TR201802632T4 - 6-(5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinamid türevleri ve bunların PHD inhibitörleri olarak kullanımı. - Google Patents

6-(5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinamid türevleri ve bunların PHD inhibitörleri olarak kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201802632T4
TR201802632T4 TR2018/02632T TR201802632T TR201802632T4 TR 201802632 T4 TR201802632 T4 TR 201802632T4 TR 2018/02632 T TR2018/02632 T TR 2018/02632T TR 201802632 T TR201802632 T TR 201802632T TR 201802632 T4 TR201802632 T4 TR 201802632T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methylbenzonitrile
pyrazole
hydroxy
fluoro
compound
Prior art date
Application number
TR2018/02632T
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Brown W
Davis Melinda
Ivetac Anthony
Jones Benjamin
Andre Kiryanov A
Kuehler Jon
Lanier Marion
Miura Joanne
Murphy Sean
Wang Xiaolun
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of TR201802632T4 publication Critical patent/TR201802632T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, PHD inhibitörleri olarak faydalı olan formülün (I) bileşiklerini, bunun farmasötik bileşimlerini, HIF ile ilişkili durumların tedavisine yönelik yöntemleri, bileşiklerin ve bunların ara ürünlerinin yapılmasına yönelik prosesleri sağlar.

Description

TARIFNAME 6-(5-HIDROKSI-1H-PIRAZOL-1-IL)NIKOTINAMID TÜREVLERI VE BUNLARIN PHD INHIBITÖRLERI OLARAK KULLANIMI BULUS SAHASI Mevcut bulus, tibbi kimya, farmakoloji ve tip ile ilgilidir.
BULUSUN ALTYAPISI Mevcut bulus, HIF prolil hidroksilaz (PHD) enzim aktivitesini azaltabilen böylece hipoksiya indüklenebilir faktör (HIF) stabilitesini ve/veya aktivitesini ve/veya seviyelerini arttirabilen yeni bilesikler, yöntemler ve bilesimler ile ilgilidir.
HIF, selüler oksijen konsantrasyonundaki degisikliklere yanit olarak gen ifadesinde degisiklige neden olur. HIF, bir oksijen ile regüle edilen alt birim (HIF-d) ve esas olarak ifade edilen bir alt birime (HIF-ß) sahip olan bir heterodimerdir. Uygun oksijene sahip olan hücrelerde HIF-a, bunun hizli bozunumuna sebep olacak propiI-hidroksilazlar (PHD) ile korunan prolin kalintilarinda hidroksillenir. Prolil hidroksilazlar, PHD'Ier, birkaç izoform içinde mevcuttur ve oksijen sensörleri olarak ve hücrelerin içindeki oksijen içeriklerine yanit olarak hücre metabolizmasinin regülasyonunda islev görür. Oksijen algilama isleminde PHD'Ierin merkezi rolü nedeniyle PHD inhibitörleri, iskemik olaylar, hematolojik bozukluklar, örnegin anemi, pulmoner bozukluklar, beyin rahatsizliklari ve böbrek hastaliklari gibi kardiyovasküler hastaliklarin tedavi edilmesinde faydalidir. Bu tür kosullarin ve burada açiklanan digerlerinin PHD inhibitörleri olan bilesikler ile tedavi edilmesine yönelik bir ihtiyaç mevcuttur. Mevcut bulus, PHD'nin inhibitörlerini saglar.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, Formülün (3) bir bilesigini R9/ "R8 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar, burada q O, 1 veya 27dir; s 0, 1 veya 2'dir; R3, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, hidroksil, amino, 01-8 alkilamino, siyano, halo, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.6 alkil ve 01-4 alkoksiden olusan gruptan seçilir; R4 hidrojen, siyano, halo, metil, etil, metoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R5 asagidakilerden olusan gruptan seçilir G karbondur; A N, O, 8, CRs ve NRe'dan olusan gruptan seçilir; E N, O, 8 ve CRe'dan olusan gruptan seçilir; bunun kosulu A ve E'den sadece birinin 0 veya 8 olabilmesidir; veya G N'dir ve A ve E CRe'dir; veya G ve A N'dir ve E CRe'dir; veya G, A ve E N`dir; R5, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, siyano, halo, 03-3 sikloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-3 alkil, C1-4 alkoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R7 siyano ve siyanometilden olusan gruptan seçilir; Rs, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, siyano, halo, C1-4 alkil ve 01.4 alkoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; ve R9 hidrojen, Istege bagli olarak 1-3 floro ile sübstitüe edilmis C1-salkil ve 03-8 sikloalkilden olusan gruptan seçilir.
Mevcut bulus ayni zamanda asagidaki unsurlari içeren farmasötik bilesimleri saglar: yukaridaki formülün bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan.
Bulusun bilesikleri, PHD*nin inhibitörleridir. Bunlar, kardiyovasküler hastaliklar dahil olmak üzere HIF ile iliskili durumlarin tedavisinde kullanima yönelik faydalidir. Bu nedenle mevcut bulus, bir ilaç olarak kullanima yönelik bulusun bilesiklerini saglar.
Ayni zamanda burada PHD inhibitörlerinin ve bunlarin ara ürünlerinin yapilmasina yönelik prosesler açiklanir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI oksikarbonil, 01-5 karboniloksi, C1-8 sülfonil, siyano, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-8 sikloalkil, 03-3 sikloalkoksi, halo, hidroksi, nitro, okso, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 03-6 heterosiklil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-10 heteroaril ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis 05-10 arilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 6 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-4 alkile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.4 alkil" ifadesi, C1.4 alkoksi, C1-9 amid, ile herhangi bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-6 heterosiklil, 01-10 heteroaril ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 6 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-4 alkile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-4 alkil” ifadesi, 01-4 alkoksi, siyano, 03. a sikloalkil, halo, hidroksi, 01.4 alkil ile herhangi bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilmis 03-6 heterosiklil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 6 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-4 alkile refere eder. oksikarbonil, 01-5 karboniloksi, CH; sülfonil, siyano, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 03-8 sikloalkil, halo, hidroksi, okso, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.10 heteroaril, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-5 heterosiklil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis C5-1o arilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 7 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1-5 alkile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.6 alkil” ifadesi, 01.4 alkoksi, C1-9 amid, ile herhangi bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-5 heterosiklil, 01-10 heteroaril ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 7 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C1.s alkile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-6 alkil” ifadesi, 01-4 alkoksi, siyano, 03- s sikloalkil, halo, hidroksi, 01.4 alkil ile herhangi bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-s heterosiklil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 7 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-6 alkile refere eder. sübstitüe edilmis bir fenile baglanan bir sülfonile refere eder. oksikarbonil, siyano, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-s sikloalkil, halo, hidroksi, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-10 heteroaril ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis 05-10 arilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 6 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-4 alkoksiye refere eder. Burada istege bagli sübstitüentin 01.4 alkoksi veya hidroksi Oldugu akabinde sübstitüentin genel olarak alkoksi baglanti noktasina alfa olmadigi anlasilirken “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-4 alkoksi” ifadesi, stabil parçalari içerir ve spesifik olarak triflorometoksi, diflorometoksi ve florometoksiyi içerir. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis CM alkoksi” ifadesi, 01-4 alkoksi, siyano, C3.8 sikloalkil, halo, hidroksi ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 6 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 01-4 alkoksiye refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-4 alkoksi” ifadesi triflorometoksi, diflorometoksi ve florometoksiye refere eder. alkilden olusan gruptan seçilir ve R, hidrojen, 01-3 alkil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan seçilir. istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan seçilir. karbamata refere eder. hidrojen ve 01-4 alkilden olusan gruptan seçilir. olan konjüge edilmis hidrokarbondur ve siklopentildienil, fenil ve naftil içerir. Özellikle "C5-1o aril” ifadesi fenile refere eder. edilmis C1-4 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.4 alkoksi, C1-4 tiyoalkoksi, siyano, halo ve hidroksilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir 05-10 arile refere eder. siyano, halo, hidroksi, amino, triflorometil ve triflorometoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C5-10 arile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C5-10 aril” ifadesi, 01-4 alkil, 01-4 alkoksi, siyano, halo, triflorometil ve triflorometoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenile refere eder. hidrojen ve 01-4 alkil örnegin asetoksiden olusan gruptan seçilir. veya kismi olarak (tam olarak degil) doymamis alkil halkasina refere eder ve siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve benzerini içerir. ifadenin benzokaynasik siklopentil ve siklohekzili içerdigi anlasilir. edilmis C1-4 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-4 alkoksi, C1-9 amid, C1-7 amido, amino, C1-8 alkilamino, 01-5 oksikarbonil, siyano, C3.s sikloalkil, 03.8 sikloalkoksi, halo, hidroksi, nitro, okso, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-10 heteroaril ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 6 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3.8 sikloalkile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis 03-8 sikloalkil ifadesi, 01-4 alkoksi, halo, hidroksi ve 01-4 alkil istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-4 alkoksi, halo ve hidroksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir C3-8 sikloalkile refere eder. gruptan seçilen bir veya iki heteroatoma sahip olan 4 ila 8 üyeli bir monosiklik veya bisiklik, doymus veya kismi olarak (tam olarak degil) doymamis halkaya refere eder ve halka, Iaktam veya Iakton olusturmak üzere istege bagli olarak bir karbonil içerir.
Sülfürün dahil olmasi durumunda Sülfürün -S-, -SO- ve -802- olabilecegi anlasilir. ifadenin spirokaynasik bisiklik sistemleri içerdigi anlasilir. Sinirlayici olmamak üzere ifade örnegin azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiyomorfolinil, oksetanil, dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiyopiranil, tetrahidrofuril, hekzahidropirimidinil, tetrahidropirimidinil, dihidroimidazolil ve benzerini içerir. Bir 03.5 heterosiklilin bir halka karbon veya bir halka nitrojen atomu araciligiyla bir sübstitüent olarak baglanabilecegi anlasilir. Özellikle “03-6 heterosiklil", azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidropiranil. tetrahidrotiyopiranil ve tetrahidrofurilden olusan gruptan seçilir. sübstitüe edilmis 01-4 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.4 alkoksi, 01.9 amid, 01-7 amido, amino, 01.3 alkilamino, C1-5 oksikarbonil, siyano, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-8 sikloalkil, 03-8 sikloalkoksi, halo, hidroksi, nitro, okso ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenil; ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.4 alkil, C3- a sikloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 03.6 heterosiklil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-10 heteroaril ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen sübstitüent ile herhangi bir istege bagli olarak sübstitüe edilmis herhangi bir halka nitrojene refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C3-6 heterosiklil", (31-4 alkil, C1.4 alkoksi, halo ve hidroksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 4 sübstitüent ile halka karbonlari üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilen ve bir C1-4 alkil ile herhangi bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 03-6 heterosiklile refere olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla, tipik olarak bir ile dört heteroatoma sahip olan bes ila on üç üyeli, monosiklik veya polisiklik tam olarak doymamis, halka veya halka sistemine refere eder. Bunlarla sinirli olmamak üzere ifade, örnegin füril, tiyenil, pirolil, imidazolil, izotiyazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazolil, tiyazolil, tiyadiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidil, azepinil, diazepinil, benzazepinil, benzodiazepinil, benzofuril, benzotiyenil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, benzizotiyazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benzoksazolil, benzopirazinil, benzopirazolil, imidazopiridil, pirazolopiridil, pirolopiridil, kuinazolil, tiyenopiridil, imidazopiridil, kuinolil, izokuinolil benzotiyazolil vb. içerir. Bir C1.10 heteroarilin bir halka karbon veya bir halka nitrojen atomu araciligiyla bir sübstitüent olarak baglanabildigi anlasilir burada bu tür bir baglanti örnegin pirolil, indolil, imidazolil, pirazolil, azepinil, triazolil, pirazinil ve benzerine yönelik mevcuttur. Özellikle "01-10 heteroaril”, füril, tiyenil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiyazolil, pirazolil, triazolil, piridil ve pirimidilden olusan gruptan seçilir. aminosülfoniI,C1-5 üreido, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-4 alkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-4 alkoksi, siyano, halo, hidroksil, okso, nitro, 01-5 karboniloksi, 01-5 oksikarbonil ve 01-3 sülfonilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen karbon üzerinde 1 ila 5 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.4 alkil, 01-8 sülfonil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 03.6 heterosiklil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen her bir nitrojen üzerinde bir sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir 01-10 heteroarile refere eder. Özellikle ”istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-1o heteroaril", amino, C1-g alkilamino, 01-9 amid, C1.4 alkil, 01.4 alkoksi, siyano, halo, hidroksil, okso, triflorometil ve triflorometoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen karbon üzerinde 1 ila 3 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen ve bir 01-4 alkil ile bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilen bir C1-10 heteroarile refere eder. Özellikle “istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1.10 heteroaril", her biri 01-4 alkil, CM alkoksi, siyano, halo, triflorometil ve triflorometoksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 sübstitent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis ve bir metil ile bir halka nitrojen üzerinde istege bagli olarak sübstitüe edilmis füril, tiyenil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiyazolil, pirazolil, diazolil, piridil, pirimidil ve triazolilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir C1-10 heteroarile refere eder. karbona çift olarak baglanan bir oksijen atomuna refere eder. Örnegin, bir pridon radikali, bir okso sübstitüeli 01-10 heteroaril olarak tasarlanir. amino, 01.8 alkilamino, 01-5 oksikarbonil, siyano, halo, hidroksil, nitro, C1.3 sülfonil ve triflorometilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir fenil grubuna refere eder. a alkilamino, 01.5 oksikarbonil, siyano, halo, hidroksil, nitro ve triflorometilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir fenil grubuna refere eder. istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan seçilir. ve C1-4 alkilden olusan gruptan seçilir ve R 01-4 alkil ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenilden olusan gruptan seçilir. hidrojen ve istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01.4 alkilden olusan gruptan seçilir ve Rk istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1-4 alkil ve 03.3 sikloalkilden olusan gruptan seçilir. asitlerin ve bazlarin veya organik olmayan asitlerin ve bazlarin tuzlarina refere eder. Bu tür tuzlar teknikte iyi bilinir ve Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) içinde açiklananlari içerir. Bir örnegin hidroklorid tuzudur. olmayan radikaller (sübstitüent(ler)) ile degistirilmesine refere eder. Sübstitüentlerin her bir sübstitüe edilmis pozisyonda ayni veya farkli olabilecegi anlasilir. Bu bulus tarafindan öngörülen gruplarin ve Sübstitüentlerin kombinasyonlari, stabil veya kimyasal olarak uygun olanlardir. büyük oranda degismeyen bilesiklere refere eder. Sinirlayici olmayan bir örnekte, stabil bir bilesik veya kimyasal olarak uygun bir bilesik, yaklasik bir hafta boyunca nem yoklugunda veya diger kimyasal olarak reaktif kosullar altinda 40 °C veya daha az bir sicaklikta saklandiginda büyük oranda degismeyendir.
Burada tanimlanan ifadelerin karbon atomlarin bir sayisindan bahsetmesi durumunda bahsedilen sayinin bahsedilen gruba refere ettigi ve istege bagli sübstitüent(ler)in herhangi birinde mevcut olabilecek herhangi bir karbonu içermedigi anlasilir.
Teknikte uzman kisi, mevcut bulusun bilesiklerinin bazilarinin izomerler olarak mevcut oldugunu kabul edecektir. Herhangi bir oranda geometrik izomerler, enantiyomerler ve diastereomerler dahil olmak üzere bulusun bilesiklerinin bütün stereoizomerleri mevcut bulusun kapsaminin içinde olmak üzere tasarlanir.
Teknikte uzman kisi, mevcut bulusun bilesiklerinin bazilarinin totomerler olarak mevcut oldugunu kabul edecektir. Bulusun bilesiklerinin tüm totomerik formlari, mevcut bulusun kapsami içinde olmak üzere tasarlanir. Özellikle formülün (3) bilesiklerinin ve bununla ilgili düzenlemelerin, formülden (3) görülen hidroksi içinde veya asagida gösterilen keto formlarinda mevcut olabilecegi anlasilir: 51 Q Rs Q 9. ,x “x 299/ s [i a *T s 1, "_N N'" ., M N N' \ Bulusun bilesikleri ayni zamanda bütün farmasötik olarak kabul edilebilir izotopik varyasyonlari içerir, burada en az bir atom, ayni atom numarasina ancak üstün atom kütlesinden farkli bir atom kütlesine sahip olan bir atom ile degistirilir. Formülün (I) bilesiklerine dahil edilmeye yönelik uygun olan izotoplar örnegin 2H ve 3H gibi hidrojen izotoplarini ve 123I ve 125I gibi iyodin izotoplarini içerir. Izotopik varyasyonlarin (örnegin, döteryum, 2H) kullanimi daha fazla metabolik stabilite saglayabilir. Ayrica bulusun bilesiklerinin belirli izotopik varyasyonlari, ilaç ve/veya substrat doku distribüsyonu çalismalarinda faydali olabilecek bir radyoaktif izotopu (örnegin, trityum, 3H veya 14C) dahil edebilir. 11C, 18F, 150 ve 13N gibi pozitron yayici izotoplar ile sübstitüsyon, substrat reseptör kullaniminin incelenmesine yönelik Pozitron Yayinlayici Tomografi'de (PET) faydali olabilir. Izotopik olarak etiketlenen bilesikleri, etiketlenmeyen bir reaktif yerine izotopik olarak etiketlenen uygun bir reaktif kullanilarak açiklamanin baska bir yerinde açiklananlar ile benzer prosesler ile hazirlanabilir. düzenlemesini ve burada açiklanan formül (3) tarafindan kapsanan diger belirli düzenlemeleri ve burada açiklanan örnek bilesikleri ve bu düzenlemelerin her birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir.
Bir degisken Relnin formülde her açik degerlikte oldugu anlasilir: Diger bir ifadeyle yukaridaki soldan saga birinci, ikinci, üçüncü, dördüncü ve besinci formüller 4 Re grubuna sahiptir; son formül, A ve E'ye bagli olarak 2 ila 4 Re grubuna sahiptir.
Benzer bir sekilde, degisken Rg'e yönelik bu, formülde (3) gösterilen piridinil parçasinin her açik degerliginde meydana gelir.
Benzer bir sekilde, degisken Rg'e yönelik bu, formülde (3) gösterilen halka parçasinin her açik degerliginde meydana gelir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesi, formülün (3) bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar q 0, 1 veya 2'dir; s 0, 1 veya 2'dir; R3, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, hidroksil, amino, 01-8 alkilamino, siyano, halo, istege bagli olarak sübstitüe edilmis C1.s alkil ve 01-4 alkoksiden olusan gruptan seçilir; R4 hidrojen, siyano, halo, metil, etil, metoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R5 asagidakilerden olusan gruptan seçilir 1,.` .1 l i ._ "i l. 'i, ` _i G karbondur; A N, 0, 8, GR; ve NRs'dan olusan gruptan seçilir; E N, O, 8 ve CRe'dan olusan gruptan seçilir; bunun kosulu A ve E'den sadece birinin 0 veya 8 olabilmesidir; veya G N“dir ve A ve E CRe'dir; veya G ve A N'dir ve E CRe'dir; veya G, A ve E N`dir; Rs, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, siyano, halo, 03-8 sikloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-6 alkil, 01-4 alkoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R7 siyano ve siyanometilden olusan gruptan seçilir; Rs, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, siyano, halo, 01.4 alkil, 01.4 alkoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R9 hidrojen, istege bagli olarak 1 ila 3 floro ile sübstitüe edilmis Crsalkil, ve C3-3 sikloalkilden olusan gruptan seçilir. (a) Bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ile ilgilidir, burada R5 asagidaki gibidir (b) Bir düzenleme, düzenlemenin (a) bilesikleri ile ilgidir, burada R7 siyanodur. (ba) Bir düzenleme, düzenlemenin (b) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs'nin biri 3- metildir ve her bir diger R8 asagida gösterilen hidrojen, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir: (bb) Bir düzenleme, düzenlemenin (b) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs'nin biri 3- metildir ve Re'nin biri florodur ve her bir diger Re asagida gösterilen hidrojendir: (bc) Bir düzenleme, düzenlemenin (b) bilesikleri ile ilgilidir, burada Re'nin biri 3- metildir ve her bir diger Re asagida gösterilen hidrojendir: (c) Bir düzenleme, düzenlemenin (a) bilesikleri ile ilgidir, burada R7 siyanometildir. (ca) Bir düzenleme, düzenlemenin (o) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs, her alindiginda, hidrojen, siyano, halo ve 01-6 alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (cb) Bir düzenleme, düzenlemenin (c) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs, her alindiginda, hidrojen, siyano, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir_ (d) Bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ile ilgilidir, burada R5 asagidakilerden olusan gruptan seçilir (da) Bir düzenleme, düzenlemenin (d) bilesikleri ile ilgilidir, burada R6, her alindiginda, hidrojen, siyano, halo ve 01-6 alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (db) Bir düzenleme, düzenlemenin (d) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs, her alindiginda, hidrojen, siyano, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (e) Bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ile ilgilidir, burada R5 asagidaki gibidir (ea) Bir düzenleme, düzenlemenin (e) bilesikleri ile ilgilidir, burada R5, her alindiginda, hidrojen, siyano, halo ve C1-e alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (eb) Bir düzenleme, düzenlemenin (e) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs, her alindiginda, hidrojen, siyano, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (f) Bir düzenleme, düzenlemenin (e) bilesikleri ile ilgidir, burada en az bir R6 metoksidir. (fa) Bir düzenleme, düzenlemenin (f) bilesikleri ile ilgilidir, burada R6, her alindiginda, hidrojen, siyano, halo ve 01-6 alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (fb) Bir düzenleme, düzenlemenin (e) bilesikleri ile ilgilidir, burada R6, her alindiginda, hidrojen, siyano, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (9) Bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ile ilgilidir, burada R5 asagidaki gibidir (ga) Bir düzenleme, düzenlemenin (g) bilesikleri ile ilgilidir, burada R6, her alindiginda, hidrojen, siyano, halo ve (31.6 alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (gb) Bir düzenleme, düzenlemenin (e) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs, her alindiginda, hidrojen, siyano, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (h) Bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ile ilgilidir, burada R5 asagidaki gibidir (ja) Bir düzenleme, düzenlemenin (h) bilesikleri ile ilgilidir, burada Re, her alindiginda, hidrojen, siyano, halo ve Ci-e alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (jb) Bir düzenleme, düzenlemenin (h) bilesikleri ile ilgilidir, burada Rs, her alindiginda, hidrojen, siyano, floro ve metilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilir. (u) Diger bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ve düzenlemeler (a), (b), (ba), (bb), (bo), (C), (08), (Gb), (d), (da). (db), (e), (ea), (eb). (f). (fa). (fb), (g). (h), (Ja) ve (jb) ile ilgilidir, burada her bir R3 hidrojendir. (v) Diger bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ve düzenlemeler (a), (b), (ba), (jb) ve (u) ile ilgilidir, burada her bir R4 hidrojendir. (ab) Diger bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ve düzenlemeler (a), (b), (ba), (bb)› ('06), (C), (ca). (Gb), (d), (da), (db), (e). (98), (Gb). (f), (fa), (fb), (9). (h), (I). (j), (ja), (jb), (u) ve (v) ile ilgilidir, burada R9 C1-6 alkildir. (ac) Diger bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ve düzenlemeler (a), (b), (ba), (bb), (bC), (C), (68) (Gb), (ol), (da). (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (9), (h). (Ja), (jb), (u), (v) ve (ab) ile ilgilidir, burada 5 1'dir ve q 1'dir. (ad) Diger bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ve düzenlemeler (a), (b), (ba), (jb), (u), (v), (ab) ve (ac) ile ilgilidir, burada bir R3 01.6 alkildir ve her bir diger Rs hidrojendir. (ae) Diger bir düzenleme, formülün (3) bilesikleri ve düzenlemeler (a), (b)i (ba), (bb), (bC)› (C), (63), (Gb), (d). (da), (db), (e), (ea), (eb)i (f), (fa), (fb), (9), (h). (Ja), (jb), (u), (v), (ab) ve (ac) ile ilgilidir, burada her bir R8 hidrojendir. (ay) Diger bir düzenleme, yukaridaki düzenlemelerin her birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir. (az) Diger bir düzenleme, örneklendirilen bilesiklerin her birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir.
Bulusun bilesikleri, bazilarinin asagida açiklandigi birçok prosedür ile hazirlanabilir.
Aksi belirtilmedigi sürece bütün sübstitüentler önceden tanimlandigi gibidir. Her bir adimin ürünleri, özütleme, buharlastirma, çökeltme, kromatografi, filtrasyon, tritürasyon, kristallestirme ve benzerini içeren geleneksel yöntemler ile geri kazanilabilir. Prosedürler, istenmeyen reaksiyonlarini minimuma düsürmek üzere belirli gruplarin örnegin hidroksi, amino veya karboksi gruplarinin korunmasini gerektirebilir.
Koruma gruplarinin seçilmesi, kullanimi ve uzaklastirilmasi, standart uygulama örnegin T.W Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991) olarak iyi bilinir ve kabul edilir. Formülün (l) formülü (3) kapsadigi ve asagidaki prosedürlerin ayni zamanda formülün (3) bilesiklerinin hazirlanmasina bagimli oldugu anlasilir. Asagidaki formülde (1), R1 ve R2 formüle (3) yönelik burada tanimlandigi gibidir.
R3 HO R] HO Sema A, formülün (I) bir bilesigini vermek üzere formülün (a) uygun bir bilesiginin amidasyonunu gösterir. Formülün (a) uygun bir bilesigi, R3, R4 ve R5'in formülde (I) tanimlandigi veya formülde (I) tanimlandigi üzere R3, R4 ve R5'i meydana getirdigi ve O'nun -NRaRz'yi formülün (l) istenen bir nihai ürünü haline getirdigi birtanesidir. Tipik Q gruplari hidroksil veya bir ayirma grubu, örnegin kloro, bromo veya imidazolil, bir aktiflestirici parça, diger bir karboksilik asitin bir karistirilmis anhidriti, örnegin formik asit, asedik asittir veya formülün (a) iki bilesiginden olusan simetrik bir anhidritin diger parçasini temsil eder. Formülün (a) bilesiklerinin hazirlanmasi halihazirda teknikte kabul edilir. Formülün (a) bir bilesigi, HN(R1)(R2) formülünün bir amini ile bir amid olusturma reaksiyonunda reakte edilir, burada R1 ve R2 formülde (I) tanimlanir veya formülde (I) tanimlandigi üzere R1 ve R2'yi meydana getirir. Örnegin 2-(1H-7-azabenzotriazoI-1-iI)- 1,1,3,3-tetrametil uronyum hekzaflorofosfat metanaminyum (HATU), disiklohekzilkarbodiimid (DCC) ve 1-(3-dimetilaminopropiI)-3- etilkarbodiimid hidroklorid gibi, peptid baglamalarda kullanilanlar dahil olmak üzere baglama ajanlarini kullananlar gibi standart amid olusturma kosullari kullanilabilir.
Gerekli olmasi veya istenmesi halinde, reaksiyonu kolaylastirmak üzere 4- (dimetilamino)piridin, 1-hidroksibenzotriazol ve benzeri gibi bir katki maddesi kullanilabilir. Bu tür reaksiyonlar genel olarak diklorometan, dimetilformamid (DMF), N- metilpirolidon (NMP), dimetilasetamid (DMA), tetrahidrofuran (THF) ve benzeri gibi uygun birçok solvent içinde N-metilmorfolin veya trietilamin gibi bir baz kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bu tür amid olusturma reaksiyonlari, teknikte iyi anlasilir ve kabul R3 0 RE i-t; 4 :o: ir._i ~ 1 Sema B, formülün (I) bir bilesigini vermek üzere formülün (b) uygun bir bilesiginin ve formülün (o) uygun bir bilesiginin baglanmasini gösterir. Formülün (b) uygun bir bilesigi, R1, R2 ve Ra'ün formülde (I) tanimlandigi veya formülde (I) tanimlandigi üzere R1, R2 ve R3'ü meydana getirdigi bir tanedir. Formülün (C) uygun bir bilesigi, R'nin H veya tercihen bir 01-4 alkil ve R4 ve Rs'in formülde (I) tanimlandigi veya formülde (I) tanimlandigi üzere Rs'i meydana getirdigi bir tanedir. Uygunluga yönelik N,N- dimetilamino-akrilat gösterilir ancak uygun herhangi bir ayirma grubu kullanilabilir.
Formülün (b) ve (c) bilesiklerinin hazirlanmasi halihazirda teknikte kabul edilir. Örnegin, formülün (b) ve (o) bir bilesigi, düsük bir alkol örnegin metanol, etanol veya izopropanol gibi bir solventin içinde, istege bagli olarak hidroklorik asit gibi bir asitin varliginda kombine edilebilir. Tipik olarak, bir baz daha sonradan eklenir ve reaksiyon, formülün (l) bir bilesigini vermek üzere devam ettirilir. Uygun bazlari Hunig bazi, trietilamin ve benzeri gibi organik aminleri içerir. Reaksiyon istege bagli olarak, gerekli olmasi halinde asidik veya bazik kosullar altinda isitilabilir. ila! ('Jl'g R: i-ûi R .. / i y“/Äî %»NN Sema C, formülün (l) bir bilesigini vermek üzere formülün (d) uygun bir bilesiginin ve uygun bir R5-bor0nik asit veya boronik esterin baglanmasini gösterir. Formülün (d) uygun bir bilesigi, R1, R2, R3 ve R4'ün formülde (I) tanimlandigi veya formülde (I) tanimlandigi üzere R1, R2, R3 ve R4'ü meydana getirdigi bir tanedir, X halo, özellikle kloro ve bromo gibi bir ayirma grubudur ve Pg, bir metil gibi uygun bir koruma grubudur. Uygun koruma gruplarinin seçilmesi ve uzaklastirilmasi teknikte iyi bilinir.
Uygun bir R5-b0ronik asit veya boronik ester, R5'in formülde (I) tanimlandigi gibi oldugu veya formülde (l) tanimlandigi üzere R5'i meydana getirdigi bir tanedir. Bu tür reaksiyonlar, genel olarak bir Suzuki reaksiyonu olarak bilinir ve teknikte iyi bilinir. Bir Suzuki reaksiyonu, Sema C`de gösterilirken diger karbon-karbon bagi olusturan baglama reaksiyonlarinin formülün (I) bilesiklerini üretmek üzere kullanilabilecegi anlasilir. Gösterilmeyen bir adimda, Sema Cide gösterilen karbon-karbon bagi olusturma reaksiyonundan bilesigin (d) ürünü, formülün (I) bir bilesigini vermek üzere korunmasiz birakilir.
Teknikte uzman bir kisi tarafindan, formülün (I) bir bilesiginin, formülün (l) bilesiklerini vermek üzere farkli yollarla dikkatli bir sekilde hazirlanabilecegi kabul edilecektir. Bu tür reaksiyonlar hidroliz, oksidasyon, redüksiyon, alkilasyon. esterlestirme. amidasyon, sülfonasyon ve benzerini içerir.
Ayni zamanda gösterilmeyen istege bagli bir adimda formülün (I) bilesikleri, teknikte iyi bilinen ve kabul edilen yöntemler ile farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuza dönüstürülebilir.
Asagidaki örnekler, açiklayici olmayi ve sinirlayici olmamayi amaçlar ve mevcut bulusun spesifik düzenlemelerini temsil eder.
Proton nükleer manyetik rezonans (NMR) spektrumlari, asagidaki örneklerde bilesiklerin birçoguna yönelik elde edilmistir. Karakteristik kimyasal kaymalar (6), s (tekli), d (ikili), t (üçlü), q (dörtlü), m (çoklu) ve br (genis) dahil olmak üzere majör piklerin gösterilmesine yönelik geleneksel kisaltmalar kullanilarak tetrametilsilandan düsük alanda milyonda bir parça cinsinden verilir. Asagidaki kisaltmalar, yaygin solventlere yönelik kullanilir: CDCI3 (kloroform-d), DMSO-dö (döterodimetilsülfoksit), CD30D (metanol-d4)) ve THF-d8 (döterotetrahidrofuran). Diger kisaltmalar aksi belirtilmedigi sürece bunlarin genel anlamlarina sahiptir, örnegin HOBT 1- hidroksibenzotriazoldür, EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimiddir, genel olarak bunun hidroklorid tuzu olarak kullanilir, DMSO dimetilsülfoksittir, vb. Kütle spektrumlari, aksi belirtilmedigi sürece elektrosprey iyonizasyon (ESI) veya atmosferik basinçli kimyasal iyonizasyon kullanilarak kaydedilir.
Asagidaki örnekler, uygun haznelerin içinde gerçeklestirilmistir ve tipik olarak karistirilmistir. Gösterildigi durumda belirli hazirliklarin ve örneklerin ürünleri, kütle ile tetiklenen HPLC (örnegin, Pompa: WatersT'V' , flas kromatografisi veya hazirlayici ince katman kromatografisi (TLC) ile saflastirilir.
Ters faz kromatografisi, asidik kosullar altinda bir kolon (GeminiTM Su C18 110A, AxiaTM, ID30 x 75 mm, 5 u) üzerinde dahil olmak üzere farkli sistemler kullanilarak, sirasiyla % su/metanol içinde veya bazik kosullar altinda %O.1 formik asit (FA) içeren asetonitril (ACN) ve su mobil fazlari ile ayristirilarak veya her ikisi de asidik kosullar altinda 10 mM NH4HCO3; veya ayristirilarak, % 0.1 FA içeren veya bazik kosullar altinda ACN ve su mobil fazlari ile ayristirilarak, su (pH= içinde %01 amonyum hidroksit ile ayristirilarak gerçeklestirilebilir. Kromatografi ile izolasyon isleminden sonra solvent uzaklastirilir ve ürün, fraksiyonlari (örnegin GeneVacTM), döner buharlastiriciyi, bosaltilan balonu, Iiyofilizasyonu, vb. içeren ürünün buharlastirilmasiyla elde edilir.
Hazirlanis 6 6-hidrazinilnikotinik asit. 1,4-dioksan ( süspansiyonu, hidrazin hidrat ( ile islenmistir ve bir gece boyunca 90°C'ye isitilmistir. Karisim ambiyant sicakliga ve akabinde 30 dakika boyunca buzun içinde sogutulmustur. Çökelti olusumu, balonun kenari oyularak baslatilmistir ve çökelti filtrelenmistir ve iyice karistirilarak EtOH ( içinde yeniden süspanse edilmistir.
Ortaya çikan süspansiyon filtrelenmistir. Çökelti, su ( içinde çözünmüstür ve pH = 1 olana kadar HCI (6N) eklenmistir. pH akabinde NaOH (%50, aköz) ile 5'e ayarlanmistir ve ortaya çikan süspansiyon 1 saat boyunca karistirilmistir. Katilar filtrasyon ile toplanmistir ve beyazimsi bir kati olarak basliktaki bilesigi (16.65 9, %57.? verim) vermek üzere vakum ile kurutulmustur. 1H NMR ( ö ppm Hazirlanis 7 6-(4-(4-siyanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit oda sicakliginda karistirilmistir akabinde homojen olan süspansiyona Hunig bazi ( eklenmistir. Karisim 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, izopropil asetat (2 x ile yikanmistir. Kombine edilen organik katmanlar, su (40 mL) ile özütlenmistir ve kombine edilen aköz katmanlar, bir kati vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Kati, 1N HCI ( ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve su (20 mL) ile yikanmistir akabinde etanol ( içinde karistirilmistir ve bir gece boyunca granüle edilmistir. Kati filtrasyon ile toplanmistir ve ten rengi bir kati olarak basliktaki bilesigi (9.20 9, %77 verim) vermek üzere vakum ile kurutulmustur. 1H NMR ( 8.47 (Ci, J=7.07 Hazirlanis 32 metil 6-(4-(4-siyano-2-florofenil)-5-metoksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinat Dioksan (10 mL) ve su ( içinde metil 6-(4-bromo-5-metoksi-1H-pirazol-1- il)benzonitril (1.583 g, 6.41 mmol), dikloro[1,1'-bis(di-t-bütilfosfino)ferrosen]paladyum(ll) ve mikrodalga içinde 30 dakika boyunca 110°C`de isitilmistir. Reaksiyon, EtOAc ile seyreltilmistir, Celite® üzerinde konsantre edilmistir ve tekrar saflastirilmadan kullanilan basliktaki bilesigi (1.0 9) vermek üzere hekzanlar içinde %10 ila 80 EtOAc ile seyreltilen 100 g NH kolonu (Moritex) üzerinde saflastirilmistir. MS m/z 353 [M+H]*. 1H Hazirlanis 33 6-(4-(4-siyano-2-florofenil)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit Anhidröz N-metil-2-pir0lidin0n (5 mL) içinde yukaridaki hazirliktan elde edilen ürün, mmol) ve Iityum klorid (135 mg, 3.19 mmol) kombine edilmistir ve 16 saat boyunca 60°C`de isitilmistir. Akabinde 1.0 M aköz Iityum hidroksit (3 mL, 3.00 mmol) eklenmistir ve 4 saat boyunca 20°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde sari bir çökelti olusturmak üzere 1 N aköz HCI (5 mL) ile asitlestirilmistir. Çökelti, filtrasyon ile toplanmistir, su ile yikanmistir ve kahverengi bir kati olarak 0.9 esdeger N-metiI-2- pirolidinon (230 mg, nicel verim) içeren basliktaki bilesigi vermek üzere yüksek vakum (yaklasik 10 Pa) altinda kurutulmustur. MS m/z 325 [M+H]*. 1H NMR (400 MHz, Hazirlanis 50 etil 2-(4-siyanofeniI)-3-(dimetilamino)akrilat Etil 2-(4-siyanofenil)asetat ( ile kombine edilmistir ve 3 saat boyunca 70°C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve konsantre edilmistir ve akabinde bir kati olarak basliktaki bilesigi (20 g, %62) vermek üzere flas kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (400 MHz, Hazirlanis 51 5-bromo-2-hidraziniI-4-metilpiridin edilmistir ve hidrazin hidrat (%85, 45 mL) eklenmistir ve bir gece boyunca 120°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, EtOAc (50 mLx2) ve su (50 mLx2) ile özütlenen bir kalinti vermek üzere konsantre edilmistir. Akabinde kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su ile özütlenmistir, Naz-804 üzerinde kurutulmustur ve basliktaki bilesigi (7.8 9, bir kalintiyi vermek üzere konsantre edilmistir. il)benzonitril ve HCI solüsyonu (aköz, %185, eklenmistir ve 2 saat boyunca oda dakika sonra reaksiyon, EtOAc (50 mLx2) ve su (50 mLx2) ile özütlenen bir kalinti vermek üzere buharlastirilmistir, EtOAc katmanlari kombine edilmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve basliktaki bilesigi (8.67 9, %82.04) vermek üzere flas kromatografisi (petrol eteri:EtOAc 5:1-1 :8) ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere Na2804 üzerinde kurutulmustur.
Hazirlanis 53 4-(1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-iI)-5-((2-(trimetiIsilil)etoksi)metoksi)- 1H-pirazol-4-il)benzonitril mmol), THF ( ve trietilamin (7.42 9, 73.47 mmol) kombine edilmistir ve 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde, EtOAc ( ile özütlenen bir kalinti vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir, EtOAc katmanlari, tuzlu vermek üzere silika jel (petrol eteri: EtOAc 1021-123) üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere buharlastirilmistir.
Hazirlanis 54 metil 6-(4-(4-siyanofeniI)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)-1H- 4-(1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-5-((2-(trimetiIsilil)etoksi)metoksi)-1H-pirazoI-4- il)benzonitril ( kombine edilmistir eklenmistir. Karisim, bir gece boyunca 1 MPa CO altinda 120°C`de karistirilmistir.
Akabinde reaksiyon karisimi, su ile kombine edilen bir kalinti vermek üzere buharlastirilmistir, filtrelenmistir ve aköz, EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine edilen EtOAc katmanlari, tuzlu su ile yikanmistir ve kurutulmustur (Na2804) ve basliktaki bilesigi (8.67 9) vermek üzere konsantre edilmistir.
Hazirlanis 55 6-(4-(4-siyanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-4-metilnikotinik asit Metil 6-(4-(4-siyanofenil)-5-((2-(trimetiIsilil)etoksi)met0ksi)-1H-pirazoI-1-iI)-4- 77.87 mmol) kombine edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 6 saat boyunca ve 50°C'de bir gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, metanolun çogunu uzaklastirmak üzere konsantre edilmistir ve akabinde pH, bir kati vermek üzere 3N HCI eklenerek 3'e ayarlanmistir. Kati, filtrasyon ile toplanmistir ve basliktaki bilesigi (4.3 9, Hazirlanis 56 etil 2-(4-siyanofenil)asetat Etil 2-(4-bromofenil)asetat ( kombine edilmistir.
Akabinde parçalar halinde CuCN (33 9, 0.370 mol) eklenmistir ve akabinde gazindan arindirilmistir ve nitrojen ile üç kere yeniden doldurulmustur. Akabinde Cul (4.7 9, 0.0247mol) bir parça halinde eklenmistir. Reaksiyon nitrojen ile üç kere gazindan arindirilmistir ve akabinde 4 saat boyunca 160°C`ye isitilmistir. Akabinde reaksiyon 3 saat daha 180°C'ye isitilmistir. Solüsyon akabinde oda sicakligina sogutulmustur ve EtOAC ( ile seyreltilmistir. 10 dakika karistirildiktan sonra reaksiyon filtrelenmistir ve aköz katman, EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir ve Na2804 üzerinde kurutulmustur ve kahverengi bir kati olarak basliktaki bilesigi (31 g, %665) vermek üzere kuruyana kadar konsantre edilmistir.
Hazirlanis 67 tert-bütil 6,6-difloro-4-metiI-1,4-diazepan-1-karboksilat mmol) ve sodyum siyanoborohidrit (52 mg. 0.83 mmol) kombine edilmistir ve %37 aköz formaldehit ( eklenmistir ve akabinde 16 saat boyunca 20°C'de karistirilmistir. Akabinde metanol ( eklenmistir ve karisim, etil asetat (40 mL) içinde alinan bir kalinti vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir, doymus aköz sodyum bikarbonat (50 mL) ve tuzlu su ile yikanmistir, magnezyum sülfat ile kurutulmustur ve berrak, renksiz bir yag olarak basliktaki bilesigi (51 mg, 0.204 mmol, %98) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. MS: 2.50 (8, 3 H) 3.75 - 3.94 (m, 2 H).
Hazirlanis 68 6,6-difloro-1-metil-1,4-diazepan Diklorometan (2 mL) içinde bir tert-bütil 6,6-diflor0-4-metiI-1,4-diazepan-1-karboksilat (50 mg, 0.200 mmol) ve dioksan ( içinde 4 M HCI solüsyonu kombine edilmistir ve solüsyon 21 saat boyunca 20°C'de karistirilmistir. Reaksiyon akabinde tekrar saflastirilmadan kullanilan bir hidroklorid asit tuzu olarak basliktaki bilesigi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. MS: .
Hazirlanis Metil 2-(4-siyano-5-floro-2-metilfenil)asetat mmol) kombine edilmistir. Karisim nitrojen ile temizlenirken potasyum karbonat (3.87 9, 0.206 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca 170°C'de bir yag banyosunun içinde isitilmistir akabinde sogutulmustur, etil asetat ile seyreltilmistir ve Celite® araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmistir ve kalinti, EtOAc içinde çözünmüstür, 1M aköz sodyum hidroksit (2x) ile, %10 aköz sodyum klorid ile iki kere ve tuzlu su ile özütlenmistir. Organik faz, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve berrak bir renksiz yag olarak basliktaki bilesigi (1.67 9, %43) vermek üzere flas kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR ( ö Hazirlanis 69 metil 2-(4-siyano-3-floro-2-metilfenil)asetat mmol), potasyum karbonat (1.937 9, 14.02 mmol) ve potasyum hidrojenkarbonat köpürtülmüstür ve akabinde tri-tert-bütilfosfonyum tetrafloroborat (0.030 9, 0.103 mmol) karisimi akabinde bir yag banyosunun (170°C) içinde isitilmistir ve 1 saat boyunca karistirilmistir akabinde ambiyant sicakliga sogutulmustur ve EtOAc (80 mL) ile seyreltilmistir. EtOAc katmani bosaltilmistir ve bir Celite® (~7 cm genisligi ve 1.5 cm kalinligi) pedinin içinden geçirilmistir. Balonun içinde kalan kalin koyu çökelti, ilave EtOAc parçalari ile seyreltilmistir ve ince bir süspansiyon ortaya çikana kadar selenlenmistir. EtOAc tritüratlari ayni zamanda Celite® pedinin içinden geçirilmistir.
Filtrasyondan elde edilen organikler vakum ile~40°C`de ve akabinde bir kalinti vermek üzere 45 dakika boyunca 90°Ctde konsantre edilmistir. Kalinti, berrak renksiz bir yag kromatografisi kullanilarak saflastirilmistir. 1H NMR ( ö ppm 7.71 (t, J=7.33 Hz, 1 H) Hazirlanis 70 metil 2-(4-siyano-5-floro-2-metilfeniI)-3-(dimetilamino)akrilat dimetilmetanamin ( kombine edilmistir ve 105°C'ye isitilmistir. 2 saat sonra reaksiyon karisimi vakum ile konsantre edilmistir ve EtOAc (30 mL) ile tekrar eden bir sekilde seyreltilmistir ve bir yag vermek üzere konsantre edilmistir. Yag, EtOAc (50 mL) içinde çözünmüstür ve su, %10 aköz sodyum klorid ve akabinde tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve sari bir kati (6.1 9, 23.26 mmol, %96) olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kristallestirilen kalin kirmizi bir yag vermek üzere il)nikotinik asit asit ( kombine edilmistir. 2 saat SOnra, N-etiI-N-i20propilpropan-2- amin ( eklenmistir. Bir saat sonra reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve IPAc ile iki kere yikanmistir. Aköz faz. ~pH= 3.5'e asitlestirilmistir ve filtrasyon ile toplanan bir kati vermek üzere 30 dakika boyunca karistirilmistir, su, etanol ve heptanlar ile yikanmistir ve basliktaki bilesigi (1.60 9, %66) vermek üzere vakum ile bir gece boyunca kurutulmustur. 1H NMR ( ö ppm 2.34 il)nikotinik asit asit ( kombine edilmistir. 2 saat sonra, N-etiI-N-izopropilpropan-2- amin ( eklenmistir. Bir saat sonra reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve IPAC ile iki kere yikanmistir. Aköz faz, ~pH= 3.5'e asitlestirilmistir ve filtrasyon ile toplanan bir kati vermek üzere 30 dakika boyunca karistirilmistir, su, etanol ve heptanlar ile yikanmistir ve basliktaki bilesigi (1.20 9, %74) vermek üzere vakum ile bir gece boyunca kurutulmustur. 1H NMR ( 25 ppm 2.41 (5, 3 H) 8.37 - 8.47 (m, Hazirlanis 73 metil 2-(4-siyano-5-floro-2-metilfenil)asetat mmol) kombine edilmistir ve nitrojen ile temizlenmistir. Potasyum karbonat (3.87 9, 0.206 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi akabinde 170°C'de bir yag banyosunun içinde isitilmistir. 3 saat sonra reaksiyon karisimi sogutulmustur, etil asetat ile seyreltilmistir ve Celite® araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmistir ve kalinti, EtOAc içinde çözünmüstür. Organik solüsyon, 1N aköz sodyum hidroksit (2x) ile, %10 aköz sodyum klorid ile iki kere ve akabinde tuzlu su ile yikanmistir. Organik faz, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve berrak bir renksiz yag olarak basliktaki bilesigi (1.67 9, %43) vermek üzere flas kromatografisi ile saflastirilan bir kalinti vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, KLOROFORM- J=6.32 Hz, 1 H).
Hazirlanis 74 metil 2-(4-siyano-3-floro-2-metilfenil)asetat mmol), potasyum karbonat (1.937 9, 14.02 mmol) ve potasyum hidrojenkarbonat ve akabinde tri-tert-bütilfosfonyum tetrafloroborat (0.030 9, 0.103 mmol) ve önceden isitilmis bir yag banyosunun (170°C) içine yerlestirilmistir. 1 saat sonra karisim ambiyant sicakliga sogutulmustur ve EtOAc (80 mL) ile seyreltilmistir. EtOAc katmani bosaltilmistir ve bir Celite® (~7 cm genisligi ve 1.5 cm kalinligi) pedinin içinden geçirilmistir. Balonun içinde kalan kalin koyu çökelti, ilave EtOAc parçalari ile seyreltilmistir ve ince bir süspansiyon ortaya çikana kadar selenlenmistir. EtOAc tritüratlari ayni zamanda Celite® pedinin Içinden geçirilmistir ve akabinde berrak kolon kromatografisi kullanilarak saflastirilan bir kalinti vermek üzere vakum ile Hazirlanis 75 metil 2-(4-siyano-3-floro-2-metilfeniI)-3-(dimetilamino)akrilat kombine edilmistir ve 1.5 saat boyunca 105°C'ye isitilmistir. Karisim 10°C'ye sogutulmustur ve su ( yavasça eklenmistir. Kati, vakumlu filtrasyon ile toplanmistir, DCM içinde çözünmüstür ve soluk sari bir kati olarak basliktaki bilesigi Referans Örnek 74 (R)-N-(1-siyanobütan-2-il)-6-(4-(4-siyanofeniI)-5-hidroksi-1 H- pirazoI-1-il)nikotinamid kombine edilmistir ve N,N-diizopr0pil etilamin (-3- aminopentannitril (13.9 mg, 0.142 mmol) eklenmistir ve reaksiyon, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, basliktaki bilesigi (16.2 mg, %44) kullanilarak hazirlayici HPLC (SunFireTM C18, 5 um, ID 30 mm X 75 mm) ile saflastirilmistir. 1H NMR ( 1.67 etoksietil)nik0tinamid DMF(nik0tinik asit (100 mg, kombine edilmistir ve N,N-diizopropil etilamin ( eklenmistir. Akabinde 2- etoksietanamin (43.7 mg, 0.490 mmol) eklenmistir ve reaksiyon, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde su ( ile seyreltilmistir ve filtrasyon ile toplanan bir kati vermek üzere yaklasik pH = 4ie asitlestirilmistir, basliktaki bilesigi vermek üzere su, MeOH ve dietil eter ile yikanmistir. 1H NMR ( 378.1. il)-3-metilbenzonitril ( ve DMAP (3.00 mg, 0.025 mmol) akabinde damlatilarak DMSO (1 mL) içinde bir CDI (0.292 9, 1.80 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ortaya çikan berrak solüsyon, 45 dakika boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir ve ilave bir CDI (73.0 mg, 0.450 mmol) parçasi eklenmistir.
Karisim toplamda 2 saat karistirilmistir ve 1-etilpiperazin ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim 4.5 saat boyunca karistirilmistir ve akabinde su (6 mL, damlatilarak) ile seyreltilmistir, 6N aköz hidroklorik asit ile pH=7'ye asitlestirilmistir ve akabinde bir kati vermek üzere su (4 mL) ile tekrar seyreltilmistir. Kati, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi (0.613 9, %90) vermek üzere vakum ile kurutulmustur. 1H NMR 3.57 (br. s., 6 H) 8.02 4-iI)-3-metilbenzonitril ”1% 0..
DMF (nikotinik asit ( ve 1-pr0pilpiperazin dihidrobromid (0.543 9, 1.873 mmol) kombine edilmistir ve turuncu bir solüsyon vermek üzere DIPEA ( eklenmistir. 20 dakika karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi, 3 saat boyunca 60°C'ye isitilmistir akabinde su (5 mL) ile seyreltilmistir ve pH 6 olana kadar 6N aköz hidroklorik asit ile asitlestirilmistir ve bir kati vermek üzere 30 dakika boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir. Kati, filtrasyon ile toplanmistir, su (3 mL) ile yikanmistir ve ACN (10 mL) Içinde süspanse edilmistir. Süspansiyon, 1N aköz hidroklorik asit (2 mL) ile islenmistir ve 40°C'ye isitilmistir. Akabinde karisim hafif bulanik (~8 mL) olana kadar etil eter eklenmistir ve akabinde bir kati vermek üzere ambiyant sicakliga sogutulmustur ve akabinde 30 dakika boyunca bir buz banyosunun içinde sogutulmustur. Kati, filtrasyon ile toplanmistir ve bir hidroklorid tuzu (81.3 mg, saat boyunca kurutulmustur. 1H NMR ( ö ppm 0.92 (t, J=7.45 Hz, ((1s,4s)-4-metoksisiklohekzil)nikotinamid edilmistir ve akabinde DIPEA ( eklenmistir. 24 saat sonra reaksiyon karisimi, ten rengi bir kati olarak basliktaki bilesigi (23 mg, 0.053 mmol, 1.49 - 1.65 (m, 4 pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril 3 N H3C / Basliktaki bilesik, beyazimsi bir kati olarak bir formik asit tuzu (67 mg, 0.145 mmol, pirazoI-1-il)nik0tinik asit kullanilarak Referans Örnek 284 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS: il)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, beyaz bir kati olarak bir formik asit tuzu (22 mg, 0.055 mmol, %43.8) il)nikotinik asit kullanilarak Referans Örnek 284 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, beyaz bir kati olarak bir formik asit tuzu (53 mg, 0.119 mmol, %76) vermek üzere 1-t-bütil piperazin ve 6-(4-(4-siyano-2-metilfeniI)-5-hidr0ksi-1H-pirazoI-1- il)nikotinik asit kullanilarak Örnek 284 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS: 2.71 (br. s., 4 c]piroI-2-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metiIbenzonitril DMF (nikotinik asit hidroklorid (90 mg, kombine edilmistir ve N-etiI-N-izopropilpropan-2-amin (-2- reaksiyon karisimi, DMSO ( ile seyreltilmistir ve ten rengi bir kati olarak bir 0.63 formik asit tuzu (60 mg, 0.131 mmol, 84 %) olarak basliktaki bilesigi vermek üzere hazirlayici HPLC (ACN/formik asit ile su) ile saflastirilmistir. MS: . 1H NMR ( 2.91 (br. s., 4 hidroksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril 3 \ /IF "1:30 Basliktaki bilesik, beyaz bir kati olarak bir TFA tuzu (40 mg, 0.071 mmol, %452) vermek üzere 6,6-diflor0-1-metiI-1,4-diazepan hidroklorid kullanilarak Referans Örnek 292 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir ve hazirlayici HPLC (ACN/trifloroasetik asit ile su) ile saflastirilmistir. MS: ö ppm 2.43 (5, 3 dimetilnikotinamid DMF (2 mL) içinde 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit trietilamin ( eklenmistir, 5 dakika boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir ve dimetilamin hidroklorid (54.5 mg, 0.668 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, 3 saat boyunca 50°C'de karistirilmistir, akabinde ambiyant sicakliga sogutulmustur ve MeOH (5mL), su (5mL) ile seyreltilmistir ve filtrelenen bir kati vermek üzere 1N aköz hidroklorik asit kullanilarak pH 5le asitlestirilmistir, su ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (76.2 mg, 0.219 mmol, %66) vermek üzere vakum ile kurutulmustur. 1H NMR ( 7.65 N-(3-(piperidin-1-il)propil)nikotinamid DMF (1 mL) içinde 6-(4-(4-siyano-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit (70 mg, - ve trietilamin ( eklenmistir akabinde 5 dakika boyunca ambiyant mmol) eklenmistir. Reaksiyon 3 saat boyunca 50°C”de karistirilmistir. Ham karisim akabinde ambiyant sicakliga sogutulmustur ve DMSO (1 mL) ile seyreltilmistir ve ten hazirlayici HPLC (su içinde %25-45 asetonitril, trifloroasedik asit ile) araciligiyla saflastirilmistir. 1H NMR ( 1.68 (br. s., 3 ESI-MS m/z [M+H]* 459.3.
Bir mikrodalga viyali içinde 6-(4-bromo-5-met0ksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit (500 mg, ( kombine edilmistir. Nitrojen ile gazindan arindirilmistir akabinde [1,1'-bis(di-tert- bütilfosfino)ferrosen]dikloropaladyum(lI) (1093 mg, 1.677 mmol) ve sodyum karbonat (711 mg, 6.71 mmol) eklenmistir. Reaksiyon 2 dakika daha gazindan arindirilmistir akabinde kapatilmistir ve 1 saat boyunca 110°C`de mikrodalga isinlayama tabi tutulmustur. Reaksiyon karisimi akabinde EA (20 mL) ile seyreltilmistir ve su (20 mL) ile yikanmistir. Bir çökelti, filtrelenen aköz katman içinde gözlemlenmistir ve kalintilar, vakum ile kurutulan ve bir sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan 6-(4-(4- N-etiI-N-izopropilpropan-2-amin (0.157mL) kombine edilmistir ve 5 dakika boyunca saat sonra reaksiyon karisimi, 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-metoksi- hazirlayici HPLC (su içinde % araciligiyla saflastirilmistir.
ESI-MS m/z [M+H]+ 449.3. metilbenzonitril (70 mg, kombine edilmistir akabinde Ham reaksiyon akabinde DMSO ( ile seyreltilmistir ve beyaz bir kati olarak (asetonitriI-su, TFA ile) araciligiyla saflastirilmistir. 1H NMR ( ö il)benzonitril kullanilarak Örnek 305 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( pirazoI-4-il)-2-floro-3-metiIbenzonitril Basliktaki bilesik, 1-siklopropilpiperazin kullanilarak Örnek 305 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.33 (d, J=2.27 H). ESI-MS m/z [M+H]+ 447.3. pirazoI-4-iI)-2-floro-5-metiIbenzoriitril V/Nî) JTNJW \ :N dioksaborolan-Z-il)benzonitril kullanilarak Örnek 305 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( il)-2,3-dimetilbenzonitril kullanilarak Örnek 305 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, DMSO- pirazoI-4-iI)-2,3-dimetilbenzonitril dIoksaborolan-2-iI)benzonitril kullanilarak Örnek 305 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.49 1H-pirazol-4-il)-3 -metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 1-(2,2-difloroetil)piperazin hidroklorid kullanilarak Referans Örnek 1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 1-(2,2,2-trifloroetil)piperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek pirazoI-4-iI)-3 -metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-3-floro-2-metilfenil)-5-hidr0ksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve 1-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 301 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.84 (3, 3 1H-pirazol-4-il)-2-floro-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-3-floro-2-metilfeniI)-5-hidr0ksi-1H-pirazol-1-il)nikotinik asit ve 1-sikl0pr0pil-1,4-diazepan kullanilarak Referans Örnek 301 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.94 - 2.23 pirazoI-4-iI)-2-floro-3-metiIbenzonitril H3C_\ Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-3-fl0ro-2-metiIfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (8)-1-etil-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.33 (d, H). ESI-MS m/z [M+H]+ 449.3. pirazoI-4-il)-2-fl0ro-3-metiIbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-3-floro-2-metilfeniI)-5-hidr0ksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (S)-1,2-dimetilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.33 (d, J=2.27 Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-2-floro-3-metiIbenzonitril H3Cj /N Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-3-floro-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik il)nikotinik asit kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H Örnek -2-floro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropiI-3-metilpiperazin-1- karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitriI ri3C-< /N Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-3-floro-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (R)-1-izopropil-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-floro-3-metiIbenzonitril Me 3 HO asit ve (R)-1-etiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( karbonil)piridin-Z-iI)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitriI H30-< asit ve (8)-1-izopropiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.33 Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-flor0-3-metiIbenzonitril H3C Ü HO asit ve (R)-1,2-dimetilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.33 (d, Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-floro-3 -metilbenzonitril H30_\ Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-3-floro-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve (8)-1-etiI-3-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 303 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.38 (d, 449.3. pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve 1-(pentan-3-il)piperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.29 (dt, H) 7.71 (8, 1 H) pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril H3CVN\_) N/\N \ :N ÖH3 Fu Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metiIfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve (8)-1-etiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (S)-1,2-dimetilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.36 (3, 3 pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve 1-siklobütilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.76 -1.90 (m, 1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril HSCVN& OH Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (8)-2-metil-1-propilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.3. hidroksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (R)-1-siklopropiI-Z-metilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm 0.26 (br. s., 1 pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril HgC N fl oi-i HgC” N/ rxii \ !N Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metiIfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinik asit ve 1,2,2-trimetilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.35 pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril HSCVN |\ oii Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metiIfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve 1-etil,2,2-dimetilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.36 - s., 2 H) 8.42 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.3. Örnek piridin-2- il)-1H-pirazol-4-il)-3-metiIbenzonitril ch/,irNJm OH CH3 N` Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidr0ksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (R)-1-izopropiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.01 (br. Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril H3C/ N hi]\ _eN Basliktaki bilesik, bir TFA tuzunu vermek üzere 6-(4-(4-siyano-2-metilfeniI)-5-hidr0ksi- 1H-pirazol-1-il)nikotinik asit ve (R)-1,3-dimetilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 74 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril HsCMfNJkû OH Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyano-2-metiIfeniI)-5-hidr0ksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve (R)-1-etiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( hidroksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (8)-1-sikIopropiI-2-metilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm 0.09 - 0.71 (m, H); ESI-MS m/z [M+H]* 443.3. pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, bir TFA tuzu vermek üzere 6-(4-(4-8iyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1 H- pirazol-1-il)nik0tinik asit ve (S)-1,3-dimetilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 74 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm 417.3. Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril 3 'mkû OH Hack) N” NWN Basliktaki bilesik, bir TFA tuzu vermek üzere 6-(4-(4-siyano-2-metiIfenil)-5-hidr0ksi-1 H- pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (R)-1,2-dimetilpiperazin dihidroklorid kullanilarak Referans Örnek 74 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm Örnek piridin-2- il)-1H-pirazol-4-il)-3 -metilbenzonitril chmpNJkû OH Basliktaki bilesik, bir TFA tuzu vermek üzere 6-(4-(4-siyan0-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1 H- pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve (8)-1-izopropiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek H) 9.80 (br. s., 1 H); ESl-MS m/z [M+H]+ 445.3. Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-floro-5-metiIbenzonitril Basliktaki bilesik, 6-(4-(4-8iyano-5-floro-2-metilfeniI)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinik asit ve (R)-1-etil-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 2.33 (3, 3 pirazoI-4-iI)-5-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, bir TFA tuzu vermek üzere 6-(4-(4-siyano-5-fl0r0-2-metilfeniI)-5- hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve 1-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 74 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 25 ppm 1.26 (d, pirazoI-4-il)-2-floro-5-metiIbenzonitril asit ve (8)-1-etiI-2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 112 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-2-floro-5-metiIbenzonitril 3 VTÄE/î OH F H3C/N\/ N/ NWN Basliktaki bilesik, bir TFA tuzu vermek üzere 6-(4-(4-siyano-5-fl0r0-2-metilfenil)-5- hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nik0tinik asit ve (8)-1, 2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 74 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-floro-5-metiIbenzonitril BCINuÄû 59, Basliktaki bilesik, bir TFA tuzu vermek üzere 6-(4-(4-siyano-5-floro-2-metilfeniI)-5- hidroksi-1H-pirazoI-1-il)nikotinik asit ve (R)-1, 2-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 74 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm il)-3-metilbenzonitril H3C\_\ Z DMF (10 ml) içinde EDC ( ve 6-(4- mmol) eklenmistir ve solüsyon bir gece boyunca 20°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde, asetonitril (28 mL) içinde süspanse edilen ve 1N aköz hidroklorik asit ( ile islenen serbest bazi vermek üzere hazirlayici HPLC (bazik kosullar altinda su içinde % ile saflastirilmistir. Ortaya çikan bulanik karisim, berraklasana kadar isitilmistir ve ambiyant sicakliga sogutulmustur. Karisim filtrelenmistir ve filtre, 0°C'ye sogutulmustur ve tekrar filtrelenmistir. Filtrat, bir kati vermek üzere etil eter (10 mL) ile seyreltilmistir ve karisim, bütün katilar çözünene kadar isitilmistir ve akabinde bir kati vermek üzere ambiyant sicakliga sogutulmustur.
Karisim 0°C`ye sogutulmustur ve kati, açik pembe bir kati olarak bir hidroklorid tuzu (94 mg, %13.7) olarak basliktaki bilesigi vermek üzere 1 saat boyunca 80°C'de vakum ile kurutulmustur. 1H NMR ( 3.16 (br.
Referans Örnek -5- hidroksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril kombine edilmistir. HOBT ( eklenmistir. Reaksiyon bir gece boyunca karistirilmistir. Akabinde 1N aköz hidroklorik asit (21 ml) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, beyazimsi bir kati olarak basliktaki asetonitril ile ayristirilarak hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilmistir. 1H NMR ( 2.42 (3, 3 pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 1-siklopropilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 412 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 0.39 - 4-iI)-3 -metilbenzonitril CNÄF OH H3C/\/ Md N/J` :N Basliktaki bilesik, 1-pr0pilpiperazin dihidrobromid kullanilarak Referans Örnek 412 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( ö ppm 0.87 (t, J=7.33 431.5. pirazoI-4-iI)-3 -metilbenzonitril Basliktaki bilesik, 1-propiI-1,4-diazepan kullanilarak Referans Örnek 412 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 1.42 - 445.5. pirazoI-4-il)benzonitril 1-metilpiperazin kullanilarak Referans Örnek 412 ile benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR ( 4.56 pirazoI-4-iI)-2-floro-5-metiIbenzonitril edilmistir. Turuncu solüsyon 5 dakika boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir reaksiyon 12 saat boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, önceden yapilmis bir suzetanol (1:1, 5 mL) solüsyonu ile seyreltilmistir. Reaksiyon, 1N HCI kullanilarak pH 5'e asitlestirilmistir. Solüsyon, bir gece boyunca ambiyant sicaklikta yavasça karistirilmistir. Çökelti, filtrelenmistir ve katilar, suzetanol (121, 2 mL) ile yikanmistir akabinde filtre kagidi üzerinde kurutulmustur. Beyaz katilar toplanmistir ve vakum ile tekrar kurutulmustur. Kurutulan katilar, 10 hacimli suzetanol (1:1) içine alinmistir ve solüsyon neredeyse tamamen seffaf olana kadar reflükste karistirilmistir.
Sicak solüsyon filtrelenmistir ve akabinde yavasça ambiyant sicakliga sogutulmustur ve katilari vermek üzere bir gece boyunca ambiyant sicaklikta yavasça karistirilmistir.
Katilar filtrelenmistir ve su:etanol (1:1, 2 mL) ile yikanmistir, filtre kagidi üzerinde kismi olarak kurutulmustur akabinde beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (57.9 mg, 0.129 mmol, %43.? verim) vermek üzere vakum ile kurutulmustur. 1H NMR (400 MHz, . ESI-MS m/z [M+H]+ 449.3, tutma süresi: 0.79 dakika. Örnek -5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril pl) ve N-etiI-N-izopropiIpropan-2-amin (273 pl, 1.561 mmol) kombine edilmistir.
Solüsyon, 5 dakika boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir akabinde (R)-1-etiI-3- metilpiperazin dihidroklorid (69.1 mg, 0.343 mmol) eklenmistir. Reaksiyon 12 saat boyunca ambiyant sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon, önceden yapilmis bir suzetanol (1:1, 10 mL) solüsyonu ile seyreltilmistir. Reaksiyon, 1N HCI kullanilarak pH 5'e asitlestirilmistir ve bir gece boyunca ambiyant sicaklikta yavasça karistirilmistir. Çökelti, filtrelenmistir ve katilar, suzetanol (1:1. 2 mL) ile yikanmistir akabinde filtre kagidi üzerinde kurutulmustur. Beyaz katilar toplanmistir ve vakum ile tekrar kurutulmustur. Kurutulan katilar, 10 hacimli suzetanol (1:1) içine alinmistir ve solüsyon neredeyse tamamen seffaf olana kadar reflükste karistirilmistir. Sicak solüsyon filtrelenmistir ve akabinde yavasça ambiyant sicakliga sogutulmustur ve katilari vermek üzere bir gece boyunca ambiyant sicaklikta yavasça karistirilmistir. Katilar filtrelenmistir ve su:etanol (121, 2 mL) ile yikanmistir, filtre kagidi üzerinde kismi olarak kurutulmustur akabinde toplanmistir ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (67.7 431.3, tutma süresi: 0.80 dakika. karboksamid Bulusun bilesikleri tek basina veya farmasötik bir bilesim formunda uygulanabilir.
Uygulamada bulusun bilesikleri genel olarak farmasötik bilesimler formunda, diger bir ifadeyle en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile karisim halinde uygulanabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir eksipiyan(lar)in orani ve yapisi, bulusun seçilen bilesiginin özellikleri, seçilen uygulama yolu ve standart farmasötik uygulama ile belirlenir.
Diger bir düzenlemede mevcut bulus, asagidaki unsurlari içeren farmasötik bilesimleri saglar: bulusun bir bilesigi ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan.
Bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan bir hastanin etkili bir tedavisinde bulusun bir bilesigi, bilesigi biyolojik olarak kullanilabilir yapan herhangi bir formda ve yolda uygulanabilir.
Bulusun bilesikleri, özellikle tabletler ve kapsüller ile agiz yoluyla dahil olmak üzere birçok yolla uygulanabilir. Bulusun bilesikleri parenteral yollarla, özellikle inhalasyon, deri altindan, kas içinden, damar içinden, intraarteriyel olarak, deri içinden, burun içinden, anüsten, vajinal olarak, gözle, bölgesel olarak, dil altindan ve agiz yoluyla, intraperitoneal olarak, intraadipozal olarak, intratekal olarak ve örnegin kateter veya stent araciligiyla lokal dagitim araciligiyla uygulanabilir.
Teknikte uzman bir kisi, seçilen bilesigin belirli özelliklerine, tedavi edilecek hastalik veya duruma, hastaligin veya durumun asamasina ve diger ilgili kosullara bagli olarak uygun uygulama formunu ve yolunu kolayca seçebilir. Bulusun farmasötik bilesimleri hastaya örnegin tabletler, kapsüller, haplar, kagitlar, pastiller, ince bisküvi, iksirler, merhemler, transdermal flasterler, aerosoller, inhalanlar, fitiller, solüsyonlar ve süspansiyonlar formunda uygulanabilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, farmasötik teknikte iyi bilinen bir sekilde hazirlanir ve aktif içerik maddesi olarak bulusun bilesiklerinden en az birini içerir.
Mevcut bulusun bir bilesiginin miktari, bunun belirli formuna bagli olarak degistirilebilir ve geleneksel olarak birim doz formunun agirlikça olarak %1'i ila yaklasik %50'si kadar olabilir. “Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan” ifadesi, farmasötik bilesimlerin hazirlanmasina tipik olarak kullanilanlara refere eder ve kullanildigi miktarlarda farmasötik olarak saf olmalidir ve zehirli olmamalidir. Bunlar genel olarak aktif içerik maddesine yönelik bir araç veya ortam olarak islev gören yiginda bir kati, yari kati veya sivi materyaldir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarin bazi örnekleri Remington'un Pharmaceutical Sciences ve Handbook of Pharmaceutical Excipients içinde bulunur ve seyrelticiler, araçlar, tasiyicilar, merhem bazlari, baglayicilar, parçalayicilar, yaglayicilar, glidantlar, tatlandirici ajanlar, tat veren ajanlar, jel bazlar, sürdürülebilir serbest birakma matrisleri, stabilize edici ajanlar, koruyucular, solventler, süspanse edici ajanlar, emülsiyonlastiricilari, boyalar, iticiler, kaplama ajanlari ve digerlerini içerir.
Mevcut farmasötik bilesimler tercihen bir birim doz formunda formüle edilir, her bir doz tipik olarak yaklasik 0.5 mg ila yaklasik 100 mg bulusun bilesigini içerir. “Birim doz formu“ ifadesi, bir veya daha fazlasinin istenen terapötik etkiyi üretmek üzere doz rejimi boyunca kullanildigi uygun bir farmasötik eksipiyan ile iliskili olarak aktif içerik maddesinin önceden belirlenen bir miktarini içeren fiziksel olarak ayri bir birime refere eder. Bir veya daha fazla “birim doz formu", tipik olarak günlük bir program üzerinde tedavi dozajini etkilemek üzere alinabilir.
Belirli bir varyasyonda bilesim, bir tablet veya bir kapsül veya sivi bir formülasyon gibi agiz yoluyla uygulamaya yönelik farmasötik bir bilesim, örnegin agiz yoluyla uygulamaya yönelik adapte edilen bir solüsyon veya süspansiyondur. Diger belirli bir varyasyonda, farmasötik bilesim parenteral uygulamaya yönelik adapte edilen bir sivi formülasyondur.
Mevcut bulusun bilesikleri, bir veya daha fazla PHD izoformunun inhibitörleridir ve bunlar HIF ile iliskili durumlarin tedavisinde ve önlenmesinde faydalidir.
Diger bir düzenlemede bulus, HIF ile iliskili durumlarin tedavi edilmesine kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik saglar, asagidaki adimi içerir: bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin buna ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasi. Diger bir düzenlemede bulusun bir bilesigi, bir ilaç olarak kullanima yönelik saglanir. Mevcut bulusun bilesikleri, çesitli deneklere (örnegin, insanlar, insan olmayan memeliler ve memeli olmayanlar) yönelik PHD inhibitörleri olarak faydalidir.
Burada kullanildigi üzere “durum”, “bozukluk” ve “hastalik” ifadeleri, herhangi bir sagliksiz veya anormal durum ile ilgilidir. “HIF ile iliskili kosullar” ifadesi, PHD'nin inhibisyonunun kardiyovasküler bozukluklar, hematolojik bozukluklar, pulmoner bozukluklar, böbrek hastaliklari, beyin hastaliklari ve kanser dahil olmak üzere hipoksik durumlar gibi terapötik birfayda sagladigi durumlari, bozukluklari ve hastaliklari içerir. hücresel islev bozukluguna ve hücre ölümüne dahi neden olabilir. Hipoksiya, azalmis kan akisi, kanda yetersiz oksijen, kanin oksijen tasimaya yönelik azalmis kapasitesi ve diger çesitli sebeplerden kaynaklanabilir. “Hipoksik durum” ifadesi, bununla sinirli olmamak üzere iskemik durumlari (iskemik hipoksiya) içerir. “iskemi” ifadesi, kanin bir hücreye, dokuya veya organa yetersiz tedarikine refere eder ve dokulara iletilen oksijende bir azalma ile iliskilidir.
Kalbin, beynin ve böbregin hipoksik baskiya karsi özellikle hassas olmasi nedeniyle PHD'nin inhibitörleri iskemik olaylar, hematolojik bozukluklar, örnegin anemi ve böbrek hastaliklari gibi kardiyovasküler bozukluklarin tedavi edilmesinde faydalidir.
Iskemi, düsük sirkülasyon örnegin felç, miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezligi, aterosklerosis ve bir arterde veya damarda bir trombus olusumu, bir emboli ile bir arter veya damarin tikanmasi, diger nedenlerden dolayi damar tikanikligi nedeniyle ortaya çikabilir. Bu tür durumlar, bir hipoperfüzyon durumu olusturan bir organa veya dokuya kan akisini azaltabilir veya kan akisini tamamen bloke edebilir.
Iskemiye neden olabilecek diger durumlar, örnegin spinal kord hasari; viral enfeksiyon gibi travma veya hasar nedeniyle doku hasarini içerir. “HIF ile iliskili durumlar" ifadesi, iskemi ile iliskilendirilen veya buna neden olan durumlara veya olaylara refere eden hemarojik, septik, kardiyojenik, vb. dahil olmak üzere pulmoner embolizm, perinatal hipoksi, dolasim soku; yüksek irtifa hastaligi, akut solunum yetmezligi, intestinal infarksiyon, akut böbrek yetmezligi, renal iskemi-reperfüzyon hasari, aterosklerosis, kronik venöz yetersizligi, konjestif kalp yetmezligi, kardiyak siroz, diyabet, maküler dejenerasyon, uyku apnesi, Raynaud hastaligi, sistemik skleroz, tikayici arter hastaligi, geçici iskemik ataklar, kronik alkolik karaciger hastaligi, kronik böbrek yetmezligi, periferal vasküler bozukluklar, ülserler, yanmalar, kronik yaralar ve benzerinden olusan gruptan seçilen bir olay dahil olmak üzere, ancak bunlarla sinirli olmamak üzere, iskemi ile iliskili veya buna neden olan durumlari içerir. Iskemi ayni zamanda kisiler genel anesteziye tabi tutuldugunda ortaya çikabilir ve nakledilmeye yönelik hazirlanan organlarda doku hasarina neden olabilir.
Diger bir düzenleme, iskemik durumlarin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesiktir. Özellikle mevcut bulus, akut miyokard enfarktüsü dahil olmak üzere miyokard enfarktüslerinin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik saglar. Mevcut bulus, akut kalp yetmezliginin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik saglar. Mevcut bulus, konjestif kalp yetmezliginin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik saglar. Mevcut bulus, akut miyokard enfarktüsü ile veya bu olmadan konjestif kalp yetmezliginin siddetlenmesinin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik saglar. Mevcut bulus ayni zamanda felcin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik saglar.
Mevcut bulus ayni zamanda, iskemik ve iskemik olmayan etiyolojinin akut böbrek hasarinin tedavi edilmesinde kullanima yönelik burada açiklandigi üzere bir bilesik Hipoksiya, COPD, ciddi pnömoni, pulmoner ödem, pulmoner hipertansiyon ve benzeri gibi pulmoner bozukluklar (hipoksik hipoksiya) nedeniyle kandaki düsük oksijen içeriginden kaynaklanir. Hipoksiya ayni zamanda gastrik veya duodenal ülser, karaciger veya renal hastalik, trombositopeni veya kan pihtilasma bozukluklari, kanser veya diger kronik hastaliklar, anemi ve benzerini üreten kanser kemoterapisi ve diger terapötik müdahaleler, hemoglobin veya kirmizi kan hücrelerinin düsük konsantrasyonu ve irtifa hastaligi ve benzeri gibi anemik durumlardan (anemik hipoksiya) kaynaklanir. içerir. “HIF ile iliskili durumlar“ ifadesi, pulmoner bozukluklari, spesifik olarak ancak bunlarla sinirli olmamak üzere difüz parenkimal akciger hastaliklari, örnegin idyopatik interstisyel pnömoniler, idiopatik pulmoner fibrozis, normal interstisyel pnömoni, deskuamatif pulmoner fibrozis, kriptojenik organize pnömoni, akut interstisyel pnömoni, spesifik olmayan interstisyel pnömoni, interstisyel akciger hastaligi ile iliskili respiratuar bronsiyolit, kriptojenik organize pnömoni, Ienfositik interstisyel pnömoni, interstisyel pnömoni ve Iupus, sarkodoz, Wegner granülomatözü, gögsün radyasonu ve belirli ilaçlar örnegin amiodaron, bleomisin, büsulfan, metotreksat ve nitrofurantin nedeniyle azalmis pulmoner fonksiyonunu içerir. ve/veya kandaki hemoglobin seviyesinde bir azalmaya refere eder. olarak kemoterapi indüklü anemi (HIV ve hepatitin intiviral ilaç rejimleri ile tedavisi gibi), kronik hastalik anemisi, kanser durumlari ile iliskili anemi, kansere yönelik tedaviden kaynaklanan anemi, kronik immün bozukluklari anemileri örnegin romatoid artrit, inflamatuar bagirsak hastaligi, Iupus, regl, demir isleme eksikligi, akut veya kronik böbrek hastaligi, enfeksiyonlar, inflamasyon, isinlama, toksinler, diyabet, örnegin virüs, bakteri ve/veya parazitler nedeniyle enfeksiyon, anemi örnegin travma, mide ülserleri, duodenal ülserler, hemoroidler, mide veya kalin bagirsak kanseri, hasar, cerrahi prosedür nedeniyle kan kaybi ile iliskili olabilir; kemik iligi yetersizligi veya düsük kemik iligi fonksiyonu ile iliskili hastaliklar; mikrositik anemi, hipokromik anemi, sideroblastik anemi ve benzerini içerir. kronik Ienfositik lösemi): gögüs kanseri, genitoüriner kanser, cilt kanseri, kemik kanseri, prostat kanseri ve karaciger kanseri; beyin kanseri, Iarinks, safra kesesi, rektum, paratiroid, tiroid, adrenal, nöral doku, mesane, bas, boyun, mide, bronslar ve böbreklerin kanseri; bazal hücreli karsinom, yassi hücreli karsinom, metastatik cilt karsinomu, osteosarkom, Ewing sarkomu, vetikulum hücreli sarkom ve Kaposi sarkomu; miyelom, dev hücreli tümör, adacik hücre tümörü, akut ve kronik lenfositik ve granülositik tümörler, saçakli hücreli tümör, adenom, medüller karsinom, feokromositoma, mukozal nöromlar, intestinal ganglionöromlar, hiperplastik korneal sinir tümörü, marfanoid habitus tümörü, Wilms tümörü, seminom, yumurtalik tümörü, leiomiyomater tümörü, servikal displazi, nöroblastom, retinoblastom, miyelodisplastik sendrom, rabdomiyosarkom, astrositom, Hodgkin disi Ienfoma, habis hiperkalsemi, polisitemia vera, adenokarsinom, glioblastom multiforma, gliom, lenfomalar ve habis melanomlar dahil olmak üzere kanseri içerir. iyilestirilmesini içerir. “Tedavi etmek”, “tedavi” ve “tedavi etme" ifadeleri, burada açiklanan durumlarin durumunun veya sürecinin yavaslatilmasini, önlenmesini, duraklatilmasini, kontrol edilmesini veya durdurulmasini saglayan bütün prosesleri içerir ancak durumun bütün semptomlarinin tamamen ortadan kaldirilmasini veya iyilestirilmesini göstermesi gerekmez. “Tedavi etmek”, “tedavi" ve “tedavi etme” ifadelerinin bu tür bozukluklarin terapötik tedavisini içermesi amaçlanir. “Tedavi etmek”, amaçlanir.
Burada kullanildigi üzere “hasta" ve “denek" ifadeleri insanlari ve insan olmayan hayvanlari örnegin memelileri örnegin fareler, siçanlar, gine domuzlari, köpekler, kediler, tavsanlar, inekler, atlar, koyunlar, keçiler ve domuzlari içerir. Ifade ayni zamanda kuslari, baliklari, sürüngenleri, amfibiyanlari ve benzerini içerir. Belirli bir hastanin bir insan oldugu anlasilir. Ayni zamanda belirli hastalar ve denekler fareler, siçanlar ve köpekler gibi insan olmayan memelilerdir.
Burada kullanildigi üzere “etkili miktar” ifadesi, bahsedilen durumlardan muzdarip olan bir hastayi tek veya çok doz uygulanmasi üzerine tedavi eden bulusun bilesiginin miktarina refere eder. Etkili bir miktar kolay bir sekilde teknikte uzman bir kisi olarak teshis uzmaninin katilmasiyla bilinen tekniklerin kullanimiyla ve analog kosullar altinda elde edilen sonuçlar gözlemlenerek belirlenebilir. Etkili miktarin, dozun belirlenmesinde teshis uzmaninin katilmasiyla asagidakileri içeren ancak bunlarla sinirli olmayan birçok faktör göz önünde bulundurulur: hastanin türü; bunun boyutu, yasi ve genel sagligi, mevcut olan spesifik durum, bozukluk veya hastalik; durumun, bozuklugun veya hastaligin dahil olma veya siddetinin derecesi; bireysel hastaya tepki; uygulanan belirli bilesik; uygulama modu; uygulanan hazirlanisin biyolojik olarak bulunurluk özellikleri; seçilen doz rejimi; birlikte kullanilan ilaçlarin kullanimi ve diger ilgili kosullar. Mevcut bulusun etkili bir miktarinin, tedavi dozajinin, 1 mg ila 200 mg araliginda olmasi beklenir. Spesifik miktarlar, teknikte uzman kisi tarafindan belirlenebilir. Bu dozajlarin, yaklasik 60 kg ila yaklasik 70 kg bir kütleye sahip olan ortalama bir insan denegine göre olmasina ragmen doktor, kütlesi bu agirlik araliginin disinda olan bir hastaya (örnegin, bir infant) yönelik uygun dozu belirleyebilecektir.
Bulusun bilesikleri, HIF”nin gösterildigi bir veya daha fazla bozuklugun, hastaligin veya durumun tedavisine yönelik bir veya birden fazla farmakolojik olarak aktif bilesik veya terapi ile kombine edilebilir, romatoid artrit ve osteoartrit dahil olmak üzere artritlerin tedavi edilmesine yönelik veya akut myeloid lösemi, B-hücreli kronik Ienfositik lösemi, B-hücreli Ienfoma ve T-hücreli Ienfoma gibi hematolojik maliniteler ve akciger kanseri, pankreas kanseri ve kolon kanseri gibi karsinomalar dahil olmak üzere kanserin tedavi edilmesine yönelik bir veya daha fazla bilesikler veya tedaviler ile kombinasyon halinde es zamanli olarak, sirali olarak veya ayri olarak uygulanabilir. Bu tür kombinasyonlar, daha az yan etkiler, istenmeyen hasta popülasyonlarini tedavi etmek üzere gelistirilmis kabiliyet veya sinerjistik aktivite dahil olmak üzere önemli terapötik avantajlar saglayabilir.
PHD inhibitörleri olarak bilesiklerin aktivitesi, in vitro ve in vi'vo yöntemler dahil olmak üzere birçok yöntem ile belirlenebilir. Örnek A PHD Enziminin Inhibisyonu 50mM KCl, 0.5mM TCEP, 2uM FeCl2, 0.1mg/ml BSA içinde miktarlarda bir inhibitörün sabit miktarda bir enzim (5nM, nihai konsantrasyon) ve Biotin etiketli peptid (Biotin-Asp- Leu-Glu-Met-Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Met-Asp-Asp-Asp-Phe-Gln-Leu, 1uM nihai konsantrasyon) ve 2-Oksiglutarat (2uM nihai konsantrasyon) ile karistirilmasiyla belirlenebilir. Reaksiyon, oda sicakliginda 60 dakika boyunca inhibitörün varliginda enzimin önceden inkübe edilmesiyle gerçeklestirilmistir. Serbest enzimin aktivitesi, peptid, 2-Oksoglutarat (nihai konsantrasyonlara yönelik yukariya bakiniz) ve Askorbik Asit (1mM nihai konsantrasyon) eklenerek ölçülmüstür. Enzimatik aktivite, siki bagli inhibitörün asiri miktarinin analiz karisimina eklenmesiyle 60 dakika sonra söndürülmüstür. Serbest birakilan ürün miktari, bir LC/MS sistemi (Applied Biosystems API kullanilarak ölçülmüstür. Veriler, ICso degerlerinin belirlenmesine yönelik klasik izoterm denklemi kullanilarak analiz edilmistir ve pleo'dir, diger bir ifadeyle -Iog(leo) olur, burada I050 molar konsantrasyondur ve pICso, diger bir ifadeyle -Iog(IC5o) olarak rapor edilir, burada IC50 molar konsantrasyondu r.
Tablo A, Örnek Aida örneklendirilen bilesiklere yönelik sonuçlari saglar.
TABLO A: Örnek (EX) Bilesiklerine Yönelik PHD Inhibisyonu (pleo) Referans 74 7.05 369 7.701 370 8.287 373 8.00 Referans 8.67 374 NT pleo Örnek Referans pleo Örnek Referans pleo Örnek pleo Örnek Referans 424 7.70 282 8.00 283 8.60 Referans 8.21 430 7.44 434 8.20 R1 8.00 290 8.33 291 8.15 Referans 8.04 Örnek B Hücrelerde PHD'nin Inhibisyonu PHD inhibisyonu, (ikinci analiz) kullanilarak belirlenir Hücre bazli HlF-alfa stabilizasyon analizi: H, 96-gözlü doku kültürü mikro tabakalara ekilmistir ve bilesikler (seri dilüsyonlarin 11 nokta araligi) veya dimetilsülfoksit aracinin eklenmesinden önce 24 saat boyunca kültürlenmistir. 24 saatlik bilesik inkübasyonundan sonra tüm hücre ekstraktlari, proteaz ve fosfataz inhibitörlerini (Meso-Scale Discovery) içeren hücre özütleme tamponunda hücrelerin parçalanmasiyla hazirlanmistir. HIF1a protein içerigi, ELISA (Meso-Scale Discovery) ile degerlendirilmistir ve pozitif kontrol, desferrioksaminden (Sigma-Aldrich) elde edilen maksimum yanita göre % olarak ifade edilmistir. Bilesik ECso'Ier, XLfit4 MicroSoft Excel egri uydurma yazilimi kullanilarak egri uydurma araciligiyla elde edilmistir. Bilesik ECSOpos %50 desferrioksamin maksimum yanitina neden olan bilesik konsantrasyonunu hesaplamak üzere XLfit4 kullanilarak elde edilmistir.
Tablo B, Örnek B7de örneklendirilen bilesiklere yönelik sonuçlari saglar.
TABLO B Örnek (EX) Bilesiklerine yönelik hücrelerde (pECso) PHD'nin Inhibisyonu Örnek pECso Örnek pECso Örnek Referans 74 5.5 Referans Referans pECso Örnek Referans pECso Örnek pECso Örnek Örnek pECso Örnek pECso Örnek pECso Örnek pEC50 408 NT 339 Referans 6.55 341 414 6.08 415 6.20 .49 424 NT 282 6.24 283 5.72 Referans 5.89 430 5.07 Örnek pECso Örnek pECso Örnek pECso Örnek pEC50 434 5.89 R1 6.02 290 6.04 291 6.01 Referans 6.39 Örnek C In vivo kardiyak korunum analizi PHD inhibitörü veya araci, 8 haftalik erkek C5? farelerine veya Sprague Dawley siçanlarina agiz yoluyla uygulanmistir. Dozlama isleminden dört saat sonra kalpler hizli bir sekilde çikarilmistir ve sabit bir basinçta (80 mmHg) bir Langendorff aparatinda modifiye edilmis Krebs-Henseleit tamponu ile geriye dogru bir sekilde perfüze edilmistir. infarkt büyüklügünü ölçmek üzere kalpler birinci olarak denge durumuna ulasmak üzere 20 dakika boyunca perfüze edilmistir ve akabinde 30 dakikalik bir global iskemi (akis yok) periyoduna akabinde farelerde 60 dakikalik bir reperfüzyon periyodu veya siçanlarda 90 dakikalik reperfüzyona tabi tutulmustur. Ventriküler, enine olarak 5 bölüme kesilmistir. Parçalar, % ile boyanmistir ve infarkt alanini ve toplam alani ölçmek üzere taranmistir. Kardiyak hasar, 60 dakikalik reperfüzyon periyodu (sadece farelerde) sirasinda koroner akintiya Iaktat dehidrojenaz (LDH) salinimi ölçülerek degerlendirilmistir. LDH salinim miktari, araç ile tedavi edilen kalplerin %'si olarak ifade edildigi üzere bir LDH aktivitesi analiz kiti (MBL Örnek 282'nin bilesigi, araç kontrol degerleri ile karsilastirildiginda farelerde infarkt alanini 30 mg/kg'de %59, 10 mg/kg'de %50 düsürmüstür. Koroner akintisina LDH saliniminin karsilik gelen azalmasi 30 ve 10 mg/kg'de sirasiyla %56 ve %51 olmustur. Örnek 282'nin bilesigi, 5 mg/kg'lik bir dozda siçanlarda infarktin alanini %30 azaltmistir. Örnek D Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörüne (VEGF) yönelik kalp geni degisikliklerinin belirlenmesi PHD inhibitörü veya araci, dörtlü gruplar halinde erkek C57BL/6'ya agiz yoluyla uygulanmistir. Bilesikler, 30 mg/kg ve 60 mg/kg dozlarda pH7.4'te 50mM Sodyum Fosfat içinde %30 hidroksipropil beta-siklodekstrin içinde formüle edilmistir. Dozlama isleminden iki saat sonra fareler, C02 ile öldürülmüstür ve kalpler hizli bir sekilde çikarilmistir, 2 parçaya bölünmüstür; alt (apikal) bölüm dondurulmustur ve -80°C'de depolanmistir ve qRT-PCR uygulanarak ve Life Technologies #4392938 kullanilarak ve Qiagen #74881 RNeasy 96 Universal Tissue Kit kullanilarak bir RNA ekstraksiyonu protokolü uygulanarak VEGF gen degisikliklerine yönelik analiz edilmistir. Standartlar, 100ug/mL bir konsantrasyonda kombine edilmis araç ile tedavi edilen hayvanlardan alinan RNA'dan yapilir ve bir 7 noktali egri, 124 dilüsyonlari ve bir taslak ile yapilir.
Numuneler, Applied Biosystems'den bir StepOnePIus Gerçek Zamanli PCR Sistemi kullanilarak RNA-to-CT 1-Step yöntemi üzerinde islenmistir. Nispi ölçüm, referans genin miktari ile VEGF'nin miktari bölünerek ifade edilir. Tedavi gruplari ve araç kontrolü kombine edilmistir ve ortalamasi alinmistir.
Tablo D, Örnek D'de seçilmis örneklendirilen bilesiklere yönelik sonuçlari saglar. Örnek Doz (mg/kg) Kontrol ile Karsilastirildiginda Artis %'si S.E.M.
R1 60 95.2 26.7 VEGF“deki ve diger anjiyojenik faktörlerdeki artisin iskemik hasara karsi koruma Örnek 282'nin bilesigi, Örnek R1'in bilesigi ile karsilastirildiginda 2 kati daha fazla VEGF mRNA üretimi saglar. Ayni zamanda VEGF ile stimüle edilen neovaskülarizasyonun miyokardiyal iskemi dahil olmak üzere birkaç önemli klinik

Claims (5)

    ISTEMLER . Formülün bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur, burada q O, 1 veya 2'dir; s 0, 1 veya 2'dir; R3, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, hidroksil, amino, 01-5 alkilamino, siyano, halo, istege bagli olarak sübstitüe edilmis 01-5 alkil ve C1-4 alkoksiden olusan gruptan seçilir; R4 hidrojen, siyano, halo, metil, etil, metoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R5 asagidakilerden olusan gruptan seçilir G karbondur;
  1. A N, 0, S, CRs ve NRe”dan olusan gruptan seçilir; E N, O, 8 ve CRG'dan olusan gruptan seçilir; bunun kosulu A ve E'den sadece birinin 0 veya 8 olabilmesidir; veya G N'dir ve A ve E CRe'dir; veya G ve A N'dir ve E CRe'dir; veya G, A ve E N'dir; Rs, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, siyano, halo, 03-3 sikloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis Cu; alkil, C1.4 alkoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; R7 siyano ve siyanometilden olusan gruptan seçilir; Rs, her alindiginda, bagimsiz olarak hidrojen, siyano, halo, C1-4 alkil ve C1-4alkoksi ve triflorometilden olusan gruptan seçilir; ve R9 hidrojen, istege bagli olarak 1 ila 3 floro ile sübstitüe edilmis C1.6alkil ve 03-8 sikloalkilden olusan gruptan seçilir. . Istem 1'e göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi R5'in asagidaki gibi olmasidir. . Istem 1 veya 2'den herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi Rg'un 01.5 alkil olmasidir. . Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi s'nin 1 ve q'nun 1 olmasidir. . Istem 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi her bir Rs'in hidrojen olmasidir. . Istem 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi Ra`den birinin 01.4 alkil ve her bir diger Rg'in hidrojen olmasidir. . Istem 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi Rg'den birinin metil ve her bir diger Ra'in hidrojen olmasidir. . Istem 1 ila 7'den herhangi birine göre bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, özelligi her bir Rg'ün hidrojen ve R4'ün hidrojen olmasidir. . Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi asagidaki unsurlardan olusan gruptan seçilmesidir: metilbenzonitril; metilbenzonitril; iI)-3 -metilbenzonitril; metilbenzonitril; il)-3 metilbenzonitril; 1H-pirazoI-4-iI)-3 -metilbenzonitril; fl0r0-3 metilbenzonitril; floro-5-metilbenzonitril; il)-2-flor0-3-metilbenzonitril; iI)-2-flor0-5 metilbenzonitril; dimetilbenzonitril; iI)-2,3-dimetilbenzonitril; pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril; pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-iI)-3-metilbenzonitril; pirazoI-4-iI)-2-fl0r0-3-metilbenzoniIriI; pirazoI-4-il)-2-fl0r0-3-metilbenzonitril; iI)-2-flor0-3-metilbenzonitril; 4-il)-2-fl0ro-3-metilbenzonitril; iI)-2-flor0-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etiI-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H- pirazol-4-iI)-2-fl0r0-3-metilbenzonitril; il)-2-fl0r0-3-meti|benzonitril; 2-iI)-1H-pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril; 1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitriI; (R)-4-(1-(5-(4-etiI-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H- pirazol-4-il)-2-fl0ro-3 -metilbenzonitrih
  2. 2-iI)-1H-pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karboniI)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazol- 4-iI)-2-fl0ro-3-metilbenzonItril; pirazoI-4-iI)-2-fl0r0-3-metilbenzonitril; 4-iI)-3 -metilbenzonitril: pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril; il)-3 -metilbenzonitril; 4-iI)-3 -metilbenzonitrih iI)-3 -metilbenzonitrit 4-(1-(5-(4-siklobütilpiperazin-1-karboniI)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-4- iI)-3 -metilbenzonitril; pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril; pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril; pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-siklopropiI-S-metilpiperazin-1-karboniI)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H-pirazol-4-iI)-3 -metilbenzonitrik 4-(1-(5-(4-sikIopropiI-S-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril; il)-3 -metilbenzonitril; pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril; pirazol-4-iI)-3 -metilbenzonitril; pirazoI-4-iI)-3 -metilbenzonitrih (R)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karboniI)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazol- 4-iI)-3-metilbenzonitril; iI)-3 -metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etiI-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril; 1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitriI; 4-iI)-3-metilbenzonitril; 4-iI)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropiI-3-metilpiperazIn-1-karbonil)piridin-2-iI)-1 H- pirazol-4-iI)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etiI-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-fl0r0-5-metilbenzonitril; 4-iI)-2-fl0ro-5-metilbenzonitril; 4-iI)-5-metilbenzonitril; pirazoI-4-iI)-2-fl0r0-5-metilbenzonitril; 4-il)-2-fl0r0-5-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazol- 4-iI)-2-fl0r0-5-metilbenzonitril; il)-2-flor0-5-metilbenzonitril; il)-3 -metilbenzonitril; metilbenzonitril; iI)-
  3. 3 -metilbenzonitril;
  4. 4-il)benzonitril; pirazoI-4-iI)-2-fl0r0-5-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etiI-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1 H- pirazoI-4-il)-2-fl0ro-5-metilbenzonitril; il)-2-fl0r0-5-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-l H- pirazoI-4-il)-3 -metilbenzonitril: pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril; ve iI)-3-metilbenzonitril; ve yukarida bahsedilen bilesiklerin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-
  5. 5-hidroksi-1H-pirazoI-4-il)-3-metilbenzonitril veya bunun farmasötik olarak kabul Istem 1ie göre bilesik olup, özelligi 4-(5-hidroksI-1-(5-(4-metilpiperazin-1- karbonil)piridin-2-iI)-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitriI veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi 4-(1-(5-(4-(2,2-difloroetil)piperazin-1- karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi (8)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1- karbonil)piridin-2-iI)-5-hidr0ksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi (R)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1- karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazoI-4-iI)-3-metilbenzonitril veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir. Istem 1,e göre bilesik olup, özelligi (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1- karbonil)piridin-2-iI)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir. Farmasötik bir bilesim olup, özelligi istemler 1 ila 15'ten herhangi birinde tanimlandigi üzere bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesidir. istemler 1 ila 15'ten herhangi birine göre bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olup, özelligi bir ilaç olarak kullanima yönelik olmasidir.
TR2018/02632T 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinamid türevleri ve bunların PHD inhibitörleri olarak kullanımı. TR201802632T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361806806P 2013-03-29 2013-03-29
US201361916715P 2013-12-16 2013-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802632T4 true TR201802632T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=50792544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02632T TR201802632T4 (tr) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinamid türevleri ve bunların PHD inhibitörleri olarak kullanımı.

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9040522B2 (tr)
EP (2) EP3336084B1 (tr)
JP (4) JP6282724B2 (tr)
KR (1) KR102376354B1 (tr)
CN (1) CN105492433B (tr)
AP (1) AP2015008783A0 (tr)
AU (1) AU2014241183B2 (tr)
BR (1) BR112015020350B1 (tr)
CA (1) CA2903875C (tr)
CL (1) CL2015002473A1 (tr)
CR (1) CR20150517A (tr)
CY (1) CY1120029T1 (tr)
DK (1) DK2978752T3 (tr)
EA (1) EA031647B1 (tr)
EC (1) ECSP15045801A (tr)
ES (1) ES2660914T3 (tr)
GE (1) GEP201706761B (tr)
HK (1) HK1217701A1 (tr)
HR (1) HRP20180341T1 (tr)
HU (1) HUE038220T2 (tr)
IL (1) IL240803B (tr)
JO (1) JO3722B1 (tr)
LT (1) LT2978752T (tr)
ME (1) ME03024B (tr)
MX (1) MX370388B (tr)
MY (1) MY184218A (tr)
PE (1) PE20151860A1 (tr)
PH (1) PH12015502248A1 (tr)
PL (1) PL2978752T3 (tr)
PT (1) PT2978752T (tr)
RS (1) RS56974B1 (tr)
SG (1) SG11201506749XA (tr)
SI (1) SI2978752T1 (tr)
TN (1) TN2015000397A1 (tr)
TR (1) TR201802632T4 (tr)
TW (1) TWI635084B (tr)
UA (1) UA118965C2 (tr)
UY (1) UY35513A (tr)
WO (1) WO2014160810A1 (tr)
ZA (1) ZA201506484B (tr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3336084B1 (en) * 2013-03-29 2021-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
DK3551622T3 (da) 2016-12-09 2020-11-23 Vertex Pharma Modulator af transmembrankonduktansregulator af cystisk fibrose, farmaceutiske sammensætninger, behandlingsfremgangsmåder og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN107163043A (zh) * 2017-06-16 2017-09-15 上海毕得医药科技有限公司 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CN111918865B (zh) 2018-03-30 2023-10-27 住友化学株式会社 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除组合物
WO2019195739A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3774825A1 (en) * 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN111349077B (zh) * 2019-02-02 2022-06-28 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
KR20220156890A (ko) * 2020-03-20 2022-11-28 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도
CA3176140A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 Akebia Therapeutics, Inc. Phd inhibitor compounds, compositions, and use
JP2023518543A (ja) * 2020-03-20 2023-05-02 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及びそれらの使用
US20230218592A1 (en) 2020-04-20 2023-07-13 Akebia Therapeutics, Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
TW202313072A (zh) 2021-05-27 2023-04-01 美商凱立克斯生物製藥股份有限公司 檸檬酸鐵之兒科調配物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663327A (en) 1984-05-23 1987-05-05 Bayer Aktiengesellschaft 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones
DE3443308A1 (de) 1984-11-28 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
WO2007020426A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pyrazolone derivatives for the treatment of tuberculosis
EP2327696A1 (en) * 2006-06-26 2011-06-01 Warner Chilcott Company, LLC Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
CN101511796B (zh) * 2006-09-05 2012-05-09 协和发酵麒麟株式会社 咪唑衍生物
DE102006050515A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE102006050516A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
RU2485114C2 (ru) 2006-12-29 2013-06-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
AU2009225869B2 (en) * 2008-03-18 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
ES2511917T3 (es) 2008-12-29 2014-10-23 Sanofi Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica
JP5734870B2 (ja) 2008-12-29 2015-06-17 サノフイ ２−ピリジン−２−イル−ピラゾール−３（２ｈ）−オンの誘導体、これらの調製およびｈｉｆ活性化剤としての治療用途
EP3336084B1 (en) * 2013-03-29 2021-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TWI635084B (zh) 2018-09-11
HUE038220T2 (hu) 2018-10-29
SI2978752T1 (en) 2018-04-30
CN105492433A (zh) 2016-04-13
JP6282724B2 (ja) 2018-02-21
BR112015020350B1 (pt) 2023-04-25
DK2978752T3 (en) 2018-03-12
HRP20180341T1 (hr) 2018-04-20
EP2978752B1 (en) 2017-11-29
JP6462911B2 (ja) 2019-01-30
EP3336084A1 (en) 2018-06-20
JP2018083838A (ja) 2018-05-31
UY35513A (es) 2014-10-31
JP2016515582A (ja) 2016-05-30
PH12015502248B1 (en) 2016-02-01
SG11201506749XA (en) 2015-09-29
KR102376354B1 (ko) 2022-04-04
CL2015002473A1 (es) 2016-08-26
WO2014160810A1 (en) 2014-10-02
CN105492433B (zh) 2018-11-23
JP2019069997A (ja) 2019-05-09
EA031647B1 (ru) 2019-02-28
EP2978752A1 (en) 2016-02-03
JP6640978B2 (ja) 2020-02-05
US20140296200A1 (en) 2014-10-02
MX2015013687A (es) 2016-02-25
ECSP15045801A (es) 2017-02-24
ES2660914T3 (es) 2018-03-26
RS56974B1 (sr) 2018-05-31
ME03024B (me) 2018-10-20
US20150224113A1 (en) 2015-08-13
US10407409B2 (en) 2019-09-10
MX370388B (es) 2019-12-11
CA2903875A1 (en) 2014-10-02
AU2014241183A1 (en) 2015-09-24
BR112015020350A2 (pt) 2017-07-18
US9345713B2 (en) 2016-05-24
IL240803A0 (en) 2015-10-29
ZA201506484B (en) 2017-11-29
CA2903875C (en) 2021-07-20
EA201591889A1 (ru) 2016-01-29
PT2978752T (pt) 2018-03-09
GEP201706761B (en) 2017-10-25
MY184218A (en) 2021-03-26
LT2978752T (lt) 2018-03-26
UA118965C2 (uk) 2019-04-10
PE20151860A1 (es) 2015-12-16
PL2978752T3 (pl) 2018-06-29
US9944626B2 (en) 2018-04-17
TW201446752A (zh) 2014-12-16
PH12015502248A1 (en) 2016-02-01
HK1217701A1 (zh) 2017-01-20
CR20150517A (es) 2016-01-12
JP6874114B2 (ja) 2021-05-19
EP3336084B1 (en) 2021-03-17
US20160251337A1 (en) 2016-09-01
AU2014241183B2 (en) 2018-08-09
US9040522B2 (en) 2015-05-26
US20180186772A1 (en) 2018-07-05
CY1120029T1 (el) 2018-12-12
TN2015000397A1 (en) 2017-01-03
US9708296B2 (en) 2017-07-18
JO3722B1 (ar) 2021-01-31
KR20150135794A (ko) 2015-12-03
IL240803B (en) 2019-02-28
JP2020073538A (ja) 2020-05-14
NZ711522A (en) 2021-02-26
US20170275271A1 (en) 2017-09-28
AP2015008783A0 (en) 2015-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802632T4 (tr) 6-(5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinamid türevleri ve bunların PHD inhibitörleri olarak kullanımı.
EP2739618B1 (en) Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors
AU2008284100B2 (en) Crystalline form of methyl ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4&#39;-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
JP5596139B2 (ja) 二置換フタラジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
WO2019094920A1 (en) Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2020160295A1 (en) Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
TW201100401A (en) Hepatitis C virus inhibitors
JP6789941B2 (ja) Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体
KR20160012197A (ko) 피라졸로-피롤리딘-4-온 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
WO2015134171A1 (en) Heteroarylamide inhibitors of tbk1
WO2018214796A1 (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
JP2019514951A (ja) 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
WO2022089389A1 (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2017025493A1 (en) Quinoline ezh2 inhibitors
WO2016127455A1 (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
TWI843372B (zh) 用於降解突變kras蛋白之化合物及其應用
WO2023051648A1 (zh) 可用作shp2抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CA2806108A1 (en) 2,3,5-trisubstituted thiophene compounds and uses thereof
NZ711522B2 (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors