), промывали 1 N водной HCl (50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4, и концентрировали с получением титульного соединения (2,19 г, 89%) в виде светло-бежевого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. MS масса/заряд [M+H]+ 247,1.
Получение 58 №бензил-6-гидразинилникотинамида.
Объединяли гидразин (1,67 мл, 53,3 ммоль) и раствор №бензил-6-хлорникотинамида (2,19 г, 8,88 ммоль) в этаноле (70 мл) и нагревали в течение ночи до 100°C. Реакционную смесь затем охлаждали и выпаривали с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали 70 мл воды и повторно кристаллизовали из горячего этанола с получением титульного соединения (1,32 г, 61%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS масса/заряд [M+H]+ 243,2.
Получение 59 метил-3-(диметиламино)-2-(пиридин-2-ил)акрилата.
Объединяли Ш,Ш,№,№-тетраметилэтан-1,2-диамин (0,15 мл, 1,000 ммоль), метил-2-(пиридин-2ил)ацетат (1 г, 6,62 ммоль) и N.N-диметилформамиддиметилацеталь (3,9 мл, 29,1 ммоль) и нагревали до 115°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали и разделяли между 12 мл насыщенного водного хлорида аммония и 12 мл EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением титульного соединения в виде темного масла, которое применяли как есть в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (s, 1H), 2,64 (brs, 6H), 3,50 (s, 6H), 7,16 (dd, J=6,95, 5,43 Гц, 1H), 7,26 (dt, J=7,83, 1,01 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (td, J=7,71, 1,77 Гц, 1H), 8,49 (d, J=4,04 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 207,1.
Получение 60 этил-2-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(диметиламино)акрилата.
Объединяли этил 2(4-цианофенил)ацетат (513 мг) и ^^диметилформамиддиметилацеталь (323 мг) и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который растворяли в диэтиловом эфире (20 мл) и экстрагировали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали с Na2SO4 и выпаривали с получением титульного соединения (537 мг) в виде бежевого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,20 (t, J=7,07 Гц, 3 Н), 2,62-2,77 (m, 6H), 4,13 (q, J=7,07 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,59 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,59 Гц, 2H).
Получение 61 этил-3 -(2-(4-(бензилкарбамоил)фенил)гидразинил)-2-(4-цианофенил)акрилата.
Объединяли №бензил-6-гидразинилникотинамид (126 мг, 0,520 ммоль) и этил-2-(4-цианофенил)-3(диметиламино)акрилат (127 мг, 0,520 ммоль) в этаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который растворяли в DCM (100 мл), экстрагировали насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), высушивали с Na2SO4 и концентрировали до остатка, который очищали с помощью хроматографии (12 г SiO2, DCM-MeOH 010%) с получением титульного соединения (90 мг, 39%) в виде масла. MS масса/заряд [M+H]+ 442,4.
Получение 62 метил-3 -(2-(4-(бензилкарбамоил)фенил)гидразинил)-2-(пиридин-2-ил)акрилата.
Объединяли №бензил-6-гидразинилникотинамид (200 мг, 0,826 ммоль), метил-3-(диметиламино)-2(пиридин-2-ил)акрилат (170 мг, 0,826 ммоль) и TFA (0,127 мл, 1,651 ммоль) в этаноле (3 мл) и переме
- 16 031647 шивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали с Na2SO4 и концентрировали с получением титульного соединения (244 мг) в виде оранжевого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. MS масса/заряд [M+H]+ 404,4.
Получение 63 трет-бутил-3-(циклобутил(метил)амино)азетидин-1-карбоксилата.
Объединяли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,92 ммоль) и Nметилциклобутанамин (0.373 мл, 3.50 ммоль) в метилен хлорид (15 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (929 мг, 4,38 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Раствор концентрировали in vacuo с получением белого твердого вещества. Твердое вещество переносили в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором, высушивали с сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали в колонке с 40 г силикагеля, элюировали 0-70% этилацетата в гексане с получением титульного соединения (342 мг, 1,423 ммоль, 48,7%) в виде прозрачного бесцветного масла. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-d/i) δ ppm 1,43 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,81-2,94 (m, 1H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,81-3,88 (m, 2H), 3,88-3,97 (m, 2H); MS: 241 (M+H).
Получение 64 №циклобутил-№метилазетидин-3-амина.
Объединяли раствор трет-бутил-3-(циклобутил(метил)амино)азетидин-1-карбоксилата (285 мг, 1,186 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане (1,186 мл, 4,74 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 30 ч. Раствор концентрировали in vacuo и концентрировали из гептана/метиленхлорида с получением титульного соединения в виде соли хлористоводородной кислоты (191 мг, 0,896 ммоль, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки.
Получение 65 трет-бутил-3 -(циклопропил(метил)амино)азетидин-1 -карбоксилата.
Объединяли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (175 мг, 1,022 ммоль) и Nметилциклопропанамин гидрохлорид (121 мг, 1,124 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (325 мг, 1,533 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 30 мин. Раствор концентрировали in vacuo с получением белого твердого вещества, которое переносили в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором, высушивали с сульфатом магния и концентрировали in vacuo, и затем очищали в колонке с 40 г силикагеля, элюировали 0-50% этилацетата в гексане с получением титульного соединения (128 мг, 0,566 ммоль, 55,3%) в виде прозрачного бесцветного масла. MS: 227 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-dj δ ppm 0,41-0,47 (m, 2H), 0,48-0,56 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,64 (tt, J=6,7, 3,9 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 3,50 (tt, J=7,5, 5,7 Гц, 1H), 3,84-4,01 (m, 4H).
Получение 66 №циклопропил-Л-метилазетидин-3-амина.
Объединяли раствор трет-бутил-3-(циклопропил(метил)амино)азетидин-1-карбоксилата (73 мг, 0,323 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) и 4 М HCl в диоксане (0,323 мл, 1,290 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 4 ч, затем добавляли 4 М HCl в диоксане (0,323 мл, 1,290 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 21 ч. Раствор затем концентрировали in vacuo с получением титульного соединения в виде хлористоводородной соли, которую применяли без дополнительной очистки.
Получение 67 трет-бутил-6,6-дифтор-4-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилата.
Объединяли трет-бутил-6,6-дифтор-1,4-диазепан-1-карбоксилат (49 мг, 0,207 ммоль) и цианоборгидрид натрия (52 мг, 0,83 ммоль) в THF (1,5 мл) и добавляли 37% водного формальдегида (0,077 мл, 1,037 ммоль) и уксусной кислоты (0,018 мл, 0,311 ммоль) и затем перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Затем добавляли метанол (300 мкл) и смесь концентрировали in vacuo с получением остатка, который переносили в этилацетат (40 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором, высушивали с сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (51 мг, 0,204 ммоль, 98%) в виде прозрачного бесцветного масла. MS: 251 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,46 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,73 (d, J=4,8 Гц, 2H), 2,92 (t, J=13,5 Гц, 2H), 3,55 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,75-3,94 (m, 2H).
Получение 68 6,6-дифтор-1-метил-1,4-диазепана.
Объединяли раствор трет-бутил-6,6-дифтор-4-метил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (50 мг, 0,200 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и 4 М HCl в диоксане (0,4 мл, 1,6 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение 21 ч. Реакционную смесь затем концентрировали in vacuo с получением титульного соединения в виде соли хлористоводородной кислоты, которую применяли без дополнительной очистки. MS: 151 (M+H).
Получение метил-2-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)ацетата.
Объединяли 4-бром-2-фтор-5-метилбензонитрил (4 г, 18,69 ммоль) и диметилмалонат (29,9 мл, 262 ммоль). При продувке смеси азотом добавляли карбонат калия (3,87 г, 28,0 ммоль), гидрокарбонат калия (2,81 г, 28,0 ммоль), три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,119 г, 0,411 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,118 г, 0,206 ммоль). Реакционную смесь нагревали в масляной ванне до 170°C в течение 3 ч, затем охлаждали, разводили этилацетатом и фильтровали через Celite®. Филь
- 17 031647 трат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc, экстрагировали 1 М водным гидроксидом натрия (2х), дважды 10% водным хлоридом натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, затем очищали с помощью флэшхроматографии с получением титульного соединения (1,67 г, 43%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 2,30 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 7,10 (d, J=9,60 Гц, 1H), 7,42 (d, J=6,32 Гц, 1H).
Получение 69 метил-2-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)ацетата.
Объединяли 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил (2 г, 9,34 ммоль), диметилмалонат (12,28 мл, 107 ммоль), карбонат калия (1,937 г, 14,02 ммоль) и гидрокарбонат калия (1,403 г, 14,02 ммоль). Газообразный азот энергично барботировали через данную смесь в течение 1 мин и затем добавляли три-третбутилфосфония тетрафторборат (0,030 г, 0,103 ммоль) и бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,027 г, 0,047 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали в масляной ванне (170°C) и перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и разводили EtOAc (80 мл). Слой EtOAc переливали и пропускали через пробку Celite® (~7 см в ширину и толщиной 1,5 см). Комковатый темный осадок, который оставался в колбе, разводили дополнительными порциями EtOAc и обрабатывали ультразвуком до получения тонкодисперсной суспензии. Растертый в порошок EtOAc также пропускали через пробку Celite®. Объединенные органические вещества из фильтрации концентрировали in vacuo при ~40°C и затем при 90°C в течение 45 мин с получением остатка. Остаток очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения (1,05 г, 5,07 ммоль, 54,2%) в виде прозрачного бесцветного масла. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 2,17 (d, J=2,27 Гц, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,33 Гц, 1H).
Получение 70 метил-2-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-3-(диметиламино)акрилата.
Объединяли метил-2-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)ацетат (5,00 г, 24,13 ммоль), 1,1-диметоксиΝ,Ν-диметилметанамин (32,2 мл, 241 ммоль) и хлорид лития (0,102 г, 2,413 ммоль) и нагревали до 105°C. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали in vacuo и повторно разводили EtOAc (30 мл) и концентрировали с получением масла. Масло растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали водой, 10% водным хлоридом натрия, а затем солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением густого красного масла, которое кристаллизовали с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 23,26 ммоль, 96%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ds) δ ppm 2,10 (s, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,54-2,81 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 7,20 (d, J=10,11 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,07 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 263,2.
Получение 71 6-(4-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты.
Объединяли 6-гидразинилникотиновую кислоту (1,10 г, 7,18 ммоль), метил 2-(4-циано-3-фтор-2метилфенил)-3-(диметиламино)акрилат (2,072 г, 7,90 ммоль), 2-пропанол (18 мл) и 0,5 М водную хлористоводородную кислоту (17,24 мл, 8,62 ммоль). Через 2 ч добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (6,26 мл, 35,9 ммоль). Еще через 1 ч реакционную смесь разводили водой и промывали дважды IPAc. Водную фазу подкисляли до ~pH 3,5 и перемешивали в течение 30 мин с получением твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, промывали водой, этанолом и гептаном и высушивали в течение ночи в вакууме с получением титульного соединения (1,60 г, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (d, J=2,27 Гц, 3H), 7,64 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 8,26 (br. s., 1H), 8,48 (br. s., 2H), 8,98 (t, J=1,52 Гц, 1H), 13,45 (br. s., 2H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 339,2.
Получение 72 6-(4-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты.
Объединяли 6-гидразинилникотиновую кислоту (0,73 г, 4,77 ммоль), метил 2-(4-циано-5-фтор-2метилфенил)-3-(диметиламино)акрилат (1,375 г, 5,24 ммоль), 2-пропанол (18 мл) и 0,5 М водную хлористоводородную кислоту (11,44 мл, 5,72 ммоль). Через 2 ч №этил-№изопропилпропан-2-амин (4,15 мл, 23,83 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разводили водой и промывали IPAc дважды. Водную фазу подкисляли до ~pH 3,5 и перемешивали в течение 30 мин с получением твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, промывали водой, этанолом и гептаном и высушивали в течение ночи в вакууме с получением титульного соединения (1,20 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3H), 7,74 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,91 (d, J=11,62 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37-8,47 (m, 1H), 8,47-8,56 (m, 1H), 8,96 (dd, J=2,15, 0,88 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 339,2.
Получение 73 метил-2-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)ацетата.
Объединяли 4-бром-2-фтор-5-метилбензонитрил (4 г, 18,69 ммоль) и диметилмалонат (29,9 мл, 262 ммоль) и продували азотом. Добавляли карбонат калия (3,87 г, 28,0 ммоль), гидрокарбонат калия (2,81 г, 28,0 ммоль), три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,119 г, 0,411 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,118 г, 0,206 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали в масляной ванне до 170°C. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc. Органический раствор промывали 1 Ν водным гидроксидом натрия (2х), дважды 10% водным хлоридом натрия, а затем солевым рас
- 18 031647 твором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии с получением титульного соединения (1,67 г, 43%) в виде прозрачно бесцветно масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 2,30 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 7,10 (d, J=9,60 Гц, 1H), 7,42 (d, J=6,32 Гц, 1H).
Получение 74 метил-2-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)ацетата.
Объединяли 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил (2 г, 9,34 ммоль), диметилмалонат (12,28 мл, 107 ммоль), карбонат калия (1,937 г, 14,02 ммоль) и гидрокарбонат калия (1,403 г, 14,02 ммоль). Продували азотом в течение 1 мин и затем добавляли три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (0,030 г, 0,103 ммоль) и бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,027 г, 0,047 ммоль). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую масляную ванну (170°С). Через 1 ч смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разводили EtOAc (80 мл). Слой EtOAc переливали и пропускали через пробку Celite® (~7 см в ширину и толщиной 1,5 см). Комковатый темный осадок, который оставался в колбе, разводили дополнительными порциями EtOAc и обрабатывали ультразвуком до получения тонкодисперсной суспензии. Перетертый в порошок EtOAc также пропускали через пробку Celite® и затем концентрировали in vacuo при ~40°С и затем при 90°С в течение 45 мин с получением остатка, который очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии с получением титульного соединения (1,05 г, 5,07 ммоль, 54,2%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 2,17 (d, J=2,27 Гц, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,33 Гц, 1H).
Получение 75 метил-2-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)-3-(диметиламино)акрилата.
Объединяли метил-2-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)ацетат (10,0 г, 48,3 ммоль), 1,1-диметокси^^диметилметанамин (17,25 г, 145 ммоль) и твердый хлорид лития (0,205 г, 4,83 ммоль) и нагревали до 105°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до 10°С и медленно добавляли воду (210 мл). Твердое вещество собирали с помощью вакуумной фильтрации, растворяли в DCM и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением титульного соединения (7,95 г, 63%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 2,07 (d, J=2,53 Гц, 3H), 2,54-2,86 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 7,10 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 263,2.
Получение 76 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила.
В микроволновой лампе объединяли Pd2(dba)3 (0,070 г, 0,077 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,103 г, 0,367 ммоль). Добавляли диоксан (15,32 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Последовательно добавляли бис-(пинаколато)диборон (1,425 г, 5,61 ммоль), калия ацетат (0,751 г, 7,65 ммоль) и 4-бром-2-метилбензонитрил (1 г, 5,10 ммоль). Через пробирку пропускали азот. Затем реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Смесь обрабатывали водой (26 мл) и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением титульного соединения (1,55 г), которое применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
Пример 1. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид о
н3с
Объединяли 6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (30 мг, 0,096 ммоль), EDCI (27,6 мг, 0,144 ммоль), HOBT (19,47 мг, 0,144 ммоль) и DMF (961 мкл), затем добавляли (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (17,66 мкл, 0,144 ммоль) и основание Хунига (68,3 мкл, 0,384 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением титульного соединения (32,1 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ ppm 1,35 (qd, J=12,38, 4,55 Гц, 2H), 1,71 (d, J=12,88 Гц, 2H), 1,84-1,99 (m, 1H), 3,42 (td, J=11,68, 1,64 Гц, 2H), 3,95 (d, J=3,28 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 7,76 (d, J=6,57 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,03 (d, J=6,57 Гц, 1H), 8,28-8,47 (m, 2H), 8,55 (br. s., 1h), 8,85 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 410,1.
Пример 2. №Бензил-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид
p н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием фенилметанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ ppm 4,20 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 7,20-7,48 (m, 5H), 7,72-7,95 (m, 2H), 8,04 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,24-8,75 (m, 3H), 8,90 (br. s., 1H), MS масса/заряд [M+H]+ 402,1.
Пример 3. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-№-( 1-(метоксиметил)цикло- 19 031647 пентил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1(метоксиметил)циклопентанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,51-1,80 (m, 6H), 2,00-2,11 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,39-7,65 (m, 2H), 8,01-8,19 (m, 2H), 8,43 (br. s., 2H), 8,68 (br. s., 1H), 8,86 (t, J=1,52 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+424,3.
Пример 4. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-Л-(1 -метилциклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1метилциклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,61-0,68 (m, 2H), 0,74-0,80 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,41-7,65 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,31-8,52 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,82-8,97 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 366,2.
Пример 5. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-Л-изопропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием пропан-2амина. MS масса/заряд [M+H]+ 354,2.
Пример 6. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Л-изобутилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 2-метилпропан1-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 368,3.
Пример 7. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Л-(2-изопропоксиэтил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием изопропоксиэтанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 398,3.
2Пример 8. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-Л-пропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием пропан-1амина. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,44-1,68 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,46-7,70 (m, 2H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,35-8,59 (m, 2H), 8,61-8,80 (m, 2H), 8,82-8,99 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 354,2.
Пример 9. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)А-((Ь^)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1s,4s)-4метоксициклогексанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,36-1,74 (m, 6H), 1,89 (dd, J=9,09, 4,04 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,32-3,44 (m, 1H), 3,72-4,09 (m, 4H), 7,44-7,66 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,368,57 (m, 3H), 8,68 (br. s., 1H), 8,90 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 424,2.
- 20 031647
Пример 10. ^)Ш-(втор-Бутил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1 H-пиразол-1-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием ^)-бутан-2амина. MS масса/заряд [M+H]+ 368,2.
Пример 11. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)^-(2-(тетрагидро-211пиран-4-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 2-(тетрагидро2H-пиран-4-ил)этанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 424,3.
Пример 12. №(3-Этоксипропил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3этоксипропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J=6,95 Гц, 3H), 1,69-1,84 (m, 2H), 3,313,37 (m, 3H), 3,40-3,45 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,33-7,56 (m, 2H), 8,05 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,27-8,80 (m, 4H), 8,84-8,98 (m, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 398,3.
Пример 13. №Циклобутил-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием циклобутанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,63-1,77 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35-4,52 (m, 1H), 7,63-7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,32-8,68 (m, 2H), 8,70-9,13 (m, 3H), MS масса/заряд [M+H]+ 366,2.
Пример 14. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 - ил )-N-((l -(метоксиметил)циклопропил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1(метоксиметил)циклопропил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,31-0,48 (m, 2H), 0,500,62 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 4H), 3,35 (d, J=6,06 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,34-7,58 (m, 2H), 8,06 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,35-8,72 (m, 4H), 8,84-8,97 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 13,51 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 410,3.
Пример 15. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)никотинамид
з
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием тетрагидро-2И- 21 031647 пиран-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,49-1,68 (m, 2H), 1,80 (dd, J=12,51, 2,40 Гц, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,82-3,95 (m, 5H), 3,96-4,10 (m, 1H), 7,35-7,59 (m, 2H), 8,06 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,33-8,78 (m, 4H), 8,86-8,97 (m, 1H), 13,55 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 396,2.
Пример 16. (S)-6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-(тетрагидро-2Hпиран-4-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (S)-1(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (s, 3H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 3H), 3,19-3,30 (m, 2H), 3,79-3,96 (m, 6H), 7,27-7,66 (m, 2H), 8,06 (d, J=5,30 Гц, 1H), 8,228,82 (m, 4H), 8,84-8,97 (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 424,3.
Пример 17. 6-(5 -Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-А(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1-метокси-2метилпропан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,30-1,41 (m, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,78-3,93 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,30-8,68 (m, 3H), 8,84 (d, J=1,52 Гц, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 398,3.
Пример 18. 6-(5 -Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 - ил )-N-(3 -(пиперидин-1ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(пиперидин1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ ppm 1,28-1,48 (m, 1H), 1,54-1,75 (m, 3H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,88-2,01 (m, 2H), 2,88 (br. s., 2H), 3,03-3,19 (m, 2H), 3,32-3,50 (m, 4H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H),
8,15 (d, J=8,08 Гц, 2H), 8,37-8,81 (m, 3H), 8,82-8,98 (m, 2H), 9,15 (br. s., 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 19. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-(пирролидин-1ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(пирролидин1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ ppm 1,71-2,21 (m, 6H), 3,01 (br. s., 2H), 3,14-3,26 (m, 2H), 3,38 (q, J=6,57 Гц, 2H), 3,56 (br. s., 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=8,08 Гц, 2H), 8,37-8,58 (m, 2H), 8,67 (br. s., 1H), 8,86 (t, J=5,56 Гц, 1H), 8,90-8,97 (m, 1H), 9,63 (br. s., 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 417,2.
Пример 20. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-А(3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1-(3аминопропил)пирролидин-2-она. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (quin, J=7,07 Гц, 2H), 1,87-1,99 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 4H), 3,33-3,41 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,02-8,86 (m, 6H), 8,87-8,99 (m, 1H), 13,55 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,1.
- 22 031647
Пример 21. №(3-(Ш-Имидазол-1-ил)пропил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Шпиразол-1-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(1Hимидазол-1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (quin, J=6,76 Гц, 2H), 3,32 (q, J=6,40 Гц, 2H), 4,28 (t, J=6,95 Гц, 2H), 7,69 (t, J=1,52 Гц, 1H), 7,75-7,87 (m, 3H), 8,15 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,41 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 8,50 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,82 (br. s., 1H), 8,88-8,96 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 13,95 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 414,1.
Пример 22. №(1-Этилпиперидин-4-ил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1ил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1этилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,69-2,08 (m, 4H), 2,86-3,25 (m, 4H), 3,45 (br. s., 2H), 3,89-4,19 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,05-8,79 (m, 5H), 8,84-8,99 (m, 1H), 9,77-10,36 (m, 1H), 13,47 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 417.
Пример 23. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Щ2-(1-метилпирролидин2-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 2-(1метилпирролидин-2-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,59-2,06 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,65-2,94 (m, 3H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,22-3,46 (m, 3H), 3,52-3,63 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,30-8,77 (m, 3H), 8,78-9,00 (m, 2H), 9,63 (br. s., 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 417.
Пример 24. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Щ1-пропилпиперидин-4ил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1пропилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,23 (br. s., 1H), 1,54-1,84 (m, 4H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,75-3,03 (m, 3H), 3,34-3,48 (m, 2H), 4,02 (br. s., 1H), 7,53 (d, J=8,59 Гц, 2H), 7,99 (d, J=8,59 Гц, 3H), 8,18 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 8,58 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,81 (d, J=2,02 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 437.
6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-^(2-гидроксиПример 25. этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 2аминоэтанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ ppm 3,30 (q, J=5,89 Гц, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,52-7,73 (m, 2H), 8,06 (d, J=6,06 Гц, 1H), 8,35-8,52 (m, 2H), 8,67-8,83 (m, 2H), 8,85-8,93 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 356,1.
Пример 26. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-№-(3 -гидроксипропил)никотинамид
- 23 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-аминопропан1-ола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dj) δ ppm 1,70 (quin, ^^3 Гц, 2H), 3,35 (q, J=J,74 Гц, 2H), 3,48 (t, J=j,19 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,39-7^9 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,34-8,57 (m, 2H), 8,72 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,90 (t, J=1,39 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 370,2.
Пример 27. N-(2-Tидрокси-1 -(тетрагидрофуран-3-ил)этил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4ил)-1 Шпиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 2-амино-2(тетрагидрофуран-3-ил)этанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,52-1,73 (m, 1H), 1,85-2,0J (m, 1H), 3,37-3,82 (m, 7H), 3,8J (s, 3H), 3,93-4,03 (m, 1H), 4,78 (br. s., 1H), 7,08-7,70 (m, 2H), 8> (d, J=5,05 Гц, 1H), 8,18-8,85 (m, 4H), 8,91 (dt, J=5,5J, 1,39 Гц, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 42J.
Пример 28. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-(4-гидроксибутил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 4-аминобутан-
1-ола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,42-1,62 (m, 4H), 3,24-3,34 (m, 2H), 3,43 (t, J=6,44 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,43 (br. s., 1H), 7,30-7,55 (m, 2H), 8,05 (d, J=5,5J Гц, 1H), 8,23-8,82 (m, 4H), 8,84-8^ (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 384,2.
Пример 29. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-(2-метилпиперидин1-ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(2метилпиперидин-1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,1J-1,3J (m, 3H), 1,40-2,03 (m, 8H), 2,82-3,52 (m, 7H), 3,83-4,03 (m, 3H), 7,37-7,73 (m, 2H), 8,10 (d, J=4,80 Гц, 1H), 8,31-8,81 (m, 3H), 8,92 (br. s., 2H), 9,07-9,42 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 451,2.
Пример 30. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-№-((1 -метилпиперидин-4ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1метилпиперидин-4-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,38 (d, J=12,88 Гц, 2H), 1,81 (d, J=3,54 Гц, 1H), 1,91 (d, J=13,J4 Гц, 2H), 2,7J (d, J=4,55 Гц, 3H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (t, J=J,32 Гц, 2H), 3,44 (d, J=12,J3 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,35-7^1 (m, 2H), 8,07 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,23-8,73 (m, 3H), 8,79 (t, J=5,J8 Гц, 1H), 8,8J-8,95 (m, 1H), 9,12 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 423,2.
Пример 31. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 - ил )-N-(2-( 1 -метилпирролидин2-ил)этил)никотинамид
- 24 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(1метилпирролидин-2-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,81 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 2H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,28-2,41 (m, 1H), 2,84 (d, J=4,80 Гц, 3H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,22-3,35 (m, 1H), 3,40 (q, J=6,32 Гц, 2H), 3,58 (dd, J=11,49, 7,96 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,40-7,64 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,35-8,56 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,78-8,99 (m, 2H), 9,61 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 423,2.
Пример 32. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Л-(3-морфолинопропил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3морфолинопропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,89-2,00 (m, 2H), 3,09 (br. s., 2H), 3,163,24 (m, 2H), 3,33-3,51 (m, 4H), 3,65 (t, J=12,00 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (d, J=11,62 Гц, 2H), 7,44-7,68 (m, 2H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,36-8,57 (m, 2H), 8,71 (s, 1H) 8,80-9,01 (m, 2H), 9,78 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 439,2.
Пример 33. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Л-(1-метилпиперидин-4ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1метилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,68-2,00 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,70-2,88 (m, 3H), 3,01-3,24 (m, 2H), 3,50 (d, J=12,13 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,99-4,11 (m, 1H), 7,49-7,70 (m, 2H), 8,11 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,40-8,53 (m, 2H), 8,67-8,83 (m, 2H), 8,84-8,98 (m, 1H), 9,64 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 409,2.
Пример 34. №Этил-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием этанамина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J=7,20 Гц, 3H), 3,22-3,39 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,28-7,72 (m, 2H), 8,08 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,31-8,84 (m, 4H), 8,91 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 340,2.
Пример 35. №(3-(Ш-иимидазол-1-ил)пропил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Шпиразол-1-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(1Нимидазол-1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,02-2,18 (m, 2H), 3,32 (q, J=6,48 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,29 (t, J=6,95 Гц, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (d, J=5,81 Гц, 1H), 7,72 (t, J=1,64 Гц, 1H), 7,85 (t, J=1,64 Гц, 1H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,37-8,56 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,84 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,91 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H), 9,16 (t, J=1,26 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 420,2.
Пример 36. 6-(5 -Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-Л-((1 -метилпирролидин-3ил)метил)никотинамид
- 25 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1метилпирролидин-3-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,57-2,29 (m, 3H), 2,76-3,22 (m, 5H), 3,32-3,73 (m, 4H), 3,89-4,01 (m, 3H), 7,45-7,71 (m, 2H), 8,11 (d, J=6,06 Гц, 1H), 8,32-8,59 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,81-9,01 (m, 2H), 9,90 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 409,2.
Пример 37. N-(1 -Этилпиперидин-4-ил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1этилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19-1,33 (m, 3H), 1,69-2,15 (m, 4H), 2,983,32 (m, 4H), 3,34-3,64 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99-4,25 (m, 1H), 7,45-7,67 (m, 2H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,37-8,82 (m, 4H), 8,86-8,97 (m, 1H), 9,29 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 423,2.
Пример 38. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-№-(3-(пиперидин-1ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(пиперидин1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (dd, J=12,25, 3,66 Гц, 1H), 1,55-1,74 (m, 3H), 1,82 (d, J=14,15 Гц, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,79-2,96 (m, 2H), 3,11 (dt, J=10,67, 5,15 Гц, 2H), 3,28-3,52 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 7,45-7,70 (m, 2H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,35-8,57 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,82-8,99 (m, 2H), 9,14 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+437,2.
Пример 39. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)-№-(3-(пирролидин-1ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(пирролидин1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,79-2,07 (m, 6H), 2,93-3,07 (m, 2H), 3,21 (dt, J=10,42, 5,53 Гц, 2H), 3,32-3,43 (m, 2H), 3,57 (dd, J=10,48, 5,18 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,42-7,71 (m, 2H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,33-8,57 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,80-8,99 (m, 2H), 9,65 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 423,2.
Пример 40. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-№-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием метанамина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,83 (d, J=4,55 Гц, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,12 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,38-8,52 (m, 2H), 8,66-8,80 (m, 2H), 8,90 (d, J=1,01 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 326,1.
Пример 41. №(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Шпиразол-1-ил)никотинамид
- 26 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 1циклопропилпиперидин-4-амина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,74-1,02 (m, 3H), 2,08 (s, 5H), 2,722,99 (m, 1H), 3,58 (br. s., 4H), 3,92 (s, 3H), 4,01-4,27 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 2H), 8,10 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,378,81 (m, 4H), 8,90 (s, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 435,2.
Пример 42. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)-№-(3-(метиламино)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием N1метилпропан-1,3-диамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,75-1,93 (m, 2H), 2,59 (t, J=5,43 Гц, 3H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,37 (q, J=6,57 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,38-7,60 (m, 2H), 8,07 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,21-8,79 (m, 5H), 8,85 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,89-8,99 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 383,2.
Пример 43. N-(3-( 111-11иразоч-1 -ил)пропил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1 H-пиразол1-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-(1Н-пиразол1-ил)пропан-1-амина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,97-2,12 (m, 2H), 3,28 (q, J=6,74 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,20 (t, J=6,95 Гц, 2H), 6,17-6,31 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,50-7,67 (m, 2H), 7,74-7,81 (m, 1H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,32-8,57 (m, 2H), 8,63-8,85 (m, 2H), 8,87-8,95 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 420,2.
Пример 44. №(3-(Диметиламино)пропил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1I I-i ниразоч-1 ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием N1,N1диметилпропан-1,3-диамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,77-1,98 (m, 2H), 2,80 (d, J=4,29 Гц, 6H), 3,13 (dt, J=10,23, 4,99 Гц, 2H), 3,37 (q, J=6,32 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,40-7,66 (m, 2H), 8,08 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,33-8,57 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,77-9,01 (m, 2H), 9,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 397,3.
Пример 45. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-№-((^^)-2(метоксиметил)циклопентил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1R,2S)-2(метоксиметил)циклопентанамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,43-1,59 (m, 2H), 1,61-1,82 (m, 3H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,20-3,24 (m, 1H), 3,40 (dd, J=9,35, 6,06 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,43 (dt, J=14,78, 7,26 Гц, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,10 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,38-8,55 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,80-8,98 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 424,2.
Пример 46. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-№-((4-метилморфолин-2ил)метил)никотинамид
- 27 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (4метилморфолин-2-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,76-2,92 (m, 4H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,34-3,54 (m, 4H), 3,68 (t, J=11,87 Гц, 1H), 3,82-3,90 (m, 4H), 4,07 (dd, J=12,76, 2,65 Гц, 1H), 7,30-7,69 (m, 2H), 8,07 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,31-8,56 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,85-9,06 (m, 2H), 10,08 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 425,2.
Пример 47. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-№-(( 1-(метоксиметил)циклопентил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1(метоксиметил)циклопентил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,30-1,67 (m, 8H), 3,19 (s, 2H), 3,24-3,37 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 7,41-7,66 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,35-8,56 (m, 3H), 8,69 (s, 1H), 8,82-8,94 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 438,2.
Пример 48. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-
2-ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (тетрагидро2H-пиран-2-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11-1,28 (m, 1H), 1,37-1,54 (m, 3H), 1,64 (d, J=12,88 Гц, 1H), 1,72-1,86 (m, 1H), 3,20-3,51 (m, 4H), 3,81-4,02 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (dd, J=5,94, 0,88 Гц, 1H), 8,11 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,82 (t, J=5,81 Гц, 1H), 8,92 (t, J=1,52 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 410,2.
Пример 49. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)Ш-(3-метокси-2метилпропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3-метокси-2метилпропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,94-2,08 (m, 1H), 3,083,36 (m, 7H), 3,92 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,36-8,52 (m, 2H), 8,61-8,74 (m, 2H), 8,86-8,93 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 398,2.
Пример 50. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)Ш-(3-метоксибутил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием 3метоксибутан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,06 Гц, 3H), 1,55-1,80 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,42-7,65 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,35-8,53 (m, 2H), 8,588,76 (m, 2H), 8,85-8,94 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 398,2.
Пример 51. Ш(1-(Диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием N1,N1,2триметилпропан-1,2-диамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (s, 6H), 2,86 (s, 6H), 3,65 (br. s., 2H), 3,89 (s, 3H), 7,40-7,63 (m, 2H), 8,07 (d, J=5,56 Гц, 1H), 8,32-8,52 (m, 3H), 8,66 (s, 1H), 8,84-8,95 (m,
- 28 031647
1H), 9,24 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 411,2.
Пример 52. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-№-((^^)-4-метилциклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 1, с использованием (1s,4s)-4метилциклогексанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J=6,57 Гц, 3H), 0,94-1,10 (m, 2H), 1,36 (qd, J=12,51, 3,16 Гц, 3H), 1,71 (d, J=11,87 Гц, 2H), 1,78-1,95 (m, 2H), 3,74 (dtd, J=11,68, 7,74, 7,74, 3,92 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 7,45-7,65 (m, 2H), 8,09 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,35-8,54 (m, 3H), 8,68 (s, 1H), 8,88 (t, J=1,52 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 408,2.
Пример 53. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1I I-ι 1иразол-1 -ил)-№-(2-циклопропилэтил)никотинамид
Объединяли HOBT (66,2 мг, 0,490 ммоль) и EDCI (94 мг, 0,490 ммоль), раствор 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (100 мг, 0,327 ммоль, в DMF (1 мл)) и основание Хунига (169 мг, 1,306 ммоль) в DMF (1 мл). Затем добавляли 2-циклопропилэтанамин (41,7 мг, 0,490 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь разводили MeOH (2 мл) и водой (3 мл) и подкисляли до pH 4 с использованием 1 N HCl с получением твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации и повторно кристаллизовали из MeOH с получением титульного соединения в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,01-0,14 (m, 2H), 0,35-0,49 (m, 2H), 0,68-0,81 (m, 1H), 1,46 (q, J=7,07 Гц, 2H), 3,27-3,43 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (d, J=6,32 Гц, 2H), 8,34-8,79 (m, 4H), 8,85-8,97 (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 374,2.
Пример 54. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Х-(2,2-диметилциклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру пример 53, с использованием 2,2диметилциклопропанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 374,1.
Пример 5 5. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-111-11иразол-1 -ил)-Х-(2-метокси-2-метилпропил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру пример 53, с использованием 2метокси-2-метилпропан-1-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 392,1.
Пример 56. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Х-((1-(метоксиметил)циклопропил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру пример 53, с использованием (1(метоксиметил)циклопропил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,20-0,74 (m, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (d, J=5,31 Гц, 2H), 8,26-8,85 (m, 4H), 8,86-8,98 (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404,1.
Пример 57. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-111-11иразол-1 - ил )-N-(( 1-метилпиперидин-4ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру пример 53, с использованием (1- 29 031647 метилпиперидин-4-ил)метанамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,24-1,48 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,70-2,98 (m, 5H), 3,23 (t, J=6,19 Гц, 2H), 3,44 (d, J=11,62 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,32-8,77 (m, 3H), 8,81 (t, J=5,43 Гц, 1H), 8,88-8,97 (m, 1H), 9,20 (br. s., 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 417,2.
Пример 58. (R)-N-(втор-Бутил)-6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотинамид
Объединяли ^)-бутан-2-амин (22,8 мг, 0,312 ммоль) и раствор, состоящий из 6-(4-(4-циано-2метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (50 мг, 0,156 ммоль), HOBT гидрата (35,9 мг, 0,234 ммоль), EDCI (44,9 мг, 0,234 ммоль) и основания Хунига (0,103 мл, 0,624 ммоль) в DMA (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем очищали посредством препаративной HPLC с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,57 Гц, 3H), 1,44-1,63 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,95 (dt, J=14,02, 7,14Гц, 1H), 7,57-7,90 (m, 3H), 7,92-8,73 (m, 4H), 8,82-8,97 (m, 1H), 13,20 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 376.
Пример 59. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием тетрагидро2H-пиран-4-амина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (qd, J=11,96, 4,29 Гц, 2H), 1,80 (dd, J=12,51, 2,40 Гц, 2H), 2,38-2,48 (m, 3H), 3,41 (td, J=11,62, 1,77 Гц, 2H), 3,90 (dt, J=9,85, 2,02 Гц, 2H), 3,98-4,10 (m, 1H), 7,56-7,88 (m, 3H), 8,18 (br. s., 1H), 8,35-8,71 (m, 3H), 8,82-9,02 (m, 1H), 13,18 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404,2.
Пример 60. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-пропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием пропан-1амина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,57 (sxt, J=7,33 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 2H), 7,55-7,89 (m, 3H), 7,93-8,80 (m, 4H), 8,81-9,09 (m, 1H), 13,20 (br. s., 1H), MS масса/заряд [M+H]+ 362,2.
Пример 61. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 1метилциклопропанамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,53-0,62 (m, 2H), 0,66-0,75 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,53-7,79 (m, 3H), 8,03-8,20 (m, 1H), 8,32 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,69-9,00 (m, 2H), 13,13 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 374,2.
Пример 62. (S)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1 -метокси-3метилбутан-2-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием (В)-1-метокси-
3-метилбутан-2-амина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,85-1,01 (m, 6H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 3H), 3,21-3,31 (m, 3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,93-4,07 (m, 1H), 7,60-7,87 (m, 3H), 7,99-8,72 (m, 4H), 8,839,03 (m, 1H), 13,19 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 420,2.
Пример 63. да-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1I I-ι 1иразол-1 -ил)-№(1 -(тетрагидро-2H- 30 031647 пиран-4-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием (R)-1(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,08-1,14 (m, 1H), 1,14-1,23 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,56 (d, J=12,88 Гц, 2H), 2,31-2,40 (m, 3H), 3,14-3,33 (m, 4H), 3,77 (dd, J=11,12,
3,28 Гц, 2H), 7,55-7,79 (m, 3H), 7,99-8,72 (m, 4H), 8,80-8,90 (m, 1H), 13,14 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 64. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(тетрагидро-2H-пиран-
4-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 2-(тетрагидро2И-пиран-4-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,08-1,14 (m, 1H), 1,14-1,23 (m, 2H), 1,401,46 (m, 2H), 1,56 (d, J=12,88 Гц, 2H), 2,31-2,40 (m, 3H), 3,14-3,33 (m, 4H), 3,77 (dd, J=11,12, 3,28 Гц, 2H), 7,55-7,79 (m, 3H), 7,99-8,72 (m, 4H), 8,80-8,90 (m, 1H), 13,14 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 65. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(1-метокси-2метилпропан-2-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 1-метокси-2метилпропан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 7,62-7,81 (m, 3H), 7,89-8,52 (m, 4H), 8,83-8,89 (m, 1H), 13,22 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
Пример 66. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-^(2-(тетрагидрофуран-3ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 2(тетрагидрофуран-3-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (dq, J=11,94, 7,81 Гц, 1H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,97 (dtd, J=12,06, 7,48, 7,48, 4,80 Гц, 1H), 2,13 (dt, J=14,72, 7,42 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,56 (q, J=7,58 Гц, 1H), 3,66 (td, J=8,21, 4,80 Гц, 1H), 3,76 (dd, J=7,83, 7,33 Гц, 1H), 7,557,80 (m, 3H), 7,92-8,58 (m, 3H), 8,67 (br. s., 1H), 8,80-8,89 (m, 1H), 13,14 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 67. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(4-метокси-2метилбутан-2-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 4-метокси-2метилбутан-2-амина на месте. MS масса/заряд [M+H]+ 420,2.
Пример 68. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((lr,4r)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием (1r,4r)-4метоксициклогексанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,08-1,22 (m, 2H), 1,25-1,41 (m, 2H), 1,761,89 (m, 2H), 1,97 (d, J=10,36 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,99-3,12 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 3H), 3,72 (dtd, J=11,27, 7,44, 7,44, 3,92 Гц, 1H), 7,54-7,76 (m, 3H), 7,85-8,61 (m, 4H), 8,83 (d, J=1,26 Гц, 1H), 13,12 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2
- 31 031647
Пример 69. ил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(4-метоксибутан-2-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 4метоксибутан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,58-1,80 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,31 (t, J=6,44 Гц, 2H), 3,97-4,13 (m, 1H), 7,52-7,78 (m, 3H), 7,88-8,68 (m, 4H), 8,78-8,88 (m, 1H), 13,13 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
Пример 70. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(3-(циклопропилметокси)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 3(циклопропилметокси)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm -0,07-0,05 (m, 2H), 0,24-0,35 (m, 2H), 0,75-0,90 (m, 1H), 1,63 (quin, J=6,63 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,07 (d, J=6,82 Гц, 2H), 3,16-3,25 (m, 2H), 3,30 (t, J=6,32 Гц, 2H), 7,46-7,70 (m, 3H), 7,81-8,64 (m, 4H), 8,72-8,81 (m, 1H), 13,04 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 71. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Н-(2-гидрокси-1(тетрагидрофуран-3-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 58, с использованием 2-амино-2(тетрагидрофуран-3-ил)этанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,66 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 1H), 2,34-2,39 (m, 3H), 3,32-3,77 (m, 7H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,71 (br. s., 1H), 7,52-7,82 (m, 3H), 7,93-8,64 (m, 4H), 8,86 (ddd, J=5,81, 2,15, 0,88 Гц, 1H), 13,16 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 434,1.
Пример 72. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Н-(пиперидин-4ил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (50 мг, 0,163 ммоль), EDC (46,9 мг, 0,245 ммоль) и HOBT (37,5 мг, 0,245 ммоль) и DMA (1 мл), и обрабатывали основанием Хунига (0,114 мл, 0,653 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли к 4-амино-1-Вос-пиперидину (38,5 мг, 0,327 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разводили до общего объема приблизительно 1,5 мл метанолом и очищали посредством препаративной HPLC. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который обрабатывали TFA (2 мл) в DCM (2 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь концентрировали in vacuo и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (39,3 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,65-1,82 (m, 2H), 1,93-2,08 (m, 2H), 2,94-3,16 (m, 2H), 3,35 (d, J=12,63 Гц, 2H), 3,99-4,19 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,29-8,78 (m, 6H), 8,87-8,99 (m, 1H), 13,59 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 389,2.
Пример 73. ^)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Н-(пирролидин-3ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 72, с использованием ^)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,93-2,12 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 1H), 3,11-3,53 (m, 4H), 4,53 (dq, J=11,94, 6,04 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,27-9,07 (m, 7H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 375,2.
- 32 031647
Пример 74. (К)-№-(1-Цианобутан-2-ил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1ил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (29 мг, 0,095 ммоль), EDCI (27,2 мг, 0,142 ммоль), HOBT (19,2 мг, 0,142 ммоль) в DMF(1 мл) и добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (66,0 мкл, 0,379 ммоль). Затем добавляли (Я)-3-аминопентаннитрил (13,9 мг, 0,142 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм) с использованием градиента 40-65% ACN (с 0,035% TFA) в воде (с 0,05% TFA) с получением титульного соединения (16,2 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,67 (quin, J=7,20 Гц, 2H), 2,70-2,95 (m, 2H), 4,05-4,22 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,41-8,86 (m, 4H), 8,94 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 387,2.
Пример 75. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-циклогексилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием циклогексанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,06-1,23 (m, 1H), 1,33 (t, J=9,60 Гц, 4H), 1,52-1,66 (m, 1H), 1,76 (br. s., 2H), 1,86 (br. s., 2H), 3,66-3,92 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (d, J=5,30 Гц, 2H), 8,45 (d, J=8,34 Гц, 3H), 8,53-8,76 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 13,19-13,98 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 388,2.
Пример 7 6. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)-№-( 1-метилазетидин-3 ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 1метилазетидин-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,92 (s, 3H), 3,98-4,27 (m, 4H), 4,36-4,58 (m, 2H), 4,67-4,95 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,03-8,29 (m, 2H), 8,32-8,83 (m, 3H), 8,87-9,02 (m, 1H), 9,179,41 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 375,2.
Пример 77. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 2,2,2трифторэтанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,06-4,25 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,41-8,59 (m, 2H), 9,35 (t, J=6,32 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 388,0.
Пример 78. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-фторэтил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 2фторэтанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,58 (q, J=5,05 Гц, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 4,52 (t, J=5,05 Гц, 1H), 4,64 (t, J=4,93 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=8,08 Гц, 2H), 8,39-8,56 (m, 2H), 8,67 (br. s., 1H), 8,89-9,02 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 352,1.
Пример 79. N-(6-Хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-хлор-2,3дигидро-Ш-инден-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,92-2,13 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 5,57 (q, J=7,83 Гц, 1H), 7,18-7,45 (m, 3H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,02-8,27 (m, 2H), 8,35
- 33 031647
8,58 (m, 2H), 8,66 (br. s., 1H), 8,87-9,01 (m, 1H), 9,06 (d, J=7,83 Гц, 1H), 13,56 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 456,1.
Пример 80. №(втор-Бутил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием бутан-2амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,89 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,57 Гц, 3H), 1,44-1,63 (m, 2H), 3,95 (dt, J=13,96, 7,04 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,33-8,55 (m, 3H), 8,66 (br. s., 1H),
8,85-8,98 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 362,1.
Пример 81. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 H-пиразол^ -ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием тетрагидро2H-пиран-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,68 (m, 2H), 1,80 (dd, J=12,63, 2,27 Гц, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,84-3,96 (m, 2H), 3,97-4,12 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,09-8,19 (m, 2H), 8,33-8,48 (m, 2H), 8,52-8,60 (m, 1H), 8,64 (br. s., 1H), 8,85-8,97 (m, 1H), 13,31-13,80 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+
390,1.
Пример 82. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(1-метил-2-оксопиперидин-4ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 4-амино-1метилпиперидин-2-она. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,76-1,94 (m, 1H), 1,96-2,12 (m, 1H), 2,33 (dd, J=17,05, 8,97 Гц, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,31-3,35 (m, 2H), 4,25 (td, J=6,38, 3,41 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,43 (d, J=7,07 Гц, 2H), 8,70 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,91 (s, 1H), 13,19-13,81 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 456,1.
Пример 83. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(6-метокси-2,3-дигидро-Шинден-1-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-метокси-2,3дигидро-Ш-инден-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,99 (dd, J=12,63, 8,34 Гц, 1H), 2,44-2,55 (m, 2H) 2,73-2,85 (m, 1H), 2,92 (dd, J=8,72, 2,91 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,55 (d, J=7,83 Гц, 1H), 6,69-6,92 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,83 Гц, 2H), 8,34-8,81 (m, 3H), 8,87-9,12 (m, 2H), 13,24-13,87 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 452,1.
Пример 84. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(4,4-дифторциклогек сил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 4,4дифторциклогексанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,71 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 3H), 2,052,21 (m, 3H), 3,97-4,10 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,33-8,55 (m, 3H), 8,66 (br. s., 1H),
8,85-8,98 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 424,1.
Пример 85. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4ил)никотинамид
- 34 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 2-(4аминопиперидин-1-ил)этанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,79-1,96 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 2H), 3,07-3,25 (m, 4H), 3,37 (d, J=19,45 Гц, 1H), 3,59 (d, J=11,87 Гц, 2H), 3,76 (t, J=4,93 Гц, 2H), 3,98-4,25 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,45 (d, J=6,57 Гц, 1H), 8,52-8,71 (m, 1H), 8,75 (d, J=7,07 Гц, 1H), 8,93 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 433,1.
Пример 86. (К)-К-(втор-Бутил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (И)-бутан-2амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,42-1,65 (m, 2H), 3,95 (dt, J=13,89, 7,20 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (d, J=5,81 Гц, 2H), 8,41 (dd, J=13,89, 7,58 Гц, 3H), 8,65 (br. s., 1H), 8,91 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 362,1.
Пример 86. ^)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-К-(тетрагидрофуран-3ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (S)тетрагидрофуран-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,83-2,01 (m, 1H), 2,18 (s, IH), 3,63 (dd, J=8,97, 4,17 Гц, 1H), 3,66-3,79 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,41-4,59 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,45 (br. s., 2H), 8,55-8,73 (m, 1H), 8,78 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+
376,1.
Пример 87. ^)-К-(втор-Бутил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием ^)-бутан-2амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,57 Гц, 3H), 1,40-1,68 (m, 2H), 3,95 (dt, J=13,89, 7,20 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 7,99-8,25 (m, 2H), 8,29-8,55 (m, 3H), 8,64 (br. s., 1H), 8,91 (s, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 362,1.
Пример 8 8. (И)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 Шпиразол-1 -ил)-№-(1 -циклопропилэтил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (R)-1циклопропилэтанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,17-0,27 (m, 1H), 0,28-0,36 (m, 1H), 0,360,44 (m, 1H), 0,44-0,53 (m, 1H), 0,93-1,08 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,82 Гц, 3H), 3,42-3,61 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,13 (br. s., 2H), 8,44 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,54-8,78 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 374,1.
Пример 89. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-К-(2-изопропоксиэтил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-изопропоксиэтанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,10 (d, J=6,06 Гц, 6H), 3,42 (q, J=5,81 Гц, 2H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,55-3,64 (m, 1H),
7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,42 (d, J=7,58 Гц, 1H), 8,68 (br. s., 1H), 8,77 (t, J=5,05 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,1.
Пример 90. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-№-(3-(2-метилпиперидин-1ил)пропил)никотинамид
- 35 031647
ΓΊ_1
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 1-(3аминопропил)2-метилпиперидина в виде соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,18-1,33 (m, 3H), 1,39-1,55 (m, 2H), 1,56-1,73 (m, 2H), 1,74-2,03 (m, 4H), 2,90-3,34 (m, 5H), 3,42-3,86 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,83 Гц, 2H), 8,06-8,29 (m, 2H), 8,34-8,62 (m, 2H), 8,68 (br. s., 1H), 8,89 (br. s., 1H), 8,93 (s, 1H), 8,98-9,33 (m, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 91. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Ы-(3-морфолинопропил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием N-(3аминопропил)морфолина в виде соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,85-2,02 (m, 2H), 3,10 (br. s., 2H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 3H), 3,67 (br. s., 3H), 3,96 (br. s., 2H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H),
8,15 (d, J=5,31 Гц, 2H), 8,43 (d, J=7,07 Гц, 1H), 8,47-8,61 (m, 1H), 8,68 (br. s., 1H), 8,88 (t, J=5,56 Гц, 1H), 8,91-8,96 (m, 1H), 9,47-10,02 (m, 1H), 13,21-13,71 (m, 1H), MS масса/заряд [M+H]+ 433,2.
Пример 92. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Ы-((1-метилпирролидин-3ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (1метилпирролидин-3-ил)метанамина в виде соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,96 (m, 1H), 1,98-2,29 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 1H), 2,71-2,92 (m, 4H), 2,96-3,25 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 1H), 3,51-3,74 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,42 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 8,67 (br. s., 1H), 8,88 (br. s., 1H), 8,90-8,98 (m, 1H), 9,79 (br. s., 1H), 13,51 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+
403,2.
Пример 93. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Ы-(1-циклопропилпиперидин-4ил)никотинамид
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 1-циклопропилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (d, J=6,57 Гц, 2H), 0,93-1,01 (m, 2H), 1,76 (t, J=6,06 Гц, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,73-2,91 (m, 1H), 3,25-3,41 (m, 2H), 3,51-3,69 (m, 2H), 4,08 (br. s., 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,45 (br. s., 1H), 8,50-8,81 (m, 3H), 8,859,17 (m, 2H), 13,53 (br. s., 1H), MS масса/заряд [M+H]+ 429,2.
Пример 94. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Ы-((1-метилпиперидин-4ил)метил)никотинамид о
Н3с
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (1метилпиперидин-4-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,22-1,29 (m, 1H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,80 (d, J=3,54 Гц, 1H), 1,91 (d, J=13,64 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,23 (t, J=6,19 Гц, 2H), 3,45 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,71-7,90 (m, 2H), 8,22 (d, J=13,64 Гц, 1H), 8,43 (br. s., 2H), 8,82 (br. s., 1H), 8,93 (dd, J=2,02, 0,76 Гц, 1H), 9,28 (br. s., 1H), 13,23 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
- 36 031647
Пример 95. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-(диметиламино)пропил)никотинамид
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и N1-N1диметилпропан-1,3-диамина. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,81-2,01 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,80 (d, J=4,04 Гц, JH), 3,13 (dt, J=10,3J, 4,93 Гц, 2H), 3,37 (q, J=J,40 Гц, 2H), 7^7 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H),
7,79 (br. s., 1H), 8,22 (d, J=1J,93 Гц, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 8,8J (br. s., 1H), 8,93 (dd, J=2,15, 0,88 Гц, 1H), 9,38 (br. s., 1H), 13,25 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 405,2.
Пример 9J. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1-метилпирролидин-3ил)метил)никотинамид о
H3c
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (1метилпирролидин-3-ил)метанамина. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1^1-1,97 (m, 1H), 1,98-2,29 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 3H), 2,54-2^5 (m, 1H), 2,73-2,91 (m, 4H), 2,97-3,25 (m, 1H), 3,40 (dt, J=18,51, J,28 Гц, 2H), 3,50-3,78 (m, 2H), 7^7 (d, J=7,33 Гц, 1H), 7,70-7,89 (m, 2H), 8,12-8,32 (m, 1H), 8,33-8,74 (m, 2H), 8,778,98 (m, 2H), 9^-9,94 (m, 1H), 12,J2-13,J8 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 417,2.
Пример 97. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-(2-метилпиперидин-1ил)пропил)никотинамид
н3с
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-(2метилпиперидин-1-ил)пропан-1-амина. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,20-1,32 (m, 3H), 1,38-1,55 (m, 2H), 1,5J-1,74 (m, 2H), 1,74-2,0J (m, 4H), 2,40-2,47 (m, 3H), 2,91-3,^ (m, 2H), 3,^-3,34 (m, 2H), 3,353^9 (m, 3H), 7^3-7,70 (m, 1H), 7,72-7,8J (m, 2H), 8,20 (br. s., 1H), 8,42 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,85-9,00 (m, 2H), 9,03-9,38 (m, 1H), 12^3-13,81 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 459,2.
Пример 98. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-этилпиперидин-4ил)никотинамид
Н3С
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1этилпиперидин-4-амина. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,13-1,31 (m, 3H), 1,71-1,88 (m, 2H), 1,912,20 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,01-3,18 (m, 3H), 3,23-3,43 (m, 1H), 3,55 (d, J=12,13 Гц, 2H), 3,99-4,28 (m, 1H), 7^7 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,70-7,8J (m, 2H), 8,07-8,31 (m, 1H), 8,32-8^4 (m, 2H), 8,73 (d, J=J,32 Гц, 1H), 8,848,99 (m, 1H), 9,24 (br. s., 1H), 12,78-13,45 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 99. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)-№(3-(пиперидин-1ил)пропил)никотинамид о
н3с
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-(пиперидин-1ил)пропан-1-амина. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-dj) δ ppm 1,20-1,47 (m, 1H), 1,52-1,75 (m, 3H), 1,82 (d, J=14,40 Гц, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,78-2,98 (m, 2H), 3,11 (dt, J=10,55, 4,9J Гц, 2H), 3,37 (q,
- 37 031647
J=6,48 Гц, 2H), 3,46 (d, J=11,87 Гц, 2H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,20 (br. s., 1H), 8,42 (d, J=7,58 Гц, 1H), 8,53 (br. s., 1H), 8,89 (t, J=5,18 Гц, 1H), 8,91-8,98 (m, 1H), 9,13 (br. s., 1H), 13,25 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 445,2.
Пример 100. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(1-метилпиперидин-4ил)никотинамид
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1метилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,71-1,85 (m, 2H), 1,92-2,14 (m, 2H), 2,382,47 (m, 3H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 1H), 3,49 (d, J=11,87 Гц, 1H), 3,98-4,24 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,58 Гц, 1H), 7,71-7,87 (m, 2H), 8,21 (d, J=12,13 Гц, 1H), 8,35-8,59 (m, 2H), 8,72 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,88-8,98 (m, 1H), 9,46 (br. s., 1H), 12,72-13,42 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 417,2.
Пример 101. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№((4-метилморфолин-2ил)метил)никотинамид
Н3
N
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (4метилморфолин-2-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3H), 2,78-2,94 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 1H), 3,31-3,58 (m, 4H), 3,68 (t, J=11,75 Гц, 1H), 3,78-3,95 (m, 1H), 4,08 (dd, J=12,88, 3,03 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,21 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,44 (d, J=7,07 Гц, 2H),
8,85-9,06 (m, 2H), 9,93 (br. s., 1H), 12,57-13,73 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 433,2.
Пример 102. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(2-(1-метилпирролидин2-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-(1метилпирролидин-2-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,83 (m, 2H), 1,83-2,08 (m, 2H), 2,18 (dd, J=12,88, 4,29 Гц, 1H), 2,27-2,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (d, J=3,54 Гц, 3H), 3,08 (br. s., 1H),
3,29 (br. s., 1H), 3,40 (q, J=6,57 Гц, 2H), 3,58 (d, J=4,29 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,58 Гц, 1H), 7,70-7,89 (m, 2H), 8,20 (br. s., 1H), 8,42 (br. s., 1H), 8,50-8,71 (m, 1H), 8,84 (br. s., 1H), 8,89-8,95 (m, 1H), 9,53 (br. s., 1H), 12,81-13,56 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 103. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№((1Я^)-2(метоксиметил)циклопентил)никотинамид
,Ν
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (1Я^)-2-(метоксиметил)циклопентанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,60 (m, 2H), 1,60-1,83 (m, 3H), 1,84-2,01 (m, 1H), 2,20-2,37 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,40 (dd, J=9,35, 6,06 Гц, 2H), 4,43 (t, J=7,45 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,58 Гц, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,81 (d, J=18,69 Гц, 1H), 8,24-8,70 (m, 3H), 8,88 (d, J=1,77 Гц, 1H), 13,24 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 104. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-морфолинопропил)никотинамид
- 38 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и соли TFA 3-морфолинопропан-1амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,17-1,31 (m, 2H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,402,46 (m, 3H), 3,37-3,49 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 1H), 4,58 (br. s., 1H), 7,65 (dd, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,16 (br. s., 1H), 8,25-8,65 (m, 3H), 8,80-9,01 (m, 1H), 12,36-13,83 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 447,2.
Пример 105. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1 H-i шразол-1 -ил )-N-(3 -(пирролидин-1ил)пропил)никотинамид о
Н3С
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1амина в виде соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-cU) δ ppm 1,80-1,96 (m, 4H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,91-3,09 (m, 2H), 3,21 (dt, J=10,36, 5,43 Гц, 2H), 3,38 (q, J=6,40 Гц, 2H), 3,49-3,64 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,58 Гц, 1H), 7,74 (s, 2H), 8,03-8,33 (m, 1H), 8,43 (br. s., 2H), 8,85 (br. s., 1H), 8,88-8,98 (m, 1H), 9,50 (br. s., 1H), 12,61-13,62 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 106. АРАН-ИмидазолЛ-илАропилААА-цианоАметилфенилА-гидрокси-Шпиразол-1-ил)никотинамид о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,09-2,17 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,32 (q, J=6,40 Гц, 2H), 4,28 (t, J=6,95 Гц, 2H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,83 (t, J=1,64 Гц, 1H), 8,19 (br. s., 1H), 8,35-8,55 (m, 2H), 8,82 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,89-8,96 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 13,26-14,08 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 428,2
Пример 107. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-метилникотинамид о
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3H), 2,76 (d, J=4,55 Гц, 3H), 7,59 (dd, J=7,96, 1,39 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,11 (br. s., 1H), 8,33 (d, J=6,32 Гц, 2H), 8,61 (d, J=4,55 Гц, 1H), 8,79-8,89 (m, 1H), 12,6613,53 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 334,1.
Пример 108. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-этилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (t, J=7,33 Гц, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,16-3,37 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,99-8,22 (m, 1H), 8,34 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,65 (t, J=5,05 Гц, 1H), 8,78-8,90 (m, 1H), 12,8413,41 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 348,1.
Пример 109. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)никотинамид
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием Ш-Ш-триметилпропан-2-диамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,48 (s, 6H), 2,86 (s, 6H),
- 39 031647
3,66 (s, 2H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,29-8,85 (m, 4H), 8,85-9,02 (m, 1H), 9,19 (br. s., 1H), 13,07-13,83 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 405,2.
Пример 110. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)Ш-((Ш^)-2-(метоксиметил)циклопентил)никотинамид
I
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (1R,2S)-2(метоксиметил)циклопентанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,44-1,60 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,19-2,35 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 4H), 3,40 (dd, J=9,35, 6,06 Гц, 1H), 4,36-4,51 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,25-8,47 (m, 2H), 8,68 (br. s., 2H), 8,88 (s, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 11 1 . ил)метил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 Шпиразол-1 -ил)Ш-((4-метилморфолин-2-
Титульное соединение, в виде соли TFA, получали способом, подобным примеру 74, с использованием (4-метилморфолин-2-ил)метанамина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,79-2,94 (m, 4H), 2,983,12 (m, 1H), 3,32-3,58 (m, 4H), 3,69 (t, J=11,75 Гц, 1H), 3,79-3,92 (m, 1H), 4,07 (dd, J=12,88, 3,03 Гц, 1H),
7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,34-8,84 (m, 3H), 8,84-9,14 (m, 2H), 9,99 (br. s., 1H), 13,56 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 419,1.
Пример 112. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)Ш-(2-этоксиэтил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), EDCI (94,0 мг, 0,490 ммоль) и HOBT (66,2 мг, 0,490 ммоль) в DMF (2,5 мл) и добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (227 мкл, 1,306 ммоль). Затем добавляли 2-этоксиэтанамин (43,7 мг, 0,490 ммоль) и реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разводили водой (3,5 мл) и подкисляли до примерно pH 4 с получением твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, промывали водой, MeOH и диэтиловым эфиром с получением титульного соединения. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (t, J=6,95 Гц, 3H), 3,33-3,41 (m, 4H), 3,41-3,48 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,06 (d, J=7,07 Гц, 2H), 8,26-8,49 (m, 2H), 8,58 (br. s., 1H), 8,71 (t, J=5,18 Гц, 1H), 8,77-8,93 (m, 1H), 12,95-13,90 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 378,1.
Пример 113. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)Ш-(1-(тетрагидрофуран-2ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 1(тетрагидрофуран-2-ил)этанамина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,23 (m, 3H), 1,52-1,73 (m, 1H), 1,74-1,98 (m, 3H), 3,66 (dd, J=10,61, 7,07 Гц, 1H), 3,73-3,91 (m, 2H), 3,96-4,19 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,33-8,79 (m, 4H), 8,91 (br. s., 1H), 13,55 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404,1.
Пример 114. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)Ш-(4-метоксибутан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-метоксибутан-2-амина.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ppm 1,28 (d, J=6,32 Гц, 3H), 1,86 (dd, J=6,95, 5,43 Гц, 2H), 3,33 (s, 3H),
3,44-3,57 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,22-4,34 (m, 1H), 7,77 (d, J=5,31 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (d, J=6,57 Гц,
1H), 8,44 (br. s., 3H), 8,68-9,15 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 398,2.
- 40 031647
Пример 115. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)-П-(1-изопропилпиперидин-4ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 1-изопропилпиперидин-4-иламина в виде соли HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16-1,27 (m, 6H), 1,86-2,01 (m, 4H), 2,96-3,11 (m, 2H), 3,31-3,41 (m, 3H), 3,96-4,20 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,08 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,40 (d, J=6,06 Гц, 2H), 8,60 (br. s., 1H), 8,77 (d, J=7,07 Гц, 1H), 8,83-8,95 (m, 1H), 9,96 (br. s., 1H), 13,07-13,88 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 116. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Х-(3-(тиазол-2-ил)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 3-(тиазол-2ил)пропан-1-амина с получением титульного соединениями. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,902,00 (m, 2H), 3,01 (t, J=7,58 Гц, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 7,52 (d, J=3,28 Гц, 1H), 7,64 (d, J=3,28 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,08 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,29-8,49 (m, 2H), 8,59 (br. s., 1H), 8,71 (t, J=5,43 Гц, 1H), 8,808,87 (m, 1H), 13,40 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 431,1.
Пример 117. П-(3-(Ш-Пиразол-1-ил)пропил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-(Ш-пиразол-1-ил)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,00-2,10 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 4,19 (t, J=6,95 Гц, 2H), 6,23 (t, J=2,02 Гц, 1H), 7,45 (d, J=1,77 Гц, 1H), 7,77 (d, J=1,52 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,37-8,44 (m, 1H), 8,45-8,58 (m, 1H), 8,66 (br. s., 1H), 8,74 (t, J=5,31 Гц, 1H), 8,88-8,94 (m, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 414,2.
Пример 118. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-(3-(циклопропилметокси)пропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 3(циклопропилметокси)пропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,13-0,19 (m, 2H), 0,41-0,49 (m, 2H), 0,99 (tddd, J=9,84, 9,84, 4,96, 3,03, 1,89 Гц, 1H), 1,78 (quin, J=6,63 Гц, 2H), 3,22 (d, J=6,82 Гц, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,45 (t, J=6,32 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,38-8,43 (m, 1H), 8,47 (br. s., 1H), 8,60-8,76 (m, 2H), 8,89-8,93 (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 118A. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Х-(1-(метоксиметил)циклопропил)никотинамид
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты 1-(метоксиметил)циклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (s, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 7,66 (d,
J=7,83 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,04-8,33 (m, 1H), 8,42 (d, J=7,07 Гц, 2H), 8,91 (d, J=1,26 Гц,
1H), 8,98 (s, 1H), 12,83-13,55 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404,1.
- 41 031647
Пример 119. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-((^^)-4метоксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и (1 s,4s)-4-метоксициклогексанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-φ) δ ppm 1,35-1,48 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,80 (dq, J=12,66, 4,87 Гц, 1H), 7,54-7,63 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 8,10 (br. s., 1H), 8,38 (t, J=8,72 Гц, 3H), 8,74-8,92 (m, 1H), 13,12 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 120. (S)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)-N-(тетрагидрофуран-3ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-тетрагидрофуран-3амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-φ) δ ppm 1,84-2,02 (m, 111), 2,09-2,27 (m, 111). 2,43 (s, 3H), 3,63 (dd, J=8,84, 4,04 Гц, 1H), 3,73 (td, J=8,08, 5,81 Гц, 1H), 3,83-3,95 (m, 2H), 4,42-4,58 (m, 1H), 7,66 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (br. s., 1H), 8,18 (br. s., 1H), 8,44 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,78 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,92 (s, 111), 13,18 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 390,1.
Пример 121.
пил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Щ3-метоксипро-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-метоксипропан-1-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,79 (quin, J=6,63 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (q, J=6,65 Гц, 2H), 3,40 (t, J=6,19 Гц, 2H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (d, J=6,82 Гц, 1H), 8,18 (br. s., 1H), 8,41 (d, J=6,06 Гц, 2H), 8,71 (t, J=5,31 Гц, 1H), 8,83-9,01 (m, 1H), 13,19 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,2.
Пример 122.
ил)никотинамид
^)^-(втор-Вутил)-6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-бутан-2-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,57 Гц, 3H), 1,46-1,63 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,95 (dt, J=13,83, 7,11 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,08, 1,26 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,32-8,58 (m, 3H), 8,87-8,95 (m, 1H), 13,18 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 376,2.
Пример 123. 4-(5 -Гидрокси-1 -(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием морфолина. ‘и ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,11-4,08 (m, 811). 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,10 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,15 (d, J=7,83 Гц, 211), 8,46 (br. s., 1H), 8,54-8,59 (m, 1H), 8,65 (br. s., 1H), 13,51 (br. s., 1H). MS мас
- 42 031647 са/заряд [M+H]+ 376,1.
Пример 124. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-изобутилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и изобутиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (d, J=6,57 Гц, 6H), 1,87 (dt, J=13,52, 6,63 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,13 (t, J=6,32 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,18 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,70 (t, J=5,31 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H), 13,18 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 376,2.
Пример 125. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразол-1 -ил)-№-(3-гидроксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-аминопропан-1-ола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (quin, J=6,69 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,49 (br. s., 2H), 4,51 (br. s., 1H), 7,66 (dd, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (d, J=6,82 Гц, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,41 (d, J=6,32 Гц, 2H), 8,69 (t, J=5,43 Гц, 1H), 8,88-8,95 (m, 1H), 12,93-13,41 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 378,1.
Пример 126. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразол-1 -ил)-Ы-(2-этоксиэтил)никотинамид
Н3
N
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-этоксиэтиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, J=6,95 Гц, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,42-3,49 (m, 4H), 3,49-3,55 (m, 2H), 7,66 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 8,06-8,27 (m, 1H), 8,42 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,80 (t, J=5,18 Гц, 1H), 8,88-8,96 (m, 1H), 12,86-13,47 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,2.
Пример 127. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразол-1 -ил)-Ы-циклопропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и циклопропиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,51-0,66 (m, 2H), 0,66-0,82 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,87 (dt, J=7,39, 3,51 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,16 (br. s., 1H), 8,38 (d, J=5,81 Гц, 2H), 8,68 (d, J=4,04 Гц, 1H), 8,83-8,93 (m, 1H), 12,92-13,43 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 360,1.
Пример 128. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Ы-изопропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и изопропиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,57 Гц, 6H), 2,44 (s, 3H), 4,13 (dd, J=14,15, 6,57 Гц, 1H), 7,66 (dd,
J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 8,07-8,28 (m, 1H), 8,45 (dd, J=19,70, 6,82 Гц, 3H), 8,848,98 (m, 1H), 12,97-13,37 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 362,2.
- 43 031647
Пример 129. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(1-(метоксиметил)циклопентил)никотинамид
Н3С
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(метоксиметил)циклопентанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,45-1,74 (m, 6H), 1,94-2,08 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 7,59 (dd, J=7,96, 1,39 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 8,04 (s, 1H), 8,06-8,18 (m, 1H), 8,33 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,75-8,86 (m, 1H), 12,59-13,45 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 130. тил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(4-гидроксибу-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-аминобутан-1-ола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,43-1,53 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,44 (br. s., 2H), 4,43 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,07-8,27 (m, 1H), 8,41 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,70 (t, J=5,43 Гц, 1H), 8,85-8,97 (m, 1H), 12,82-13,57 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,2.
Пример 131. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-((^^)-4-гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (^^)-4-аминоциклогексанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,31-1,56 (m, 4H), 1,55-1,80 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,72 (br. s., 2H), 4,34 (br. s., 1H), 7,59 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,68-7,78 (m, 1H), 8,01-8,18 (m, 1H), 8,39 (d, J=7,07 Гц, 3H), 8,81-8,87 (m, 1H), 12,83-13,38 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 132. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразол-1 -ил)-№-((1 г,4г)-4-гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (кД^^-аминоциклогексанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,17-1,31 (m, 2H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,40-2,46 (m, 3H), 3,37-3,49 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 1H), 4,58 (br. s., 1H), 7,65 (dd, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,16 (br. s., 1H), 8,25-8,65 (m, 3H), 8,80-9,01 (m, 1H), 12,36-13,83 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 133. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-((тетрагидрофуран-2ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (тетрагидрофуран-2ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,49-1,67 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 2H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,65 (q, J=7,49 Гц, 1H), 3,80 (q, J=6,82 Гц, 1H), 4,00 (t, J=6,32 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,18 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,82 (t, J=5,31
- 44 031647
Гц, 1H), 8,93 (s, 1H), 13,20 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404,2.
Пример 134. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Ы-пиразол-1-ил)-М-циклобутилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и циклобутиламина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,55-1,71 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,11-2,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 4,28-4,48 (m, 1H), 7,59 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 8,10 (br. s., 1H), 8,35 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,78 (d, J=7,33 Гц, 1H), 8,81-8,91 (m, 1H), 13,12 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 374,2.
Пример 13 5. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-№-((1-(метоксиметил)циклопропил)метил)никотинамид НзСО^^
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-11иразол-1 -ил)никотиновой кислоты и (1 -(метоксиметил)циклопропил)метанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,36-0,44 (m, 2H), 0,52-0,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,22-3,28 (m, 5H), 3,35 (s, 2H), 7,66 (d, J=7,83 Гц, ‘H), 7,73 (s, ‘H), 7,77 (br. s., ‘H), 8,08-8,26 (m, ‘H), 8,42 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,64 (t, J=5,56 Гц, ‘H), 8,88-8,94 (m, ‘H), ‘2,96-13,46 (m, ‘H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 136. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-метоксипропан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Ы-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-метоксипропан-2-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J=6,82 Гц, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,30-3,33 (m, 1H), 3,44 (dd, J=9,47, 6,44 Гц, 1H), 4,15-4,32 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,19 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=6,82 Гц, 1H), 8,50 (d, J=7,83 Гц, 2H), 8,87-8,96 (m, 1H), 13,19 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,2.
Пример 137. (К)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(тетрагидрофуран-3ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Ы-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (И)-тетрагидрофуран-3амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,79-1,94 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,56 (dd, J=9,09, 4,04 Гц, 1H), 3,66 (td, J=8,15, 5,94 Гц, 1H), 3,75-3,88 (m, 2H), 4,42 (dtt, J=8,07, 6,29, 6,29, 4,20, 4,20 Гц, 1H), 7,54-7,63 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 8,11 (br. s., 1H), 8,20-8,62 (m, 2H), 8,71 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,80-8,90 (m, 1H), 13,12 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 390,2.
Пример 138A. (И)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-циклопропилэтил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Ы-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (И)-1-циклопропилэтанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,17-0,27 (m, 1H), 0,27-0,36 (m, 1H), 0,36-0,44 (m, 1H), 0,44
- 45 031647
0,53 (m, 1H), 0,94-1,07 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,82 Гц, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,42-3,57 (m, 1H), 7,66 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,58 Гц, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=6,32 Гц, 2H), 8,59 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,85-8,95 (m, 1H), 13,19 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 388,2.
Пример 138B. ^)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(1-циклопропилэтил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и ^)-1-циклопропилэтанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,18-0,26 (m, 1H), 0,28-0,36 (m, 1H), 0,36-0,44 (m, 1H), 0,44-0,53 (m, 1H), 0,92-1,08 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,82 Гц, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,39-3,60 (m, 1H), 7,66 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (d, J=6,57 Гц, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,59 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,799,05 (m, 1H), 13,19 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 388,2.
Пример 139. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1I I-i шразол-1 -ил)-№-(( 1r,4r)-4гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (1г,4г)-4-аминоццклогексанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,17-1,31 (m, 2H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,402,46 (m, 3H), 3,37-3,49 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 1H), 4,58 (br. s., 1H), 7,65 (dd, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,16 (br. s., 1H), 8,25-8,65 (m, 3H), 8,80-9,01 (m, 1H), 12,36-13,83 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 140. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразол-1 -ил)-Ы-(1 -циклопропилпиперидин-4-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-циклопропилпиперидин-4амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,69 (d, J=6,06 Гц, 2H), 0,82 (br. s., 2H), 1,79 (d, J=10,86 Гц, 2H), 1,97 (d, J=10,86 Гц, 2H), 2,43 (s, 4H), 2,88-3,14 (m, 2H), 3,35-3,34 (m, 2H), 4,00 (d, J=6,57 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35-8,50 (m, 2H), 8,66 (d, J=7,07 Гц, 1H), 8,92 (t, J=1,52 Гц, 1H), 11,41-12,67 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 443,2.
Пример 141. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразол-1 -ил)-№-((1 г,4г)-4-гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (кЛ^^-аминоциклогексанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,06 (quin, J=6,88 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,28 (q, J=6,74 Гц, 2H), 4,20 (t, J=6,82 Гц, 2H), 6,24 (t, J=2,02 Гц, 1H), 7,38-7,50 (m, 1H), 7,67 (dd, J=8,21, 1,39 Гц, 1H), 7,71-7,86 (m, 3H), 8,19 (br. s., 1H), 8,42 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,75 (t, J=5,18 Гц, 1H), 8,87-8,95 (m, 1H), 13,20 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 428,2.
- 46 031647
Пример 142. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (тетрагидро-211-пиран-2ил)метанамина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,17-1,31 (m, 2H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,77-1,91 (m,
Пример 143. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№((1-(метоксиметил)циклопентил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (1-(метоксиметил)циклопентил)метанамина. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,26-1,38 (m, 2H), 1,38-1,59 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,26 (d, J=6,32 Гц, 2H), 7,59 (dd, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,42 (t, J=6,06 Гц, 1H), 8,82 (t, J=1,52 Гц, 1H), 12,56-13,49 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 446,2.
Пример 144. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1r,4r)-4-метилциклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (ПД^Л-метилциклогексанамина. ’Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,82 (d, J=6,57 Гц, 3H), 0,87-1,05 (m, 2H), 1,29 (qd, J=12,34, 2,91 Гц, 3H),
1,64 (d, J=11,87 Гц, 2H), 1,72-1,85 (m, 2H), 3,67 (tdt, J=11,67, 11,67, 7,74, 3,92, 3,92 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,59 масса/заряд [M+H]+ 402,2.
Пример 145. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксибутил)никотинамид сн3 о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-метоксибутан-1-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (d, J=6,32 Гц, 3H), 1,52-1,70 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,26-3,36 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,07 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,27-8,50 (m, 2H), 8,61 (t, J=5,43 Гц, 2H), 8,76-8,96 (m, 1H), 13,46 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,1.
Пример 146. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метокси-2-метилпропил)никотинамид
N=/
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 3-метокси-2метоксипропан-1-амина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,85-2,02 (m, 1H),
- 47 031647
Пример 147. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 И-пиразол-1 -ил)-№-(( 1-(метоксиметил)циклопентил)метил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием и (1(метоксиметил)циклопентил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,30-1,56 (m, 9H), 3,13 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,26 (d, J=6,32 Гц, 2H), 7,73 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,08 (br. s., 2H), 8,34 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 8,63 (br. s., 1H), 8,76-8,93 (m, 1H), 13,47 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 148. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-метоксипропил)никотинамид
H3C-O
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (4,00 г, 13,06 ммоль), EDCI (3,76 г, 19,59 ммоль) и HOBT гидрат (3,00 г, 19,59 ммоль) в DMF (39,6 мл) и обрабатывали основанием Хунига (6,82 мл, 39,2 ммоль). Затем добавляли 3-метоксипропан-1-амин (2,005 мл, 19,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разводили водой (200 мл) и подкисляли HCl (водн., 1 N) до pH 5 и перемешивали с получением тонкодисперсной суспензии. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, суспендировали в MeOH (150 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, медленно охлаждали до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (4,25 г, 11,26 ммоль, выход 86%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (quin, J=6,63 Гц, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,40 (t, J=6,32 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,31-8,69 (m, 3H), 8,71 (t, J=5,31 Гц, 1H), 8,91 (s, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS [M+H] 378.
Пример 149. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -na)-N-(1 -(метоксиметил)циклопентил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (30 мг, 0,098 ммоль), EDCI (28,2 мг, 0,147 ммоль) и HOBT гидрат (22,50 мг, 0,147 ммоль) в DMF (1 мл) и добавляли основание Хунига (50,6 мг, 0,392 ммоль). Затем добавляли 1-(метоксиметил)циклопентанамин (19,0 мг, 0,147 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь очищали с использованием HPLC (45-70% ACN в воде, забуференный TFA) с получением титульного соединения в виде тверд веществ. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,52-1,80 (m, 6H), 2,00-2,13 (m, 2H), 3,27 (s, 3H) 3,60 (s, 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 7,96-8,78 (m, 6H), 8,79-8,99 (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418.
Пример 150. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-№-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием метиламина. MS масса/заряд [M+H]+ 320.
Пример 151. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-№-циклопентилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием циклопентанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,46-1,80 (m, 6H), 1,84-2,00 (m, 2H), 4,25 (dq, J=13,96, 7,05 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 7,95-8,80 (m, 6H), 8,83-8,97 (m, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 374.
Пример 152. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием 2метоксиэтанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 364.
- 48 031647
Пример 153. ил)метил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-((тетрагидрофуран-2-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием (тетрагидрофуран-2-ил)метанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 390.
Пример 154 (К)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-(те!рагидрофуран-3ил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием (R)тетрагидрофуран-3-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 376.
Пример 155. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 H-пиразолЛ -ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-3ил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием тетрагидро2H-пиран-3-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 390.
Пример 156. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Щ1-метокси-3-метилбутан-2ил) никотинамид
Н3С
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 149, с использованием 1-метокси-3метилбутан-2-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 406.
Пример 157. N-Бензил-6-(4-циано-5'-гидрокси-1Ή-[1,4'-бипиразол]-1'-ил)никотинамид
Объединяли №бензил-6-гидразинилникотинамид (103 мг, 0.427 ммоль) и этил 2-(4-циано-Шпиразол-1-ил)-3-(диметиламино)акрилат (100 мг, 0,427 ммоль) в 2-пропаноле (1,4 мл) и обрабатывали 1,85 N HCl (841 мг, 0,427 ммоль). Полученную в результате прозрачную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, а затем добавляли основание Хунига (297 мкл, 1,708 ммоль) и полученный в результате красный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали in vacuo и очищали с использованием HPLC (20-95% ACN в воде, забуференный TFA). Содержащие продукт фракции концентрировали in vacuo с получением твердого вещества (объем ~50 мл). Твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (65,4 мг, выход 39,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,53 (d, J=5,81 Гц, 2H), 7,27 (dq, J=8,46, 4,17 Гц, 1H), 7,31-7,44 (m, 4H), 8,29 (s, 1H), 8,33-8,58 (m, 3H), 8,93 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,30 (t, J=5,81 Гц, 1H), 12,33-14,49 (br s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 386.
Пример 158. 6-(4-Циано-5'-гидрокси-1Ή-[1,4'-бипиразол]-1 '-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид
Объединяли 6-гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамид (107 мг, 0,427 ммоль) и этил-2-(4-циано-Ш-пиразол-1-ил)-3-(диметиламино)акрилат (100 мг, 0,427 ммоль) в 2-пропаноле (1423 мкл) и обрабатывали 1,85 N HCl (841 мг, 0,427 ммоль). Полученную в результате прозрачную смесь перемешивали в течение ночи (15 ч), а затем добавляли основание Хунига (297 мкл, 1,708 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали in vacuo и очищали с использованием HPLC (20-95% ACN в воде, забуференный TFA). Содержащие продукт фракции концентрировали in vacuo с получением твердого вещества (объем
- 49 031647 ~20 мл). Твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (57,4 мг, выход 34,2%) в виде грязно-белого твердого вещества. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (qd, J=12,21, 4,29 Гц, 2H), 1,62 (d, J=12,88 Гц, 2H), 1,81 (m, J=10,96, 7,29, 3,76, 3,76 Гц, 1H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (t, J=10,86 Гц, 2H), 3,86 (dd, J=11,24, 2,65 Гц, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (br. s., 3H), 8,74 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,93 (s, 2H), 13,41 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 394.
Пример 159. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)<№-изопропилникотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), EDCI (94 мг, 0,490 ммоль), HOBT гидрат (75 мг, 0,490 ммоль) в DMF (1 мл), а затем добавляли основание Хунига (127 мг, 0,980 ммоль). Затем добавляли пропан-2-амин (28,9 мг, 0,490 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь разводили водой (4 мл) и подкисляли IN HCl до pH 5-6 с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали водой (2 мл) и повторно кристаллизовали из подогретого MeOH (3-6 мл) с получением титульного соединения (62,0 мг, выход 54,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS масса/заряд [M+H]+ 348.
Пример 160. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)<№-изобутилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием 2метилпропан-1-амина. MS масса/заряд [М+Н]+ 362.
Пример 161. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)<№-циклопропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием циклопропанамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,55-0,66 (m, 2H), 0,67-0,78 (m, 2H), 2,87 (m, J=10,99, 7,33, 3,98, 3,98 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,40 (br. s., 1H), 8,42-8,60 (m, 1H), 8,68 (d, J=3,54 Гц, 2H), 8,85-8,90 (m, 1H), 13,53 (br. s., 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 346.
Пример 162. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)<№-(3-этоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием 3этоксипропан-1-амина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, J=7,07 Гц, 3H), 1,78 (quin, 2H), 3,35 (q, J=6,74 Гц, 2H), 3,42 (q, J=6,82 Гц, 4H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,41 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,69 (t, J=5,31 Гц, 2H), 8,87-8,95 (m, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392.
Пример 163. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 ^пиразолИ -ил)-№-(3-изопропоксипропил)никотинамид
N способом, подобным примеру 159, с использованием 3Титульное соединение получали изопропоксипропан-1-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 406.
Пример 164. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-((^^)-4-гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием (1s,4s)-4аминоциклогексанола гидрохлорида. MS масса/заряд [M+H]+404.
- 50 031647
Пример 165. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием (1r,4r)-4аминоциклогексанола гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,86 (m, 8H), 3,71-3,96 (m, 5H), 4,41 (br. s., 1H), 7,21-7,68 (m, 2H), 8,06 (d, J=5,05 Гц, 1H), 8,13-8,79 (m, 4H), 8,90 (s, 1H), 13,53 (br. s., 1h). MS масса/заряд [M+H]+ 404.
Пример 166. 6-(5-Г идрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -^)-N-((1s,4s)-4гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- 1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (^^)-4-аминоциклогексанола гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,46 (m, 4H), 1,77-1,96 (m, 4H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,67-3,82 (m, 1H), 4,58 (br. s., 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,29-8,76 (m, 4H), 8,89 (s, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 410.
Пример 167. 6-(5-Г идрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-Ы-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (1r,4r)-4аминоциклогексанола гидрохлорида. MS масса/заряд [M+H]+ 410.
Пример 168. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(1-(2-метоксиэтил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 159, с использованием 6-(4-(4циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(2-метоксиэтил)циклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,58-0,74 (m, 4Н), 1,80 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,14 (s, 4Н), 3,39 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,32-7,44 (m, 2H), 8,27-8,35 (m, 2H), 8,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,8 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 434,5.
Пример 169. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-((^^)-2-метилциклопропил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), EDCI (94 мг, 0,490 ммоль), HOBT гидрат (75 мг, 0,490 ммоль) в DMF (1 мл) и добавляли основание Хунига (127 мг, 0,980 ммоль). Затем (^^)-2-метилциклопропанамин (34,8, 0,490 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили водой (4 мл) и подкисляли 1 N HCl до pH 5-6 с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали водой (2 мл) и повторно кристаллизовали из подогретого MeOH (3-6 мл) с получением титульного соединения (79,2 мг, выход 67,5%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд [M+H]+ 360.
Пример 170. (К)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(1,1,1 -трифторпропан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 169, с использованием (R)-1,1,1
- 51 031647 трифторпропан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=7,07 Гц, 3H), 4,89 (m, J=15,36, 7,44, 7,44, 7,44, 7,44, 7,44 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,58 Гц, 2H), 8,35-8,77 (m, 3H), 8,95 (s, 1H), 9,08 (d, J=8,84 Гц, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 402.
Пример 171. ^)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -uh)-N-(1,1,1 -трифторпропан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 169, с использованием (S)-1,1,1трифторпропан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, 3H), 4,89 (m, J=15,47, 7,64, 7,64, 7,64 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,15 (d, J=5,30 Гц, 2H), 8,29-8,81 (m, 3H), 8,95 (s, 1H), 9,09 (d, J=8,59 Гц, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 402.
Пример 172. (R)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)этил)никотинамид
подобным примеру 169, с использованием (R)-1Титульное соединение получали способом, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 418.
Пример 173. (S)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)этил)никотинамид
подобным примеру 169, с использованием (S)-1Титульное соединение получали способом, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 418.
Пример 174. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)никотинамид
N подобным примеру 169, с использованием 2Титульное соединение получали способом, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина гидрохлорида. MS масса/заряд [M+H]+ 418.
Пример 175. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 H-пиразол-1-ил)-N-(4-метокси-2-метилбутан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 169, с использованием 4-метокси-2метилбутан-2-амина. MS масса/заряд [M+H]+ 406.
Пример 176. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-(4-метоксибутан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 169, с использованием 4метоксибутан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (d, 3H), 1,64-1,88 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,38 (t, J=6,57 Гц, 2H), 4,03-4,21 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,27-8,79 (m, 4H), 8,90 (s, 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392.
- 52 031647
Пример 177. ил)этил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Н-(2-(тетрагидрофуран-3-
подобным примеру 169, с использованием 2Титульное соединение получали способом, (тетрагидрофуран-3-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,48 (dq, J=11,97, 7,72 Гц, 1H), 1,62 (qd, J=7,16, 1,52 Гц, 2H), 2,04 (m, J=12,13, 7,58, 7,58, 4,80 Гц, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 3,23-3,32 (m, 3H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,73 (td, J=8,21, 4,80 Гц, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,318,78 (m, 4H), 8,87-8,94 (m, 4H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404.
Пример 178. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 169, с использованием 2(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этанамина. MS масса/заряд [M+H]+ 418.
Пример 179. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5 -гидрокси-Ш-пиразол-Ьил^^^-метоксибутил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (50 мг, 0,156 ммоль) и 4-метоксибутан-1-амин (29,0 мг, 0,281 ммоль) в DMF (1 мл). Затем добавляли раствор 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (50 мг, 0,261 ммоль) и триэтиламин (0,121 мл, 0,868 ммоль) в DMF (0,5 мл) и раствор HOBT (35 мг, 0259 ммоль) в DMF (0,5 мл). Смесь затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь затем выливали 20 мл раствора насыщенного хлорида аммония и энергично перемешивали в течение 1 ч с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали три раза насыщенным раствором хлорида аммония, а затем дважды эфиром перед высушиванием с получением титульного соединения (49 мг, выход 77%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,61 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,25-3,45 (m, 8H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,19 (dd, J=8,72, 2,40 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,49-8,57 (m, 2H), 8,83 (d, J=2,02 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
Пример 180. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)-Н-(циклобутилметил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 179, с использованием циклобутилметанамина. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,64-1,90 (m, 4H), 1,93-2,09 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 7,617,84 (m, 3H), 8,10-8,24 (m, 1H), 8,35-8,51 (m, 2H), 8,62-8,76 (m, 1H), 8,86-8,97 (m, 1H), 12,98-13,41 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 388,2.
Пример 181. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-метоксибутил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 179, с использованием 3метоксибутан-1-амина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,06 Гц, 3H), 1,54-1,80 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,23 (br. s., 3H), 7,36-7,50 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,14 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 8,34-8,40 (m, 1H), 8,46 (d, J=10,61 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,80 (d, J=2,02 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
Пример 182. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-метокси-2метилпропил)никотинамид.
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 179, с использованием циклобутилметанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,64-1,90 (m, 4H), 1,93-2,09 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 7,617,84 (m, 3H), 8,10-8,24 (m, 1H), 8,35-8,51 (m, 2H), 8,62-8,76 (m, 1H), 8,86-8,97 (m, 1H), 12,98-13,41 (m, 1H).
- 53 031647
MS масса/заряд [M+H]+ 388,2.
Пример 181. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)-Л-(3 -метоксибутил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 179, с использованием 3-метокси-2метилпропан-1-амина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-φ) δ ppm 0,90 (d, J=6,82 Гц, 3H), 2,01 (dd, J=13,14, 6,57 Гц, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 3,17-3,23 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 7,24 (br. s., 4H), 7,40 (dd, J=8,21, 1,64 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,15 (dd, J=8,84, 2,53 Гц, 1H), 8,39 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,46 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,56 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,81 (d, J=2,02 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
Пример 183. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)-N-((1r,4r)-4-метилциклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 179, с использованием (1r,4r)-4метилциклогексанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84-0,92 (m, 3H), 0,95-1,11 (m, 2H), 1,261,44 (m, 3H), 1,65-1,94 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 3,66-3,82 (m, 1H), 7,27 (br. s., 2H), 7,43 (d, J=8,34 Гц, 1H), 7,467,50 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,14-8,34 (m, 3H), 8,54 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,81 (d, J=2,02 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 416,2.
Пример 184. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(3 -метоксиазетидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол-4-ил)3-метилбензонитрил о
Н3С
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 179, с использованием 3метоксиазетидина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,86 (br. s., 1H), 4,26 (br. s., 3H), 4,53 (br. s., 1H), 7,21 (br. s., 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,99 (dd, J=8,72, 2,40 Гц, 1H), 8,35 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,57 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,63 (d, J=2,02 Гц, 1H); MS масса/заряд [M+H]+ 390,2.
Пример 185. 4-(1-(5-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (27 мг, 0,084 ммоль) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (12,53 мг, 0,126 ммоль) в ацетонитрил (1 мл) и DMF (0,5 мл). Затем добавляли триэтиламин (0,035 мл, 0,253 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (19,39 мг, 0,101 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли несколько капель 1 N раствора NaOH с получением прозрачного раствора, а затем смесь разводили в ACN и очищали с помощью HPLC (Waters SunFire C18, 5 мкм, ID 30x75 мм, 35-65% ACN/вода + 0,05% TFA) с получением титульного соединения (3,6 мг, выход 10,64%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3H), 4,23-4,30 (m, 2H), 4,53-4,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 3H), 7,61-7,88 (m, 4H), 8,24 (br. s., 2H), 8,49-8,78 (m, 2H), 13,27 (br. s., 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 402,1.
Пример 186. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Л-(1-метилазетидин-3ил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (27 мг, 0,084 ммоль), 1-метилазетидин-3-амин, 2HC1 (16,09 мг, 0,101 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (13,67 мг, 0,101 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и DMF (0,5 мл). Затем добавляли триэтиламин (0,047 мл, 0,337 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (19,39 мг, 0,101 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разводили ацетонитрилом и очищали с помощью препаративной HPLC (Waters SunFire C18, 5 мкм, ID 30x75 мм, 20-50% ACN/вода + 0,05% TFA) с получением титульного соединения в виде соли TFA (12 мг,
- 54 031647 выход 28,3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 3H), 3,99-4,60 (m, 5H), 4,76 (br. s., 1H), 7,57-7,87 (m, 3H), 8,22 (br. s., 1H), 8,36-8,72 (m, 2H), 8,94 (s,
1H), 9,32 (d, J=5,81 Гц, 1H), 9,83 (br. s., 1H), 13,25 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 389,1.
Пример 187. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1 H-пиразол-1 -ил)-№-(1 -(диметиламино)-2метилпропан-2-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 185, с использованием N1,N1,2триметилпропан-1,2-диамина, 2HC1 с получением титульного соединения в виде соли TFA (36 мг, выход 40,1%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,35-1,64 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,74-2,94 (m, 6H), 3,59-3,73 (m, 3H), 7,59-7,91 (m, 3H), 8,04-8,73 (m, 4H), 8,82-8,99 (m, 1H), 9,14 (br. s., 1H), 13,21 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 419,2.
Пример 188. N-Бензил-6-(4-(4-циано-3-фторфенил)-5-гидрокси-1 H-пиразолЛ -ил)никотинамид
Объединяли №бензил-6-гидразинилникотинамид (30 мг, 0,124 ммоль), метил 2-(4-циано-3фторфенил)-3-(диметиламино)акрилат (40,0 мг, 0,161 ммоль) и уксусную кислоту (0,021 мл, 0,371 ммоль) в 2-пропаноле (1,0 мл) и перемешивали при 20°C в течение 28 ч. Затем добавляли основание Хунига (0,130 мл, 0,743 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь разводили DMSO (0,1 мл) и очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения (22 мг, выход 43,0%) в виде персикового твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,53 (d, J=5,8 Гц, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,85 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,99 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,10 (d, J=11,9 Гц, 1H), 8,42-8,58 (m, 2H), 8,74 (br. s., 1H), 8,97 (d, J=1,5 Гц, 1H), 9,27 (t, J=5,9 Гц, 1H), 13,81 (br. s.,
1H). MS масса/заряд 414 [M+H]+.
Пример 189. 6-(4-(4-Циано-3-фторфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием 6гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида, HC1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,13-1,30 (m, 2H), 1,62 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,81 (ddd, J=11,1, 7,3, 4,0 Гц, 1H), 3,20 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,27 (td, J=11,6, 1,8 Гц, 2H), 3,86 (dd, J=11,2, 2,7 Гц, 2H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,99 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,10 (d,
Пример 190. 6-(5 -Гидрокси-4-(4-оксопиридин-1 (411)-ил )-1I l-i шразол-1 -ил)-№-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)никотинамид
Объединяли 6-гидразинил-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)никотинамид, 1,0 HC1 (30 мг, 0,105 ммоль), этил-3-(диметиламино)-2-(4-оксопиридин-1(4H)-ил)акрилат (37,1 мг, 0,157 ммоль) и уксусную кислоту (0,018 мл, 0,314 ммоль) в 2-пропаноле (0,8 мл) и перемешивали при 20°C в течение 1 ч и затем при 50°C в течение 16 ч и затем при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разводили 200 мкл DMSO и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с муравьиной кислотой) с получением титульного соединения (11 мг, выход 26,6%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) δ ppm 1,11-1,32 (m, 2H), 1,62 (d, J=13,4 Гц, 2H), 1,73-1,90 (m, 1H), 3,20 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,86 (dd, J=11,4, 2,8 Гц, 2H), 6,56 (br. s., 2H), 8,19 (br. s., 2H), 8,40 (t, J=7,7 Гц, 3H), 8,71 (t, J=5,3 Гц,
1H), 8,91 (s, 1H). MS масса/заряд 396 [M+H]+.
Пример 191. N-Бензил-6-(5-гидрокси-4-(4-оксопиридин-1(4H)-ил)-1H-пиразол-1-ил)никотинамид
- 55 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием №бензил-6гидразинилникотинамид и этил-3-(диметиламино)-2-(4-оксопиридин-1(4H)-ил)акрилата. MS масса/заряд 388 [M+H]+. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,53 (d, J=5,6 Гц, 2H), 6,68 (br. s., 2H), 7,27 (dq, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 7,30-7,41 (m, 4H) 8,29 (br. s., 2H), 8,37-8,54 (m, 3H), 8,97 (s, 1H), 9,27 (t, J=5,8 Гц, 1H).
Пример 192. 6-(5 -Гидрокси-4-(2-оксопиридин-1 (2Щ-ил)-1 H-пиразол-’ -ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием 6гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида и этил-3-(диметиламино)-2-(2оксопиридин-’^Щ-ил^крилата. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,10-1,32 (m, 2H), 1,62 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,81 (ddd, J=11,1, 7,3, 4,0 Гц, 1H), 3,20 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,86 (dd, J=11,2, 2,7 Гц, 2H), 6,31 (t, J=6,6 Гц, 1H), 6,44-6,59 (m, 1H), 7,48 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (br. s., 1H), 8,27-8,61 (m, 2H), 8,73 (br. s., 1H), 8,92 (s, 1H), 13,12 (br. s., 1H). MS масса/заряд 396 [M+H]+.
Пример 193. N-Бензил-6-(5-гидрокси-4-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)-1H-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием этил-3(диметиламино)-2-(2-оксо11иридин-1(211)-ил)акрилата. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,52 (d, J=5,8 Гц, 2H), 6,31 (td, J=6,8, 1,1 Гц, 1H), 6,49 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,19-7,40 (m, 6H), 7,47 (ddd, J=9,2, 6,8, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,28 (br. s., 1H), 8,36-8,56 (m, 1H), 8,93-9,02 (m, 1H), 9,27 (t, J=5,8 Гц, 1H), 13,05 (br. s., 1H). MS масса/заряд 388 [M+H]+.
Пример 194. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием этил 2-(4циано-2-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилат и 6-гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (t, J=7,1 Гц, 11H), 1,22 (d, J=9,6 Гц, 3H), 1,62 (d, J=12,1 Гц, 2H), 3,19 (dd, J=11,6, 5,6 Гц, 4H), 3,86 (d, J=9,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,38-7,57 (m, 2H), 8,43 (br. s., 2H), 8,72 (br. s., 1H), 8,92 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 434,4.
Пример 195. №Бензил-6-(4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид о
оч
СН3
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием этил-2-(4циано-2-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилата и №бензил-6-гидразинилникотинамида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,97 (s, 3H), 4,53 (d, J=5,6 Гц, 2H), 7,27 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=4,0 Гц, 5H), 7,42-7,59 (m, 2H), 8,47 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,28 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 426,4.
Пример 196. №Бензил-6-(4-(2-хлор-4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид о
Cl
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием этил-2-(2хлор-4-цианофенил)-3-(диметиламино)акрилата и №бензил-6-гидразинилникотинамида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,44 (d, J=5,8 Гц, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,27 (d, J=4,3 Гц, 5H), 7,75 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,30-8,47 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,20 (t, J=5,3 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 430,3.
- 56 031647
Пример 197. 6-(4-(2-Хлор-4-цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид о
CI
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 188, с использованием 6гидразинил-М-((тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)метил)никотинамида и этил-2-(2-хлор-4-цианофенил)-3(диметиламино)акрилата. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,13-1,39 (m, 4H), 1,68 (d, J=12,9 Гц, 2H), 3,20-3,37 (m, 6H), 3,63 (s, 1H), 3,92 (dd, J=11,2, 2,7 Гц, 2H) 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,49 (d, J=3,8 Гц, 2H), 8,73-8,87 (m, 1H), 8,98 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 438,4.
Пример 198. Получение 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-метилциклопропил) никотинамида
Объединяли EDC (56,3 мг, 0,294 ммоль), HOBT (39,7 мг, 0,294 ммоль) и 6-(4-(4-цианофенил)-5гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (45 мг, 0,147 ммоль) в DMF (0,8 мл), затем добавляли 1-метилциклопропанамин гидрохлорид (47,4 мг, 0,441 ммоль) и основание Хунига (0,180 мл, 1,028 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили 100 мкл DMSO и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с муравьиной кислотой) с получением титульного соединения (27 мг, выход 51,1%) в виде желтого твердого вещества. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,60-0,68 (m, 2H), 0,73-0,81 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 7,75 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,06-8,16 (m, 2H), 8,35 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,82-8,90 (m, 2H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд 360 [M+H]+.
Пример 199. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(1-(метоксиметил)циклобутил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (48 мг, 0,157 ммоль), HATU (119 мг, 0,313 ммоль) и 1-(метоксиметил)циклобутанамин гидрохлорид (47,5 мг, 0,313 ммоль) в DMF (0,9 мл), затем добавляли основание Хунига (0,137 мл, 0,784 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (100 мкл) и смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч, затем разводили 100 мкл DMSO и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с муравьиной кислотой) с получением титульного соединения (25 мг, 39,5%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,72-1,95 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,21-2,35 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,14 (d, J=6,1 Гц, 2H), 8,44 (d, J=6,6 Гц, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,87-8,95 (m, 1H), 13,55 (br. s., 1H). MS масса/заряд 404 [M+H]+.
Пример 200. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-метокси-2-метилпропан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 199, с использованием 1-метокси-2метилпропан-2-амина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,49-3,59 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,5 Гц, 2H), 8,40 (d, J=7,1 Гц, 2H), 8,66 (br. s., 1H), 8,82-8,89 (m, 1H), 13,57 (br. s., 1H). MS масса/заряд 392 [M+H]+.
Пример 201. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-(метоксиметил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 199, с использованием 1(метоксиметил)циклопропанамин гидрохлорида. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,6 Гц, 2H), 8,38-8,55 (m, 2H), 8,66 (br. s., 1H), 8,89-8,95
- 57 031647 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 13,52 (s, 1H). MS масса/заряд 390 [M+H]+.
Пример 202. №(трет-Бутил)-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид
Объединяли EDC (45,1 мг, 0,235 ммоль), HOBT (21,18 мг, 0,157 ммоль) и 6-(4-(4-цианофенил)-5гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (48 мг, 0,157 ммоль) в DMF (1 мл), затем добавляли трет-бутиламин (0,050 мл, 0,470 ммоль) и основание Хунига (0,082 мл, 0,470 ммоль), а затем перемешивали при 20°C в течение 21ч. Добавляли EDC (45 мг), а затем добавляли трет-бутил амин (100 мкл) и перемешивание продолжали при 20°C в течение 4 ч. Затем добавляли дополнительное количество HATU (119 мг, 0,313 ммоль) и перемешивание продолжали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разводили EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, и концентрировали in vacuo с получением остатка, который растворяли в DMSO (1 мл) и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с муравьиной кислотой) с получением титульного соединения (9,5 мг, выход 16,77%) в виде рыжеватого твердого вещества. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 9H), 7,72 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (br. s., 2H), 8,33 (d, J=7,3 Гц, 2H), 8,58 (br. s., 1H), 8,79 (s, 1H), 13,48 (br. s., 1H). MS масса/заряд 362 [M+H]+
Пример 203. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-Щ3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOde) δ ppm 1,77 (quin, J=6,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,38 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,46 (br. s., 1H), 7,53 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,06 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,36-8,53 (m, 2H), 8,65 (br. s., 1H), 8,70 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,85-8,92 (m, 1H). MS масса/заряд 384 [M+H]+.
Пример 204. №Циклопропил-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и циклопропанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,49-0,57 (m, 2H), 0,63-0,71 (m, 2H), 2,80 (td, J=7,3, 3,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,41 (br. s., 1H), 7,48 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,01 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,27-8,35 (m, 1H), 8,38 (br. s., 1H), 8,518,68 (m, 2H), 8,76-8,85 (m, 1H). MS масса/заряд 352 [M+H]+.
Пример 205. 6-(5 -Г идрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -na)-N-(1 -(метоксиметил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ‘-(метоксиметил)циклопропанамина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,49 (br. s., 1H), 7,57 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,08 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,35-8,50 (m, 2H), 8,68 (br. s., 1H), 8,90 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H). MS масса/заряд 396 [M+H]+.
Пример 206. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(тетрагидро-2Hпиран-2-ил)этил)никотинамид
- 58 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1 Шпиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и 2-(тетрагидро-2H-пиран-2ил)этанамина гидрохлорида. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,13-1,27 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 3H), 1,60 (d, J=12,9 Гц, 1H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,26-3,33 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,87 (dd, J=11,0, 1,9 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,40 (br. s., 2H), 8,67 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,90 (t, J=1,5 Гц, 1H), 13,18 (br. s., 1H). MS масса/заряд 432 [M+H]+.
Пример 207. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)Ш-(2-(тетрагидро-2Ш пиран-2-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-(тетрагидро-2Шпиран2-ил)этанамина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,06-1,19 (m, 1H), 1,31-1,43 (m, 3H), 1,52 (d, J=12,9 Гц, 1H), 1,58 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,81 (m, J=2,0 Гц, 4H), 7,34 (br. s., 1H), 7,42 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,98 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,26-8,34 (m, 1H), 8,37 (br. s., 1H), 8,52 (br. s., 1H), 8,59 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,45 (br. s., 1H). MS масса/заряд 424 [M+H]+.
Пример 208. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 Шпиразол-1 - ил )-N-(1 -(2-метоксиэтил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-1 Шпиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и 1 -(2-метоксиэтил)циклопропанамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-ds) δ ppm 0,58-0,73 (m, 4H), 1,79 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,9 Гц, 2H), 7,72 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,07 (d, J=7,8 Гц, 2H), 8,27-8,34 (m, 1H), 8,37 (br. s., 1H), 8,57 (br. s., 1H), 8,77 (s, 1H), 8,79-8,83 (m, 1H), 13,46 (br. s., 1H). MS масса/заряд 404 [M+H]+.
Пример 209. 6-(5-Г идрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1 Шпиразол-1 -ил)Ш-(1 -(2-метоксиэтил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(2-метоксиэтил)циклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,57-0,73 (m, 4H), 1,79 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,39 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 7,37 (br. s., 1H), 7,44 (br. s., 1H), 7,99 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,31 (d, J=7,8 Гц, 2H), 8,57 (br. s., 1H), 8,77 (s, 1H), 8,79-8,84 (m, 1H), 13,52 (br. s., 1H). MS масса/заряд 410 [M+H]+.
Пример 210. 6-(4-(4-Циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)Ш-(1-(2-метоксиэтил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 198, с использованием 6-(4-(4циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-1 Шпиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и 1 -(2-метоксиэтил)циклопропанамина. 2Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,58-0,66 (m, 2H), 0,66-0,73 (m, 2H), 1,80 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,39 (t, J=7,1 Гц, 2H), 7,61 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=11,9, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,56 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,5 Гц, 1H), 13,69 (br. s., 1H). MS масса/заряд 422 [M+H]+.
- 59 031647
Пример 211. 6-(5-Гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)метил)никотинамид
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамид (25 мг, 0,0J3 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (29,7 мг, 0,127 ммоль), продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,13 мг, 5,0J мкмоль) и бикарбонат натрия (2J,J мг, 0,31J ммоль) в диоксане (0,2 мл) и воду (0,05 мл) и нагревали до 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Добавляли больше продукта присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (ок. 3 мг), бикарбоната натрия (10 мг) и воды (100 мкл) и смесь нагревали до 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали на Celite®, очищали в колонке с 12г NH силикагеля, элюировали 0-5% MeOH в метиленхлориде с получением 6-(5-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-№-((тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)метил)никотинамида в виде коричневого масла (24 мг). MS масса/заряд 424 [M+H]+.
Объединяли 6-(5-метокси-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)Ш((тетрагидро-2Шпиран-4-ил)метил)никотинамид (24 мг, 0,057 ммоль) и хлорид лития (12,01 мг, 0,283 ммоль) в DMA (0,5 мл) и нагревали до 50°С в течение 2J ч. Реакционную смесь разводили 0,5 мл DMSO и очищали с помощью препаративной ПРЕС с использованием ацетонитрила/воды с гидроксидом аммония с получением титульного соединения (4 мг, выход 17,24%) в виде желтого твердого вещества. MS масса/заряд 410 [M+H]+.
Пример 212. 6-(4-(2-(Диметиламино)пиридин-4-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро2Шпиран-4-ил)метил)никотинамид
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамид (80 мг, 0,202 ммоль), ^№диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин гидрохлорид (173 мг, 0Д07 ммоль), продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1J,53 мг, 0,020 ммоль) и бикарбонат натрия (13J мг, 1Д19 ммоль) в диоксане (0Д мл) и воду (0,15 мл) оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Смесь затем закрывали пробкой и нагревали до 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Затем добавляли продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (17 мг) и продолжали нагревание при 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разводили EtOAc, концентрировали на Celite® и очищали в колонке с 10 г NH силикагеля, элюировали 10-100% EtOAc в гексане с получением 6-(4-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран4-ил)метил)никотинамида в виде коричневого масла. MS масса/заряд 437 [M+H]+.
Объединяли 6-(4-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид из приведенной выше реакции и хлорид лития (42,7 мг, 1,008 ммоль) и DMA (1 мл) и нагревали до J0^ в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 0,2 мл DMSO и очищали с помощью препаративной ПРЕС (в условиях гидроксида аммония) с получением титульного соединения (42 мг, выход 49,3%) в виде желтого твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dJ) δ ppm 1,12-1,28 (m, 2H), 1,5J-1,J7 (m, 2H), 1,81 (ddt, J=14,9, 7,5, 3,8, 3,8 Гц, 1H), 3,05 (s, JH), 3,17 (t, J=J,4 Гц, 2H), 3,28 (td, 1=11^, 1,8 Гц, 2H), 3,8J (dd, J=11,4, 2,5 Гц, 2H), 7,07 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,35 (br. s., 1H), 7Д7 (d, J=J,1 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10-8,19 (m, 1H), 8,47-8,59 (m, 2H), 8,80 (d, J=2,0 Гц, 1H). MS масса/заряд 423 [M+H]+.
Пример 213. 6-(4-(4-Циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)Ш-(3-метоксипропил)никотинамид
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-метоксипропил)никотинамид (J0 мг, 0,1J3 ммоль), 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (120 мг, 0,488 ммоль), продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (19,91 мг, 0,024 ммоль) и бикарбонат натрия (J8,3 мг, 0,813 ммоль) в диоксане (0Д мл) и воду (0,15 мл) и нагревали до 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разводили EtOAc, концентрировали на Celite® и очищали в колонке с 10 г NH силикагеля, элюировали 0-80% EtOAc в гексане с получением 6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5-метоксиШ-пиразол-1-ил)Ш-(3-метоксипропил)никотинамида в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд
- J0 031647
410 [M+H]+.
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-(3-метоксипропил)никотинамид и хлорид лития (34,7 мг, 0,818 ммоль) и DMA (1 мл) и нагревали до 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь разводили 0,2 мл DMSO и очищали с помощью препаративной HPLC (в условиях TFA) с получением титульного соединения в виде соли TFA (27 мг, выход 41,7%) в виде светло-зеленого твердого вещества. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,72-1,85 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,31-3,37 (m, 2H), 3,40 (t, J=6,3 Гц, 2H), 7,72 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=11,6, 1,5 Гц, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 8,48 (br. s., 1H), 8,60 (br. s., 1H), 8,73 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,89-8,96 (m, 1H), 13,77 (br. s., 1H). MS масса/заряд 396 [M+H]+.
Пример 214. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-^(3метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 212, с использованием 6-(4-бром-5метокси-Ш-пиразол-1-ил)-Щ3-метоксипропил)никотинамида и (2-метокси-6-метилпиридин-4ил)бориновой кислоты. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (quin, J=6,6 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,32 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 7,16 (br. s., 1H), 7,31 (br. s., 1H), 8,31 (br. s., 1H), 8,33-8,53 (m, 2H), 8,61 (br. s., 1H), 8,82 (s, 1H), 13,35 (br. s., 1H). MS масса/заряд 398 [M+H]+.
Пример 215. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-(2-метоксиэтил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 200, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(2-метоксиэтил)циклопропанамина. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,65-0,73 (m, 2H), 0,72-0,80 (m, 2H), 1,86 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,9 Гц, 2H), 7,64 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (br. s., 2H), 8,83 (s, 1H), 8,87 (t, J=1,5 Гц, 1H), 13,17 (br. s., 1H). MS масса/заряд 418 [M+H]+.
Пример 216. 6-(5-Гидрокси-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-111-11иразол-1 -ил)-Л-(3метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 212, с использованием 6-(4-бром-5метокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-(3-метоксипропил)никотинамида и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(Ш)-она. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,70 (quin, J=6,7 Гц, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,32 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 6,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 8,39 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,56 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,78 (d, J=1,8 Гц, 1H), 12,62 (br. s., 1H). MS масса/заряд 384 [M+H]+.
Пример 217. 6-(4-(4-(Цианометил)фенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-(3-метоксипропил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 212, с использованием 6-(4-бром-5метокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-(3-метоксипропил)никотинамида и (4-(цианометил)фенил)бориновой кислоты. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (quin, J=6,7 Гц, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,33 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,25 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,25-8,34 (m, 2H), 8,36 (br. s., 1H), 8,62 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,79-8,86 (m, 1H), 12,97 (br. s., 1H). MS масса/заряд 392 [M+H]+.
- 61 031647
Пример 218. 6-(4-(2-Этоксипиридин-4-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3 -метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 213, с использованием 6-(4-бром-5метокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамида и (2-этоксипиридин-4-ил)бориновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,71 (quin, J=6,7 Гц, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,32 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,22 (q, J=7,1 Гц, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,94 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,26-8,34 (m, 1H), 8,34-8,42 (m, 1H), 8,47 (br. s., 1H), 8,61 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,82 (d, J=1,5 Гц, 1H), 13,42 (br. s., 1H). MS масса/заряд 398 [M+H]+.
Пример 219. 6-(4-(4-(Цианометил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Щ3-метоксипропил)никотинамид
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид (50 мг, 0,135 ммоль), 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетонитрил (70,7 мг, 0,271 ммоль), дихлор[1,1'-бис-(ди-т-бутилфосфино)ферроцен]палладий(11) (8,83 мг, 0,014 ммоль) и бикарбонат натрия (56,9 мг, 0,677 ммоль) в диоксане (0,60 мл) и воду (0,150 мл), нагревали до 110°C в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Добавляли дополнительное количество дихлор [1,1'-бис-(ди-тбутилфосфино)ферроцен]палладия (II) (10 мг) и реакционную смесь нагревали до 110°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc, концентрировали на Celite® и очищали в колонке с 10 г NH силикагеля, элюировали 0-100% EtOAc в гексане до образования 6-(4-(4(цианометил)-3-фторфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамида (27 мг, выход 47,1%). MS масса/заряд 424 [M+H]+.
Объединяли 6-(4-(4-(цианометил)-3-фторфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-Щ3-метоксипропил)никотинамид (27 мг, 0,064 ммоль) и хлорид лития (27,0 мг, 0,638 ммоль) в DMA (1,0 мл) и нагревали до 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разводили 0,2 мл DMSO и очищали с помощью препаративной HPLC (в условиях муравьиной кислоты) с получением титульного соединения (15 мг, выход 57,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,79 (quin, J=6,7 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,40 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 7,42 (br. s., 1H), 7,52-8,06 (m, 2H), 8,41 (br. s., 1H), 8,50-8,82 (m, 3H), 8,91 (d, J=1,5 Гц, 1H), 13,28 (br. s., 1H). MS масса/заряд 410 [M+H]+.
Пример 220. №Бензил-6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид
Объединяли №бензил-6-гидразинилникотинамид (53,3 мг, 0,220 ммоль) и этил 2-(4-циано-2фторфенил)-3-(диметиламино)акрилат (75 мг, 0,286 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) и добавляли уксусную кислоту (0,038 мл, 0,660 ммоль) при 23°C. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 18,5 ч, добавляли основание Хунига (0,230 мл, 1,320 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°C и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с обеспечением коричневого масла, которое растворяли в DMSO (1 мл), фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный PTFE фильтр (Millipore Millex™-LCR), прополаскивали DMSO (2x0,5 мл) и очищали посредством препаративной HPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм) с использованием градиента 5080% ACN (с 0,035% TFA) в воде (с 0,05% TFA). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с обеспечением грязно-белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, прополаскивали водой (5x2 мл) и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (9,1 мг, выход 10,01%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,53 (d, J=5,81 Гц, 2H), 7,21-7,40 (m, 5H), 7,72 (dd, J=8,34, 1,52 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=11,75, 1,39 Гц, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 8,42-8,54 (m, 2H), 8,60 (br. s., 1H), 8,95-9,03 (m, 1H), 9,29 (t, J=5,94 Гц, 1H), 13,78 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 414,3.
Пример 221. 6-(4-(4-Циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид о
- 62 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 220, с использованием 6гидразинил-N-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)метил)никотинамида. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm ‘,22 (qd, J=‘2,25, 4,42 Гц, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,81 (tdd, J=‘5,03, ‘5,03, 6,82, 3,79 Гц, 1H), 3,20 (t, J=6,‘9 Гц, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,86 (dd, J=‘‘,24, 2,91 Гц, 2H), 7,66-7,77 (m, 1H), 7,87 (dd, J=‘‘,87, 0,76 Гц, 1H), 8,28 (br. s., 1H), 8,35-8,54 (m, 2H), 8,60 (br. s., 1H), 8,73 (t, J=5,81 Гц, 1H), 8,92 (s, 1H), ‘3,76 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 422,4.
Пример 222. 6-(4-(4-Циано-2-метилфеиил)-5-гидрокси-‘Н-пиразол-‘-ил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)никотинамид
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-‘Н-пиразол-‘-ил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)никотинамид (25 мг, 0,063 ммоль), (4-циано-2-метилфенил)боринов кислот (30,5 мг, 0,‘90 ммоль), карбонат натрия (26,6 мг, 0,3‘6 ммоль), и продукт присоединения PdCl2(dppf)-CИ2Cl2 (2,58 мг, 3,‘6 мкмоль) в диоксане (0,2 мл) и воду (0,05 мл) и продували азотом. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при высоком поглощении в течение ‘ ч при ‘‘0°С, охлаждали до 23°С и разводили водой (‘ мл) с получением остатка. Остаток экстрагировали EtOAc (2x‘ мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (0,5 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный PTFE фильтр (Millipore Millex™-LCR), прополаскивали EtOAc и высушивали in vacuo с обеспечением 6(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-метокси-‘ I Ι-ι пиразол-! -ил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)никотинамида (27,3 мг, выход ‘00%) в виде коричневого масла. MS масса/заряд [M+H]+432,5.
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-метокси-‘И-пиразол-‘-ил)-N-((тетрагидро-2И-пиран-4ил)метил)никотинамид (27,3 мг, 0,063 ммоль) и хлорид лития (13,41 мг, 0,316 ммоль) в DMA (0,5 мл) затем нагревали до 50°С с использованием блока нагрева в течение 24 ч. Добавляли дополнительную порцию хлорида лития (8,05 мг, 0,190 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение дополнительных 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный PTFE фильтр (Millipore Millex™-LCR), прополаскивали DMSO (2x0,5 мл) и очищали посредством препаративной ИРЬС (SunFire™ С‘8, 5 мкм, ID 30x75 мм) с использованием градиента 30-60% ACN (с 0,035% TFA) в воде (с 0,05% TFA). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с обеспечением грязно-белого твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, прополаскивали водой (5x2 мл) и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (8,2 мг, выход 31,0%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,28 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,20 (t, J=6,32 Гц, 2H), 3,27 (td, J=‘‘,75, 2,02 Гц, 2H), 3,81-3,90 (m, 2H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1h), 8,058,25 (m, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 8,69-8,80 (m, 1H), 8,89-8,95 (m, 1H), 13,21 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,5.
Пример 223. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)- ‘Н-пиразол-‘-ил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)никотинамид
СНз
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-‘Н-пиразол-‘-ил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)никотинамид (25 мг, 0,063 ммоль), (2-метилпиридин-4-ил)бориновую кислоту (26,0 мг, 0,190 ммоль), бикарбонат натрия (26,6 мг, 0,3‘6 ммоль), и продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,58 мг, 3,‘6 мкмоль) в диоксане (0,2 мл) и воду (0,05 мл) и продували азотом. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при высоком поглощении в течение 1 ч при 110°С. Добавляли дополнительные порции (2-метилпиридин-4ил)бориновой кислоты (26,0 мг, 0,190 ммоль), бикарбоната натрия (26,6 мг, 0,316 ммоль), продукта присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,58 мг, 3,‘6 мкмоль), диоксана (0,‘ мл) и воды (0,025 мл) и реакционную смесь снова нагревали в микроволновом реакторе при высоком поглощении в течение 1 ч при ‘‘0°С, затем охлаждали до 23°С и разводили водой (‘ мл) с получением остатка, который экстрагировали EtOAc (2x1 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (0,5 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный PTFE фильтр (Millipore Millex™-LCR), прополаскивали EtOAc и высушивали in vacuo с обеспечением необработанного 6-(5-метокси-4-(2метилпиридин-4-ил)-‘Н-пиразол-‘-ил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)никотинамида (25,8 мг, выход 100%) в виде коричневого масла. MS масса/заряд [M+H]+ 408,5.
Объединяли 6-(5-метокси-4-(2-метилпиридин-4-ил)-‘Н-пиразол-‘-ил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)никотинамид (25,8 мг, 0,063 ммоль) и хлорид лития (13,42 мг, 0,317 ммоль) в DMA (0,5 мл) и затем нагревали до 50°С с использованием блока нагрева в течение 2 дней. Добавляли дополнительную
- 63 031647 порцию хлорида лития (13,42 мг, 0,317 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°C, фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный PTFE фильтр (Millipore Millex™-LCR), прополаскивали DMSO (2x0,5 мл) и очищали посредством препаративной HPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм) с использованием градиента 10-40% ACN (с 0,035%TFA) в воде (с 0,05% TFA) с получением остатка. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный PTFE фильтр (Millipore Millex™-LCR), прополаскивали DMSO и снова очищали посредством препаративной FIPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм) с использованием изократического способа 17% ACN (с 0.05% TFA) в воде (с 0,05%TFA) с получением титульного соединения в виде соли TFA (6,2 мг, выход 19,30%) в виде зеленого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16-1,26 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,77-1,84 (m, 1H), 2,51 (br. s., 3H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 2H), 7,77-8,07 (m, 2H), 8,07-8,22 (m, 1H), 8,22-8,30 (m, 1H), 8,36-8,44 (m, 1H), 8,58-8,67 (m, 1H), 8,67-8,81 (m, 1H), 8,81-8,92 (m, 1H), 13,58 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 394,5.
Пример 224. 6-(4-(2,6-Диметилпиридин-4-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид
Титульное соединение в виде соли TFA получали способом, подобным примеру 222, с использованием 6-(4-бром-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида и (2,6диметилпиридин-4-ил)бориновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,27 (m, 2H), 1,571,67 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 1H), 2,57 (br. s., 6H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,79-3,92 (m, 2H), 8,06 (br. s., 2H), 8,42-8,60 (m, 2H), 8,72-8,86 (m, 2H), 8,86-8,97 (m, 1H), 14,03 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 408,5.
Пример 225. №Бензил-6-(5-гидрокси-4-(пиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1 -ил)никотинамид о
Объединяли этил 3-(диметиламино)-2-(пиридин-4-ил)акрилат (40,0 мг, 0,182 ммоль) и №бензил-6гидразинилникотинамид (33,8 мг, 0,140 ммоль) в 2-пропаноле (0,698 мл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавляли основание Хунига (0,219 мл, 1,257 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 50°C. Реакционную смесь затем очищали с помощью препара тивной HPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм), элюируя ACN (с 0,035% TFA) в воде (с 0,05% TFA) с получением титульного соединения (18,5 мг, 35,7%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,58 (d, J=5,8 Гц, 2H), 7,33 (dq, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,37-7,45 (m, 4H), 8,28 (d, J=6,3 Гц, 2H), 8,45 (d, J=7,1 Гц, 2H), 8,49-8,58 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,33 (t, J=5,9 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 372,4.
Пример 226.
ил)метил)никотинамид
6-(5-Г идрокси-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 225, с использованием 6гидразинил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,04-1,36 (m, 3H), 1,62 (d, J=12,4 Гц, 2H), 1,73-1,90 (m, 1H), 3,19 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,86 (dd, J=11,0, 2,4 Гц, 2H), 8,23 (d, J=6,3 Гц, 2H), 8,40-8,53 (m, 4H), 8,62 (s, 1H), 8,74 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,88 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 380,4.
Пример 227. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(( 1 s,4s)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), (^^)-4-метоксициклогексанамин, HCl (81 мг, 0,490 ммоль), и ^-((этилимино)метилен)-№,№диметилпропан-1,3-диамин, HCl (94 мг, 0,490 ммоль) в DMF (1,555 мл). Затем добавляли 1HбензоИ[1,2,3]триазол-1-ол, воду (75 мг, 0,490 ммоль) и основание Хунига (0,171 мл, 0,980 ммоль) и пе
- 64 031647 ремешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли од pH 5 с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали 50 мл MeOH и 50 мл гексана и затем высушивали с получением титульного соединения (95,3 мг, 66,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (br. s., 2H), 1,39 (d, >14,7Гц, 2H), 1,89 (br. s., 2H), 2,05 (d, J=10,9 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (br.s., 2H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 2H), 8,82-8,96 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,4.
Пример 228. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Н3
N
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 1(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклопропанамина с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,59-0,83 (m, 4H), 1,18-1,45 (m, 2H), 1,54-1,78 (m, 3H), 3,23 (t, J=11,2 Гц, 2H), 3,86 (dd, J=11,0, 3,7 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 3H), 8,14 (d, J=6,1 Гц, 2H), 8,41 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 430,5.
Пример 229. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием (1r,4r)-4метоксициклогексанамина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (br. s., 2H), 1,39 (d, J=14,7 Гц, 2H), 1,89 (br. s., 2H), 2,05 (d, J=10,9 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (br.s., 2H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 2H), 8,82-8,96 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,4.
Пример 230. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-^((^^)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (^^)-4-метоксициклогексанамина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,54 (m, 2H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,90 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,38 (br. s., 1H), 3,87 (br.s., 1H), 3,96 (s, 3H), 7,33-7,59 (m, 2H), 8,44 (t, J=7,1 Гц, 3H), 8,68 (br. s., 1H), 8,91 (s, 1H), 13,40 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 448,5.
Пример 231. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-метоксипропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,66-1,88 (m, 3H), 3,25 (s, 5H), 3,96 (s, 5H), 7,33-7,56 (m, 3H), 8,31-
8,56 (m, 1H), 8,70 (br. s., 1H), 8,91 (s, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 408,4.
Пример 232. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№циклопропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и циклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,61 (br. s., 2H), 0,67-0,80 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 7,37
- 65 031647
7,55 (m, 2H), 8,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,46 (br. s., 1H), 8,59 (br. s., 1H), 8,68 (br. s., 1H), 8,75 (br. s., 1H), 8,89 (s, 1H), 13,40 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 376,4.
Пример 23 3. 6-(5-Гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1 -ил)-№-(1 -(тетрагидро-211пиран-4-ил)циклопропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(тeтpaгидpo-2H-пиpaн4-ил)циклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,82-1,03 (m, 5H), 1,25 (s, 1H), 1,45-1,67 (m, 3H), 1,74 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,37 (t, J=11,6 Гц, 2H), 4,03 (dd, J=11,4, 3,5 Гц, 2H), 4,09 (s, 3H), 7,22 (s, 1H),
7,31 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,83 (d, 78,6 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,13 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,37 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 8,83 (d, J=1,8 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 436,4.
Пример 234.
метилникотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-111-11иразоа-1 -ил)-№-(3-метоксипропил)-№-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 3-метокси-Ыметилпропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,66-1,94 (m, 3H), 2,98 (s, 4H), 3,11 (br. s., 2H),
3,22 (br. s., 1H), 3,27 (br. s., 2H), 3,51 (br. s., 1H), 7,80(d, J=8,3 Гц, 2H), 8,02-8,23 (m, 4H), 8,54 (d, J=9,3 Гц, 2H), 8,68 (br. s., 1H), 13,53 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,4.
Пример 235. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Ы-(4-метоксибутил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 4метоксибутан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,51-1,65 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,28-3,40 (m, 8H), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 2H), 8,42 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,70 (t, J=5,4 Гц, 2H), 8,86-8,97 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 392,4.
Пример 236.
си)этил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 H-пиразолП -ил)-№-(2-(трифторметокF3
получали способом, подобным примеру 227, с использованием 2Титульное соединение (трифторметокси)этанамина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,62 (q, J=5,3 Гц, 2H), 4,24 (t, J=5,3 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,43 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,69 (br. s., 1H), 8,91-8,96 (m, 1H), 9,00 (t, J=5,3 Гц, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,3.
Пример 237. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(2-оксаспиро[3.3 ]гептан-6ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 2оксаспиро[3.3]гептан-6-амина, HCl. 1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13-2.25 (m, 2H), 2,49-2,59 (m, 2H), 4,08-4,27 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7,69 (d, J=8,6 Hz, 2H) 8,06 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,30 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,71 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 13.46 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 402,4.
Пример 238. тил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(4-метоксибу-
- 66 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 4метоксибутан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,63 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,27-3,41 (m, 8H), 3,91 (br. s., 3H), 7,28 (br. s., 2H), 8,14 (s, 1H), 8,20 (br. s., 1H), 8,26 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (t, J=5,4 Гц, 2H), 8,80 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8,86 (br. s., 1H), 12,97 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 422,4.
Пример 239. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)-И-циклопропил-И-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием Nметилциклопропанамина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,47 (br. s., 2H), 0,54-0,74 (m, 2H), 3,02 (s, 4H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,15 (br. s., 2H), 8,21 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8,48 (br. s., 1H), 8,65 (br. s., 2H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 360,3.
Пример 240. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-метоксипропил)-Nметилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и 3-метокси-И-метилпропан1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^) δ ppm 1,76-2,04 (m, 2H), 3,09 (d, J=7,3 Гц, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,65 (t, J=6,9 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 7,31-7,36 (m, 2H), 8,05 (br. s., 1H), 8,28-8,64 (m, 3 H). MS масса/заряд [M+H]+ 422,4.
Пример 241. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(2-(тетрагидрофуран-2ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 2(тетрагидрофуран-2-ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,33-1,51 (m, 1H), 1,65-1,91 (m, 4H), 1,99 (dddd, J=11,8, 8,2, 6,6, 5,2 Гц, 1H), 3,23-3,47 (m, 3H), 3,52-3,68 (m, 1H), 3,71-3,89 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,10-8,18 (m, 2H), 8,41 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8,60-8,75 (m, 2H), 8,86-8,95 (m, 1H), 13,54 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 404,4.
Пример 242. 6-(4-(4-Циано-2-метоксифенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)-№(2-(тетрагидрофуран2-ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Ы-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-(тетрагидрофуран-2ил)этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,26-1,46 (m, 1H), 1,66 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 1H), 3,29-3,39 (m, 2H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 7,35 (br. s., 1H), 7,42 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,28-8,35 (m, 1H), 8,37 (br. s., 1H), 8,53 (br. s., 1H), 8,63 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,77-8,87 (m, 1H), 13,47 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 410,3.
Пример 243. №Циклопропил-6-(5-гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)- 1И-пиразол-1-ил)-Иметилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(5гидрокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и N-метилциклопропанамина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,40 (br. s., 2H), 0,47-0,60 (m, 2H), 2,95 (s, 5H), 3,81 (s, 3H), 7,39 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,01 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,34 (br. s., 1H),
8,57 (br. s., 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 366,3.
- 67 031647
Пример 244. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(2-оксаспиро[3.3 ]гептан-6-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-оксаспиро[3.3]гептан-6амина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,13-2,26 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 2H), 4,18 (sxt, J=8,0 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (br. s., 2H), 8,73 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,82 (t, J=1,5 Гц, 1H), 13,10 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 416,3.
Пример 245. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(2-(тетрагидрофуран-2ил)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 2(тетрагидрофуран-2-ил)этанамина и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 ил)никотиновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1,21-1,29 (m, 1H), 1,37-1,51 (m, 1H), 1,68-1,89 (m, 4H), 1,99 (dddd, J=11,8, 8,2, 6,6, 5,2 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,26-3,47 (m, 3H), 3,61 (td, J=7,9, 6,4 Гц, 1H), 3,70-3,88 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 8,18 (br. s., 1H), 8,41 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8,72 (t, J=5,4 Гц, 1H), 8,88-8,95 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,4.
Пример 246. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№циклопропил-№ метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и N-метилциклопропанамина, HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 0,40 (br. s., 2H), 0,47-0,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,95 (s, 4H), 7,58 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,3 Гц, 1H),
8,58 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 374,3.
Пример 247. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№((4,4-дифторциклогексил)метил)никотинамид
F
N
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (4,4-дифторциклогексил)метанамина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,09-1,25 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 5H), 1,95 (d, J=8,1 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,15 (t, J=6,3 Гц, 2H), 7,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,36 (br. s., 1H), 8,70 (br. s., 1H), 8,82-8,88 (m, 1H), 13,16 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 452,5.
Пример 248. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-(метоксиметил)пиперидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-(метоксиметил)пиперидина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1,10 (qd, J=12,3, 4,0 Гц, 2H), 1,59 (br. s., 1H), 1,67 (br. s., 1H), 1,70-1,85 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,74 (br. s., 1H), 3,14 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,57 (br. s., 1H), 4,41 (br. s., 1H), 7,57 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 8,038,09 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,42-8,47 (m, 1H), 13,03 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,5.
- 68 031647
Пример 249. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4ил)-3-метилбензонитрил
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-метоксипиперидина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14-1,32 (m, 3H), 1,63-1,93 (m, 5H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,22 (t, J=6,3 Гц, 2H), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 8,43 (br. s., 1H), 8,57 (br. s., 1H), 8,78 (br. s., 1H), 8,91-8,94 (m, 1H), 13,25 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,4.
Пример 250. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(трифторметокси)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-(трифторметокси)этанамина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 3,55 (q, J=5,3 Гц, 2H), 4,16 (t, J=5,3 Гц, 2H), 7,59 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 8,14 (br. s., 1H), 8,36 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,84-8,88 (m, 1H), 8,93 (t, J=4,4 Гц, 1H), 13,18 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,4.
Пример 251. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-метоксипропил)-Nметилникотинамид o
H3C
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и 3-метокси-Н-метилпропан-1 амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,62-1,84 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,04 (br. s., 1H), 3,143,21 (m, 3H), 7,59 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,95-8,04 (m, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 8,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,46 (d, J=9,9 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 406,4.
Пример 252. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(3-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 227, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-(метоксиметил)пирролидина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ1,51-1,66 (m, 1H), 1,83-1,99 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,14 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,37-3,62 (m, 4H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,03-8,15 (m, 2H),
8,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,55-8,62 (m, 1H), 13,07 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,4.
Пример 253. 6-(4-(4-Циано-3-метоксифенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 213, с использованием 6-(4-бром-5метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида (50 мг, 0,127 ммоль), (4циано-3-метоксифенил)бориновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (d, J=10,6 Гц, 2H), 1,55 (d, J=11,9 Гц, 3H), 3,11 (br. s., 2H), 3,72-3,90 (m, 7H), 6,47 (s, 1H), 7,41 (d, J=15,4 Гц, 3H), 7,77 (br. s., 1H), 8,03-8,23 (m, 3H), 8,41-8,60 (m, 2H), 8,77 (br. s., 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 434,4.
- 69 031647
Пример 254. 6-(4-(5-Фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№((тетрагидро2И-пиран-4-ил)метил)никотинамид
F
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 213, с использованием 6-(4-бром-5метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида (60,0 мг, 0.152 ммоль), (5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)бориновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,15 (qd, J=12,3, 4,4 Гц, 2H), 1,55 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,74 (ddt, J=11,1, 7,4, 3,9, 3,9 Гц, 1H), 3,13 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,74-3,82 (m, 5H), 7,74 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,03 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,5 Гц, 1 Н 8,30-8,45 (m, 2H), 8,66 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,84 (d, J=1,3 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 428,5.
Пример 255. 6-(4-(2,3-Диметоксипиридин-4-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид о
сн3
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамид (60,0 мг, 0,152 ммоль), (2,3-диметоксипиридин-4-ил)бориновую кислоту (41,7 мг, 0,228 ммоль), продукт присоединения PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,20 мг, 7,59 мкмоль) и бикарбонат натрия (63,8 мг, 0,759 ммоль) в диоксане (1139 мкл) и воду (380 мкл) и нагревали в микроволновом реакторе в течение 60 мин при 110°C. Реакционную смесь разводили 150 мл EtOAc и промывали 1 N HCl. Органические слои собирали, высушивали с сульфатом натрия и концентрировали до остатка, который очищали в колонке с 60 г силикагеля и элюировали гексаном и EtOAc с получением 6-(4-(2,3-диметоксипиридин-4-ил)-5-метокси1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)никотинамида (29,4 мг, 42,7%) в виде желтого масла. MS масса/заряд [M+H]+ 454,4.
Объединяли 6-(4-(2,3-диметоксипиридин-4-ил)-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)метил)никотинамид (0,029 г, 0,064 ммоль) и хлорид лития (0,014 г, 0,320 ммоль) в DMA (0,639 мл) и нагревали до 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм), элюируя ACN (с 0,1% гидроксидом аммония) в воде (с 0,1% гидроксидом аммония) с получением титульного соединения (7,3 мг, 26,0%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 1,05-1,23 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,74 (ttt, J=11,1, 11,1, 7,3, 7,3, 3,7, 3,7 Гц, 1H), 2,01 (s, 1H), 3,083,13 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,77 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,80 (s, 4H), 7,07 (br. s., 1H), 7,63 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,048,09 (m, 2H), 8,19 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 8,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,53 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,78 (d, J=2,0 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 440,5.
Объединяли 6-(4-(3-циано-4-фторфенил)-5-метокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)метил)никотинамид (32 мг, 0,073 ммоль) и хлорид лития (15,58 мг, 0,367 ммоль) в DMA (0,735 мл) и нагревали до 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (SunFire™ C18, 5 мкм, ID 30x75 мм), элюируя ACN (с 0,1% гидроксидом аммония) в воде (с 0,1% гидроксидом аммония) с получением титульного соединения (14,6 мг, 47,1%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (qd, J=12,3, 4,3 Гц, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 1,74 (ddd, J=11,1, 7,3, 3,9 Гц, 1H), 3,09-3,14 (m, 3H), 3,79 (dd, J=11,2, 2,7 Гц, 2H), 7,05 (br. s., 1H), 7,37 (t, J=9,1 Гц, 1H), 8,15-8,28 (m, 3H), 8,33 (dd, J=6,3, 2,3 Гц, 1H), 8,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,80 (d, J=1,8 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 422,4.
Пример 256. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(циклобутилметил)никотинамид о
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (200 мг, 0,654 ммоль) и HATU (372 мг, 0,98 ммоль) в DMF (3мл), добавляли триэтиламин (198 мг, 1,961 ммоль). Затем добавляли циклобутилметанамин (0,784 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,708,65 (m, 2H), 8,45-8,40 (m, 2H), 8,13 (d, 1=7,6Гц, 2H), 7,78 (d, 1=7,6Гц, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 374,1.
- 70 031647
Пример 257. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№((3-метилциклобутил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (3метилциклобутил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,67-8,61 (m, 2H), 8,442H), 1,90-1,89 (m, 1H), 1,66-1,65 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H), 1,09-0,99 (m, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 388,1.
Пример 258. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1s,3r)-3-гидроксициклопентил)никотинамид
НО'
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (1r,3s)-3аминоциклопентанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 2H), 8,41 (d, 1=6,8Гц, 2H), 8,11 (d, >7,6Гц, 2H), 7,77 (d, >7,6Гц, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,63-1,61 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 390,1.
Пример 259. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№((Е^)-3-гидроксициклопентил)никотинамид
НО' ι 7 \ /
N==7
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (1s,3s)-3аминоциклопентанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54-8,40 (m, 3H),
8,13 (d, 1=8,4Гц, 2H), 7,78 (d, >8,4Гц, 2H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,24-4,22 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 2,001,93 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,52-1,48 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 390,2.
Пример 260. ^)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(1-циклопропилэтил)никотинамид ι 7 \ /
IW
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (R)-1циклопропилэтанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,61-8,43 (m, 3H),
Пример 261. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№((3-метилоксетан-3-ил)метил)никотинамид.
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (3метилоксетан-3-ил) метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,13 (d, >8,0Гц, 2H), 7,78 (d, >8,0Гц, 2H), 4,49 (d, >6,0Гц, 2H), 4,22 (d, >6,0Гц, 2H),
3,51 (d, 1=6,0Гц, 2H), 1,28 (s, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 390,1.
Пример 262. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(2-метилциклопропил)никотин амид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием 2
- 71 031647 метилциклопропанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,64-8,61 (m, 2H), 8,45-8,35 (m, 2H), 8,12 (d, >8,0Гц, 2H), 7,77 (d, >8,0Гц, 2H), 2,58-2,54 (m, 1H), 1,07 (d, 1=6,0Гц, 3H), 0,98-0,95 (m, 1H), 0,78-0,76 (m, 1H), 0,53-0,51 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 360,1.
Пример 263. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-((1-фторциклогексил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (1фторциклогексил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,53-8,40 (m, 2H), 8,13 (d, >8,4Гц, 2H), 7,78 (d, 1=8,4Гц 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,591,46 (m, 7H), 1,29-1,21 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 420,1.
Пример 264. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-((3,3-дифторциклобутил)метил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (3,3дифторциклобутил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,84-8,81 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 2H), 8,13 (d, 1=8,0Гц 2H), 7,78 (d, 1=8,0Гц 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 410,1.
Пример 265. тил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-(3,3-дифторциклобу-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием 3,3дифторциклобутанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, .1=6,41 Ίι, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,14 (d, 1=8,0Гц 2H), 7,79 (d, 1=8,0Гц 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 396,1.
Пример 266. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-этилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием этанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,70-8,78 (m, 2H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,4Гц, 2H), 7,78 (d, 3=8,4Гц, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H), 1,15 (t, >7,2Гц, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 334,1.
Пример 267. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-пропилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием пропан-1амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,69-8,62 (m, 2H), 8,42-8,40 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,4^, 2H), 7,77 (d, 1=8,4Гц 2H), 3,25-3,23 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 348,1.
Пример 268. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-П-(2-(диметиламино)этил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием N1-N1- 72 031647 диметилэтан-1,2-диамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,87 (s, 1H), 8,87-8,79 (m, 1H), 8,57-8,55 (d, J=8,41'n, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,4IU 2H), 7,65 (d, J=8,4IU 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 2,84 (s, 6H). MS масса/заряд [M+H]+ 377,1.
Пример 269.
пил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 ^пиразолЛ -ил)-№-(3 -(диметиламино)про-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием N1-N1диметилпропан-1,3-диамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49-8,38 8,62 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 391,2.
Пример 270. ил)никотинамид
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-№-(1-метилпиперидин-4-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256. Продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,53 (brs, 1H), 10,15 (br, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,95-8,94 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 8,50-8,46 (m, 1H), 8,13 (d, J=7,6IU 1H), 7,78 (d, J=7,6IH 2H), 4,18-4,04(m, 1H), 3,46-3,43(m, 2H), 3,12-3,07(m, 2H), 2,77(s, 3H), 2,04-2,02(m, 2H), 1,92-1,86(m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 403,1.
6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-№-((1-метилпиперидин-4Пример 271. ил)метил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 256, с использованием (1метилпиперидин-4-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,528,49 (m, 2H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,11 (d, J=8,0I4 2H), 7,73 (d, J=8,0IH 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,91-1,81 (m, 3H), 1,39-1,37 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 417,1.
Пример 272. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(3-(метиламино)пропил)никотинамида гидрохлорид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (200 мг, 0,65 ммоль) HATU (372 мг, 0,98 ммоль) и Et3 N (198 мг, 1,96 ммоль) в DMF (3,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли трет-бутил-(3-аминопропил)-(метил)карбамат (147,39 мг, 0,79 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением трет-бутил-(3-(6-(4-(4-цианофенил)-5гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинамидо)пропил)(метил) карбамата (150 мг, 48%).
Объединяли трет-бутил (3-(6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотинамидо)пропил)(метил)карбамат и EtOAc (5 мл) и добавляли HCl-EtOAc (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривали in vacuo с получением титульного соединения в виде желто-зеленого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,09-9,04 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,89 (br. s., 2H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (br. s., 2H), 8,15 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,38 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,95 (br. s., 2H), 2,54 (t, J=5,3 Гц, 3H), 1,96-1,85 (m, 2Н). MS масса/заряд [M+H]+ 377,1.
Пример 273. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№,4-диметилникотинамид
Объединяли 6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-4-метилникотиновую кислоту (200 мг, 0,625 ммоль), HATU (356,25 мг, 0,938 ммоль) и триэтиламин (315,63 мг, 3,125 ммоль) и перемешива
- 73 031647 ли при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли метанамин (108,75 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (88,38 мг, 42,46%). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d^) δ ppm 8,59 (brs, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,79 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,48 (s, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 334,1.
Пример 274. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-^этил-4-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 273, с использованием этанамина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,57-8,52 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,10 (m., 2H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,27 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS масса/заряд [M+H]+ 348,1.
Пример 275. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-циклопропил-4метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 273, с использованием циклопропанамина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^) δ ppm 8,58 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 0,74-0,70 (m, 2H), 0,58-0,54 (m, 2H). MS масса/заряд [M+H]+ 360,1.
Пример 276. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-(2-метоксиэтил)-4метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 273, с использованием 2метоксиэтанамина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,56-8,54 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,41-8,40 (brs, 1H), 8,11-8,10 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), ’,791,73 (m, 2Н). MS масса/заряд [M+H]+ 392,1.
Пример 277. (S)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3ил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 273, с использованием (S)тетрагидрофуран-3-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,76 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (brs., 1H), 8,09 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,88-1,87 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 390,1.
Пример 278. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)4-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 273, с использованием (1s,4s)-4аминоциклогексанола. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,57 (brs, 1H), 8,41 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,40 (brs, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,73-
1,51 (m, 8H). MS масса/заряд [M+H]+ 418,2.
Пример 279. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-4-метил-N-(2-(тетрагидро-2Hпиран-3-ил)этил)никотинамид
- 74 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 273, с использованием 2(тетрагидро-2И-пиран-3-ил)этанамина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,57-8,54 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,01 (t, J=10,4 Гц, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,85-1,84 (m, 1H), 1,58-1,35 (m, 5H), 1,16-1,11 (m, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 280. ^Бензил-4-(5-гидрокси-4-(пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-1-ил)бензамид
Объединяли метил 3-(2-(5-(бензилкарбамоил)пиридин-2-ил)гидразинил)-2-(пиридин-2-ил)акрилат (110 мг, 0,273 ммоль) и карбонат калия (56,5 мг, 0,409 ммоль) в этаноле (10 мл) и нагревали до 60°C в течение 1 ч. Осадок фильтровали и промывали этанолом с получением грязно-белого твердого вещества. Данное твердое вещество затем растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой, высушивали и концентрировали с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества (60 мг, 59%). ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,50 (d, J=6,06 Гц, 2 H), 6,69 (ddd, J=7,07, 4,80, 1,26 Гц, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H), 7,34 (d, J=4,55 Гц, 4H), 7,44 (ddd, J=8,21, 7,20, 2,02 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,10-8,19 (m, 2H), 8,19-8,25 (m, 1H), 8,64 (dd, J=8,84, 0,76 Гц, 1H), 8,84 (dd, J=2,53, 0,76 Гц, 1H), 9,04 (t, J=5,81 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 372,4.
Пример 281. №Бензил-6-(4-(4-цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотинамид
Объединяли этил-3-(2-(5-(бензилкарбамоил)пиридин-2-ил)гидразоно)-2-(4-цианофенил)пропаноат (90 мг, 0,204 ммоль) и карбонат калия (42,3 мг, 0,306 ммоль) в этаноле (2 мл) и нагревали в течение 1 ч до 60°C. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который очищали с помощью HPLC (ZQ9, Prep-TFA-50-55, Rt 4,54 мин) с получением титульного соединения (5 мг, 6%) в виде грязно-белого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4,69 (d, J=5,56 Гц, 2H), 6,37 (br. s., 1H), 7,307,42 (m, 5H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 8,80 (d, J=1,77 Гц, 1H). MS масса/заряд [M+H]+ 396,3.
Пример 282. 4-(1-(5-(4-Этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрил
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (0,524 г, 1,636 ммоль) в TIIF (3 мл) и добавляли DMSO (1 мл) и DMAP (3,00 мг, 0,025 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора CDI (0,292 г, 1,80 ммоль) в DMSO (1 мл). Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин и добавляли дополнительную порцию CDI (73,0 мг, 0,450 ммоль). Смесь перемешивали в общей сложности 2 ч и добавляли 1-этилпиперазин (0,270 мл, 2,127 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4,5 ч и затем разводили водой (6 мл, по каплям), подкисляли до pH 7 6 N водной хлористоводородной кислотой, а затем дополнительно разводили водой (4 мл) с получением твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и высушивали вакууме с получением титульного соединения (0,613 г, 90%). ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d«) δ ppm ’,06 (t, J=7,07 Гц, 311). 2,43 (s, 311). 2,53-2,63 (m, 4H), 3,57 (br. s., 6H), 7,6’ (d, J=8,08 Гц, 111). 7,67 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,08 Гц, ’H), 8,02 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,52 (d, J=’,77 Гц, 1H); MS (M+H)+ 4’7.
Пример 283. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)3-метилбензонитрил
н3с
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (0,5 г, 1,561 ммоль), ^-((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (0,449 г, 2,342
- 75 031647 ммоль), HOBT (0,359 г, 2,342 ммоль) и 1-пропилпиперазина дигидробромид (0,543 г, 1,873 ммоль) в DMF (1,56 мл) и добавляли DIPEA (1,09 мл, 6,24 ммоль) с получением оранжевого раствора. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч, затем разводили водой (5 мл) и подкисляли 6 N водной хлористоводородной кислотой до pH 6 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации, промывали водой (3 мл) и суспендировали в ACN (10 мл). Суспензию обрабатывали 1 N водной хлористоводородной кислотой (2 мл) и нагревали до 40°С. Затем добавляли этиловый эфир, пока смесь не становилась слегка мутной (~8 мл), а затем позволяли остыть до температуры окружающей среды с получением твердого вещества, а затем охлаждали на ледяной бане в течение 30 мин. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и высушивали в вакууме при 80°С в течение 1,5 ч с получением титульного соединения в виде хлористоводородной соли (81,3 мг, 0,174 ммоль, 11,15%). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (t, J=7,45 Гц, 3H), 1,64-1,79 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,81-3,20 (m, 4H), 3,21-4,90 (m, 6H), 7,67 (d, J=7,58 Гц, 1H), 7,71-7,91 (m, 2H), 7,93-8,74 (m, 4H), 10,75 (br. s., 1H), 13,23 (br. s., 1H); [M+H]+ 431.
Пример 284. 6-(4-(4-Циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -nr)-N-((1 s,4s)-4-метоксициклогексил)никотинамид
Объединяли EDC (115 мг, 0,601 ммоль), HOBT (27,1 мг, 0,200 ммоль), (цис)-4метоксициклогексанамин гидрохлорид (66,4 мг, 0,401 ммоль) и 6-(4-(4-циано-2-фторфенил)-5-гидроксиШ-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (65 мг, 0,200 ммоль) в DMF (0,8 мл), а затем добавляли DIPEA (0,175 мл, 1,002 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с муравьиной кислотой) с получением титульного соединения (23 мг, 0,053 ммоль, 26,3%) в виде рыжеватого твердого вещества. MS: 436 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,34-1,48 (m, 2H), 1,49-1,65 (m, 4H), 1,76-1,88 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,31 (br. s., 1H), 3,73-3,87 (m, 1H), 7,62 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=11,7, 1,6 Гц, 1H), 8,16 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,31-8,44 (m, 3H), 8,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,84 (dd, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 13,71 (br. s., 1H).
Пример 285. тил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-2-фторфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)^-(4-метоксибу-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием 4метоксибутан-1-амина. MS: 410 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,57 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,19-3,32 (m, 4H), 7,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,75 (d, J=11,6 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,28-8,36 (m, 1H), 8,37-8,46 (m, 1H), 8,56 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,61 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,72 (br. s., 1H).
Пример 286. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-Л-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием N1,N1,N2триметилэтан-1,2-диамин и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты с получением соли муравьиной кислоты (61 мг, 0,135 ммоль, 72,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS: 405 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 2,53-2,70 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 3,11-3,80 (m, 6H), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,10 (br. s., 1H), 8,50 (m, 2H).
Пример 287. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(4-метил-1,4-диазепан-1 -карбони^пиридин^-илДШ-пиразол^ил)-3 -метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием 1-метил-1,4диазепан и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты с получением соли муравьиной кислоты (67 мг, 0,145 ммоль, 77%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS: 417 (M+H). ‘и ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,88 (br. s., 2H), 2,35 (s, 3H), 2,54 (br. s., 2H), 2,86 (d, J=17,7
- 76 031647
Гц, 3H), 3,01 (br. s., 1H), 3,39-3,76 (m, 5H), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78-7,91 (m, 2H), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,42 (br. s., 2H), 11,65 (br. s., 1H).
Пример 288. (+/-)-4-(5-Гидрокси-1-(5 -(октагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин-2-ил)Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием октагидропирроло [1,2-а]пиразин и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты с получением соли муравьиной кислоты (47 мг, 0,099 ммоль, 79%) в виде белого твердого вещества. MS: 429 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,52 (m, 1H), 1,72 (br. s., 3H), 2,09 (br. s., 1H), 2,21 (d, J=8,8 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,87-3,15 (m, 3H), 3,50-3,88 (m, 1H), 4,30-4,68 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,52 (d, J=2,0 Гц, 1H), 12,77 (br. s., 1H).
Пример 289. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием N,1диметилпиперидин-4-амина и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты с получением соли муравьиной кислоты (42 мг, 0,088 ммоль, 70,6%) в виде белого твердого вещества. MS: 431 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (d, J=11,6 Гц, 2H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,92-3,83 (m, 7H), 4,34 (br. s., 1H), 7,43 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,76-7,88 (m, 2H), 8,06-8,11 (m, 1H), 8,38 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=8,8 Гц, 1H).
Пример 290. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием 1метилпиперазин и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты с получением соли муравьиной кислоты (22 мг, 0,055 ммоль, 43,8%) в виде белого твердого вещества. MS: 403 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,28-3,70 (m, 8H), 7,62 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,6 Гц, 1H),
8,52 (d, J=2,0 Гц, 1H), 12,74 (br. s., 1H).
Пример 291. 4-(1 -(5-(4-(трет-Бутил)пиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 284, с использованием 1-т-бутил пиперазина и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты с получением соли муравьиной кислоты (53 мг, 0,119 ммоль, 76%) в виде белого твердого вещества. MS: 445 (M+H). ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (br. s., 4H), 3,57 (br. s., 4H), 7,567,62 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,98-8,07 (m, 2H), 8,42 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,52 (d, J=1,5 Гц, 1H), 12,42 (br. s., 1H).
Пример 292. 4-(5-Гидрокси-1-(5-((3aR,6aS)-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил н3с
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (50
- 77 031647 мг, 0,156 ммоль), И1-((этилимино)метилен)-И3,И3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (90 мг, 0,468 ммоль) и HOBT (21,09 мг, 0,156 ммоль) в DMF (0,8 мл) и добавляли И-этил-И-изопропилпропан-2амин (0,056 мл, 0,468 ммоль) и (3aR,6aS)-2-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол (79 мг, 0,624 ммоль). Через 17 ч реакционную смесь разводили DMSO (100 мкл) и очищали с помощью препаративной 11РГС (АСАвода с муравьиной кислотой) с получением титульного соединения в виде 0,63 соли муравьиной кислоты (60 мг, 0,131 ммоль, 84%) в виде рыжеватого твердого вещества. MS: 429 (M+H). 1Н ЯМР (400
МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,77 (br. s., 2H), 2,91 (br. s., 4H), 3,43 (br. s., 2H), 3,67 (dd, J=11,5, 6,4 Гц, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,94 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,1
Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,8 Гц, 1H), 11,91 (br. s., 1H).
Пример 293. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(2-метил-2,6-диазаспиро [3.4]октан-6-карбонил)пиридин-2-ил)- 1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием 2-метил-2,6диазаспиро[3.4]октана с получением 0,56 соли муравьиной кислоты (48 мг, 0,106 ммоль, 67,7%) в виде рыжеватого твердого вещества. MS: 429 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,08 (d, J=4,3 Гц,
2H), 2,35 (s, 3H), 2,54-2,72 (m, 3H), 3,45 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,50 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,713,81 (m, 2H), 3,81-3,93 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=13,9, 8,3 Гц, 1H), 8,48 (d, J=8,6 Гц, 2H), 10,87-12,25 (m, 1H).
Пример 294. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1 H-i шразод-1 -ил)-И-метил-И-( 1 пропилпиперидин-4-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием N-метил-П пропилпиперидин-4-амина и очищали с помощью препаративной 11РГС (АСИ/вода с TFA) с получением соли TFA (129 мг, 0,225 ммоль, 72,2%) в виде белого твердого вещества. MS: 459 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (br. s., 3H), 1,65 (br. s., 2H), 1,93 (d, J=11,9 Гц, 2H), 2,07 (q, J=11,8 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,98-3,27 (m, 2H), 3,42-3,85 (m, 5H), 7,67 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,80 (br. s., 1H), 8,09 (br. s., 1H), 8,24 (br. s., 1H), 8,56 (br. s., 1H), 9,15 (br. s., 1H), 13,23 (br. s., 1H).
Пример 295. (+/-)-4-(1 -(5-(3-((Этил(метил)амино)метил)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5гидрокси-Ш-пиразолАилА-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием N-метил-И(пирролидин-3-илметил)этанамин и очищали с помощью препаративной 11РГС АСИ/вода с TFA) с получением соли TFA (73 мг, 0,131 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества. MS: 445 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11-1,30 (m, 3H), 1,69 (t, J=9,2 Гц, 1H), 2,13 (br. s., 1H), 2,43 (s, 3H), 2,56-2,70
7,74 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 8,11-8,62 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,90-9,27 (m, 1H), 13,22 (br. s., 1H).
Пример 296. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-И-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием 1циклопропил-И-метилпиперидин-4-амина (62,6 мг, 0,406 ммоль) и очищали с помощью препаративной 11РГС АСИ/вода с TFA) с получением соли TFA (53мг, 0,093 ммоль, 59,5%) в виде белого твердого вещества. MS: 457 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,71-1,00 (m, 4H), 1,85-2,09 (m, 4H), 2,43 (s,
3H), 2,86 (s, 3H), 3,14 (br. s., 1H), 3,50-3,78 (m, 4H), 4,57 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (br. s., 1H), 8,10 (br. s., 1H), 8,24 (br. s., 1H), 8,57 (br. s., 1H), 8,93 (br. s., 1H), 13,24 (br. s., 1H).
- 78 031647
Пример 297. 4-(1 -(5-(3-(Циклобутил(метил)амино)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси1И-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием Nциклобутил-И-метилазетидин-3-амина дигидрохлорида и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с трифторуксусной кислотой) с получением соли TFA (48 мг, 0,086 ммоль, 69,1%) в виде белого твердого вещества. MS: 443 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,55-1,82 (m, 2H), 2,00-2,27
13,23 (br. s., 1H).
Пример 298. 4-(1 -(5-(3-(Циклопропил(метил)амино)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5гидрокси-1И-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием Nциклопропил-И-метилазетидин-3-амина дигидрохлорида и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с трифторуксусной кислотой) с получением соли TFA (35 мг, 0,065 ммоль, 51,7%) в виде белого твердого вещества. MS: 429 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,42-1,05 (m, 4H), 2,43 (s,
3H), 2,66 (br. s, 3H), 4,28 (br. s., 4H), 4,58 (br. s., 2H), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76-7,89 (m, 1H),
8,28 (br. s., 2H), 8,60 (br. s., 1H), 8,75 (s, 1H), 13,23 (br. s., 1H).
Пример 299. 4-(1 -(5-(6,6-Дифтор-4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 292, с использованием 6,6-дифтор-1метил-1,4-диазепана гидрохлорида и очищали с помощью препаративной HPLC (ACN/вода с трифторуксусной кислотой) с получением соли TFA (40 мг, 0,071 ммоль, 45,2%) в виде белого твердого вещества.
MS: 453 (M+H). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3H), 2,54-2,78 (m, 2H), 2,85-3,26 (m, 2H), 3,27-3,70 (m, 3H), 3,71-4,30 (m, 4H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,77 (br. s., 1H), 8,12 (br. s., 2H), 8,29-8,53 (m, 1H), 8,58 (br. s., 1H), 13,22 (br. s., 1H).
Пример 300.
метоксипропил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-2-циклопропилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3Me~o
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-И-(3-метоксипропил)никотинамид (150 мг, 0,406 ммоль), 3-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (219 мг, 0,813 ммоль) и THF (3047 мкл), и воду (1016 мкл) в сосуде для микроволновой обработки. Реакционную смесь дегазировали с помощью барботирования азота через смесь. Через несколько минут дегазирования добавляли Pd(PPh3)4 (23,47 мг, 0,020 ммоль) и карбонат натрия (172 мг, 1,625 ммоль). Реакционную смесь дегазировали еще 2 мин, затем закрывали пробкой и подвергали микроволновому облучению до 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разводили этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2x10 мл), а затем солевым раствором (20 мл). Органический слой собирали, высушивали с сульфатом натрия и концентрировали до получения остатка, который очищали с помощью хроматографической колонки (30 г, диоксид кремния 60 меш, 10-100% EtOAc в гептановом градиенте) с получением 6-(4-(4-циано-3циклопропилфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-И-(3-метоксипропил)никотинамид (134 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
Объединяли 6-(4-(4-циано-3-циклопропилфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)-И-(3-метоксипропил)никотинамид (134 мг, 0,311 ммоль) и хлорид лития (132 мг, 3,11 ммоль) в DMA (3,1 мл) и нагревали до 70°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разводили
- 79 031647
DMSO (0,3 мл) и очищали посредством препаративной HPLC с получением титульного соединения (44,6 мг, 0,107 ммоль, 26%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,60-0,75 (m, 2H), 0,83-0,95 (m, 2H), 1,72 (quin, J=6,69 Гц, 2H), 2,10 (d, J=5,05 Гц, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,22-3,36 (m, 4H), 7,41 (d, J=1,26 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,63-8,55 (m, 4H), 8,64 (br. s., 1H), 8,77-8,90 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 418,4.
Пример 301. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1 H-пиразол-1 -^)-N,N - диметилникотинамид
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (107 мг, 0,334 ммоль), HOBT гидрат (77 мг, 0,501 ммоль), ^-((этилимино)метилен)-№3,№-диметилпропан1,3-диамина гидрохлорид (96 мг, 0,501 ммоль) в DMF (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,188 мл, 1,336 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и добавляли диметиламина гидрохлорид (54,5 мг, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и разводили MeOH (5мл), водой (5мл), и подкисляли до pH 5 с использованием 1 N водной хлористоводородной кислоты с получением твердого вещества, которое фильтровали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (76,2 мг, 0,219 ммоль, 66%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3H), 3,01 (br. s., 6H), 7,65 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,70-7,82 (m, 2H), 8,02-8,20 (m, 2H), 8,37 (br. s., 1H), 8,56 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H), 13,11 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 348,3.
Пример 302. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру пример 301, с использованием 1(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (qd, J=11,92, 3,66 Гц, 2H), 1,81 (d, J=9,60 Гц, 2H), 2,35-2,48 (m, 5H), 2,87-3,00 (m, 2H), 3,18 (q, J=10,11 Гц, 2H), 3,71-3,89 (m, 1H), 7,59-7,81 (m, 3H), 8,15 (br. s., 1H), 8,23-8,53 (m, 3H), 8,82-8,96 (m, 1H), 13,14 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 485,2.
Пример 303. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№-метил-№-(3-(пиперидин-
1-ил)пропил)никотинамид
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (70 мг, 0,219 ммоль), HOBT гидрат (50,2 мг, 0,328 ммоль), ^-((этилимино)метилен)-№3,№-диметилпропан1,3-диамина гидрохлорид (62,8 мг, 0,328 ммоль) в DMF (1 мл) и добавляли триэтиламин (0,092 мл, 0,656 ммоль), затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и добавляли N-метил3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амин (0,085 мл, 0,437 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Необработанную реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и разводили DMSO (1 мл) и очищали посредством препаративной HPLC (25-45% ацетонитрила в воде с трифторуксусной кислотой) с получением титульного соединения (61,5 мг, 0,134 ммоль, 61,4%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,30-1,49 (m, 1H), 1,68 (br. s., 3H),
1,82 (br. s., 2H), 1,93-2,07 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,88-3,15 (m, 7H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 3H), 7,657,87 (m, 3H), 8,04-8,67 (m, 4H), 9,35 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 459,3.
Пример 3 04. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 H-пиразол-1 -ил)-№-метил-N-(3-(пиперидин-1ил)пропил)никотинамид
- 80 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и №метил-3-(пиперидин-1ил)пропиламина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (d, J=9,60 Гц, 1H), 1,66 (d, J=13,89 Гц, 3H),
1,82 (br. s., 2H), 2,01 (br. s., 2H), 2,83-3,13 (m, 7H), 3,32-3,58 (m, 4H), 7,79 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,13 (br. s., 3H), 8,58 (br. s., 3H), 9,05-9,50 (m, 1H), 12,43-14,49 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,2.
Пример 305. 4-(1 -(5-(4-Этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3 -метилбензонитрил
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (500 мг, 1,677 ммоль), 2фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (876 мг, 3,35 ммоль), THF (10,500 мл) и воду (3,50 мл) в сосуде для микроволновой обработки. Дегазировали азотом, затем добавляли [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (1093 мг, 1,677 ммоль) и карбонат натрия (711 мг, 6,71 ммоль). Реакционную смесь дегазировали еще 2 мин, затем закрывали пробкой и подвергали микроволновому облучению при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разводили EA (20 мл) и промывали водой (20 мл). В водном слое наблюдали осадок, который фильтровали и твердые вещества собирали с получением 6-(4-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1ил)никотиновой кислоты (275 мг, 0,781 ммоль, 46,5%), которую высушивали под вакуумом и применяли в следующем этапе без дополнительной очистки. ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 353,2.
Объединяли 6-(4-(4-циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-метокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновую кислоту (106 мг, 0,300 ммоль), HOBT гидрат (68,9 мг, 0,450 ммоль), Ш-((этилимино)метилен)Ш3,№диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (86 мг, 0,450 ммоль) и №этил-Л-изопропилпропан-2-амин (0,157 мл) в DMF (1 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь затем добавляли до получения 1этилпиперазина (68,5, 0,600 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь очищали посредством препаративной HPLC (20-40% ацетонитрила в воде с TFA) с получением 4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-
2-ил)-5-метокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрила (70 мг, 0,156 ммоль, 52%). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Объединяли 4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-метокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3-метилбензонитрил (70 мг, 0,156 ммоль) и DMA (1561 мкл) затем добавляли хлорид лития (66,2 мг, 1,561 ммоль) и нагревали до 70°C в течение ночи. Необработанную реакционную смесь затем разводили DMSO (500 мкл) и очищали посредством препаративной HPLC (ацетонитрил-вода с TFA) с получением титульного соединения (24,6 мг, 0,057 ммоль, 36,3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (t, J=7,33 Гц, 3H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 3,16 (t, J=7,20 Гц, 2H), 3,24-4,06 (m, 8H), 7,49-7,84 (m, 2H), 8,04-8,30 (m, 2H), 8,43 (br. s., 1H), 8,60 (dd, J=2,15, 0,63 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 306. 4-(1 -(5-(4-Этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-5-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 305, с использованием 2-фтор-5метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (t, J=7,33 Гц, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,17 (q, J=7,24 Гц, 2H), 3,26-4,82 (m, 8H), 7,79 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,88 (d, J=11,37 Гц, 1H), 8,13 (dd, J=8,72, 2,15 Гц, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 8,47 (br. s., 1H), 8,60 (d, J=2,27 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 307. 4-(1 -(5-(4-Циклопропилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 H-пиразол4-ил)-2-фтор-3 -метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 305, с использованием 1циклопропилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,68 (br. s., 4H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 3,06 (br. s., 4H), 3,55 (br. s., 4H), 7,63 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,70-7,85 (m, 1H), 8,11 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,23 (br. s., 1H), 8,42 (br. s., 1H), 8,58 (d, J=1,52 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 447,3.
- 81 031647
Пример 308. 4-( 1 -(5-(4-Циклопропилпиперазин-1 -карбонил) пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 H-пиразол4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 305, с использованием 1циклопропилпиперазина и 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила.
Пример 309. 4-(1-(5-(4-Этилпиперазин-1 -карбонил) пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 H-пиразол-4-ил)-2,3диметилбензонитрил н3с сн3
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 305, с использованием 2,3-диметил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,23 (t, J=7,20 Гц, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,49-2,49 (m, 2H), 3,1J (d, J=7,33 Гц, 3H), 3,41 (br. s., 8H), 7,44 (d, J=7,83 Гц,
1H), 7^0 (s, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H), 8,12 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,47-8^3 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H] 431,3.
Пример 310. 4-(1-(5-(4-Циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол4-ил)-2,3-диметилбензонитрил
Н3С снз
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 305, с использованием 1циклопропилпиперазина и 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dj) δ ppm 0,80 (br. s, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (br. s., 3H), 3,32-5,12 (m, 8H), 7,44 (d, J=7,58 Гц, 1H), 7,J1 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,7J-8,73 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,3.
Пример 311. 4-(1-(5 -(4-(2,2-Дифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 1-(2,2дифторэтил)пиперазина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 2,42 (s, 3H), 2,58 (br. s., 4H), 2,79 (td, J=15,JJ, 4,29 Гц, 2H), 3,39-3^8 (m, 4H), 5,95-J,35 (m, 1H), 7^7 (d, J=8,2J Гц, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,03-8,21 (m, 2H), 8,53 (m, J=2,10, 0,90 Гц, 2H), 13,13 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 453,3 minutes.
Пример 312. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 1-(2,2,2трифторэтил)пиперазина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 2,42 (s, 3H), 2,59-2,74 (m,
4H), 3,25 (q, J=10,11 Гц, 2H), 3,39-3,71 (m, 4H), 7^5 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,0J (dd, J=8,72, 2,15 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,53 (dd, J=2,27, 0,7J Гц, 1H), 12,45-13^5 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 471,2.
- 82 031647
Пример 313. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Л-(3-(диметиламино)про1 шл )-N -метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303 с использованием 6-(4-(4-циано-
2- метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и №,№,№-триметилпропан-1,3диамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,98 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 2,68-2,95 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 3,13 (br. s., 1H), 3,23-3,61 (m, 2H), 7,60-7,89 (m, 3H), 7,99-8,82 (m, 4H), 9,53 (br. s., 1H), 12,69-13,62 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 419,3.
Пример 314. 4-(1-(5-([1,3'-Бипиперидин]-1'-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-
3- метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303 с использованием 6-(4-(4-циано-
2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1,3'-бипиперидина дигидрохлорида. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (d, J=12,88 Гц, 2H), 1,62-1,89 (m, 7H), 2,17 (d, J=10,86 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,97-3,51 (m, 6H), 3,56-4,15 (m, 1H), 4,32-4,88 (m, 1H), 7,62-7,85 (m, 3H), 7,82-7,83 (m, 1H), 7,95-8,64 (m, 4H), 9,40 (br. s., 1H), 12,56-13,62 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 471,3.
Пример 315. (К)-4-(1-(5-(3-(Диметиламино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием (R)-N,Nдиметилпиперидин-3-амина дигидрохлорида. ‘Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,32-1,97 (m, 3H), 2,15 (br. s., 1H), 2,39-2,46 (m, 3H), 2,54-3,71 (m, 10 H) 3,87-4,56 (m, 1H), 7,65(dd, J=8,05, 1,71 Гц, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,80 (d, J=7,81 Гц, 1H), 8,04-8,18 (m, 2H), 8,40 (d, J=8,79 Гц, 1H), 8,59 (br. s., 1H), 12,04 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,3.
Пример 316. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303 с использованием 6-(4-(4-циано-
3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-метоксипиперидина. ‘Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (br. s., 2H), 1,75-1,97 (m, 2H), 2,33 (d, J=1,95 Гц, 3H), 3,11-3,68 (m, 7H), 3,92 (br. s., 1H), 7,64 (br. s., 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 8,07 (d, J=7,81 Гц, 1H), 8,12-8,65 (m, 3H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 436,3.
Пример 317. (К)-4-(1-(5-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (R)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,07-2,22 (m, 1H), 2,33 (s, 4H), 2,702,95 (m, 6H), 3,71 (d, J=5,05 Гц, 3H), 3,83-4,01 (m, 2H), 7,64 (br. s., 1H), 7,68-7,80 (m, 1H), 8,05-8,61 (m, 3H), 8,67 (s, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
- 83 031647
Пример 318. ^)-4-(1-(5-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Н3с ль
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,09-2,30 (m, 1H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 4H), 2,76-2,93 (m, 6H), 3,52-3,78 (m, 3H), 3,83-4,00 (m, 2H), 7,63 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (t, J=7,58 Гц, 1H), 8,21 (d, J=7,58 Гц, 3H), 8,67 (s, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 319. (К)-4-(1-(5-(3-(Диметиламино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (R)-N,Nдиметилпиперидин-3-амина. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,53 (d, J=13,18 Гц, 1H), 1,77 (m, J=16,10 Гц, 2H), 2,10 (br. s., 1H), 2,33 (s, 3H), 2,57-2,89 (m, 6H), 2,90-4,77 (m, 5H), 7,63 (br. s., 1H), 7,74 (t, J=7,54 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,81 Гц, 1H), 8,24 (br. s., 1H), 8,35-8,66 (m, 2H), 9,86 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 320. ^)-4-(1-(5-(3-(Диметиламино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-N,Nдиметилпиперидин-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (d, J=11,12 Гц, 1H), 1,78 (m, J=16,20 Гц, 2H), 2,12 (d, J=10,86 Гц, 1H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,67-2,94 (m, 6H), 3,13-4,79 (m, 5H), 7,487,70 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,98-8,34 (m, 2H), 8,57 (m, J=1,50 Гц, 2H), 9,44-10,31 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 321. 4-(1-(5 -(3 -(Диметиламино)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 Hпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и N,Nдиметилазетидин-3-амина. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (d, J=1,95 Гц, 3H), 2,81 (s, 6H), 4,074,21 (m, 1H), 4,29 (br. s., 2H), 4,47-4,59 (m, 1H), 4,66 (m, J=7,80 Гц, 1H), 7,63 (br. s., 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,91-8,81 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 421,3.
Пример 322. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1 -(5 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол-
4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-метилпиперазина.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (d, J=2,53 Гц, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,17 (s, 8H), 7,63 (d, J=7,58 Гц,
1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 8,04-8,57 (m, 3H), 8,59 (d, J=1,52 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 421,3.
- 84 031647
Пример 323. 4-(1 -(5-(4-Циклопропил-1,4-диазепан-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Ыпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1И-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-циклопропил-1,4диазепана. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,66-1,06 (m, 4H), 1,94-2,23 (m, 2H), 2,33 (d, J=2,02 Гц, 3H), 2,81-3,07 (m, 1H), 3,41-4,30 (m, 8H), 7,54-7,70 (m, 1H), 7,75 (t, J=7,45 Гц, 1H), 7,98-8,65 (m, 4H). ESIMS масса/заряд [M+H]+ 461,3.
Пример 324. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил)пиридин-2ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-метил-4,7диазаспиро[2.5]октана. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,58-1,34 (m, 4H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 311). 2,91 (s, 3H), 3,31-3,85 (m, 6H), 7,62 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,82-8,75 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 447,3.
Пример 325. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и пирролидина. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,79-1,95 (m, 4H), 2,33 (d, J=2,44 Гц, 3H), 3,49 (t, J=5,61 Гц, 4H), 7,42-
7,82 (m, 2H), 7,84-8,76 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 392,3.
Пример 326. 6-(4-(4-Циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)^-(3метоксипропил)-Л-метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 3-метокси-Лметилпропан-1-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,66-1,93 (m, 2H), 2,34 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,07-3,67 (m, 7H), 7,64 (br. s., 1H), 7,70-7,81 (m, 1H), 7,84-8,64 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 424,3.
Пример 327. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и морфолина. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (d, J=1,95 Гц, 3H), 3,34 (br. s., 2H), 3,64 (br. s., 6H), 7,64 (br. s., 1H), 7,74 (t, J=7,32 Гц, 1H), 7,90-8,63 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 408,3.
- 85 031647
Пример 328. (S)-4-(1-(5-(4-Этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Ппиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Н3С^
Н3С·
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-1-этил-2метилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (t, J=7,20 Гц, 6H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 3,08-3,36 (m, 4H), 3,42 (br. s., 2H), 4,11-4,93 (m, 3H), 7,64 (br. s., 1H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,87-8,79 (m, 4H), 9,53-10,44 (m, 1H), 12,23-14,36 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 329. ^^-(П^-РД-ДиметилпиперазинП-карбонил^иридин^-ил^-гидрокси-Ш-пиразол-
4-ил)-2-фтор-3 -метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1П-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-1,2диметилпиперазина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (br. s., 3H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,13-3,74 (m, 7H), 7,63 (d, J=6,82 Гц, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,90-8,67 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 330. (R)-4-(1 -^-^-Этил^-метилпиперазин-Пкарбонил^иридин^-ил^-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1П-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-этил-3метилпиперазин и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1П-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,38 (d, J=7,07 Гц, 3H), 2,33 (d, J=2,53 Гц, 3H), 2,95-3,26 (m, 4H), 3,34-3,55 (m, 2H), 3,73-4,28 (m, 3H), 7,64 (br. s., 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,93-8,68 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 331. ^)-4-(1-(5-(3-(Циклопропил(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5гидрокси-1П-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Н3С
N1 <4
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-этил-3метилпиперазина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,61-1,18 (m, 4H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,71-2,01 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,33 (d, J=2,53 Гц, 3H), 2,77-3,04 (m, 4H), 3,09-3,23 (m, 1H), 3,70-4,02 (m, 4H), 7,64 (br. s., 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,86-8,78 (m, 4H), 8,91-9,92 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 475,3.
Пример 332. ^)-2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(3-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиперидин-1карбонил)пиридин-2-ил)-1П-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил h3c
F '
F
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и (8)-№метил-№(2,2,2трифторэтил)пиперидин-3-амина. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,34-1,92 (m, 4H), 2,26-2,41 (m,
4H), 2,59-2,80 (m, 2H), 2,93-3,36 (m, 3H), 3,55 (br. s., 1H), 3,75-4,19 (m, 2H), 4,36-4,54 (m, 1H), 7,55-7,68 (m, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 8,53 (s, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 517,3.
- 86 031647
Пример 333. ^)-4-(1-(5-(3-((2,2-Дифторэтил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5гидрокси-1Н-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-N-(2,2дифторэтил)^-метилпиперидин-3-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,41-1,93 (m, 3H), 1,982,06 (m, 1H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,52-3,90 (m, 9H), 4,26-4,73 (m, 1H), 5,99-6,62 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,33 Гц, 1H), 7,74 (t, J=7,58 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,13-8,51 (m, 2H), 8,54 (d, J=1,77 Гц, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 499,3.
Пример 334. (Я)-2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (Я)-октагидропирроло[1,2-а]пиразина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,08 (s, 4H), 2,33 (d, J=2,53 Гц, 3H), 2,814,24 (m, 9H), 7,64 (br. s., 1H), 7,75 (t, J=7,45 Гц, 1H), 7,95-8,83 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 447,3.
Пример 335. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(азетидин-3ил)пиперидина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,22-2,00 (m, 6H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,84 (br. s., 2H), 3,23-3,70 (m, 2H), 4,06-4,19 (m, 1H), 4,33 (br. s., 2H), 4,61 (br. s., 1H), 4,66-4,77 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,75 (t, J=7,45 Гц, 1H), 7,98-8,89 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 461,3.
Пример 336. (Я)-4-(1-(5-(3-((2,2-Дифторэтил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-
5-гидрокси-1Н-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (R)-N-(2,2дифторэтил)^-метилпиперидин-3-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,41-1,58 (m, 1H), 1,611,94 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,54-2,87 (m, 3H), 3,11 (br. s., 3H), 3,40-3,97 (m, 2H), 4,20-4,76 (m, 1H), 6,03-6,58 (m, 1H), 7,64 (br. s., 1H), 7,68-7,80 (m, 1H), 7,94-8,62 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 499,3.
Пример 337. ^)-2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-изопропил-2метилпиперазина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (d, J=5,81 Гц, 4H), 1,30 (d, J=6,32 Гц, 5H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,85-3,65 (m, 5H), 3,89 (br. s., 2H), 4,20-4,83 (m, 1H), 7,64 (br. s., 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,93-8,77 (m, 4H), 9,36-10,10 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 463,3.
- 87 031647
Пример 338. (R)-4-(1 -(5-(4-Этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-этил-2метилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (m, J=7,20, 7,20 Гц, 6H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,91-4,72 (m, 9H), 7,63 (br. s., 1H), 7,71-7,79 (m, 1H), 7,94-8,81 (m, 4H), 9,52-10,21 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 339. ^)-2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-изопропил-2метилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,02-1,50 (m, 9H), 2,33 (d, J=2,53 Гц, 3H), 2,88-3,64 (m, 5H), 3,89 (br. s., 2H), 4,22-4,92 (m, 1H), 7,53-7,69 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,84-8,79 (m, 4H), 9,4910,25 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 463,3.
Пример 340. ^)-4-(1-(5-(3,4-Диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (R)-1,2диметилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,01-1,53 (m, 3H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,84 (br. s., 3H), 2,93-4,70 (m, 7H), 7,63 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,88-8,77 (m, 4H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 341. ^)-4-(1-(5-(4-Этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-2-фтор-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-этил-3метилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (t, J=7,20 Гц, 3H), 1,38 (d, J=7,07 Гц, 3H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,68-5,32 (m, 9H), 7,63 (d, J=7,33 Гц, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,94-8,73 (m, 4H), 8,9710,49 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 342. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридин-2ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 301, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-метил-2,6диазаспиро[3.3]гептана дигидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 2,80 (d, J=4,55 Гц, 3H), 3,94-4,67 (m, 8H), 7,61 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,69-7,78 (m, 1H), 8,16-8,29 (m, 2H), 8,42 (d,
J=8,59 Гц, 1H), 8,69 (br. s., 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 433,3.
- 88 031647
Пример 343. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(6-метил-2,6-диазаспиро [3.3]гептан-2-карбонил)пиридин-2ил)-Ш-пиразол-4-ил)-5-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 303, с использованием 6-(4-(4циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-метил-2,6диазаспиро [3.3] гептана дигидрохлорида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 2,80 (br. s., 3H), 4,05-4,44 (m, 6H), 4,50-4,64 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,13-8,79 (m, 4H), 9,6310,00 (m, 1H). ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 433,3.
Пример 344. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(азетидин-3-ил) пиперидина дигидрохлорида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=4,80 Гц, 2H), 1,41-1,54 (m, 4H), 2,23-2,34 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,86 (dd, J=9,47, 4,67 Гц, 1H), 4,05 (t, J=8,46 Гц, 1H), 4,20 (d, J=4,80 Гц, 1H), 4,28-4,43 (m, 1H), 7,55 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H),
8,15 (dd, J=8,72, 2,40 Гц, 1H), 8,35 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,65 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H), 12,19-13,21 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,3.
Пример 345. 4-(1-(5-(3-(Диметиламино)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
н3с
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (105 мг, 0,328 ммоль), №-((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорид (94,0 мг, 0,490 ммоль), HOBT (66,4 мг, 0,492 ммоль) в DMF (1,0 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,285 мл, 1,639 ммоль). Затем добавляли Н№диметилазетидин-3-амина гидрохлорид (67,2 мг, 0,492 ммоль) и реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой (3.5 мл) и подкисляли до pH 4 10% лимонной кислотой с получением твердого вещества, которое собирали с помощью фильтрации, промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром, и высушивали с получением титульного соединения в виде соли цитрата. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOds) δ ppm 2,17 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 3,24 (ddd, J=12,25, 7,07, 5,18 Гц, 1H), 3,87 (d, J=5,05 Гц, 1H), 4,07 (t, J=8,34 Гц, 1H), 4,20 (br. s., 1H), 4,37 (t, J=7,83 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=7,96, 1,39 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,34 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,66 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 403,1.
Пример 346. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонил)пиридин-2-ил)-1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
H3C
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-
2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонана с получением титульного соединения в виде соли TFA. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,81-1,98 (m, 1H), 2,07 (d, J=7,83 Гц, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,89 (br. s., 1H), 2,97-3,14 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 1H), 3,49 (d, J=11,62 Гц, 1H), 3,60 (d, J=7,83 Гц, 4H), 3,67 (d, J=8,34 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,04-8,28 (m, 2H), 8,43 (br. s., 1H), 8,67 (d, J=8,34 Гц, 1H), 9,73-10,22 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,2.
- 89 031647
Пример 347. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(3 -морфолинопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-(пирролидин-3ил)морфолина с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,68-1,84 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,77-2,97 (m, 1H), 3,24-3,35 (m, 1H), 3,37-3,84 (m, 8H), 7,65 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,19 (td, J=5,49, 2,40 Гц, 1H), 8,36 (br. s., 1H), 8,65 (s, 1H), 13,03 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 459,2.
Пример 348. (S)-4-(5 -Г идрокси-1 -(5-(2-(пирролидин-1 -илметил)пирролидин-1 -карбонил)пиридин-2ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
CN
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-(пирролидин-2илметил)пирролидина с получением титульного соединения в виде соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 1,71-1,88 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 3H), 1,99-2,10 (m, 3H), 2,11-2,22 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,12 (br. s., 1H), 3,21 (br. s., 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,59-3,75 (m, 2H), 3,83 (br. s., 1H), 4,44-4,63 (m, 1H), 7,66 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,18 (d, J=5,81 Гц, 1H), 8,19-8,27 (m, 1H), 8,42 (br. s., 1H), 8,63-8,75 (m, 1H), 9,46 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 457,2.
Пример 349. 4-(1-(5-(3-((Диметиламино)метил)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидроксиШ-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^№диметил-1-(пирролидин-3ил)метанамина с получением титульного соединения в виде соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,63-1,76 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,57-2,73 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,08-3,21 (m, 1H), 3,21-3,37 (m, 2H), 3,47-3,69 (m, 2H), 3,69-3,86 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,77 (br. s., 1H), 8,19 (d, J=5,31 Гц, 2H), 8,43 (br. s., 1H), 8,66 (s, 1H), 9,35-9,67 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 350. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбонил)пиридин-2-ил)- 1Hпиразол-4-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 2-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонана с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,81-2,01 (m, 2H), 2,07 (d, J=8,08 Гц, 2H), 2,81 (br. s., 2H), 2,89 (br. s., 1H), 2,98-3,14 (m, 1H), 3,18 (dd, J=13,01, 7,45 Гц, 1H), 3,44-3,76 (m, 6H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,06-8,28 (m, 3H), 8,54 (d, J=17,68 Гц, 1H), 8,67 (d, J=7,07 Гц, 2H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 429,2.
Пример 351. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(3 -морфолинопирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол4-ил)бензонитрил
- 90 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-(пирролидин-3-ил)морфолина с получением соли TFA. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d$) δ ppm 2,09-2,22 (m, 1H), 2,28-2,44 (m, 1H), 3,32 (br. s., 4H), 3,49-3,70 (m, 2H), 3,75 (d, J=4,29 Гц, 3H), 3,87 (br. s., 2H), 3,97 (br. s., 2H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,21 (br. s., 1H), 8,37-8,58 (m, 1H), 8,67 (br. s., 2H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,2.
Пример 352. (S)-4-(5-l' идрокси-1-(5-(2-(пирролидин-1 -илметил)пирролидин-1 -карбонил)пиридин-2ил)-1 H-пиразол-4-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (S)-1(пирролидин-2-илметил)пирролидина с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,711,87 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 3H), 1,99-2,11 (m, 2H), 2,11-2,23 (m, 1H), 3,03-3,17 (m, 1H), 3,21 (br. s., 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,65 (dt, J=10,04, 6,98 Гц, 2H), 3,82 (br. s., 1H), 4,48-4,61 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,06-8,20 (m, 2H), 8,20-8,31 (m, 1H), 8,40-8,59 (m, 1H), 8,59-8,79 (m, 2H), 9,33 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,2.
Пример 353. 4-(1 -(5 -(3 -((Диметиламино)метил)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидроксиШ-пиразол-4-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием \.\-димети1-
1-(пирролидин-3-ил)метанамина с получением соли TFA. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,62-1,77 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 1H), 2,58-2,73 (m, 1Н) 2,77 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,11-3,21 (m, 1H), 3,25 (d, J=6,82 Гц, 1H), 3,27-3,37 (m, 1H), 3,46-3,69 (m, 2H), 3,69-3,86 (m, 1H), 7,80 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,06-8,26 (m, 3H), 8,368,61 (m, 1H), 8,61-8,79 (m, 2H), 9,37-9,67 (m, 1H), 13,49 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 417,2.
Пример 354. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-(2-метоксиэтил)циклопентил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 1-(2метоксиэтил)циклопентанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,55-1,75 (m, 6H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 3H), 3,38 (t, J=6,95 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,07 Гц, 2H), 8,37 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,62 (br. s., 1H), 8,79-8,88 (m, 1H), 13,50 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 432,2.
Пример 355. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-111-1шразод-1 -ил)-№-(( 1 -этилпирролидин-2ил)метил)-№-метилникотинамид
N
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и 1 -(1 -этилпирролидин-2-ил)N-метилметанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,92-1,36 (m, 3H), 1,60-1,96 (m, 2H), 2,11 (br. s., 1H), 2,43 (s, 3H), 2,60-2,95 (m, 2H), 3,06 (br. s., 3H), 3,12-3,58 (m, 5H), 3,58-3,84 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98 (dd, J=8,72, 2,15 Гц, 1H), 8,07 (br. s., 1H), 8,48 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,508,54 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,2.
Пример 356. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)никотинамид
- 91 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(2-метоксиэтил)циклопентанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ ppm 1,54-1,75 (m, 6H), 2,12 (t, J=6,95 Гц, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (t, J=6,95 Гц, 2H), 7,66 (dd, J=7,96, 1,39 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,76 (br. s., 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (br. s., 1H), 8,37 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,81-8,88 (m, 1H), 13,14 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 446,3.
Пример 357. (К)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(4-метоксибутан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием (R)-4метоксибутан-2-амина с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,31 (t, J=6,57 Гц, 2H), 3,99-4,11 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,07 (d, J=6,82 Гц, 2H), 8,35 (d, J=8,08 Гц, 3H), 8,56 (br. s., 1H), 8,74-8,93 (m, 1H),
13,42 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 392,2.
Пример 358. ^)-6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-^(4-метоксибутан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием (S)-4метоксибутан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-cU) δ ppm 1,19 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,57 Гц, 2H), 4,08-4,18 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (d, J=6,57 Гц, 2H), 8,42 (d, J=7,83 Гц, 3H), 8,64 (br. s., 1H), 8,87-8,93 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+
392,2.
Пример 359. (К)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(4-метоксибутан-2ил)никотинамид
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)никотиновой кислоты и (И)-4-метоксибутан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,57 Гц, 2H), 4,05-4,20 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=7,07 Гц, 3H), 8,87-8,95 (m, 1H), 12,98-13,34 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
Пример 360. ^)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(4-метоксибутан-2ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-4-метоксибутан-2-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,82 Гц, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,57 Гц, 2H), 4,06-4,20 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,43 (d, J=7,33 Гц, 3H), 8,89-8,95 (m, 1H), 13,16 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 406,2.
- 92 031647
Пример 361. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1 -ил)-№метил-№((1 метилпиперидин-3-ил)метил)никотинамид о
Н3С
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и №метил-1-(1метилпиперидин-3-ил)метанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,09-1,27 (m, 1H), 1,45-1,92 (m, 3H), 2,15 (br. s., 2H), 2,37-2,47 (m, 4H), 2,57-2,75 (m, 3H), 2,96 (s, 4H), 3,28 (dd, J=‘2,88, 5,81 Гц, 3H), 3,49 (d, J=15,41 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,53 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,89 (br. s., 1H), 8,20 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,52 (d, J=8,84 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,2.
Пример 362. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-‘H-пиразол-‘ -ил)-№((1-изопропилпирролидин-3-ил)метил)-Л-метилникотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-‘-ил)никотиновой кислоты и ‘-(‘-изопропилпирролидин-
3-ил)-№метилметанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (br. s., 5H), 2,09 (br. s., 1H), 2,42 (s, 3H), 2,60-2,78 (m, 1H), 2,90-3,09 (m, 4H), 3,09-3,44 (m, 5H), 7,44 (d, J=8,49 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J=7,33 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,55 (d, J=8,59 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 459,2.
Пример 363. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-((1-этилпирролидин-2ил)метил)-Л-метилникотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 1-(1этилпирролидин-2-ил)-№метилметанамина с получением соли TFA. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,14-1,40 (m, 3H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,99 (d, J=5,56 Гц, 2H), 2,21-2,36 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (br. s, 2H), 3,43 (br. s., 1H), 3,64 (br. s., 1H), 3,76 (br. s., 1H), 3,85 (br. s., 2H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 3H), 8,33-8,63 (m, 2H), 8,63-8,79 (m, 1H), 9,39 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,2.
Пример 364. (К)-4-(5-Гидрокси-1-(5-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2ил)-Ш-пиразол-4-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием (R)-1(пирролидин-2-илметил)пирролидина с получением соли TFA. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,681,87 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 3H), 2,06 (d, J=10,86 Гц, 2H), 2,11-2,23 (m, 1H), 3,01-3,26 (m, 2H), 3,26-3,37 (m, 1H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 2H), 3,82 (br. s., 1H), 4,48-4,62 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,33 Гц, 2H), 8,22 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,68 (d, J=1,52 Гц, 2H), 9,43 (br. s., 1H); ESIMS масса/заряд [M+H]+ 443,3.
Пример 3 65. (R)-4-(5-T идрокси-1-(5-(2-(пирролидин-1 -илметил)пирролидин-1 -карбонил)пиридин-2ил)-1 H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-
2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-(пирролидин-2- илметил)пирролидина с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,69-1,87 (m, 2H),
- 93 031647
1,87-1,99 (m, 3H), 2,06 (d, J=10,61 Гц, 2H), 2,11-2,24 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,12 (br. s., 1H), 3,21 (br. s., 1H), 3,26-3,37 (m, 1H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,60-3,73 (m, 2H), 3,83 (br. s., 1H), 4,47-4,61 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (br. s., 1H), 8,18 (br. s., 1H), 8,22 (dd, J=8,59, 1,52 Гц, 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,64-8,73 (m, 1H), 9,37 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 457,3.
Пример 3 66. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 И-пиразол-1 -ил )-N-(( 1 -этилпирролидин-3ил)метил)^-метилникотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 1-(1этилпирролидин-3-ил)^-метилметанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (br. s., 3H), 1,611,94 (m, 1H), 2,02-2,32 (m, 1H), 2,64-2,96 (m, 2H), 3,02 (s, 4H), 3,19 (br. s., 3H), 3,33-3,86 (m, 5H), 7,80 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,14 (br. s., 3H), 8,35-8,76 (m, 3H), 9,72 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 367. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1 И-пиразол-1 -ил)-Л-метил-Л-((1-метилпиперидин-2ил)метил)никотинамид о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием N-метил-П (1-метилпиперидин-2-ил)метанамина с получением хлористоводородной соли. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=12,38 Гц, 1H), 1,55-2,02 (m, 4H), 2,67-2,87 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,36 (br. s., 1H), 3,46-4,14 (m, 5H), 7,72 (d, J=8,34 Гц, 2H), 8,08 (br. s., 3H), 8,58 (br. s., 3H), 10,42-11,10 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,3.
Пример 3 68. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1 -ил)-Л-метил-Л-( 1 метилпирролидин-3-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и Н‘-диметилпирролидин-3-амина с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,09-2,32 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,76-2,94 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,13-3,45 (m, 2H), 3,72 (br. s., 2H), 4,94 (br. s., 1H), 7,61-7,84 (m, 3H), 8,01-8,26 (m, 2H),
8,42 (br. s., 1H), 8,58 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 417,2.
Пример 369. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(4-(пентан-3 -ил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол-
4-ил)-3-метилбензонитрил о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-(пентан-3-ил)пиперазина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 0,88 (t, J=7,33 Гц, 6H), 1,29 (dt, J=14,08, 6,98 Гц, 2H), 1,47 (dt, J=14,08, 6,98 Гц, 2H), 2,26 (t, J=6,57 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,56 (br. s., 4H), 3,37-3,48 (m, 2H), 3,62 (br. s., 2H), 7,64 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 111), 7,71 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,08 Гц, 111), 8,05 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,53 (d, J=2,27 Гц, 1H), 12,82 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 459,3.
Пример 370. (S)-4-(1 -(5 -(4-Этил-3 -метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-1-3thh-2метилпиперазина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,87-1,19 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,47 (br. s., 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,62-2,76 (m, 1H), 2,77-2,98 (m, 2H), 3,06 (d, J=10,61 Гц, 1H), 3,35 (br. s., 1H), 3,46-3,75
- 94 031647 (m, 1H), 4,05 (br. s., 1H), 7,60 (dd, J=7,96, 1,64 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,26 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=8,72, 2,15 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,51 (d, J=1,77 Гц, 1H), 11,83-12,92 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,3.
Пример 371. ^)-6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метоксибутил)никотинамид
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-3-метоксибутан-1-амина гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,32 Гц, 3H), 1,58-1,79 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,30-3,42 (m, 3H), 7,66 (dd, J=7,83, 1,26 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,77 (br. s., 1H), 8,18 (br. s., 1H), 8,29-8,59 (m, 2H), 8,68 (t, J=5,31 Гц, 1H), 8,87-8,94 (m, 1H), 13,17 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+
406,2.
Пример 372. ^)-4-(1-(5-(3,4-Диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Н-пиразол4-ил)-3-метилбензонитрил о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1,2-диметилпиперазина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (br. s., 3H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,90 (br. s., 1H), 3,04 (br. s., 1H), 3,26 (br. s., 2H), 3,41-3,57 (m, 1H), 3,73 (d, J=17,68 Гц, 1H), 4,29 (br. s., 1H), 7,59 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,51 (d, J=1,52 Гц, 1H), 12,09 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 417,3.
Пример 373. 4-(1-(5-(4-Циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-4ил)-3-метилбензонитрил о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-циклобутилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,58-1,71 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 2H), 1,90-2,07 (m, 2H), 2,37 (br. s., 4H),
2,42 (s, 3H), 2,83 (quin, J=7,71 Гц, 1H), 3,44 (d, J=7,07 Гц, 2H), 3,64 (br. s., 2H), 7,63 (dd, J=7,96, 1,64 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,52 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,3.
Пример 374. ^)-4-(5-Гидрокси-1 -(5-(3-метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-2-метил-1пропилпиперазина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (t, J=7,32 Гц, 3H), 0,90-1,15 (m, 3H), 1,35-1,56 (m, 2H), 2,31-2,41 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58-2,73 (m, 2H), 2,81-3,01 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 2H), 3,44-3,65 (m, 1H), 4,02 (br. s., 1H), 7,62 (dd, J=8,05, 1,71 Гц, 1H), 7,69 (d, J=0,98 Гц, 1H), 7,86 (d,
J=7,81 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=8,54, 2,20 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,30 Гц, 1H), 8,52 (d, J=1,95 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 375. (К)-4-(1-(5-(4-Циклопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-
- 95 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-циклопропил-2метилпиперазина дигидрохлорида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,26 (br. s., 1H), 0,36-0,51 (m, 2H), 0,61 (d, J=5,56 Гц, 1H), 0,93-1,29 (m, 3H), 1,65 (br. s., 1H), 2,16-2,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (br. s., 1H), 2,75-3,03 (m, 2H), 3,15 (br. s., 1H), 3,43-3,59 (m, 1H), 4,09 (br. s., 1H), 7,66 (d, J=8,32 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,38 (br. s., 1H), 8,53 (d, J=1,77 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,3.
Пример 376. (S)-4-( 1 -(5-(3-(Диметиламино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-^№диметилпиперидин-
3- амина дигидрохлорида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOO δ ppm ’,53 (d, J=’3,39 Гц, 111). ’,83 (br. s., 2H), 2,06-2,23 (m, ’H), 2,43 (s, 3H), 2,81 (br. s., 7H), 3,04-3,25 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, HI), 3,54 (br. s., 111), 4,02 (br. s., 1H), 4,44 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=8,22 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,1’ (dd, J=8,59, 1,77 Гц, ’H), 8,17 (br. s., 1H), 8,42 (br. s., 111), 8,58 (d, 1=1,52 Гц, 111); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,3.
Пример 377. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(3,3,4-триметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)- ’H-пиразол-
4- ил)-3-метилбензонитрил
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1,2,2-триметилпиперазина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (br. s., 6H), 2,20 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (t, J=5,05 Гц, 2H), 2,973,72 (m, 4H), 7,53 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,59 (d, J=1,01 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,93 (d, J=7,33 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,43 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,3.
Пример 378. 4-(1 -(5-(4-Этил-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-этил,2,2диметилпиперазина. ’Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^3) δ ppm 0,79-1,20 (m, 9H), 2,36-2,48 (m, 5H), 2,59 (d, J=6,06 Гц, 2H), 3,15 (br. s., 1H), 3,44 (br. s., 2H), 3,69 (br. s., 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,01 (br. s., 2H), 8,42 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 379. ^)-4-(5-Гидрокси-1 -(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-изопропил-2метилпиперазина. ’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,93 (br. s., 3H), 1,01 (br. s., 2H), 1,16 (br. s., 5H), 2,43 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,61 (d, J=12,20 Гц, 1H), 2,75-2,98 (m, 1H), 3,07 (br. s., 1H), 3,29 (br. s., 2H), 4,39 (br. s., 1H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,95-8,11 (m, 2H), 8,44 (s, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+
445,3.
Пример 3 80. 4-(1 -(5-(3 -(Диэтиламино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
- 96 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и Н^диэтилпиперидин-3амина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,26 (br. s., 6H), 1,57 (br. s., 2H), 1,76-2,17 (m, 2H), 2,36-2,90 (m, 9H), 3,02 (br. s., 1H), 3,70 (br. s., 1H), 4,52-4,92 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,95-8,10 (m, 2H), 8,43 (s, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 459,3.
Пример 381. (S)-4-(5 -Г идрокси-1 -(5-(3-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)- 1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-3-(пирролидин-1ил)пиперидина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,55 (m, 1H), 1,61 (d, J=9,76 Гц, 1H), 1,77 (br. s., 5H), 2,06 (d, J=8,79 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,77 (br. s., 2H), 2,87-3,09 (m, 2H), 3,12-3,24 (m, 2H), 3,33 (br. s., 1H), 3,47-3,92 (m, 1H), 3,93-4,48 (m, 1H), 7,53 (dd, J=8,30, 1,95 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,907,95 (m, 2H), 8,08 (d, J=7,81 Гц, 1H), 8,46-8,51 (m, 2H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 457,3.
Пример 382. да-4-(1-(5-(3-(Этил(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидроксиШ-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и да-И-этил-И-метилпиперидин-3амина дигидрохлорида с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,33 (m, 3H), 1,57 (d, J=12,63 Гц, 1H), 1,77 (d, J=11,62 Гц, 2H), 2,11 (d, J=10,36 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,80 (br. s., 3H), 3,08-3,36 (m, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 3,52-3,69 (m, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 8,10 (d, J=7,07 Гц, 2H), 8,40-8,64 (m, 2H), 9,66 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 383. да-4-(1-(5-(3-(Циклопропил(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-И-циклопропил-Иметилпиперидин-3-амина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,13-0,61 (m, 4H), 1,381,64 (m, 2H), 1,64-2,09 (m, 3H), 2,15-2,41 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,55-2,86 (m, 2H), 3,04 (br. s., 1H), 3,49-3,87 (m, 1H), 4,33-4,77 (m, 1H), 7,65 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,33 Гц, 1H), 8,53 (d, J=1,77 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 457,3.
Пример 384. (S)-4-( 1 -(5-(3 -(Этил(метил)амино)пиперидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидроксиШ-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-И-этил-И-метилпиперидин-3амина дигидрохлорида с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,09-1,34 (m, 3H),
- 97 031647
1,57 (d, J=12,13 Гц, 1H), 1,77 (d, J=10,86 Гц, 2H), 2,11 (d, J=11,12 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,64-2,90 (m, 3H),
3,23 (br. s., 3H), 3,39-3,69 (m, 2H), 3,80-4,77 (m, 2H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,77 (br. s., 1H), 7,998,28 (m, 2H), 8,34-8,68 (m, 2H), 9,67 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 385. (К)-4-(1-(5-(2,4-Диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (Я)-1,3-диметилпиперазина дигидрохлорида с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,07 Гц, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 3,23 (d, J=9,09 Гц, 1H), 3,41 (br. s., 3H), 3,67-4,42 (m, 1H), 4,42-5,15 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,30 Гц, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H), 8,10 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,19 (br. s., 1H), 8,33-8,62 (m, 2H), 9,98 (br. s., 1H), 13,20 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 417,3.
Пример 3 86. (S)-4-( 1-(5-(3-(Циклопропил(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-№циклопроил-№ метилпиперидин-3-амина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,68-1,16 (m, 4H), 1,491,68 (m, 1H), 1,71-2,00 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,91 (d, J=12,38 Гц, 4H), 3,18 (br. s., 1H), 3,56 (br. s., 2H), 3,91-4,58 (m, 1H), 4,79 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,71-7,86 (m, 2H), 8,00-8,28 (m, 2H), 8,57 (s, 2H), 9,53 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 457,3.
Пример 387. (К)-4-(5-Гидрокси-1-(5-(3-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (Я)-3-(пирролидин-1ил)пиперидина дигидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (d, J=9,09 Гц, 1H), 1,72-1,96 (m, 4H), 1,96-2,11 (m, 2H), 2,16 (br. s., 1H), 2,43 (s, 3H), 2,82-3,35 (m, 3H), 3,35-3,87 (m, 5H), 4,26 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,74 (s, 2H), 8,11 (d, J=8,08 Гц, 2H), 8,57 (d, J=2,02 Гц, 2H), 9,83 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 457,3.
Пример 388. (К)-4-(1-(5-(4-Этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (Я)-1-этил-2метилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (m, J=7,20, 7,20 Гц, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (br. s., 1H), 2,45-2,52 (m, 1H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,71-2,90 (m, 2H), 2,99 (br. s., 1H), 3,41-3,66 (m, 1H), 3,97 (br. s., 1H), 7,53 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,94 (d, J=7,79 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,44 (d, J=1,77 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 431,3.
Пример 389. ^)-4-(1-(5-(4-Циклопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидроксиШ-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
- 98 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием J-(4-(4циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1-циклопропил-2метилпиперазина дигидрохлорида. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 0,09-0,71 (m, 4H), 0,87-1,23 (m, 3H), 3,43 (br. s., 1H), 2,3J (s, 3H), 2,48-2^5 (m, 1H), 2,72-3,14 (m, 3H), 3,43 (br. s., 2H), 4,05 (br. s., 1H), 7,59 (d, J=7,J4 Гц, 1H), 7^ (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 8,00 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,09 (br. s., 1H), 8,34 (br. s., 1H), 8,44-8,50 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 443,3.
Пример 390. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил)пиридин-2-ил)-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием J-(4-(4циано^-метилфенил^-гидрокси-Ш-пиразолП-и^никотиновой кислоты и 4-метил-4,7диазаспиро[2.5]октана дигидрохлорида. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 0,32 (br. s., 1H), 0,50-0,78 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,8J (br. s., 2H), 3,31 (br. s., 1H), 3,41-3^2 (m, 2H), 3,73 (br. s., 1H), 7^3-7^8 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,04 (br. s., 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,50 (br. s., 1H), 12,85 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 429,3.
Пример 391. ^)-4-(1-(5-(2,4-Диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1П-пиразол4-ил)-3-метилбензонитрил
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1,3-диметилпиперазина с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dj) δ ppm 1,3J (d, J=7,33 Гц, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 3,22 (d, J=9,85 Гц, 1H), 3,28-3,93 (m, 3H), 3,93-5,17 (m, 2H), 7φ7 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,717,8J (m, 2H), 8,02-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, J=2,02 Гц, 2H), 9,78 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 417,3.
Пример 3 92. (R)-4-(1 -(5-(3,4-Диметилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 ^пиразол4-ил)-3-метилбензонитрил о
Н3С
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 2-метилфенил)-5-гидрокси-1П-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (R)-1,2-диметилпиперазина дигидрохлорида с получением соли TFA. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 1,28 (br. s., 3H), 2,43 (s, 3H), 2,85 (br. s., 3H), 2,91-3,11 (m, 1H), 3,12-3^3 (m, 4H), 3^3-4,81 (m, 2H), 7,J7 (dd, J=8,08, 1,2J Гц, 1H), 7,71-7,87 (m, 2H), 8,02-8,30 (m, 2H), 8,32-8^4 (m, 2H), 9,92-10,48 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 417,3.
Пример 393. (S)-4-(5 -Г идрокси-1 -(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)- 1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием J-(4-(4циано^-метилфенил^-гидрокси-Ш-пиразолП-и^никотиновой кислоты и ^)-1-изопропил-2метилпиперазина с получением соли TFA. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d^ δ ppm 0,98-1,51 (m, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,88-3,28 (m, 2H), 3,28-3^ (m, 2H), 3,90 (br. s., 2H), 4,Л (br. s., 1H), 7^4-7,71 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 8,08-8,39 (m, 2H), 8,J3 (s, 2H), 9,80 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 445,3.
Пример 3 94. 4-(1 -(5-(3 -(Диметиламино)азетидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 IIпиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил
- 99 031647 о
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и N,Nдиметилазетидин-3-амина дигидрохлорида. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (s, 3H), 2,77 (br. s., 6H), 4,07-4,18 (m, 1H), 4,26 (br. s., 2H), 4,52 (br. s., 1H), 4,63 (br. s., 1H), 7,70 (d, J=6,82 Гц, 1H), 7,79 (d, J=11,37 Гц, 1H), 8,19-8,26 (m, 2H), 8,43 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,69 (d, J=2,27 Гц, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 421,3.
Пример 3 95. (R)-4-( 1 -(5-(4-Этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 IIпиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (К)-1-этил-2метилпиперазина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (t, J=7,20 Гц, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,88-3,02 (m, 2H), 3,06 (d, J=10,86 Гц, 1H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,39 (br. s., 1H), 3,57-4,21 (m, 2H), 7,52 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (d, J=13,14 Гц, 1H), 8,37-8,50 (m, 2H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 396. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)- Ш-пиразол4-ил)-5-метилбензонитрил о
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано-
5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 1-метилпиперазина с получением соли TFA. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (d, J=17,18 Гц, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,85 (br. s., 3H), 3,21 (br. s., 1H), 3,34 (br. s., 1H), 3,40-3,74 (m, 2H), 7,80 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 8,13 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,30 (br. s., 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,56-8,65 (m, 1H), 9,85-10,51 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 421,3.
Пример 3 97. (S)-4-( 1 -(5 -(4-Этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 IIпиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (S)-1-этил-2метилпиперазина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,95-1,30 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,79 (dt, J=12,95, 6,54 Гц, 2H), 2,94-3,10 (m, 2H), 3,13 (d, J=11,37 Гц, 1H), 3,23 (dd, J=13,14, 8,34 Гц, 1H), 3,46 (br. s., 1H), 3,61-4,25 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,33 Гц, 1H), 7,91-8,00 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30 (d, J=13,14 Гц, 1H), 8,45-8,57 (m, 2H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 449,3.
Пример 398. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5 -(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-5 метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и морфолина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 3,40-3,87 (m, 8H), 7,79 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,88 (d, J=10,86 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 8,27 (br. s., 1H), 8,44 (br. s., 1H), 8,57 (dd, J=2,27, 0,76 Гц, 1H), 13,47 (br. s., 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 408,3.
- 100 031647
Пример 399. 2-Фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил)пиридин-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилбензонитрил о
н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 112, с использованием 6-(4-(4циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и 4-метил-4,7диазаспиро[2.5]октана дигидрохлорида. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,26-0,83 (m, 4H), 2,41 (d, J=3,79 Гц, 6H), 2,89 (br. s., 2H), 3,40-3,91 (m, 4H), 7,73 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,98 (d, J=11,87 Гц, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,35-8,63 (m, 2H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 447,3.
Пример 400. ^)-4-(1-(5-(3,4-Диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Н-пиразол4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и ^)-1,2-метилпиперазина с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,07-1,47 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,85 (br. s., 3H), 3,07-3,71 (m, 5H), 3,74-4,10 (m, 1H), 4,57 (br. s., 1H), 7,80 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 8,13 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,30 (br. s., 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,60 (d, J=1,52 Гц, 1H), 9,87-10,44 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 401. ^)-4-(1-(5-(3,4-Диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Н-пиразол4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 74, с использованием 6-(4-(4-циано5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты и (R)-1,2-метилпиперазина с получением соли TFA. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,05-1,53 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,85 (br. s., 3H), 3,09-3,41 (m, 3H), 3,42-3,73 (m, 2H), 3,75-4,09 (m, 1H), 4,55 (br. s., 1H), 7,80 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 8,13 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,30 (br. s., 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,60 (d, J=1,52 Гц, 1H), 9,83-10,45 (m, 1H); ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 435,3.
Пример 402. пил)никотинамид
6-(4-(4-Циано-3-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипро-
Объединяли 6-(4-бром-5-метокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид (50 мг, 0,135 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (65,8 мг, 0,271 ммоль), [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (13,86 мг, 0,021 ммоль) и бикарбонат натрия (56,9 мг, 0,677 ммоль) в диоксане (599 мкл) и воду (150 мкл) нагревали до 110°C в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo с получением 6-(4-(4-циано-3-метилфенил)-5-метокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамида, который применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
Объединяли 6-(4-(4-циано-3-метилфенил)-5-метокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид (54,7 мг, 0,135 ммоль) и хлорид лития (57,2 мг, 1,350 ммоль) в DMA (2109 мкл) и нагревали до 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разводили 0,6 мл DMSO и очищали с помощью препаративной HPLC (35-60% ацетонитрил в воде в условиях TFA) и затем снова (15-40% ацетонитрил в воде в щелочных условиях) с получением титульного соединения (14 мг, 0,036 ммоль, 26,5%) в виде грязнобелого твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,77 (quin, J=6,63 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,38-3,41 (m, 4H), 7,08 (br. s., 2H), 7,58 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,88 (d, J=9,35 Гц, 1H), 7,97 (s, 1h),
8,29 (dd, J=8,46, 2,40 Гц, 1H), 8,50 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,61 (t, J=6,06 Гц, 1H), 8,85 (d, J=1,77 Гц, 1H); MS (M+H)+ 392.
Пример 403. 6-(4-(4-Циано-2,5-диметилфенил)-5-гидрокси-1 Н-пиразол-1 -ил)-№(3-метоксипро- 101 031647 пил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 2,5-диметил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,77 (quin, J=6,63 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,38-3,41 (m, 4H), 7,15 (br. s., 1H), 7,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,72, 2,40 Гц, 1H), 8,50-8,61 (m, 2H), 8,83 (d, J=1,77 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+II)' рассчитано для C22H23N5O3, 406,18; получено 406,4.
Пример 404. 6-(4-(4-Циано-2-фтор-6-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 3-фтор-5метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. ESI-MS m/z (M+II)' рассчитано для C21H20FN5O3, 410,16; получено 410,4.
Пример 405. 6-(4-(4-Циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 2-фтор-5метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,74-1,82 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 4H), 6,54 (br. s., 1H), 7,79 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,89 (br. s., 1H), 8,28 (br. s., 1H), 8,41 (d, J=6,32 Гц, 1H), 8,71 (t, J=5,68 Гц, 1H), 8,91 (s, 1H), 13,61 (br. s., 1H); ESI-MS m/z (M+II)' рассчитано для C21H20FN5O3, 410,16; получено 410,5.
Пример 406. 6-(4-(4-Циано-3-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-М-(3-метоксипропил)никотинамид
F
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 2-фтор-3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,70-1,82 (m, 2H), 2,33 (d, J=2,27 Гц, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,38-3,43 (m, 4H), 6,54 (br. s., 1H), 7,64 (br. s., 1H), 7,72-7,80 (m, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 8,41 (d, J=6,57 Гц, 1H), 8,71 (t, J=5,56 Гц, 1H), 8,91 (d, J=1,01 Гц, 1H), 13,48 (br. s., 1H); ESI-MS m/z (M+II)' рассчитано для C21H20FN5O3, 410,16; получено 410,4.
Пример 407. 4-(5 -Гидрокси-1-(5-(октагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин-2-ил)- 1Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (500 мг, 1,561 ммоль), EDC (449 мг, 2,342 ммоль) и HOBT (316 мг, 2,342 ммоль) в DMF (3122 мкл) и обрабатывали DIPEA (818 мкл, 4,68 ммоль). Затем добавляли октагидропирроло[1,2-а]пиразин (296 мг, 2.342 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 8 ч и фильтровали, и фильтрат очищали с помощью препаративной HPLC (15-40% ACN/вода в щелочных условиях) с получением твердого вещества, которое повторно кристаллизовали из MeOH, фильтровали и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (286 мг, 0,603 ммоль, 38,6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (br. s., 1H), 1,72 (br. s., 3H), 2,12 (br. s., 1H), 2,23 (d, J=7,07 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,51-2,53 (m, 1H), 3,06 (t, J=8,08 Гц, 3H), 3,72 (br. s., 1H), 4,44-4,56 (m, 1H), 7,63 (dd, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,69 (d, J=1,26 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,58 Гц, 1H), 8,52 (d, J=2,27 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C24^^O2, 429,20; получено 429,3.
Пример 408. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3- 102 031647 метилбензонитрил
Объединяли EDC (599 мг, 3,12 ммоль), HOBT (211 мг, 1,561 ммоль) и 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (500 мг, 1,561 ммоль) в DMF (10 мл) и добавляли 1метилпиперазин (519 мкл, 4,68 ммоль) и DIPEA (818 мкл, 4,68 ммоль) и раствор перемешивали при 20°C в течение ночи. Реакционную смесь затем очищали с помощью препаративной HPLC (15-40% ACN в воде в щелочных условиях) с получением свободного основания, которое суспендировали в ацетонитриле (28 мл) и обрабатывали 1 N водной хлористоводородной кислотой (2,341 мл, 2,341 ммоль). Полученную в результате мутную смесь нагревали до прозрачности и позволяли охладиться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат охлаждали до 0°C и снова фильтровали. Фильтрат разводили этиловым эфиром (10 мл) с получением твердого вещества и смесь нагревали до тех пор, пока твердые вещества не растворятся, а затем охлаждали до температуры окружающей среды с получением твердого вещества. Смесь охлаждали до 0°C и фильтровали, и твердое вещество высушивали в вакууме при 80°C в течение 1 ч с получением титульного соединения в виде хлористоводородной соли (94 мг, 13,7%) в виде светло-розового твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,16 (br. s., 4H), 3,64-4,57 (m, 4H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 8,12 (d, J=7,33 Гц, 1H), 8,21 (br. s., 1H), 8,51 (br. s., 1H), 8,57-8,61 (m, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C22H22N6O2, 403,18; получено 403,2.
Пример 409. 6-(4-(4-Циано-2,3-диметилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 2,3-диметил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (quin, J=6,69 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 4H), 7,13 (br. s., 1H), 7,43 (d, J=8,34 Гц, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 8,21 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 8,48-8,56 (m, 2H), 8,83 (d, J=1,77 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C22H23N5O3, 406,18; получено 406,4.
Пример 410. 6-(4-(4-Циано-2-(метоксиметил)фенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 3(метоксиметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) δ ppm 1,73-1,83 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,34-3,43 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 7,75 (dd, J=8,21, 1,39 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,77 Гц, 1H), 7,96-8,10 (m, 2H), 8,37 (dd, J=8,59, 2,78 Гц, 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,66 (t, J=5,43 Гц, 1H), 8,89 (d, J=3,03 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C22H23N5O4, 422,18; получено 422,5.
Пример 411. 6-(4-(4-Циано-3-метокси-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-Щ3метоксипропил)никотинамид
з
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 2-метокси-3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,73-1,83 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,33-3,44 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 7,52-7,61 (m, 2H), 8,06 (br. s., 1H), 8,33-8,47 (m, 2H), 8,65 (t, J=5,31 Гц, 1H), 8,86-8,92 (m, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C22H23N5O4, 422,18; получено 422,5.
Пример 412. (S )-4-( 1-(5 -(3-( Диметиламино)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1 Hпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
- 103 031647
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (50,0 мг, 0,156 ммоль), ^)-Н№диметилпирролидин-3-амин (26,7 мг, 0,234 ммоль) и N1((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (44,9 мг, 0,234 ммоль) в DMF (1561 мкл). Добавляли HOBT (35,9 мг, 0,234 ммоль) и DIPEA (136 мкл, 0,781 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение ночи. Затем добавляли 1 N водную хлористоводородную кислоту (21 мл) и реакционную смесь затем очищали с использованием препаративной HPLC, элюируя 0,1% муравьиной кислотой в воде и 5-30% ацетонитрил с получением титульного соединения (30 мг, 0,072 ммоль, 46,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,78-1,88 (m, 1H), 2,24 (br. s., 3H), 2,36 (br. s., 3H), 2,42 (s, 3H), 2,88-3,05 (m, 2H), 3,59-3,81 (m, 4H), 7,58 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,83 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,09 Гц, 1H), 8,43 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C23H24N6O2, 417,20; получено 417,5.
Пример 413. (R)-4-(1 -(5-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием (R)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,80-1,91 (m, 1H), 2,27 (br. s., 3H), 2,40 (br. s., 3H), 2,42 (s, 3H), 2,90-3,16 (m, 2H), 3,38-3,51 (m, 2H), 3,69-3,81 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,84 Гц, 1H), 8,62 (s, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C23H24N6O2, 417,20; получено 417,5.
Пример 414. 4-(1-(5-(4-Циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 1циклопропилпиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,30-0,38 (m, 2H), 0,39-0,48 (m, 2H), 1,641,72 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,52-2,69 (m, 4H), 3,58 (br. s., 4H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,52 (d, J=2,27 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C24H24N6O2, 429,20; получено 429,5.
Пример 415. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 1пропилпиперазина дигидробромида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,33 Гц, 3H), 1,53 (dq, J=15,09, 7,43 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 2H), 2,74 (br. s., 4H), 3,63 (br. s., 4H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,54 (d, J=1,52 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C24H26N6O2, 431,21; получено 431,5.
Пример 416. 4-(1-(5-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием N,Nдиметилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,55-1,72 (m, 2H), 2,01 (br. s., 2H), 2,42 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 3,33 (t, J=11,49 Гц, 1H), 4,21 (br. s., 4H), 7,52 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,88-7,96
- 104 031647 (m, 2H), 8,09 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,45-8,56 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для ЗДаЖ 431,21; получено 431,5.
Пример 417. 4-(5 -Г идрокси-1 -(5-((3aR,7aS)-2-метилоктагидро-1 H-пирроло [3,4-с]пиридин-5карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 2метилоктагидро-Ш-пирроло[3,4-е]пиридин. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,61-1,86 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,55 (br. s., 2H), 2,72 (br. s., 3H), 3,08 (br. s., 1H), 3,15 (d, J=9,60 Гц, 1H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,59 (d, J=11,37 Гц, 2H), 3,80 (br. s., 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,41 (br. s., 1H), 8,57 (br. s., 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для СЛЖ 443,21; получено 443,5.
Пример 418. 4-(1 -(5-(4-(Циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 1(циклопропилметил)пиперазина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,09-0,15 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 1H), 2,32-2,37 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (br. s., 4H), 3,58 (br. s., 4H), 7,60 (d, J=8,34 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=8,72, 2,15 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,51 (d, J=1,77 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для AHAA, 443,21; получено 443,5.
Пример 419. 4-(1 -(5-(4-((Диметиламино)метил)пиперидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидроксиШ-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием N,Nдиметил-1-(пиперидин-4-ил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,07-1,22 (m, 2H), 1,75 (d, J=9,60 Гц, 2H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,68 (d, J=6,82 Гц, 2H), 2,85-3,14 (m, 2H), 4,40 (br. s., 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,14-8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J=1,77 Гц, 1H), 8,50 (d, J=8,59 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для AHAA, 445,23; получено 445,5.
Пример 420. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-И-циклопропил-И-(1-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием Nциклопропил-1-метилпиперидин-4-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,40-0,46 (m, 2H), 0,590,65 (m, 2H), 1,98 (d, J=12,38 Гц, 2H), 2,22 (td, J=12,69, 9,22 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,88 (dt, J=6,88, 3,25 Гц, 1H), 3,26-3,28 (m, 2H), 4,05 (ddd, J=12,00, 8,08, 3,92 Гц, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,00 (dd, J=8,72, 2,40 Гц, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,48 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,55 (d, J=1,52 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для СгДаИД, 457,23; получено 457,5.
Пример 421. 4-(5-Гидрокси-1-(5-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4ил)-3 -метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 4(пиперидин-4-ил)морфолина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (qd, J=11,87, 4,04 Гц, 2H), 1,86 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (br. s., 4H), 2,86 (br. s., 2H), 3,52-3,76 (m, 6H), 4,46 (br. s., 1H), 7,63 (dd, J=8,08,
- 105 031647
1,52 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,82 (d, J=8,08 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,38 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=1,52 Гц, 1Н); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для O26H28N6O3, 473,22; получено 473,5.
Пример 422. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(2-метоксиэтил)-№(1-
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием N-(2метоксиэтил)-1-метилпиперидин-4-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,85 (d, J=12,13 Гц, 2H), 2,11 (br. s., 2H), 2,42 (s, 3H), 2,57 (br. s., 2H), 2,74 (br. s., 2H), 3,25 (br. s., 3H), 3,45 (br. s., 3H), 3,70 (br. s., 5H), 7,55 (dd, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,59, 2,53 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,41-8,52 (m, 2H); ESI-mS m/z (M+H)+ рассчитано для O26H30N6O3, 475,24; получено 475,6.
Пример 423. 4-(1 -(5-(4-(2-(Диметиламино)этил)пиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси1Н-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил о
Н3с
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием N,Nдиметил-2-(пиперазин-1-ил)этанамина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 2,612,70 (m, 6H), 3,02 (t, J=6,44 Гц, 2H), 3,54 (br. s., 8H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,46, 2,40 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,34 Гц, 1H), 8,43 (d, J=1,77 Гц, 1H), 8,55 (d, J=8,59 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для O25H29N7O2, 460,24; получено 460,5.
Пример 424. 4-(5-Гидрокси-1 -(5-(4-пропил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 1-пропил-1,4диазепана. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,77-0,94 (m, 3H), 1,42-1,59 (m, 2H), 1,89 (br. s., 2H), 2,42 (s, 3H), 2,56 (br. s., 1H), 2,72 (br. s., 1H), 2,78-2,97 (m, 3H), 3,04 (br. s., 1H), 3,50 (br. s., 2H), 3,65 (br. s., 1H), 3,73 (br. s., 1H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,89-8,06 (m, 3H), 8,45 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,01 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для O25H28N6O2, 445,23; получено 445,5.
Пример 425. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1 -ил)-№-(1-этилпиперидин-4ил )-N - метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием ‘-этил-Nметилпиперидин-4-амина. ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (br. s., 3H), 1,82 (d, J=12,13 Гц, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 7,51 (dd, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,56 (d, J=1,26 Гц, 1H), 7,87-7,97 (m, 2H), 8,11 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,42-8,54 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для O25H28N6O2, 445,23; получено 445,5.
Пример 426. 6-(4-(4-Циано-5-метокси-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метоксипропил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 402, с использованием 2-метокси-5метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (dt, J=13,20, 6,41 Гц, 2Н), 2,34 (br. s., 3Н), 3,25 (s, 3Н), 3,36-3,44 (m, 4Н), 3,89 (s, 3Н), 7,56 (br. s., 2H),
8,15 (br. s., 1H), 8,39 (d, J=7,33 Гц, 1H), 8,68 (br. s., 1H), 8,90 (br. s., 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для O22H23N5O4, 422,18; получено 422,5.
- 106 031647
Пример 427. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-^метилникотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 1-(2метоксиэтил)^-метилпиперидин-4-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,69 (d, J=11,37 Гц, 2H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (br. s., 2H), 2,86 (s, 3H), 3,10 (br. s., 2H), 3,24 (br. s., 3H), 3,46 (br. s., 4H), 4,34 (br. s., 1H), 6,51 (br. s., 1H), 7,52 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 8,09 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,40-8,51 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C26H30N6O3, 475,24; получено 475,6.
Пример 428. (S)-4-(1 -(5-(1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Шпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 1,4диазабицикло [3.2.2] нонана дигидрохлорида. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,97 (br. s., 2H), 2,16 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 3,24 (d, J=5,31 Гц, 6H), 3,71 (br. s., 2H), 4,75 (br. s., 1H), 6,50 (br. s., 1H), 7,51 (d, J=8,08 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,88-7,99 (m, 2H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,56 (br. s., 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C24H24N6O2, 429,20; получено 429,5.
Пример 429. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-этил-N-(1-метилпиперидин-4-ил) никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием N-этил-’метилпиперидин-4-амина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (br. s., 3H), 1,81 (d, J=11,12 Гц, 2H), 2,01 (br. s., 2H), 2,42 (s, 3H), 2,45 (br. s., 2H), 3,14 (br. s., 3H), 3,64-4,56 (m, 5H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,14 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,02 Гц, 1H), 8,49 (d, J=8,59 Гц, 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C25H28N6O2, 445,23; получено 445,5.
Пример 43 0. 4-(5-Г идрокси-1 -(4-метил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил) пиридин-2-ил)-Шпиразол-4-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-4-метилникотиновой кислоты и 1-метилпиперазина. ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,02 (br. s., 4H), 4,56 (br. s., 4H), 7,79 (d, J=8,59 Гц, 2H), 8,12 (br. s., 2H), 8,37 (s, 1H), 8,59 (br. s., 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C»l ЬЛ\(К 403,18; получено 403,3.
Пример 431. 6-(4-(4-Цианофенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N,4-диметил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)никотинамид
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием 6-(4-(4цианофенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)-4-метилникотиновой кислоты и Н’-диметилпиперидин-4амина. ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C24H26N6O2, 431,21; получено 431,5.
Пример 432. 6-(4-(4-Циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-N-метил-N-(1-метилазетидин-3-ил)никотинамид
- 107 031647
Титульное соединение получали способом, подобным примеру 412, с использованием N,1диметилазетидин-3-амин гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3H), 2,90 (br. s., 3H), 3,06 (br. s., 3H), 3,99-5,12 (m, 5H), 7,67 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,69-7,89 (m, 2H), 8,10 (br. s., 1H), 8,22 (br. s., 1H), 8,58 (br. s., 2H), 9,80 (br. s., 1H); ESI-MS m/z (M+H)+ рассчитано для C22H22N6O2, 403,18; получено 403,3.
Пример 433 ^)-4-(1-(5-(4-Этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Нпиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрил
Объединяли 6-(4-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,296 ммоль), 1Н-бензо^][1,2,3]триазол-1-ол (47,9 мг, 0,355 ммоль), N1((этилимино)метилен)-Х3,№-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (68,0 мг, 0,355 ммоль), DMF (объем: 591 мкл) и №этил-Х-изопропилпропан-2-амин (258 мкл, 1,478 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли ^)-1-этил-3метилпиперазина дигидрохлорид (65,4 мг, 0,325 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили предварительно приготовленным раствором вода:этанол (1:1, 5 мл). Реакционную смесь подкисляли до pH 5 с использованием 1 N HC1. Раствор оставляли медленно перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Осадок фильтровали и твердые вещества промывали водой: этанолом (1:1, 2 мл), затем высушивали на фильтровальной бумаге. Белые твердые вещества собирали и дополнительно высушивали в вакууме. Высушенные твердые вещества переносили в 10 объемов воды: этанола (1:1) и перемешивали с обратным холодильником до тех пор, пока раствор не становился почти полностью прозрачным. Горячий раствор фильтровали и затем медленно охлаждали до температуры окружающей среды и медленно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи с получением твердых веществ. Твердые вещества фильтровали и промывали водой: этанолом (1:1, 2 мл), частично высушивали на фильтровальной бумаге, затем высушивали в вакууме с получением титульного соединения (57,9 мг, 0,129 ммоль, выход 43,7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (t, J=7,20 Гц, 3H), 1,30 (d, J=6,82 Гц, 3H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,31-2,45 (m, 4H), 2,53-2,60 (m, 2H), 2,81-3,06 (m, 2H), 3,13-3,43 (m, 2H), 4,08-4,62 (m, 1H), 7,64 (d, J=7,33 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1h), 8,08 (s, 1H), 8,19 (d, J=12,63 Гц, 1H), 8,43-8,52 (m, 2H). ESI-MS m/z [M+H]+ 449,3, время обратного хода: 0,79 мин.
Пример 434. (Я)-4-(1-(5-(4-Этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1Нпиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил
Объединяли 6-(4-(4-циано-2-метилфенил)-5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (100 мг, 0,312 ммоль), 1Н-бензо^][1,2,3]триазол-1-ол (50,6 мг, 0,375 ммоль), 1Н-((этилимино)метилен)№,№-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (71,8 мг, 0,375 ммоль), DMF (объем: 624 мкл) и N-этил№изопропилпропан-2-амин (273 мкл, 1,561 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли (Я)-1-этил-3-метилпиперазина дигидрохлорид (69,1 мг, 0,343 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили предварительно приготовленным раствором вода: этанол (1:1, 10 мл). Реакционную смесь подкисляли до pH 5 с использованием 1 N HC1 и оставляли медленно перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Осадок фильтровали и твердые вещества промывали водой: этанолом (1:1, 2 мл), затем высушивали на фильтровальной бумаге. Белые твердые вещества собирали и дополнительно высушивали в вакууме. Высушенные твердые вещества переносили в 10 объемов воды:этанола (1:1) и перемешивали с обратным холодильником до тех пор, пока раствор не становился почти полностью прозрачным. Горячий раствор фильтровали и затем медленно охлаждали до температуры окружающей среды и медленно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи с получением твердых веществ. Твердые вещества фильтровали и промывали водой: этанолом (1:1, 2 мл), частично высушивали на фильтровальной бумаге, затем собирали и высушивали в вакууме с полу
- 108 031647 чением титульного соединения (67,7 мг, 0,157 ммоль, выход 50,4%) в виде белого твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (s, 3H), 1,21-1,37 (m, 3H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,42 (s, 5H), 2,67-2,99 (m, 2H), 3,05-4,61 (m, 3H), 7,61 (dd, J=8,08, 1,52 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,08 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,59 Гц, 1H), 8,49 (d, J=2,27 Гц, 1H). ESI-MS m/z [M+H]+ 431,3, время обратного хода: 0,80 мин.
Пример R1. N -трет-Бутил-6-(5 -оксо-4-пиридин-3 -ил-2,5-дигидро-1 H-пиразолП -ил)пиридин-3 карбоксамид
Получали свободное основание соединения по US 2010/0093803, пример 18. *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9H), 1,40-1,44 (m, 1H), 7,40 (dd, J=7,83, 4,80 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,30 (d, J=6,82 Гц, 1H), 8,35-8,44 (m, 2H), 8,55 (br. s., 1H), 8,78-8,93 (m, 1H), 9,13 (br. s., 1H), 13,29 (br. s., 1H), ESI-MS масса/заряд [M+H]+ 337,4.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме фармацевтической композиции. На практике соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтической композиции, то есть в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Процентное соотношение и природа какого-либо фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества(веществ) определены свойствами выбранного соединения по настоящему изобретению, выбранным способом введения и стандартной фармацевтической практикой.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В эффективном лечении пациента, нуждающегося в таком лечении, соединение по настоящему изобретению можно вводить в любой форме и любым способом, которые делают соединение биодоступным. Соединения по настоящему изобретению можно вводить множеством способов, в том числе перорально, в частности, в виде таблеток и капсул. Соединения по настоящему изобретению можно вводить парентеральными способами, более конкретно путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, ректально, вагинально, через глаз, наружно, подъязычно и трансбуккально, внутрибрюшинно, через жировую ткань, интратекально и посредством местной доставки, например, с помощью катетера или стента.
Специалист в данной области легко выберет подходящие форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, нарушения или состояния, подвергающихся лечению, стадии нарушения или состояния и других соответствующих обстоятельств. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту, например, в форме таблеток, капсул, саше, пакетов, пастилок, пластинок, настоев, мазей, трансдермальных пластырей, аэрозолей, средств для ингаляции, суппозиториев, растворов и суспензий.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают способом, хорошо известным в фармацевтической области, и они содержат по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Количество соединения по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от его конкретной формы и может условно составлять от 1 до приблизительно 50 вес.% единичной лекарственной формы. Выражение фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к к обычно применяемым в получении фармацевтических композиций и должно быть фармацевтически чистым и нетоксичным в применяемых количествах. Они, как правило, представляют собой твердое вещество, полужидкое вещество или жидкий материал, которое в совокупности может служить в качестве наполнителя или среды для активного ингредиента. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences и Handbook of Pharmaceutical Excipients, и они включают разбавители, наполнители, носители, мазевые основы, связывающие средства, разрыхлители, смазывающие средства, средства, способствующие скольжению, подсластители, ароматизаторы, гелевые основы, основы для замедленного высвобождения, стабилизаторы, консерванты, растворители, суспендирующие средства, буферы, эмульгаторы, красители, газы-вытеснители, покрывающие средства и другие.
Настоящие фармацевтические композиции предпочтительно составляют в единичной лекарственной форме, при этом каждая доза, как правило, содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг соединений по настоящему изобретению. Выражение единичная лекарственная форма относится к физически отдельной единице, содержащей заранее установленное количество активного ингредиента в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом, с помощью которого один или несколько применяют по всему режиму дозирования для получения необходимого терапевтического эффекта. Одну или несколько единичных лекарственных форм можно принимать, чтобы повлиять на дозировку лечения, как правило, в ежедневном расписании.
В одной конкретной вариации композиция представляет собой фармацевтическую композицию,
- 109 031647 предназначенную для перорального введения, например таблетку, или капсулу, или жидкий состав, например раствор или суспензию, предназначенные для перорального введения. В еще одной конкретной вариации фармацевтическая композиция представляет собой жидкий состав, предназначенный для парентерального введения.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами одной или нескольких изоформ PHD и являются полезными в лечении и предотвращении состояний, связанных с HIF.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения состояний, связанных с HIF, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представлено для применения в виде медикамента. Настоящее изобретение также представлено для применения соединения по настоящему изобретению, включая применение для получения медикамента, для лечения состояний, связанных с HIF, описанных в данном документе. Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов PHD для различных субъектов (например, человека, млекопитающих, не относящихся к человеку, и животных, не относящихся к млекопитающим).
Применяемые в данном документе выражения состояние, нарушение и заболевание относятся к какому-либо болезненному или ненормальному состоянию. Выражение состояния, связанные с HIF включает состояния, нарушения и заболевания, в которых ингибирование PHD обеспечивает терапевтическую полезность, например гипоксические состояния, в том числе сердечно-сосудистые нарушения, гематологические нарушения, легочные нарушения, почечные нарушения, мозговые нарушения и рак.
Выражения гипоксия и гипоксический относятся к уровням кислорода ниже нормального и могут привести к клеточной дисфункции и даже смерти клеток. Гипоксия может быть следствием снижения кровотока, недостаточного количества кислорода в крови, сниженной способности крови переносить кислород и различных других причин. Выражение гипоксическое состояние включает без ограничения ишемические состояния (ишемическую гипоксию). Выражение ишемия относится к недостаточному кровоснабжению клетки, ткани или органа и связано с снижением количества кислорода, доставляемого в ткани.
Поскольку сердце, мозг и почки являются особенно чувствительными к гипоксическому стрессу, ингибиторы PHD являются пригодными в лечении сердечно-сосудистых нарушений, таких как явления ишемии, гематологические нарушения, такие как анемия и почечные нарушения.
Ишемия может быть следствием пониженного кровообращения, например инсульта, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, атеросклероза и образования тромба в артерии или вене, блокирования артерии или вены эмболом, закрытия сосуда вследствие других причин. Такие состояния могут снижать кровоток, вызывая состояние недостаточной перфузии органа или ткани или полностью блокируя кровоток.
Другие состояния, которые могут привести к ишемии, включают разрушение тканей в связи с травмой или повреждением, такими как, например, повреждение спинного мозга; вирусная инфекция. Выражение состояния, связанные с HIF включает выражение ишемические состояния, которое относится к состояниям или явлениям, которые связаны с или приводят к ишемии. Таким образом, выражение состояния, связанные с HIF включает состояния, связанные или приводящие к ишемии, включая без ограничения явление, выбранное из группы, состоящей из эмболии легких, перинатальной гипоксии, циркуляторного шока, в том числе, например, геморрагического, септического, кардиогенного и т.д.; горной болезни, острой дыхательной недостаточности, инфаркта кишечника, острой почечной недостаточности, ишемически-реперфузионного повреждения почек, атеросклероза, хронической венозной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, сердечного цирроза печени, диабета, дегенерации желтого пятна, приступ апноэ во сне, болезнь Рейно, системного склероза, окклюзионного заболевания артерий, переходящих ишемических атак, хронического алкогольного заболевания печени, хронической почечной недостаточности, периферического сосудистого нарушения, язв, ожогов, хронических ран и т.п. Ишемия также может возникать, если индивидуумов подвергают общей анестезии, и может вызывать разрушение тканей в органах, подготовленных для трансплантации.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения ишемических состояний. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения инфарктов миокарда, в том числе острого инфаркта миокарда. В настоящем изобретении представлен способ лечения острой сердечной недостаточности. В настоящем изобретении представлен способ лечения застойной сердечной недостаточности. В настоящем изобретении представлен способ лечения обострения застойной сердечной недостаточности с острым инфарктом миокарда или без него. В настоящем изобретении также представлен способ лечения инсульта. В настоящем изобретении также представлен способ лечения острого повреждения почек ишемической и не ишемической этиологии.
Гипоксия является следствием пониженного содержания кислорода в крови в связи с легочными нарушениями (гипоксическая гипоксия), например COPD, тяжелая пневмония, отек легких, легочная гипертензия и т.п. Гипоксия также является следствием анемических состояний (анемическая гипоксия), таких как язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, заболевания печени или почек, тромбоцитопения или нарушения кровообращения, рак или другая хроническая болезнь, химиотерапия рака и другие
- 110 031647 терапевтические воздействия, которые вызывают анемию и т.п., сниженная концентрация гемоглобина или эритроцитов и высотная болезнь, и т.п.
Выражение состояния, связанные с HIF включает, в частности, без ограничения COPD. Выражение состояния, связанные с HIF включает легочные нарушения, в частности, без ограничения диффузные паренхиматозные заболевания легких, такие как идиопатические интерстициальные пневмонии, пневмофиброз, обычная интерстициальная пневмония, десквамативный легочный фиброз, криптогенная пневмония с исходом в склероз, острая интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит, связанный с интерстициальным заболеванием легкого, криптогенная пневмония с исходом в склероз, лимфоидная интерстициальная пневмония, аллергический пневмонит и сниженная функция легких в связи с волчанкой, саркоидозом, гранулематоз Вегенера, облучение грудной клетки и некоторые лекарственные терапии, например амиодарон, блеомицин, бусульфан, метотрексат и нитрофурантоин.
Выражение анемия относится к какому-либо снижению числа эритроцитов и/или уровня гемоглобина в крови относительно нормальных уровней крови.
Выражение состояния, связанные с HIF включает анемию и, в частности, включает без ограничения вызванную химиотерапией анемию (например, лечение схемами противовирусного лекарственного лечения для HIV и гепатита), анемию при хроническом заболевании, анемию, связанную с раковыми состояниями, анемию, являющуюся следствием лечения рака, анемию при хронических иммунных нарушениях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчанка, менструация, недостатки переработки железа, острое или хроническое заболевание почек, инфекции, воспаление, облучение, токсины, диабет, инфекция, например, в связи с вирусом, бактериями и/или паразитами, анемия может быть связана с потерей крови, например, в связи с травмой, язвой желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, геморроем, раком желудка или толстого кишечника, повреждением, оперативным вмешательством; заболевания, связанные с недостаточностью костного мозга или сниженной функцией костного мозга; микроцитарную анемию, гипохромную анемию, сидеробластную анемию и т.п.
Выражение состояния, связанные с HIF включает рак, в том числе лейкоз (хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфобластный лейкоз); рак молочной железы, урогенитальный рак, рак кожи, рак кости, рак предстательной железы и рак печени; рак мозга; рак гортани, желчного пузыря, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, надпочечника, нервной ткани, мочевого пузыря, головы, шеи, желудка, бронх и почек; базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, метастатическую карциному кожи, остеосаркому, саркому Юинга, ретикулосаркому и ангиматоз Капоши; миелому, гигантоклеточную опухоль, инсулому, острые и хронические лимфоцитарные и гранулоцитарные опухоли, опухоль ворсинчатых клеток, аденому, медулярный рак, феохромоцитому, невромы слизистой оболочки, ганглионевромы кишечника, гиперпластическую опухоль роговичного нерва, опухоль с марфаноидным внешним видом, опухоль Вильмса, семиному, опухоль яичника, опухоль лейомиому, цервикальную дисплазию, нейробластому, ретинобластому, миелодиспластический синдром, рабдомиосаркому, астроцитому, не-ходжкинскую лимфому, злокачесвенную гиперкальциемию, истинную полицитемию, аденокарциному, мультиформную глиобластому, глиому, лимфомы и злокачественные меланомы, в том числе.
Выражения лечить, лечение и лечащий включают улучшение состояний, описанных в данном документе. Выражения лечить, лечение и лечащий включают все способы, обеспечивающие замедление, прерывание, купирование, контролирование или прекращение состояния или развития состояний, описанных в данном документе, но не обязательно указывает на полную ликвидацию всех симптомов или излечивание состояния. Выражения лечить, лечение и лечащий предназначены для включения терапевтического лечения таких нарушений. Выражения лечить, лечение и лечащий предназначены для включения профилактического лечения таких нарушений.
Применяемые в данном документе выражения пациент и субъект включают человека и животных, не относящихся к человеку, например млекопитающих, например мышей, крыс, морских свинок, собак, кошек, кроликов, коров, лошадей, овец, коз и свиней. Выражение также включает птиц, рыб, пресмыкающихся, амфибий и т.п. Следует понимать, что более конкретный пациент представляет собой человека. Коме того, более конкретные пациенты и субъекты представляют собой не относящихся к человеку млекопитающих, таких как мыши, крысы и собаки.
Применяемое в данном документе выражение эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое лечит, при введении единичной или многоразовой дозы, пациента, страдающего от упомянутого состояния.
Эффективное количество может быть легко установлено практикующим диагностом как специалистом в данной области, с помощью применения известных методик и с помощью наблюдения результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При установлении эффективного количества дозы практикующим диагностом рассматривается ряд факторов, включая без ограничения вид пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; рассматриваемые конкретные состояние, нарушение или заболевание; степень, или поражение, или тяжесть состояния, нарушения или заболевания, реакцию отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; режим введения; характеристики биодоступности
- 111 031647 вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение препаратов комплексной терапии; и другие соответствующие обстоятельства. Ожидается, что эффективное количество по настоящему изобретению, дозировка для лечения, находится в диапазоне от 1 до 200 мг. Конкретные количества могут быть установлены специалистом. Несмотря на то что данные дозировки основаны на среднестатистическом субъекте-человеке, имеющем массу тела от приблизительно 60 до приблизительно 70 кг, врач сможет установить соответствующую дозу для пациента (например, младенца), чья масса тела выходит за пределы данного весового диапазона.
Соединения по настоящему изобретению можно объединять с одним или несколькими другими фармакологическими активными соединениями или способами лечения для лечения одного или нескольких нарушений, заболеваний или состояний, для которых указано, что HIF можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или несколькими соединениями или способами лечения для лечения артрита, в том числе ревматоидного артрита и остеоартрита, или для лечения рака, в том числе гемобластоза, такого как острый миелоидный лейкоз, B-клеточный хронический лимфолейкоз, B-клеточная лимфома и T-клеточная лимфома, и карциномы, например рака легкого, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки. Такие комбинации могут обеспечивать значительные терапевтические преимущества, в том числе меньшее количество побочных эффектов, улучшенная способность лечить недостаточно обслуженную численность пациентов или синергичную активность.
Активность соединений в качестве ингибиторов PHD можно установить с помощью различных способов, в том числе способы in vitro и in vivo.
Пример A. Ингибирование фермента PHD.
Значения IC50 для фермента PHD2 (остатки 181-417) устанавливали с помощью смешивания растущих количеств ингибитора с постоянным количеством фермента (5 нМ, конечная концентрация) и меченного биотином пептида (Биотин-Asp-Leu-Glu-Met-Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Met-Asp-Asp-Asp-Phe-GlnLeu, конечная концентрация 1 мкМ) и 2-оксоглутарата (конечная концентрация 2 мкМ) в 50 мМ HEPES, 50 мМ KCl, 0,5 мМ TCEP, 2 мкМ FeCl2, 0,1 мг/мл BSA, при pH 7,3. Реакцию проводили с помощью предварительного инкубирования фермента в присутствии ингибитора в течение 60 мин при комнатной температуре. Активность свободного фермента измеряли с помощью добавления пептида, 2-оксоглутарата (см. выше относительно конечных концентраций) и аскорбиновой кислоты (конечная концентрация 1 мМ). Ферментативную активность гасили через 60 мин путем добавления избытка прочно связывающего ингибитора в смесь для анализа. Количество образованного продукта измеряли с использованием системы LC/MS (Agilent HPLC с масс-спектрометром Applied Biosystems API3000). Данные анализировали с использованием классического уравнения изотермы для определения значений IC50 и они представляют собой pIC50, т.е. -log(IC50), где IC50 представляет собой молярную концентрацию и представлены в виде pIC50, т.е. -log(IC50), где IC50 представляет собой молярную концентрацию.
В табл. A представлены результаты для приведенного в качестве примера соединения в примере A.
Таблица A
Ингибирования PHD (pIC50) для соединений примера (Ex)
Е X PIC50 Ех рКДо Ех р1С5 0 Ех р1С5 0 Ех р1С5 0 Ех рКДо
1 7,1 74 7,05 14 7,9 22 7,13 29 8,05 36 7,25
2 7,03 75 7,28 14 7,57 22 7,11 29 8,22 36 7,38
3 7,3 76 6,68 14 7,28 22 7,25 29 7,85 36 7,89
4 6,92 77 7,03 15 7,58 22 5,43 29 8,23 36 7,701
5 7,01 78 7,07 15 7,12 22 5,83 29 8,39 37 8,287
6 7,02 79 Не 15 7,6 22 7,56 29 8,18 37 8,20
7 7,03 80 7,23 15 7,57 22 6,6 29 8,46 37 8,26
8 7,03 81 7,2 15 7,68 22 7,38 30 7,99 37 8,00
9 7,5 82 6,89 15 7,62 22 7,48 30 8,67 37 Не
10 7,09 83 Не 15 7,47 22 7,62 30 8,41 37 8,06
12 7,44 84 6,91 15 6,97 23 6,83 30 7,88 37 7,61
И Не 85 6,94 15 6,71 23 6,95 30 7,23 37 8,44
13 7,15 86 7,39 15 7,15 23 7,01 30 8,27 37 8,21
14 7,27 87 7,66 16 6,9 23 6,7 30 8,29 37 8,20
15 7,21 88 Не 16 7,18 23 7,12 30 8,39 38 8,17
16 7,38 89 7,24 16 7,23 23 7,43 30 8,28 38 7,94
17 7,03 90 695 16 7,28 23 7,51 30 7,97 38 8,00
18 7,06 91 7,18 16 7,5 23 7,54 31 8,13 38 8,28
19 7,01 92 6,87 16 7,68 23 6,85 31 8,51 38 7,93
20 7,29 93 7,08 16 7,28 23 7,12 31 8,50 38 8,18
21 7,43 94 7,9 16 7,46 24 6,63 31 7,59 38 8,23
22 7,11 95 7,9 16 8,1 24 7,51 31 7,90 38 7,91
23 6,9 96 8 16 7,22 24 7,18 31 8,09 38 8,25
- 112 031647
24 7,04 97 8 17 7,29 24 6,9 31 8,31 38 8,20
25 7,1 98 7,9 17 7,18 24 8,4 31 8,31 39 8,29
26 7,01 99 7,9 17 7,33 24 8,4 31 8,35 39 Не
27 6,99 100 8,1 17 7,21 24 7,8 31 8,17 39 8,20
28 7,01 101 8,1 17 7,31 24 8,2 32 8,17 39 7,86
29 Не 102 7,9 17 7,37 24 8,3 32 8,40 39 7,88
30 7,5 103 8,1 17 7,53 24 8,3 32 8,26 39 8,48
31 7,5 104 8,2 17 7,64 25 8 32 8,33 39 8,59
32 7,8 105 8 17 7,63 25 8,2 32 8,54 39 8,52
33 7,4 106 8 17 8,3 25 8,3 32 8,44 39 8,65
34 8 107 8,4 18 8,2 25 8,3 32 8,33 39 8,63
35 7,8 108 8,3 18 8,2 25 8 32 8,47 40 8,50
36 7,4 109 7,7 18 8,1 25 7,6 32 8,39 40 8,44
37 7,4 110 8,1 18 7,9 25 6,72 32 8,50 40 7,99
38 7,5 111 7,8 18 8,1 25 7,24 33 8,34 40 7,78
39 7,3 112 7,32 18 8 25 7,44 33 8,33 40 8,01
40 7,9 ИЗ 7,22 18 7,8 25 7,39 33 8,47 40 8,48
41 8 114 6,55 18 7,8 26 7,17 33 8,55 40 8,49
42 7,5 115 6,91 18 7,3 26 7,39 33 8,50 40 8,23
43 8,2 117 7,44 18 7,49 26 7,38 33 8,43 40 Не
44 7,3 116 7,42 19 7 26 7,22 33 8,53 40 8,24
45 8 118 7,36 19 7,19 26 6,99 33 8,36 41 8,07
46 7,8 118 Не 19 6,84 26 6,77 33 8,40 41 8,20
47 8,4 119 7,И 19 7,57 26 7,23 33 8,29 41 8,И
48 8 120 7,2 19 7,3 26 7,36 34 8,39 41 8,10
49 7,9 121 7,17 19 7,01 26 6,32 34 8,47 41 8,39
50 8,1 122 7,06 19 6,84 26 6,82 34 7,60 41 8,41
51 7,3 123 7,16 19 6,83 27 7,34 34 8,07 41 7,78
52 8,3 125 7,19 19 7,35 27 6,98 34 8,17 41 7,87
53 7,03 126 7,24 19 6,89 27 7,03 34 8,35 41 8,17
54 7,22 127 7,18 20 7,09 27 7,06 34 7,75 41 7,98
55 7,2 128 7,04 20 7,29 27 7,03 34 8,29 42 7,87
56 7,12 129 7,14 20 7,23 27 7,03 34 7,72 42 8,31
57 6,98 130 7,27 20 7,1 27 7,01 34 7,77 42 7,87
58 7,16 131 7,21 20 7,08 27 6,89 35 7,26 42 7,99
59 7,33 132 7,26 20 6,89 27 7,05 35 7,67 42 7,70
60 7,14 133 7,17 20 8,2 27 7,1 35 7,47 42 7,74
61 7,19 134 7,21 20 8,3 28 5,69 35 7,25 42 8,18
62 7,14 135 7,15 20 7,38 28 7,37 35 8,36 42 7,83
63 7,25 136 7,13 20 6,98 28 8,00 35 7,94 42 7,88
64 7,25 137 7,21 21 8,3 28 8,60 35 8,16 42 7,95
65 7,08 138 6,95 21 6,47 28 8,21 35 8,46 43 7,44
66 7,22 139 7,36 21 6,21 28 8,48 35 8,75 43 7,31
67 7,11 140 8,1 21 7,45 28 7,94 35 8,45 43 8,02
68 7,44 141 8,3 21 6,76 28 8,10 36 8,60 43 8,20
69 7,22 142 8,3 21 7,21 28 8,48 36 7,76 43 8,20
70 7,17 143 7,9 21 7,1 28 8,03 36 7,80 R1 8,00
71 7,24 144 А! 21 А1 29 8,33 36 7,28
72 7,8 145 8,3 21 7,9 29 8,15 36 6,73
73 7,2 146 А/ 21 Л2 29 8,04 36 7,80
Пример B. Ингибирование PHD в клетках.
Ингибирование PHD определено с использованием (вторичный анализ) клеточного анализа стабилизации HIF-альфа.
Кардиомиоциты крыс H9c2 (ATCC) высеивали в 96-луночные микропланшеты с тканевой культурой и культивировали в течение 24 ч перед добавлением соединений (11-точечный диапазон последовательных разведений) или среды на основе диметилсульфоксида. Через 24 ч инкубирования соединения полные клеточные экстракты получали с помощью лизирования клеток в буфере для экстракции клеток, содержащем ингибиторы протеазы и фосфатазы (Meso-Scale Discovery). Содержание белка HIF1a оценивали с помощью ELISA (Meso-Scale Discovery) и выражали в виде в виде % относительно максимального ответа, полученного из положительного контроля, дезферриоксамина (Sigma-Aldrich). Соединение EC50S получали с помощью построения кривых с использованием программного обеспечения для построения кривых XLfit4 MicroSoft Excel. Соединение EC50pos получали с использованием XLfit4 для расчета концентрации соединения, которая вызывает 50% максимального ответа дезфериоксамина.
В табл. B представлены результаты приведенных в качестве примера соединений в примере B.
- 113 031647
Таблица B
Ингибирование PHD в клетках (pEC50) для соединений примера (Ex)
Е рЕС50 Ех рЕС50 Ех рЕС50 Ех рЕС50 Ех рЕС Ех рЕС50
1 6,27 74 5,5 14 5,49 22 5,97 29 6,49 36 5,42
2 5,9 75 5,77 14 6,20 22 6,03 29 5,95 36 5,55
3 6,14 76 5,51 14 6,11 22 7 29 6,47 36 6,24
4 6,28 77 5,9 15 5,6 22 4,3 29 6,00 36 5,92
5 6,25 78 5,81 15 5,44 22 Не 29 6,28 37 6,25
6 6,02 79 5,88 15 5,69 22 5,63 29 6,01 37 6,08
7 6 80 5,97 15 5,86 22 Не 29 5,98 37 6,08
8 6,22 81 5,32 15 5,83 22 6,26 30 7,76 37 5,92
9 6,28 82 5,32 15 5,81 22 6,59 30 6,60 37 7,0
1 6,17 83 5,75 15 6,05 22 5,98 30 6,54 37 6,00
1 6,18 84 5,65 15 5,77 23 6,39 30 6,55 37 6,05
1 6,27 85 5,65 15 5,02 23 6,43 30 5,55 37 6,09
1 6,38 86 5,94 15 6,04 23 6,47 30 5,88 37 5,89
1 6,06 87 6,22 16 6,12 23 6,23 30 5,34 37 6,10
1 6,19 88 5,50 16 6,35 23 5,65 30 5,63 38 6,24
1 6,7 89 6,15 16 5,94 23 6,57 30 5,18 38 5,97
1 6,46 90 Не 16 А83 23 6,23 30 А58 38 6,01
1 6,03 91 6,03 16 6,28 23 6,35 31 5,50 38 5,96
1 5,86 92 Не 16 6,6 23 6,33 31 5,83 38 5,82
2 Не 93 6,06 16 6,36 23 5,77 31 5,74 38 6,02
2 6,46 94 7,03 16 6,55 24 Не 31 5,95 38 6,15
2 Не 95 7,08 16 6,36 24 6,36 31 6,26 38 6,06
2 6,00 96 7,25 16 6,05 24 Не 31 6,25 38 6,29
2 4,97 97 7,25 17 5,56 24 5,38 31 5,89 38 5,94
2 5,35 98 6,92 17 5,84 24 6,62 31 6,17 39 6,02
2 5,44 99 7,27 17 5,9 24 6,62 31 6,15 39 5,81
2 Не 100 7,12 17 5,96 24 6,39 31 6,27 39 6,45
2 Не 101 6,80 17 6,12 24 6,09 32 6,13 39 5,84
2 6,06 102 7,23 17 6,31 24 6,60 32 6,23 39 5,55
3 5,70 103 6,75 17 6,4 24 6,56 32 6,03 39 5,58
3 6,00 104 7,02 17 6,51 25 6,34 32 5,74 39 5,68
3 6,09 105 7,21 17 6,55 25 6,49 32 6,08 39 5,79
3 5,93 106 6,45 17 6,91 25 6,58 32 6,01 39 5,71
3 6,29 107 6,89 18 6,40 25 5,25 32 6,31 39 5,77
3 5,50 108 6,96 18 6,49 25 5,56 32 6,23 40 5,78
3 5,83 109 5,92 18 6,51 25 5,84 32 6,51 40 5,80
3 Не 110 5,91 18 6,19 25 Не 32 6,48 40 5,36
3 6,02 111 5,67 18 6,67 25 Не 33 6,39 40 5,73
3 5,58 112 5,86 18 6,25 25 6,09 33 6,09 40 6,20
4 6,01 ИЗ 5,86 18 6,53 25 6 33 6,12 40 6,49
4 6,26 114 6,59 18 6,45 26 6,23 33 6,13 40 6,72
4 5,47 115 5,74 18 5,28 26 5,95 33 5,86 40 Не
4 6,46 116 6,13 18 5,33 26 6,28 33 5,88 40 Не
4 Не 117 6,19 19 4,8 26 5,91 33 6,01 40 6,59
4 6,25 118 6,50 19 5,17 26 5,79 33 5,87 41 6,29
4 5,87 118 7,10 19 4,3 26 5,18 33 6,03 41 6,17
4 6,45 119 6,90 19 5,57 26 5,72 33 5,69 41 6,55
4 6,19 120 6,99 19 6,29 26 6,15 34 6,12 41 5,68
4 6,06 121 6,72 19 5,6 26 5,71 34 6,23 41 6,08
5 6,06 122 7,02 19 5,45 26 5,71 34 6,37 41 6,20
5 5,74 123 5,32 19 5,8 27 6 34 5,94 41 5,85
5 6,03 125 6,43 19 6,13 27 5,81 34 6,33 41 6,24
5 6,28 126 6,42 19 5,63 27 Не 34 6,44 41 5,93
5 6,48 127 7,03 20 5,96 27 5,03 34 6,43 41 6,20
5 5,73 128 6,84 20 6,11 27 5,19 34 6,20 42 6,27
5 5,84 129 6,73 20 6,14 27 5,42 34 6,13 42 6,18
5 5,70 130 6,38 20 6,22 27 5,44 34 6,32 42 6,30
5 6,8 131 6,59 20 6,33 27 5,15 35 5,48 42 6,15
5 7,15 132 6,59 20 6,2 27 5,49 35 5,27 42 Не
6 6,7 133 6,71 20 6,96 27 5,58 35 5,46 42 6,11
6 7,1 134 6,47 20 6,91 28 4,3 35 5,45 42 5,67
6 6,74 135 6,83 20 6,57 28 6,59 35 5,80 42 6,19
6 6,8 136 6,95 20 6,4 28 6,24 35 6,14 42 6,30
6 6,8 137 6,61 21 Не 28 5,72 35 6,01 42 6,23
6 6,74 138 6,52 21 4,3 28 5,89 35 5,62 43 5,07
- 114 031647
6 6,92 139 7,09 21 Не 28 6,03 35 5,94 43 5,56
6 6,66 140 6,92 21 6,42 28 6,22 35 6,27 43 6,13
6 7,3 141 6,39 21 5,55 28 5,45 36 6,39 43 6,44
6 7,05 142 7,07 21 6,59 28 6,24 36 6,34 43 5,89
7 6,64 143 6,05 21 5,28 28 5,91 36 6,28 R 6,02
7 6,57 144 5,77 21 5,91 29 6,04 36 5,68
7 5,54 145 6,30 21 5,33 29 6,01 36 5,11
7 Не 146 6,16 21 А91 29 6,39 36 6,38
Пример C. In vivo анализ кардиопротекции.
Ингибитор PHD или среду вводили перорально самцам мышей C57 8-недельного возраста или крысам Sprague Dawley. Через 4 ч после дозирования сердца быстро удаляли и перфузировали обратным способом модифицированным буфером Кребса-Хенселейта в аппарате Лангендорфа при постоянном давлении (80 мм рт. ст.). Для измерения размера инфаркта сердца вначале перфузировали в течение 20 мин до достижения равновесия, а затем подвергали 30-минутному общему ишемическому периоду (отсутствие потока) с последующим 60-минутным периодом перфузии у мышей или 90-минутной перфузии у крыс. Желудочки разрезали в поперечном направлении на 5 частей. Срезы окрашивали ’% 2,3,5трифенилтетразолийхлоридом (TTC) и анализировали для измерения области инфаркта и общего размера области. Повреждение сердца оценивали с помощью измерения выделения лактатдегидрогеназы (LDH) в коронарный экссудат во время 60-минутного периода повторной перфузии (только у мышей). Количество выделенного LDH устанавливали с использованием набора для анализа активности LDH (MBL International Corp.) и выражали в % обработанных средой сердец.
Соединение примера 282 снижало область инфаркта у мышей на 59% при 30 мг/кг и на 50% при 10 мг/кг по сравнению с значениями контроля со средой. Соответствующее снижение выделенного LDH в коронарный экссудат составляло 56 и 5’% при 30 и ’0 мг/кг соответственно. Соединение примера 282 снижало площадь инфаркта у крыс на 30% при дозе 5 мг/кг.
Пример D. Определение изменений в гене сердца в отношении фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Ингибитор PHD или среду вводили перорально самцам C57BL/6 в группах по четыре особи. Соединения составляли в 30% гидроксипропил-бета-циклодекстрине в 50 мМ фосфате натрия, pH 7,4, с дозами 30 и 60 мг/кг. Через 2 ч после дозирования мышей подвергали эвтаназии с помощью CO2 и сердца быстро удаляли, разделяли на 2 части; нижнюю (апикальную) часть быстро замораживали и хранили при 80°C и анализировали относительно изменений гена VEGF, применяя qRT-PCR и с использованием Life Technologies #4392938 и протокола экстракции РНК с использованием Qiagen #7488’ RNeasy 96 Universal Tissue Kit. Стандарты получали из РНК от животных, обработанных комбинированной средой в концентрации ’00 мкг/мл, 7-точечную кривую получали с разведениями ’:4 и раствором сравнения. Образцы запускали с использованием 1-этапного способа РНК-к-Ст с использованием системы StepOnePlus Real-Time PCR от Applied Biosystems. Относительное количественное определение выражали с помощью разделения количества VEGF на количество эталонного гена. Группы обработки и контроль со средой объединяли и усредняли.
В табл. D представлены результаты для выбранных приведенных в качестве примера соединений в примере D.
Таблица D
Ех Доза (мг/кг) % увеличения S.E.M.
Среда о,о 6,7
282 60 203,1 12,4
R1 60 95,2 26,7
Хорошо известно, что и увеличение VEGF, и другие ангиогенные факторы обеспечивают защиту против ишемического повреждения. Nature Med. 9, 653-660 (2003). PHD представляет собой важный регулятор, принимающий участие в экспрессии гена. Biochem J. 2004, 38’ (Pt 3): 761-767. При дозе 60 мг/кг соединение примера 282 обеспечивает 2-кратное увеличение выработки VEGF mRNA по сравнению с соединением примера R1. Также хорошо известно, что неоваскуляризация, вызванная VEGF, является преимущественной в нескольких важных клинических контекстах, включая ишемию миокарда, Mol. Cell Bio. ’996 Sep; ’6(9): 4604-46’3.
- ’’5 031647

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 1 или 2;
    s равно 1 или 2;
    R3, который возникает при каждой свободной валентности фрагмента пиридинила, описанного в формуле 3, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, амино, C1-8алкиламино, циано, галогено, C1-6алкила и C1-4алкокси;
    R4 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, метила, этила, метокси и трифторметила;
    R5 выбран из группы, состоящей из формул
    R® r7
    Re θ и
    R6, который находится при каждой свободной валентности в формуле для R5, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, Cз-8циклоалкила, C1-6алкила, C1-4алкокси и трифторметила;
    R7 выбран из группы, состоящей из циано и цианометила;
    R8, который возникает при каждой свободной валентности фрагмента кольца, описанного в формуле 3, каждый раз независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогено, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; и
    R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и Cз-8циклоалкила.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R5 представляет собой
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 или 2, где R9 представляет собой C1-6алкил.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где s равно 1 и q равно 1.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где каждый R8 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где один из R8 представляет собой C1-^km, а каждый другой R8 представляет собой водород.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где один из R8 представляет собой метил, а каждый другой R8 представляет собой водород.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где каждый R3 представляет собой водород, a R4 представляет собой водород.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, состоящей из 4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензо- нитрила;
    4-(5-гидрокси-1-(5-(4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(6,6-дифтор-4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-3-метил
    - 116 031647 бензонитрила;
    4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-5-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор5-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2,3-диметилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2,3-диметилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-1-(5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-циклопропил-1,4-диазепан-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3-метилбензонитрила;
    ^)-4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-
    3-метилбензонитрила;
    ^)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-3 метилбензонитрила;
    (R)-4-(1 -(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3 -метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-
    3- метилбензонитрила;
    Щ)-2-фтор-4-(5-гидрокси-1 -(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3 -метилбензонитрила;
    2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-
    4- ил)-3-метилбензонитрила;
    (R)-4-(1 -(5-(4-этил-3 -метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3 -метилбензонитрила;
    ^)-2-фтор-4-(5-гидрокси-1-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3 -метилбензонитрила;
    (R) -4-(1 -(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-
    3-метилбензонитрила;
    ^)-4-(1-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-3 -метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-1 -(5-(4-(пентан-3 -ил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    (8)-4-(1-(5-(4-этил-3 -метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    (S) -4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3 -метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(1-(5-(4-циклобутилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    ^)-4-(5-гидрокси-1-(5-(3-метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    Щ)-4-(5-гидрокси-1 -(5-(3 -метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-1-(5-(3-метил-4-пропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    (R)-4-(1 -(5-(4-циклопропил-3 -метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол- 117 031647
    4- ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-’ -(5-(3,3,4-триметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-’H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(4-этил-3,3-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    (И)-4-(5-гидрокси-’ -(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-’ -карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4ил)-3 -метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-’-(5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    Щ)-4-(’-(5-(2,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(2,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    (R)-4-(’ -(5-(4-этил-3 -метилпиперазин-’ -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    ^)-4-(’-(5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4ил)-3 -метилбензонитрила;
    ^)-4-(’-(5-(2,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    (R)-4-(’ -(5-(3,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3 -метилбензонитрила;
    Д)-4-(5-гидрокси-1 -(5-(4-изопропил-3 -метилпиперазин-’ -карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4ил)-3-метилбензонитрила;
    (R)-4-(’ -(5-(4-этил-3 -метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-5-метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-
    5- метилбензонитрила;
    2-фтор-4-(5-гидрокси-’-(5-(4-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-5-метилбензонитрила;
    ^)-4-(’-(5-(4-этил-3-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-5-метилбензонитрила;
    ^)-4-(’-(5-(3,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор5-метилбензонитрила;
    (R)-4-(’ -(5-(3,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор5-метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(3,4-диметилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор-5метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-’-(5-(4-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(4-циклопропилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-’-(5-(4-пропилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-’-(5-(4-пропил-’,4-диазепан-’-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    4-(5-гидрокси-’-(4-метил-5-(4-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)бензонитрила;
    ^)-4-(’-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-5 -метилбензонитрила;
    (R)-4-(’ -(5-(4-этил-2-метилпиперазин-’ -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2фтор-5 -метилбензонитрила;
    4-(’-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-фтор5-метилбензонитрила;
    (R)-4-(’ -(5-(4-этил-2-метилпиперазин-’ -карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила;
    ^)-4-(’-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3метилбензонитрила и
    4-(’-(5-(4-этил-2-метилпиперазин-’-карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрила;
    или фармацевтически приемлемая соль приведенных выше соединений.
    - 118 031647
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1-(5-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил)5-гидрокси-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(5-гидрокси-1-(5-(4-метилпиперазин-1карбонил)пиридин-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(1-(5-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой (И)-4-(1-(5-(2,4-диметилпиперазин-1карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой (И)-4-(1-(5-(3,4-диметилпиперазин-1карбонил)пиридин-2-ил)-5-гидрокси-1H-пиразол-4-ил)-3-метилбензонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  17. 17. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-15 в качестве медикамента для лечения состояния, связанного с фактором, индуцируемым гипоксией.
EA201591889A 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-гидрокси-1h-пиразол-1-ил)никотинамидные ингибиторы phd EA031647B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361806806P 2013-03-29 2013-03-29
US201361916715P 2013-12-16 2013-12-16
PCT/US2014/031918 WO2014160810A1 (en) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591889A1 EA201591889A1 (ru) 2016-01-29
EA031647B1 true EA031647B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=50792544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591889A EA031647B1 (ru) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-гидрокси-1h-пиразол-1-ил)никотинамидные ингибиторы phd

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9040522B2 (ru)
EP (2) EP3336084B1 (ru)
JP (4) JP6282724B2 (ru)
KR (1) KR102376354B1 (ru)
CN (1) CN105492433B (ru)
AP (1) AP2015008783A0 (ru)
AU (1) AU2014241183B2 (ru)
BR (1) BR112015020350B1 (ru)
CA (1) CA2903875C (ru)
CL (1) CL2015002473A1 (ru)
CR (1) CR20150517A (ru)
CY (1) CY1120029T1 (ru)
DK (1) DK2978752T3 (ru)
EA (1) EA031647B1 (ru)
EC (1) ECSP15045801A (ru)
ES (1) ES2660914T3 (ru)
GE (1) GEP201706761B (ru)
HK (1) HK1217701A1 (ru)
HR (1) HRP20180341T1 (ru)
HU (1) HUE038220T2 (ru)
IL (1) IL240803B (ru)
JO (1) JO3722B1 (ru)
LT (1) LT2978752T (ru)
ME (1) ME03024B (ru)
MX (1) MX370388B (ru)
MY (1) MY184218A (ru)
PE (1) PE20151860A1 (ru)
PH (1) PH12015502248A1 (ru)
PL (1) PL2978752T3 (ru)
PT (1) PT2978752T (ru)
RS (1) RS56974B1 (ru)
SG (1) SG11201506749XA (ru)
SI (1) SI2978752T1 (ru)
TN (1) TN2015000397A1 (ru)
TR (1) TR201802632T4 (ru)
TW (1) TWI635084B (ru)
UA (1) UA118965C2 (ru)
UY (1) UY35513A (ru)
WO (1) WO2014160810A1 (ru)
ZA (1) ZA201506484B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA118965C2 (uk) 2013-03-29 2019-04-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед 6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd
AU2015328174B2 (en) 2014-10-06 2020-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK3519401T3 (da) 2016-09-30 2021-11-22 Vertex Pharma Modulator af cystisk fibrosetransmembrankonduktansregulator, farmaceutiske sammensætninger, fremgangsmåder til behandling og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
AU2017371200B2 (en) 2016-12-09 2021-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN107163043A (zh) * 2017-06-16 2017-09-15 上海毕得医药科技有限公司 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
MA51039A (fr) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharma Procédés pour préparer des modulateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019189731A1 (ja) 2018-03-30 2019-10-03 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する有害節足動物防除組成物
WO2019195739A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN111349077B (zh) * 2019-02-02 2022-06-28 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
CN115515948A (zh) * 2020-03-20 2022-12-23 阿克比治疗有限公司 Phd抑制剂化合物、组合物和用途
CA3176140A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 Akebia Therapeutics, Inc. Phd inhibitor compounds, compositions, and use
EP4121424A1 (en) * 2020-03-20 2023-01-25 Akebia Therapeutics Inc. Phd inhibitor compounds, compositions, and their use
TW202200134A (zh) 2020-04-20 2022-01-01 美商阿克比治療有限公司 治療病毒感染、器官損傷及相關症狀之方法
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
WO2022251563A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183159A2 (de) * 1984-11-28 1986-06-04 Bayer Ag 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur Verwendung als Arzneimittel
US20100093803A1 (en) * 2006-10-26 2010-04-15 Bayer Scherring Pharma Aktiengellschaft Substituted dipyridyl-dihydropyrazolones and use thereof
US20100305085A1 (en) * 2006-10-26 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolones for treating cardiovascular and hematological diseases
US20110294788A1 (en) * 2008-12-29 2011-12-01 Sanofi Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof as hif activators
US20110301148A1 (en) * 2008-12-29 2011-12-08 Sanofi Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663327A (en) 1984-05-23 1987-05-05 Bayer Aktiengesellschaft 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
MX2008002063A (es) 2005-08-19 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolona para el tratamiento de tuberculosis.
CN101506149B (zh) * 2006-06-26 2012-11-14 华纳奇考特有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂及使用方法
PL2090570T3 (pl) * 2006-09-05 2012-03-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Pochodna imidazolu
NZ599860A (en) 2006-12-29 2013-09-27 Abbott Gmbh & Co Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
MX2010010209A (es) * 2008-03-18 2010-10-05 Merck Sharp & Dohme 4-hidroxipirimidina-5-carboxamidas sustituidas.
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
UA118965C2 (uk) * 2013-03-29 2019-04-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед 6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183159A2 (de) * 1984-11-28 1986-06-04 Bayer Ag 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur Verwendung als Arzneimittel
US20100093803A1 (en) * 2006-10-26 2010-04-15 Bayer Scherring Pharma Aktiengellschaft Substituted dipyridyl-dihydropyrazolones and use thereof
US20100305085A1 (en) * 2006-10-26 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolones for treating cardiovascular and hematological diseases
US20110294788A1 (en) * 2008-12-29 2011-12-01 Sanofi Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof as hif activators
US20110301148A1 (en) * 2008-12-29 2011-12-08 Sanofi Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2903875A1 (en) 2014-10-02
IL240803B (en) 2019-02-28
PE20151860A1 (es) 2015-12-16
US9040522B2 (en) 2015-05-26
CN105492433B (zh) 2018-11-23
US9944626B2 (en) 2018-04-17
ZA201506484B (en) 2017-11-29
PT2978752T (pt) 2018-03-09
IL240803A0 (en) 2015-10-29
HRP20180341T1 (hr) 2018-04-20
HK1217701A1 (zh) 2017-01-20
PH12015502248B1 (en) 2016-02-01
RS56974B1 (sr) 2018-05-31
JP6462911B2 (ja) 2019-01-30
US20150224113A1 (en) 2015-08-13
JP2018083838A (ja) 2018-05-31
CY1120029T1 (el) 2018-12-12
US10407409B2 (en) 2019-09-10
US20140296200A1 (en) 2014-10-02
US20180186772A1 (en) 2018-07-05
JP2019069997A (ja) 2019-05-09
EP2978752A1 (en) 2016-02-03
SI2978752T1 (en) 2018-04-30
KR102376354B1 (ko) 2022-04-04
EP3336084B1 (en) 2021-03-17
JP6874114B2 (ja) 2021-05-19
MX370388B (es) 2019-12-11
TWI635084B (zh) 2018-09-11
US9345713B2 (en) 2016-05-24
CN105492433A (zh) 2016-04-13
BR112015020350A2 (pt) 2017-07-18
CR20150517A (es) 2016-01-12
CA2903875C (en) 2021-07-20
MY184218A (en) 2021-03-26
EA201591889A1 (ru) 2016-01-29
US20160251337A1 (en) 2016-09-01
ECSP15045801A (es) 2017-02-24
US9708296B2 (en) 2017-07-18
EP3336084A1 (en) 2018-06-20
PL2978752T3 (pl) 2018-06-29
EP2978752B1 (en) 2017-11-29
LT2978752T (lt) 2018-03-26
JO3722B1 (ar) 2021-01-31
CL2015002473A1 (es) 2016-08-26
TW201446752A (zh) 2014-12-16
SG11201506749XA (en) 2015-09-29
UA118965C2 (uk) 2019-04-10
AP2015008783A0 (en) 2015-10-31
AU2014241183A1 (en) 2015-09-24
JP2016515582A (ja) 2016-05-30
UY35513A (es) 2014-10-31
BR112015020350B1 (pt) 2023-04-25
GEP201706761B (en) 2017-10-25
KR20150135794A (ko) 2015-12-03
ME03024B (me) 2018-10-20
JP6282724B2 (ja) 2018-02-21
ES2660914T3 (es) 2018-03-26
NZ711522A (en) 2021-02-26
US20170275271A1 (en) 2017-09-28
DK2978752T3 (en) 2018-03-12
AU2014241183B2 (en) 2018-08-09
TN2015000397A1 (en) 2017-01-03
PH12015502248A1 (en) 2016-02-01
HUE038220T2 (hu) 2018-10-29
MX2015013687A (es) 2016-02-25
JP2020073538A (ja) 2020-05-14
WO2014160810A1 (en) 2014-10-02
JP6640978B2 (ja) 2020-02-05
TR201802632T4 (tr) 2018-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6640978B2 (ja) ６−（５−ヒドロキシ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド誘導体およびｐｈｄ阻害剤としてのそれらの使用
AU2016240033B2 (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors
US10428080B2 (en) TBK/IKK inhibitor compounds and uses thereof
AU2016293441A1 (en) Indazole and azaindazole compounds as IRAK-4 inhibitors
AU2016293446A1 (en) Substituted aza compounds as IRAK-4 inhibitors
JP2020537671A (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds