JP2023518543A - Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及びそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、部分的に、式（Ａ）及びその部分式：に従った構造を有するＰＨＤの新規の小分子阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本明細書に提供される化合物は、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、急性肺損傷、肺高血圧、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、肝臓（例えば、急性肝不全、肝線維症、及び肝硬変）、並びに腎臓（例えば、急性腎損傷及び慢性腎疾患）の疾患を含む、疾患の治療に有用であり得る。【化１】TIFF2023518543000231.tif22170【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９９２，６１６号に対する優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
低酸素症は、酸素の供給が正常な生活機能には不十分である、例えば、動脈血酸素の供給が少ない状況又は状態である。低酸素症は、細胞の機能障害及び構造組織の損傷につながる可能性がある。低酸素症中の細胞防御機構の活性化は、ＨＩＦ（低酸素誘導因子）タンパク質によって媒介される。低酸素症に応答して、ＨＩＦαプロリル水酸化の減少により、ほとんどの細胞においてＨＩＦαのレベルが上昇する。ＨＩＦαのプロリル水酸化は、プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質（ＰＨＤ１、２、及び３）と様々に呼ばれ、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＰＨ－３、２、及び１）又はＥＧＬＮ－２、１、及び３としても既知のタンパク質のファミリーによって達成される。ＰＨＤタンパク質は、酸素センサーであり、酸素依存的にＨＩＦの安定性を調節する。３つのＰＨＤアイソフォームは、ＨＩＦのそれらの調節において異なって機能し、他の非ＨＩＦ関連の調節の役割を有する場合がある。
事実、多くの研究は、ＨＩＦの安定化が組織炎症を弱め、組織の修復を促進することができることを実証している。したがって、ＰＨＤタンパク質の活性を阻害することができる化合物は、新たな療法において特に有益であり得る（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５１：６８）
心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、急性肺損傷、肺高血圧、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、肝臓（例えば、急性肝不全、肝線維症、及び肝硬変）、並びに腎臓（例えば、急性腎損傷及び慢性腎疾患）の疾患を含む、疾患の治療に有用性がある新規の小分子ＰＨＤ阻害剤が、本明細書に記載される。
本発明は、とりわけ、ＰＨＤの新規の小分子阻害剤を提供し、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、急性肺損傷、肺高血圧、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、肝臓（例えば、急性肝不全、肝線維症、及び肝硬変）、並びに腎臓（例えば、急性腎損傷及び慢性腎疾患）の疾患を含むがこれらに限定されない、疾患の治療に有用性がある。
一態様では、式（Ａ）に従った構造、
Figure 2023518543000002
 又はその薬学的に許容される塩を有する化合物が本明細書に提供され、式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＮ又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲン；アミノ；アミド；ＯＨ；スルホニル基；スルフィニル基；カルボニル基；ホスホリル基；Ｃ３－６シクロアルキル；スルホニル基又は＝Ｏで任意に置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル；カルボニル又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリド－２－イルである。
実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2023518543000003
 であり、式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
Ｙ及びＺは独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、又は４である。
実施形態では、Ａｒ１は、以下である
Figure 2023518543000004
 。
実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2023518543000005
 であり、式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択される。
実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 2023518543000006
 であり、式中、
Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
ｐは、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 2023518543000007
 であり、式中、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択される。
実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 2023518543000008
 であり、式中、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 2023518543000009
 であり、式中、Ｒ３は、シクロアルキル、又はＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 2023518543000010
 であり、式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである。
実施形態では、シクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルは、
Figure 2023518543000011
 からなる群から選択される。
実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、
Figure 2023518543000012
 からなる群から選択される。
実施形態では、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、式中、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｐは、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000013
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｉ）の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、Ｙ及びＺは独立して、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｐは、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）又は式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000014
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、Ｚは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｐは、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000015
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｐは、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000016
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＶ）の実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000017
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮ又はハロゲンであり、Ｒ２は、水素又はＣ１－３アルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃｌである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３－５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルである。実施形態では、Ｒ７は、シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ７は、フェニルである。実施形態では、Ｒ７は、ＮＲ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈである。実施形態では、Ｒ１８は、Ｈであり、Ｒ１９は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１９は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ８は、ＮＨである。実施形態では、Ｒ８は、ＮＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000018
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、Ｘは、Ｎである。実施形態では、Ｘは、ＣＲ１ａである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。実施形態では、Ｒ１ａは、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｆである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１－３アルコキシである。
実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１ａは、ＯＨである。
実施形態では、Ｚは、ＣＨである。実施形態では、Ｚは、Ｎである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－３アルコキシである。実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は、ＮＨＣＯＲ１５であり、式中、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１５は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ６は、ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ６は、フェニルである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000019
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３は、シクロアルキル、又はＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000020
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３は、シクロアルキル、又はＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000021
 である。
実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000022
 である。
実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000023
 である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000024
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000025
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ３－６シクロアルキルであり、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１であり、式中、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２１は、
Figure 2023518543000026
 である。実施形態では、Ｒ２１は、
Figure 2023518543000027
 である。実施形態では、Ｒ２１は、シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２１は、シクロプロピルである。実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ２２であり、式中、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２２は、カルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４であり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２２は、ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２２は、Ｎ（ＣＨ３）２である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000028
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000029
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000030
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000031
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000032
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000033
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000034
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000035
 である。実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000036
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000037
 である。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000038
 である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000039
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキル、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000040
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮ又はハロゲンであり、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。実施形態では、Ｒ１ａは、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃｌである。
実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１０は、ＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、式中、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000041
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000042
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｐは、１、２、又は３である。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態では、ｐは、１である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000043
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３は、ハロゲンである。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000044
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシであり、Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１－３アルキルであり、ｍは、１、２、３、又は４である。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～３３のうちのいずれかである。
Figure 2023518543000045
Figure 2023518543000046
Figure 2023518543000047
実施形態では、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物、少なくとも１つの水素原子が、重水素原子で置き換えられている。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患を治療するための方法を特徴とし、本方法は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、虚血再灌流損傷（例えば、脳卒中、心筋梗塞、又は急性腎損傷）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、がん（例えば、結腸直腸がん）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、肝疾患である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、心血管疾患である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、眼の疾患又は状態（例えば、放射線網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び眼虚血）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、貧血（例えば、慢性腎疾患に関連する貧血）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、高酸素症に関連している。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、未熟児網膜症である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）である。
実施形態では、ＰＨＤ活性によって媒介された疾患は、虚血性心疾患、心臓弁膜症、うっ血性心不全、急性肺損傷、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肝不全、肝線維症、又は肝硬変である。
ＰＨＤ酵素（ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３）に対するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの原理を示す例示的な概略図である。２－オキソグルタル酸塩及びＯ２の存在下で、ＰＨＤ酵素は、ビオチンタグ付きＨＩＦ－１αペプチドのプロリン５６４を水酸化し、ビオチンタグ付きＨＩＦ－１α－ヒドロキシプロリン、コハク酸塩、及びＣＯ２の生成をもたらす。Ｈｉｓタグ付きＶＨＬタンパク質、ＥｌｏＢ、ＥｌｏＣ複合体（Ｈｉｓ－ＶＢＣ）に結合したドナーフルオロフォア複合体、モノクローナル抗体、抗６Ｈｉｓ－テルビウム（Ｔｂ）－クリプテートゴールド、及びＨＩＦ－１α－ヒドロキシプロリンに結合したアクセプターフルオロフォア、ＳＡ－Ｄ２複合体は、検出及び定量化され得る蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをもたらす。
定義
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語が以下で最初に定義される。以下の用語及び他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載される。本発明の背景を説明し、かつその実施に関する更なる詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物及び他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
動物：本明細書で使用される「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階の非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、昆虫、及び／又は寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、及び／又はクローンであり得る。
およそ又は約：本明細書で使用される場合、目的とする１つ以上の値に適用される「およそ」又は「約」という用語は、明記された参照値と同様の値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」又は「約」という用語は、別途提示されない限り、又は文脈から明らかではない限り（かかる数が可能な値の１００％を超える場合を除く）、提示される参照値のいずれか（それよりも大きい又は小さい）の方向で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ未満内に収まる値の範囲を指す。
本説明及び付属の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「当該（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」という用語は、２つ以上のこうした組成物の混合物を含む。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの他の形態の単語は、含むがこれらに限定されないことを意味し、例えば、その他の添加物、構成成分、整数、又は工程を除外することを意図しない。
「任意の」又は「任意に」は、その後に記載された事象又は状況が発生する可能性があるかないか、及び説明には事象又は状況が発生する場合及び発生しない場合が含まれることを意味する。
改善する、増加する、又は低減する：本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加させる」、若しくは「低減する」、又は文法的同義語は、ベースライン測定値、例えば、本明細書に記載される治療の開始前の同じ個体における測定値、又は本明細書に記載される治療の非存在下での対照対象（又は複数の対照対象）における測定値と比較した値を示す。「対照対象」は、治療されている対象と同じ疾患形態に罹患しており、治療されている対象とほぼ同じ年齢である対象である。
インビトロ：本明細書で使用される「インビトロ」という用語は、多細胞生命体内ではなく、例えば試験管内又は反応容器内、細胞培養液中などの人工的な環境で生じる事象を指す。
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、ヒト及び非ヒト動物などの多細胞生物内で生じる事象を指す。細胞ベースの系の文脈において、この用語は、（例えば、インビトロ系とは対照的に）生細胞内で生じる事象を指すために使用され得る。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」又は「対象」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／又は治療目的のために投与され得る任意の生物体を意味する。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／又はヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトには、出生前形態及び出生後形態が含まれる。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触した状態での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う物質を指す。
薬学的に許容される塩：薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩についてＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオンが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩は、適切な求電子剤、例えば、四級化アルキル化アミノ塩を形成するためのハロゲン化アルキルを使用して、アミンの四級化から形成された塩を含む。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又は任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類）を指す。ヒトは、出生前形態及び出生後形態を含む。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者であり得、疾患の診断又は治療のために医療提供者を受診するヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書で「個体」又は「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患又は障害に罹患し得るか、又はそれに罹り易いが、疾患又は障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的とする特徴又は特性の全又はほぼ全範囲又は程度を呈する質的状態を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的及び化学的現象が、完了すること、及び／又は完了に至ること、又は絶対的結果を達成若しくは回避することが、仮にあったとしてもめったにないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は本明細書において、多くの生物学的及び化学的現象に固有の完了の潜在的な欠如を捉えるために使用される。
治療有効量：本明細書で使用される場合、治療薬の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、及び／又は状態に罹患しているか、又はそれに罹り易い対象に投与されたときに、その疾患、障害、及び／又は状態の症状を治療する、診断する、予防する、及び／又はその発症を遅延させるのに十分な量を意味する。当業者であれば、治療有効量が、典型的には、少なくとも１つの単位用量を含む投与レジメンにより投与されることを理解するであろう。
治療すること：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、及び／若しくは状態の１つ以上の症状若しくは特徴を部分的に又は完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低減する、及び／又はその発生率を低減するために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患の兆候を呈していない対象及び／又は疾患の初期の兆候のみを呈している対象に、その疾患に関連する病態を発症させるリスクを減少させる目的のために投与され得る。
脂肪族：本明細書で使用される場合、脂肪族という用語は、Ｃ１-Ｃ４０炭化水素を指し、飽和炭化水素及び不飽和炭化水素の両方を含む。脂肪族は、直鎖状、分岐状、又は環状であり得る。例えば、Ｃ１-Ｃ２０脂肪族には、Ｃ１-Ｃ２０アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ１-Ｃ２０飽和アルキル）、Ｃ２-Ｃ２０アルケニル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ４-Ｃ２０ジエニル、直鎖状又は分岐状Ｃ６-Ｃ２０トリエニル等）、及びＣ２-Ｃ２０アルキニル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ２-Ｃ２０アルキニル）が含まれ得る。Ｃ１-Ｃ２０脂肪族には、Ｃ３-Ｃ２０環状脂肪族（例えば、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ２０シクロアルケニル、又はＣ８-Ｃ２０シクロアルキニル）が含まれ得る。ある特定の実施形態では、脂肪族は、１つ以上の環状脂肪族及び／又は１つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、又は硫黄を含み得、任意に、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、又はアミド等の１つ以上の置換基で置換され得る。脂肪族基は、非置換であるか、又は本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されている。例えば、脂肪族は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６つの独立して選択される置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１-Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、脂肪族は、非置換である。いくつかの実施形態では、脂肪族は、いずれのヘテロ原子も含まない。
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、非環状直鎖状及び分岐状炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」は、１～２０個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状又は分岐状であり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチルヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基の直鎖状又は分岐状アルキルを意味する。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮して、当業者に容易に明らかになるであろう。アルキル基は、非置換であり得るか、又は本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６つの独立して選択された置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、（例えば、本明細書に記載される１、２、３、４、５、又は６つの置換基で）置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、-ＯＨ基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルキル」基とも称され得、ここで、接頭辞は、-ＯＨ基を示し、「アルキル」は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＯＲ’基で置換され、本明細書で「アルコキシ」基とも称され得る。
基に「－エン（ｅｎｅ）」という接尾辞が付くと、基が二価部分であることを示し、例えば、アリーレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
アルキレン：本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例示される。同様に、本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する不飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表し、本明細書における「アルキニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素三重結合を有する不飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す。ある特定の実施形態では、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、１つ以上の環状脂肪族及び／又は酸素、窒素、若しくは硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含み得、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、又はアミドなどの１つ以上の置換基で任意に置換され得る。例えば、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６つの独立して選択された置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１-Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１-Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、非置換である。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、いずれのヘテロ原子も含まない。
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する任意の直鎖状又は分岐状炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」とは、２～２０個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基には、プロプ－２－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロプ－２－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－５－エニル、２，３－ジメチルブタ－２－エニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１、２、又は３つの炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、単一の炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、複数の二重結合（例えば、２つ又は３つ）が共役している。アルケニル基は、非置換であり得るか、又は本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６つの独立して選択される置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１-Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニルは、（例えば、本明細書に記載される１、２、３、４、５、又は６つの置換基で）置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、-ＯＨ基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルケニル」基とも称され得、ここで、接頭辞は、-ＯＨ基を示し、「アルケニル」は、本明細書に記載されるとおりである。
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、鎖に沿って任意の安定した点で生じる１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状配置又は分岐状配置のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」は、２～２０個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、プロプ－２－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－５－イニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、又は本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換され得る。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、又は－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６つの独立して選択される置換基）で置換され得、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１-Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１-Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルキニルは、（例えば、本明細書に記載される１、２、３、４、５、又は６つの置換基で）置換されている。
アリール：「アラルキル」の場合と同様に、単独で又はより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６～１４個の環メンバーを持つ単環式、二環式、又は三環式炭素環構造を意味し、ここにおいて、前述の環構造は、分子の残りと単一の結合点を有し、システム内の少なくとも１つの環は芳香族であり、及びここにおいて、システム内の各環は４～７個の環メンバーを含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、６つの環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。「アリール」は環系も含み、この場合において上記に定義されるようにアリール環は１つ以上の炭素環基又はヘテロシクリル基と縮合され、この場合において結合ラジカル又は結合点はアリール環上にあり、そうした例では、炭素原子数は続いてアリール環系の炭素数を指定する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセンが挙げられる。
アリーレン：本明細書において使用される場合、「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を指す（すなわち、分子に対し、２つの結合点を有する）。アリーレンの例としては、フェニレン（例えば、非置換フェニレン又は置換フェニレン）が挙げられる。
ハロゲン又はハロ：本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
アミド：「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－、又は－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－を有する化学部分を指し、式中、各Ｒ’は独立して、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、それらの各々はそれ自体、本明細書に記載されるように任意に置換され得るか、又は２つのＲ’が、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。
アミノ：「アミノ」又は「アミン」という用語は、－Ｎ（Ｒ’）２基を指し、式中、各Ｒ’は独立して、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）、スルホニル、アミド、又はカルボニル基から選択され、それらの各々はそれ自体、本明細書に記載されるように任意に置換され得るか、又は２つのＲ’が、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。実施形態では、アミノ基は、-ＮＨＲ’であり、式中、Ｒ’は、アリール（「アリールアミノ」）、ヘテロアリール（「ヘテロアリールアミノ」）、アミド、又はアルキル（「アルキルアミノ」）である。
スルホニル：「スルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、アミノ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、それらの各々はそれ自体、本明細書に記載されるように任意に置換され得る。例えば、一実施形態では、スルホニル基は、－ＳＯ２Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、カルボニル基で置換されたアルキルである。
スルフィニル：「スルフィニル」という用語は、式－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ’）－を有する化学部分を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、それらの各々はそれ自体、本明細書に記載されるように任意に置換され得る。
カルボニル：「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、又は－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）から選択され、それらの各々はそれ自体、本明細書に記載されるように任意に置換され得る。
ホスホリル：「ホスホリル」という用語は、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）２、又は－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ’）－基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して、若しくはヘテロ原子を介して結合）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合）基から選択され、それらの各々はそれ自体、本明細書に記載されるように任意に置換され得るか、又は２つのＲ’が、窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。
ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子に加え、１～１４の炭素原子を有する、分岐状また又は非分岐状アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルは、三級アミン、二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、及びジスルフィドを含む。ヘテロアルキル基は、任意で、単環式、二環式、又は三環式環を含む場合があり、各環は望ましくは３～６員を有する。ヘテロアルキルの例には、メトキシメチル及びエトキシエチルなどのポリエーテルが含まれる。
ヘテロアルキレン：本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書に記載されるヘテロアルキル基の二価形態を表す。
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」という用語は、合計６～１４個の環メンバーを有する単環式、二環式、又は三環式炭素環系を指し、ここにおいて、前述の環系は、分子の残りと単一の付着点を有し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における各環は、４～７つの環メンバーを含有し、少なくとも１つの環原子は、窒素及び酸素などであるがこれらに限定されない、ヘテロ原子である。
ヘテロシクロアルキル：本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの原子が窒素、酸素、硫黄、又はリンなどであるがこれらに限定されない、ヘテロ原子であり、残りの原子が炭素である、非芳香族環である。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
重水素：「重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）」（「Ｄ」又は「２Ｈ」）という用語は、重水素（ｈｅａｖｙ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）とも呼ばれる。重水素は、１つのプロトン及び１つの中性子からなる核を有する水素の同位体であり、これは、通常の水素の核の質量（１つのプロトン）の２倍である。
同位体：「同位体」という用語は、中性子数、及び結果として核子数が異なる特定の化学元素のバリアントを指す。所与の元素の全ての同位体は、各原子において同数のプロトンを有するが、異なる数の中性子を有する。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換の」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価許容位置で生じることを意味され、例えば、置換は、安定した化合物（例えば、再構成、環化、除去、又は他の反応などによって自発的に形質転換を受けない化合物）をもたらす。指定された部分又は基が、任意に置換されるか、又は任意の指定された置換基で置換されると明示的に記述されない場合、かかる部分又は基は、非置換であることが意図されることが理解される。
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール）が、明示的に定義された範囲内で異なる数の置換基で置換される場合、置換基の総数は、既存の条件下での通常の利用可能な原子価を超えないことが理解される。また、水素原子は、環系の残りの原子価を満たすために存在すると推定されることも理解される。置換基は、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物をもたらす置換基及び変数の組み合わせのみを包含する。安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物は、他の要因の中でも、その調製及び検出を可能にするのに十分な安定性を有する化合物である。
幅広い置換基が周知であり、それらの形成及び様々な親基への導入のための方法も周知である。代表的な置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ、ジ、及びトリハロアルキル、モノ、ジ、及びトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、ハロ（例えば、－Ｃｌ及び－Ｂｒ）、ニトロ、オキシイミノ、-ＣＯＯＲ５０、-ＣＯＲ５０、-ＳＯ０－２Ｒ５０、-ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、=Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、=Ｎ-ＯＲ５０、=Ｎ-ＣＮ、=Ｃ（ハロ）２、=Ｓ、=Ｏ、-ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、-ＯＣＯＲ５０、-ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、-Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、-Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、及び-Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０（Ｒ５１）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ５０、Ｒ５１、及びＲ５２は独立して、以下から選択され得る：水素原子、並びに分岐鎖又は直鎖のＣ１-６－アルキル、Ｃ３-６－シクロアルキル、Ｃ４-６－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基（置換基あり又はなし）。許容される場合、Ｒ５０及びＲ５１は、一緒に結合されて、炭素環式又は複素環式の環系を形成することができる。
好ましい実施形態では、置換基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、及び－ＳＯ２Ｒ’から選択され、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１-Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。そのある特定の実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１-Ｃ２０アルキル、Ｃ１-Ｃ１５アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、又はＣ１-Ｃ３アルキル）である。好ましくは、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
本明細書に提供される任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物、並びにある特定の変形又は形態を表すことが意図される。特に、本明細書に提供される任意の式の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在する。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、式の範囲内と考慮される。したがって、本明細書に提供される任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びそれらの混合物を表すことが意図される。更に、ある特定の構造は、幾何学的異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に提供される任意の式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多型、並びにそれらの混合物を包含することが意図される。
本発明の化合物
ＰＨＤの強力な阻害剤である化合物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して１００μＭ未満の酵素的半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して２５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して１５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約３ｎＭ～約５ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約５ｎＭ～約１０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約１０ｎＭ～約２０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約２０ｎＭ～約５０ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約５０ｎＭ～約１００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約１００ｎＭ～約２００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約２００ｎＭ～約５００ｎＭのＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３のうちのいずれか１つに対して約５００ｎＭ～約１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する。
このクラスからの代表的な例は、インビトロでＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３に対する阻害活性を示す。
例示的な化合物が本明細書に記載される。特に、これらの選択的阻害剤は、２つの芳香族部分を連結するピラゾール部分（例えば、５－ヒドロキシ置換ピラゾール）を特徴付けることができる。
式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物
一態様では、式（Ａ）に従った構造を有する化合物：
Figure 2023518543000048
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＮ又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲン；アミノ；アミド；ＯＨ；スルホニル基；スルフィニル基；カルボニル基；ホスホリル基；Ｃ３－６シクロアルキル；スルホニル基又は＝Ｏで任意に置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル；カルボニル又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリド－２－イルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態では、Ａｒ１は、非置換アリールである。実施形態では、Ａｒ１は、置換アリールである。実施形態では、Ａｒ１は、置換フェニルである。
別の実施形態では、Ａｒ１は、非置換６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａｒ１は、置換６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＮ又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、１つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、２つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、３つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、４つの置換基で置換されている。
実施形態では、Ａｒ１は、１つ以上のＲ１基を含み、式中、各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシから選択される。実施形態では、Ａｒ１は、ｍによって表されるＲ１基の量を含み、ｍは１、２、３、又は４である。Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は、親分子構造中の水素を置き換えることができる。実施形態では、Ｒ１が存在し、非水素部分である場合、Ｒ１は、置換基を表す。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される。
したがって、本明細書に記載されるｍの任意の値について、水素は、分子が安定した化合物である（例えば、分子が、再構成、環化、除去、又は他の反応などによって自発的に形質転換を受けない化合物である）ように、Ａｒ１の構成原子で原子価要件を満たすために、必要に応じて存在することも理解される。Ａｒ１、Ｒ１、及びｍの例示的な実施形態が本明細書に記載される。
実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2023518543000049
 であり、式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
Ｙ及びＺは独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｍは、１、２、３、又は４である。
実施形態では、Ｒ１は、水素ではない。実施形態では、Ｒ１が存在し、非水素部分である場合、Ｒ１は、置換基を表す。
実施形態では、ｍの値は、環中に存在する窒素原子の数に基づいている。実施形態では、Ｙ及びＺのうちの１つ及び１つのみがＮである場合、ｍは、１、２、又は３である。実施形態では、Ｙ及びＺの各々がＮである場合、ｍは、１又は２である。
実施形態では、Ｘは、Ｎである。実施形態では、Ｘは、ＣＲ１ａである。
実施形態では、Ｙは、ＣＨである。実施形態では、Ｚは、Ｎである。
実施形態では、ｍは、１である。実施形態では、ｍは、２である。実施形態では、ｍは、３である。実施形態では、ｍは、４である。
実施形態では、Ｙ及びＺは両方とも、Ｎであり、ｍは、１又は２である。実施形態では、ｍは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、２である。
実施形態では、Ｙ及びＺは両方とも、ＣＨであり、ｍは、１、２、３、又は４である。実施形態では、ｍは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、２であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、３であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、４である。
実施形態では、Ｙ及びＺのうちの一方は、ＣＨであり、他方は、Ｎであり、ｍは、１、２、又は３である。実施形態では、ｍは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、２であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、３である。
実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2023518543000050
 であり、式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
ｍは、１、２、３、又は４である。
実施形態では、Ｚは、Ｎであり、ｍは、１、２、又は３である。実施形態では、ｍは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、２であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、３である。
実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、ｍは、１、２、３、又は４である。実施形態では、ｍは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、２であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、３であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、４である。
実施形態では、Ｘは、Ｎである。実施形態では、Ｘは、ＣＲ１ａである。
実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 2023518543000051
 であり、式中、
ｍは、１、２、３、又は４である。
実施形態では、ｍは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、２であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、３であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｍは、４である。
実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ１ａは、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｆである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１ａは、Ｉである。
実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１－３アルコキシである。実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシである。実施形態では、Ｒ１ａは、エトキシである。実施形態では、Ｒ１ａは、プロポキシである。
実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１ａは、非置換Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１ａは、置換Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＮ基で置換されたＣ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１ａは、ＣＨ２ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１は毎回、水素である。
実施形態では、Ｒ１は毎回、ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１は毎回、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ１は毎回、ハロゲンである。実施形態では、ハロゲンは、Ｃｌである。実施形態では、ハロゲンは、Ｂｒである。実施形態では、ハロゲンは、Ｉである。
実施形態では、Ｒ１は毎回、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は毎回、非置換Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は毎回、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１は毎回、置換Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は毎回、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１－３アルキルである。実施形態では、ハロゲンはＦである。実施形態では、ハロゲンはＣｌである。実施形態では、ハロゲンは、Ｂｒである。実施形態では、ハロゲンは、Ｉである。
実施形態では、Ｒ１は毎回、ＣＦ３である。
実施形態では、Ｒ１は毎回、Ｃ１－３アルコキシである。実施形態では、Ｒ１は毎回、ＯＭｅである。
実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲン；アミノ；アミド；ＯＨ；スルホニル基（例えば、ＳＯ２Ｒ６）；スルフィニル基（例えば、ＳＯＲ７Ｒ８又はＳＯＲ９）；カルボニル基（例えば、ＣＯＲ１０）；ホスホリル基（例えば、ＰＯＲ１２Ｒ１３）；Ｃ３－６シクロアルキル；スルホニル基又は＝Ｏで任意に置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル；カルボニル又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリド－２－イルである。実施形態では、Ａｒ２は、非置換ピリド－２－イルである。実施形態では、Ａｒ２は、置換ピリド－２－イルである。実施形態では、Ａｒ２は、本明細書に記載される１つ又は２つの置換基によって置換されたピリド－２－イルである。実施形態では、Ａｒ２は、本明細書に記載される３つの置換基によって置換されたピリド－２－イルである。
実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 2023518543000052
 であり、式中、
Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
ｐは、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、２、又は３である。
実施形態では、ｎは、０である。実施形態では、ｎは、１である。実施形態では、ｎは、２である。実施形態では、ｎは、３である。
実施形態では、ｎは、０であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。
実施形態では、ｎは、１であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｎは、２であり、任意の残りの非置換炭素環原子は、原子価を満たすために水素に結合しているとみなされる。実施形態では、ｎは、３である。
実施形態では、Ｒ２は毎回、水素である。
実施形態では、Ｒ２は毎回、ＯＨである。
実施形態では、Ｒ２は毎回、ハロゲンである。実施形態では、ハロゲンは、Ｃｌである。実施形態では、ハロゲンは、Ｂｒである。実施形態では、ハロゲンは、Ｉである。
実施形態では、Ｒ２は毎回、ＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は両方とも、Ｈである。
実施形態では、Ｒ４及びＲ５のうちの一方が、Ｈであり、他方は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｃ１－３アルキルは、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ２は毎回、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は毎回、Ｃ３－６シクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６であり、式中、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＳＯＲ７Ｒ８であり、式中、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ３は、ＳＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＣＯＲ１０であり、式中、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、式中、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨである。
実施形態では、ｐは、１、２、又は３である。実施形態では、ｐは、１である。実施形態では、ｐは、２である。実施形態では、ｐは、３である。
実施形態では、Ｒ３は、ＮＨＲ１１であり、式中、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、式中、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。
実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換である。実施形態では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、置換されている。
実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。実施形態では、ヘテロアリールは、非置換である。実施形態では、ヘテロアリールは、置換されている。
実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｃ１－３アルキルは、非置換である。実施形態では、Ｃ１－３アルキルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。
実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000053
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）又は式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000054
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000055
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000056
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000057
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ａ、Ｒ１ａ及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３－５シクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ７は、フェニルである。
実施形態では、Ｒ７は、ＮＲ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１８及びＲ１９は両方とも、Ｈである。
実施形態では、Ｒ１８及びＲ１９は両方とも、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１８及びＲ１９は両方とも、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１８は、Ｈであり、Ｒ１９は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１９は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ８は、ＮＨである。
実施形態では、Ｒ８は、ＮＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000058
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ６は、ＮＨＣＯＲ１５であり、式中、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ６は、ＮＨＣＯＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ６は、ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は両方とも、Ｈである。
実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は両方とも、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は両方とも、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１６は、Ｈであり、Ｒ１７は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１７は、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ６は、フェニルである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000059
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000060
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000061
 である。
実施形態では、Ｒ３は、置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで置換されたシクロアルキルであり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000062
 である。
実施形態では、Ｒ３は、置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで置換されたヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000063
 である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000064
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000065
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１１は、ＣＯＲ２１であり、式中、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２１は、シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２１は、
Figure 2023518543000066
 である。
実施形態では、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２１は、
Figure 2023518543000067
 である。
実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２１は、ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｒ２２であり、式中、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２２は、非置換Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２２は、カルボキシル基で置換されたＣ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２２は、ＣＨ２ＣＯＯＨである。
実施形態では、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４であり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は両方とも、Ｈである。
実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は両方とも、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は両方とも、ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ２３は、Ｈであり、Ｒ２４は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は、ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000068
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000069
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール、又はピラゾールである。
実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000070
 である。
実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで置換されたヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023518543000071
 である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000072
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000073
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａは、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、Ｒ１０は、ＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、式中、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１０は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000074
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000075
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、ｐは、１である。実施形態では、ｐは、２である。実施形態では、ｐは、３である。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000076
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は、Ｉである。
実施形態では、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造
Figure 2023518543000077
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書の任意の場所で定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は両方とも、Ｃ１－３アルキルである。実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は両方とも、ＣＨ３である。
例示的な化合物
いくつかの実施形態では、ＰＨＤ阻害剤化合物は、化合物１～３３のうちのいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023518543000078
Figure 2023518543000079
Figure 2023518543000080
同位体置換体
本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）において、原子は、その天然の同位体存在度を示し得るか、又は原子のうちの１つ以上は、同じ原子番号を有するが、主に自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮され得ることが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載される化合物の化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の全ての好適な同位体変動を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界に見られる主要な水素同位体である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の水素のうちの１つ以上は、重水素によって置き換えられる。重水素の濃縮は、インビボ半減期の延長又は投与量要件の低減などの特定の治療上の利点をもたらし得るか、又は生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の水素のうちの１つ以上は、トリチウムによって置き換えられる。トリチウムは、放射性であるため、代謝又は動態研究においてトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供し得る。
本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）の同位体濃縮は、当業者に周知の従来の技術によって、又は適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を使用した本明細書のスキーム及び実施例に記載されるものと類似したプロセスによって、過度の実験なしに達成され得る。
「同位体置換体」という用語は、同位体置換の位置及び／又は１つ以上の位置での同位体濃縮のレベル、例えば、水素対重水素を除いて、本明細書に提供される特定の化合物と同じ化学構造及び式を有する種を指す。したがって、本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、同一の化学構造を有するが、分子の構成原子間の同位体変動も有する分子の集合を包含する。したがって、示される重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物が、その構造中に、指定された重水素位置のうちの１つ以上で水素原子を有するより少ない量の同位体置換体も含有するであろうことが、当業者には明らかになるであろう。提供される化合物中のかかる同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成工程における重水素の組み込みの効率を含むがこれらに限定されない、多くの要因に依存する。
位置が「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。位置が「Ｄ」又は「重水素」と指定される場合、その位置は、重水素の天然存在度の少なくとも３３４０倍である存在度で重水素を有すると理解され、これは、０．０１５％である（すなわち、「Ｄ」又は「重水素」という用語は、少なくとも５０．１％の重水素の組み込みを示す）。
実施形態では、本明細書に提供される化合物は、少なくとも３５００（５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の化合物上の重水素化のための潜在的な部位として指定された部位に存在する各重水素のための同位体濃縮係数を有し得る。
本発明の化合物の合成
本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）は、本明細書に提供される実施例の例示的な合成を含む、当該技術分野で既知の方法に従って調製され得る。
以下を含む、本明細書で使用される略語及び頭字語：
Figure 2023518543000081
組成物及び方法
本発明は、本明細書に記載される様々な状態又は障害の治療で使用するための薬剤の製造のための、式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が提供される。様々な実施形態では、薬剤又は医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬を更に含み得るか、又はそれと組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物、又は化合物を含む薬剤若しくは組成物を使用して、ＰＨＤの活性を阻害することができる。ＰＨＤの阻害は、心臓（例えば、虚血性心疾患、うっ血性心不全、及び心臓弁膜症）、肺（例えば、急性肺損傷、肺高血圧、肺線維症、及び慢性閉塞性肺疾患）、肝臓（例えば、急性肝不全、肝線維症、及び肝硬変）、並びに腎臓（例えば、急性腎損傷及び慢性腎疾患）の疾患を含む、疾患の治療に特に有用であり得る。
一実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの１つ以上の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明はまた、ＰＨＤの活性を阻害する方法を対象とする。一実施形態では、方法は、ＰＨＤを、有効量の式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物を含む群から選択される１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
更に他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、慢性腎疾患に関連する貧血状態、多嚢胞性腎疾患、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、骨髄移植貧血、チャーグ・ストラウス症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ファンコーニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主病、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球癆、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、芽球増加を伴う不応性貧血、関節リウマチ、シュワックマン症候群、鎌状赤血球症、重症地中海貧血、軽症地中海貧血、血小板減少性紫斑病、手術を受けている貧血又は非貧血患者、外傷に関連する又は続発する貧血、鉄芽球性貧血、次の含む他の治療に続発する貧血：ＨＩＶを治療するための逆転写酵素阻害剤、コルチコステロイドホルモン、環状シスプラチン又は非シスプラチン含有化学療法剤、ビンカアルカノイド、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、アルキル化剤、特に、炎症性、加齢に伴う、及び／又は慢性疾患に続発する貧血の治療を含む、貧血の治療又は予防に有用である。ＰＨＤ１阻害は、慢性疲労、蒼白、及びめまいを含む貧血の症状を治療するためにも使用され得る。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、糖尿病及び肥満を含むがこれらに限定されない、代謝障害の疾患の治療又は予防に有用である。
更に他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、血管障害の治療又は予防に有用である。これらには、脈管形成、血管新生、及び動脈形成のための血管新生促進メディエーターを必要とする低酸素又は創傷治癒関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。
更に他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、虚血再灌流損傷の治療又は予防に有用である。これらには、脳卒中、心筋梗塞、及び急性腎損傷が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、炎症性腸疾患の治療又は予防で有用である。これらには、潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、結腸直腸がんなどのがんの治療又は予防で有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防で有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の治療又は予防で有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、眼の疾患又は状態の治療又は予防で有用である。これらには、放射線網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び眼虚血が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、高酸素症に関連した疾患の治療又は予防で有用である。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の治療又は予防で有用である。
更に他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、心疾患の治療又は予防で有用である。状態としては、膵臓手術における術後心筋虚血、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の心筋損傷、非心臓手術後の心筋損傷、腹部大動脈瘤の選択的手術における周術期心筋虚血、ＰＣＩ後の心筋損傷、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術を受けている患者における心筋損傷、低侵襲僧帽弁（ＭＩＭＶ）修復又は置き換え、開胸手術を受けている成人患者、慢性心不全、ＮＹＨＡクラスＩＩ～ＩＶが挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、肺疾患の治療又は予防で有用である。状態としては、選択的肺葉切除術中の肺損傷、ＣＡＢＧ術中の肺損傷、肺移植が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、肝疾患の治療又は予防で有用である。状態としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられるが、これに限定されない。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、腎疾患の治療又は予防で有用である。状態としては、造影剤誘導性急性腎損傷、計画された冠動脈造影を受けているステージＩＩＩ～ＩＶの慢性腎疾患、心臓弁膜手術を受けている患者における急性腎臓損傷、非透析依存性慢性腎疾患、透析を開始している慢性腎疾患患者、非透析依存性慢性腎疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）、又はその薬学的に許容される塩は、上記の状態の治療において、追加の活性成分と組み合わせて使用され得る。追加の化合物は、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩と別々に同時投与され得るか、又は本発明に従った医薬組成物中に追加の活性成分と含まれ得る。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、ＰＨＤ酵素によって媒介された状態、障害、若しくは疾患の治療で有効であることが既知である、若しくは発見されているか、又は代替のＰＨＤモジュレーターなど、特定の状態、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性である活性成分である。組み合わせは、有効性を高める（例えば、本発明に従った化合物の効力若しくは有効性を増強する化合物を組み合わせに含むことによって）、１つ以上の副作用を減少させる、又は本発明に従った化合物の必要な用量を減少させるのに役立ち得る。
本発明の化合物は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で、又は１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の本明細書に開示する化合物（例えば、化合物１～３３のうちのいずれか１つなどの式（Ａ）及び（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝産物と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を促進し、かつそれと適合性のあるビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用される、不活性物質など、対象への投与に対して非毒性、生物学的に耐容性、及び別様に生物学的に好適である物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な賦形剤はまた、抗酸化物質を含んでもよい。かかる抗酸化物質を医薬組成物又は保存媒体中で使用して、医薬品の貯蔵期間を延ばすことができる。
医薬製剤及び投与経路
本発明の化合物及び組成物は、当該技術分野で周知のように、直接、又は好適な担体若しくは賦形剤とともに医薬組成物若しくは薬剤中で送達され得る。本発明の治療方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含むことができる。好ましい実施形態では、対象は、哺乳動物対象であり、最も好ましい実施形態では、対象は、ヒト対象である。
かかる化合物、組成物、又は薬剤の有効量は、最も有効かつ便利な投与経路、及び最も適切な製剤のように、日常的な実験によって容易に決定され得る。様々な製剤及び薬物送達システムが当該技術分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記参照）を参照されたい。
好適な投与経路としては、例えば、経口、直腸、局所、鼻腔、肺、眼、腸、及び非経口投与が挙げられ得る。非経口投与の主な経路としては、静脈内、筋肉内、及び皮下投与が挙げられる。二次的な投与経路としては、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、嚢内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、髄腔内、子宮内、及び脳室内投与が挙げられる。治療される適応症は、薬物の物理的、化学的、及び生物学的特性とともに、使用される製剤のタイプ及び投与経路、並びに局所的又は全身的送達が好ましいかどうかを決定する。
本発明の化合物の医薬剤形は、即時放出、制御放出、持続放出、又は標的薬剤送達システムで提供され得る。一般的に使用される剤形としては、例えば、溶液及び懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル及びパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟質又は硬質シェルカプセル、坐薬、膣坐薬、インプラント、非結晶性又は結晶性粉末、エアロゾル、並びに凍結乾燥製剤が挙げられる。使用される投与経路に応じて、例えば、シリンジ及び針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケータ、又は特殊フラスコなど、特別なデバイスが薬物の適用又は投与に必要とされ得る。医薬剤形は、多くの場合、薬物、賦形剤、及び容器／閉鎖システムで構成される。不活性成分とも称される１つ以上の賦形剤が、本発明の化合物に添加されて、薬物の製造、安定性、投与、及び安全性を改善又は促進することができ、所望の薬剤放出プロファイルを達成するための手段を提供することができる。したがって、薬物に添加される賦形剤のタイプは、例えば、薬物の物理的及び化学的特性、投与経路、並びに製造手順などの様々な要因に依存し得る。薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で入手可能であり、様々な薬局方に列挙されるものを含む。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、日本薬局方（ＪＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、及び英国薬局方（ＢＰ）；ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ．
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＥＤＲ）の出版物、例えば、Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ（１９９６）、Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ，Ｅｄｓ． （２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹなどを参照されたい。［０１４９］本発明の化合物の医薬剤形は、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、融解、造粒、糖衣錠作製、錠剤化、懸濁、押出し、スプレー乾燥、微粒子化、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスなど、当該技術分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。上述のように、本発明の組成物は、活性分子の医薬用途の調製物への加工を容易にする、１つ以上の生理学的に許容される不活性成分を含み得る。
適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。静脈内注射については、例えば、組成物は、必要に応じて、例えば、製剤ｐＨを調整するためのリン酸塩、ヒスチジン、又はクエン酸塩を含む生理学的に適合性のある緩衝剤、及び例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張化剤を使用して、水溶液中で製剤化され得る。経粘膜又は経鼻投与については、半固形、液体製剤、又はパッチが好ましくあり得、場合によっては浸透促進剤を含有する。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。経口投与については、化合物は、液体又は固形の剤形で、及び即時又は制御／持続放出製剤として製剤化され得る。対象による経口摂取に好適な剤形としては、錠剤、ピル、糖衣錠、硬質及び軟質シェルカプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。化合物はまた、例えば、カカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。
固形経口剤形は、賦形剤を使用して取得され得、賦形剤としては、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾燥及び湿潤）、溶解遅延剤、潤滑剤、流動促進剤、抗付着剤、カチオン性交換樹脂、湿潤剤、抗酸化物質、防腐剤、着色剤、及び香味剤が挙げられ得る。これらの賦形剤は、合成源又は天然源であり得る。かかる賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化シリシウム、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸又はその塩、糖類（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカント粘液、植物油（水素化）、及びワックスが挙げられる。エタノール及び水は、顆粒化助剤として作用し得る。ある特定の場合では、例えば、味覚マスキングフィルム、胃酸耐性フィルム、又は放出遅延フィルムを用いた錠剤のコーティングが望ましい。着色剤、糖類、及び有機溶媒又は水と組み合わせた天然及び合成ポリマーは、多くの場合、錠剤をコーティングするために使用され、糖衣錠をもたらす。カプセルが錠剤よりも好ましい場合、その薬物粉末、懸濁液、又は溶液は、適合性のある硬質又は軟質シェルカプセル中で送達され得る。
一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚パッチ、半固形、又は液体製剤、例えば、ゲル、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）懸濁液、又は発泡体を介してなど、局所的に投与され得る。皮膚及び下層組織への薬物の浸透は、例えば、浸透促進剤の使用、水、有機溶媒、ワックス、油、合成及び天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む親油性、親水性、及び両親媒性賦形剤の適切な選択及び組み合わせ、ｐＨ調整、並びに錯化剤の使用によって調節され得る。イオントフォレシスなどの他の技術を使用して、本発明の化合物の皮膚浸透を調節し得る。経皮又は局所投与は、例えば、最小限の全身曝露を伴う局所送達が望ましい状況で好ましいであろう。
吸入による投与、又は鼻への投与については、本発明に従った使用のための化合物は、通常、例えば、メタン及びエタンに由来するハロゲン化炭素、二酸化炭素、又は任意の他の適切なガスなどの噴射剤の使用を伴う、加圧パック又はネブライザーからの溶液、懸濁液、エマルジョン、又は半固形エアロゾルの形態で便利に送達される。局所エアロゾルについては、ブタン、イソブテン、及びペンタンなどの炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、吸入器又は吹送器で使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジが製剤化され得る。これらは、典型的には、化合物の粉末ミックスと、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤と、を含有する。
注射による非経口投与のために製剤化された化合物及び組成物は、通常、滅菌されており、単位剤形、例えば、アンプル、シリンジ、注射ペン、又は複数回投与容器で提示され得、後者は通常、防腐剤を含有する。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとり得、緩衝剤、等張化剤、粘度増強剤、界面活性剤、懸濁剤及び分散剤、抗酸化物質、生体適合性ポリマー、キレート剤、並びに防腐剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射部位に応じて、ビヒクルは、水、合成油若しくは植物油、及び／又は有機共溶媒を含有してもよい。凍結乾燥生成物又は濃縮物を有するなど、特定の場合では、非経口製剤は、投与前に再構成又は希釈されるであろう。本発明の化合物の制御又は持続放出を提供するデポー製剤は、ナノ／マイクロ粒子、又はナノ／マイクロ若しくは非ミクロン化結晶の注射用懸濁液を含み得る。ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、又はそれらのコポリマーなどのポリマーは、当該技術分野で周知の他のものに加えて、制御／持続放出マトリックスとして作用し得る。他のデポー送達システムは、切開を必要とするインプラント及びポンプの形態で提示され得る。
本発明の化合物のための静脈内注射に好適な担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、イオン化化合物を形成するための水酸化ナトリウムなどの塩基を含有する水性溶液、等張化剤としてスクロース又は塩化ナトリウム、及び緩衝剤、例えば、リン酸塩又はヒスチジンを含有する緩衝剤を含む。例えばポリエチレングリコールなどの共溶媒が添加されてもよい。これらの水性系は、本発明の化合物を溶解するのに有効であり、全身投与時に低い毒性をもたらす。溶液系の構成成分の割合は、溶解度及び毒性特性を破壊することなく、かなり変化し得る。更に、構成成分の同一性は、変化し得る。例えば、ポリソルベート又はポロキサマーなどの低毒性界面活性剤が、ポリエチレングリコール又は他の共溶媒、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーが添加され得るように使用され得、他の糖類及びポリオールが、デキストロースの代わりになってもよい。
治療有効用量は、当該技術分野で周知の様々な技術を使用して最初に推定され得る。動物試験で使用される初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づいてもよい。ヒト対象に適切な投与量範囲は、例えば、動物試験及び細胞培養アッセイから取得されたデータを使用して決定され得る。ある特定のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、経口投与のために製剤化される。経口投与のための医薬製剤における本開示の化合物の例示的な用量は、約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約０．７～約５．０ｍｇ／ｋｇ対象体重、又は代替的に約１．０～約２．５ｍｇ／ｋｇ対象体重を構成する。経口投与のための典型的な投与レジメンは、週３回、週２回、週１回、又は毎日の経口投与のための医薬製剤の投与であろう。
薬剤、例えば、本発明の化合物の有効量又は治療有効量若しくは用量は、対象における症状の改善又は生存の延長をもたらす薬剤又は化合物の量を指す。かかる分子の毒性及び治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することによって、細胞培養物又は実験動物における標準的な医薬品手順によって決定され得る。毒性対治療効果の用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表され得る。高い治療指標を示す薬剤が好ましい。
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は医薬組成物の量である。投与量は特に、ほとんど又は全く毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び／又は利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路、投与量、及び投与間隔は、対象の状態の詳細を考慮して、当該技術分野で既知の方法に従って選択されなければならない。
投与量及び間隔は、所望の効果を達成するために十分である活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個々に調整され得る。ＭＥＣは、各化合物に対して変動するが、例えば、インビトロデータ及び動物実験から推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度とは関連していない場合がある。
投与される化合物又は組成物の量は、治療されている対象の性別、年齢、及び体重、苦痛の重症度、投与方法、並びに処方医師の判断を含む、様々な要因に依存し得る。
本化合物及び組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサーデバイスで提示されてもよい。かかるパック又はデバイスは、例えば、ブリスターパックなどの金属若しくはプラスチックのホイル、又はバイアルにあるようなガラス及びゴムストッパーを含み得る。パック又はディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を伴ってもよい。適合性のある薬学的担体に製剤化された本発明の化合物を含む組成物も調製され、適切な容器に入れられ、指示された状態の治療についてラベル付けされてもよい。
本発明のこれら及び他の実施形態は、本明細書の開示を考慮して当業者に容易に想到され、具体的に意図される。
ＨＰＬＣによる純度測定
化合物及びそれらの合成中間体の純度を、以下に記載される方法のうちのいずれか１つを使用する逆相ＨＰＬＣで決定した：
方法Ａ：移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）；勾配相：１．４分以内に５％Ｂから９５％Ｂへの増加、１．６分で９５％Ｂ（総実行時間：３分）；流量：２．３ｍＬ／分。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃。検出器：ＡＤＣ ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＥＳ－ＡＰＩ。
方法Ｂ：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：アセトニトリル；１．５分以内に５％から９５％Ｂ、１．５分で９５％Ｂ（総実行時間：３分）；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，４．６＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃。検出器：ＡＤＣ ＥＬＳＤ、ＤＡＤ（２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）、ＭＳＤ（ＥＳ－ＡＰＩ）。
例示的な化合物の合成
実施例１：化合物１の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロニコチネート
Figure 2023518543000082
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の６－クロロニコチン酸（５．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．３９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．４１ｇ、４７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロニコチネート（５．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率８１．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．８３分（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドラジンイルニコチネート
Figure 2023518543000083
エタノール（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロニコチネート（５．５ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６．４６ｇ、１２９．１１ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドラジンイルニコチネート（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、収率９２．７６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１９分（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート
Figure 2023518543000084
エタノール（２５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（２．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドラジンイルニコチネート（２．２７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／８）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（３．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、収率７６．９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９８分（方法Ａ）。
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸
Figure 2023518543000085
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（９００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．７７分（方法Ａ）。
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイルクロリド
Figure 2023518543000086
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。粗生成物（９００ｍｇ）を得て、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９６分（方法Ａ）。
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023518543000087
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０７．４３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイルクロリド（９００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率９３．１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６３分（方法Ａ）。
４－（１－（５－アセチルピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000088
無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウム（０．７６ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）の溶液に、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。混合物を０℃に加温し、更に１時間撹拌させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、４－（１－（５－アセチルピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２０．２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５０４分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５８－８．４３（ｍ，３Ｈ）、８．１８－８．０９（ｍ，３Ｈ）、７．７３－７．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２：化合物２の調製
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－プロピオニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000089
無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウム（０．７６ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）の溶液に、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例１からの中間体）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。混合物を０℃に加温し、更に１時間撹拌させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－プロピオニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１３．８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０１分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５６（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３：化合物３の調製
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－イソブチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000090
無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムイソプロピルマグネシウムクロリド（２．２９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、テトラヒドロピラン中１Ｍ）の溶液に、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例１からの中間体）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。混合物を０℃に加温し、更に１時間撹拌させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－イソブチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（１６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１０分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４：化合物４の調製
２－（４－シアノフェニル）酢酸メチル
Figure 2023518543000091
メタノール（１０．０ｍＬ）中の２－（４－シアノフェニル）酢酸（５．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（２０．０ｍＬ、３．０Ｎ）中の塩酸を０℃で添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、２－（４－シアノフェニル）酢酸メチル（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５４分（方法Ａ）。
（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
Figure 2023518543000092
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）中の２－（４－シアノフェニル）酢酸メチル（５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１４．０ｇ、１１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、冷却した。酢酸エチル及び水を溶液に添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（５．２０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７０分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
２－ブロモ－５－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2023518543000093
無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の３，６－ジブロモピリジン（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（８．２５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｎ）を窒素下で０℃において添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．８９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、２－ブロモ－５－（メチルスルホニル）ピリジン（１．４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５４分（方法Ａ）。
２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2023518543000094
エタノール（１０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（メタンスルホニル）－ピリジン（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．４３分（方法Ａ）。
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000095
エタノール（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１７．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９３分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．６８－８．７６（ｍ，２Ｈ）、８．４９－８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．１５－８．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８－７．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：化合物５の調製
２－（３－シアノフェニル）酢酸エチル
Figure 2023518543000096
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）酢酸エチル（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．２０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を窒素下で９０℃において１８．０時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）によって精製して、２－（３－シアノフェニル）酢酸エチル（１．７２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、収率８８．３％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．６５分（方法Ａ）。
（Ｅ）－２－（３－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
Figure 2023518543000097
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の２－（３－シアノフェニル）酢酸エチル（１．２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（４．７ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６．０時間撹拌し、冷却した。酢酸エチル及び水を溶液に添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）－２－（３－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１．３４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率８６．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５０分（方法Ａ）。
３－（５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000098
エタノール（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（３－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（１５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封管中で９０℃において１２．０時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、３－（５－ヒドロキシ－１－（５－メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２１．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５７分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６６－８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．４９－８．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３０－８．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５－７．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：化合物６の調製
２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸エチル
Figure 2023518543000099
４－ブロモ－３－メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素カリウム（３．８４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１２．０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸エチル（２．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．８７分（方法Ａ）。
（Ｅ）－２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル：
Figure 2023518543000100
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。酢酸エチル及び水を溶液に添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）によって精製して、（Ｅ）－２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率４７．２％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６８分（方法Ｂ）。
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルベンゾニトリル：
Figure 2023518543000101
エタノール（１０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（３９１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（３４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２．０時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率１３．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．７９分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．６４－８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．４８－８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．８０（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：化合物７の調製
５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Figure 2023518543000102
水／エタノール（３０．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中の２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２－（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１．１５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。水性塩酸（１０．０ｍＬ、３Ｎ）を溶液に添加し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５－ヒドロキシ－１－（５－メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．６３分（方法Ａ）。
５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Figure 2023518543000103
ジクロロメタン／メタノール（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１．６１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｎ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／２）によって精製して、５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７５分（方法Ａ）。
５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023518543000104
１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化リチウム（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｎ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌させた。溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２５分（方法Ａ）。
２－（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2023518543000105
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、２－（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５５分（方法Ａ）。
２－（４－（５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アセトニトリル
Figure 2023518543000106
１．４－ジオキサン／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリル（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、２－（４－（５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル））フェニル）アセトニトリル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５５分（方法Ｂ）。
２－（４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アセトニトリル
Figure 2023518543000107
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の２－（４－（５－メトキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アセトニトリル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．０４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アセトニトリル（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４２分（方法Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．４７－８．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９５－７．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２－７．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：化合物８の調製
２－（２－メトキシピリジン－４－イル）酢酸エチル
Figure 2023518543000108
無水テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－メチルピリジン（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１６．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、ｎ－ヘプタン中２．０Ｎ）を、窒素下で－７８℃において添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、炭酸ジエチル（３．７８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－オキソブタン酸エチル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９７分（方法Ａ）。
（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アクリル酸エチル
Figure 2023518543000109
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の２－（２－メトキシピリジン－４－イル）酢酸エチル（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、冷却した。酢酸エチル及び水を溶液に添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）によって精製して、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アクリル酸エチル（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率４４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６８分（方法Ｂ）。
４－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール
Figure 2023518543000110
エタノール（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アクリル酸エチル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２８分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４－８．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．６７－８．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９－８．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８－８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７－７．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：化合物９の調製
（Ｅ）－２－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
Figure 2023518543000111
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、冷却した。酢酸エチル及び水を溶液に添加し、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）－２－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリレート（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．０８分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
４－（４－ブロモフェニル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール
Figure 2023518543000112
エタノール（１０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（４－ブロモフェニル）－１－（５－メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．８８分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５０－８．５３（ｍ，３Ｈ）、７．９１－７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３－７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：化合物１０の調製
２－ブロモ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2023518543000113
１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨードピリジン（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（２３９．８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６７．０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（４５．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製して、２－ブロモ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（２２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率８１．１２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５５分（方法Ａ）。
２－ヒドラジンイル－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
Figure 2023518543000114
エタノール（２．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２２３．２ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１００℃において２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、２－ヒドラジンイル－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率９０．３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．０１分（方法Ｂ）。
４－（１－（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000115
エタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２１０．２９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（１６０．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（１－（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２４．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５０分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．５０－８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５－７．７９（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１：化合物１１の調製
２－（６－クロロピリジン－３－イル）オキサゾール
Figure 2023518543000116
無水テトラヒドロピラン（５．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン（１．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．２６ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を、窒素下で－７８℃において添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、塩化亜鉛（１８．７９ｍｇ、１８．７９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｎ）を添加した。混合物を室温に加温し、無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６１．７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びオキサゾール（６０５．６５ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、２－（６－クロロピリジン－３－イル）オキサゾール（９００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率７９．９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５１分（方法Ａ）。
２－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）オキサゾール
Figure 2023518543000117
エタノール（５．０ｍＬ）中の２－（６－クロロピリジン－３－イル）オキサゾール（７００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（７８１．２５ｍｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１００℃において２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、２－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）オキサゾール（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率７２．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．９９分（方法Ｂ）。
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000118
エタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（３２８．５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）オキサゾール（２５０．００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率３１．９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．７４分（方法Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５４（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６１-８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２：化合物１２の調製
２－（６－クロロピリジン－３－イル）チアゾール
Figure 2023518543000119
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン（５００．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチルスタンニル）チアゾール（１４５８．２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８２．３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密封管中で１００℃において３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、２－（６－クロロピリジン－３－イル）チアゾール（３５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７１９分（方法Ａ）。
２－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）チアゾール
Figure 2023518543000120
エタノール（３．０ｍＬ）中の２－（６－クロロピリジン－３－イル）チアゾール（３００．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン水和物（３．０ｍＬ、水中８５％）の混合物を、密封管中で１１０℃において３時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、２－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）チアゾール（１８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１２０分（方法Ｂ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（チアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000121
エタノール（８ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び２－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）オキサゾール（１６６．９７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（チアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．８９３分（方法Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５１（ｂｒ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３：化合物１３の調製
６’－クロロ－２，３’－ビピリジン
Figure 2023518543000122
１，２－ジメトキシエタン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（３９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（６－クロロピリジン－３－イル）ボロン酸（４７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６’－クロロ－２，３’－ビピリジン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．２０分（方法Ａ）。
６’－ヒドラジンイル－２，３’－ビピリジン
Figure 2023518543000123
エタノール（１０．０ｍＬ）中の６’－クロロ－２，３’－ビピリジン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１２０℃において一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６’－ヒドラジンイル－２，３’－ビピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５４分（方法Ａ）。生成物を次の工程に直接使用した。
４－（１－（［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000124
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び６’－ヒドラジンイル－２，３’－ビピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３８．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（１－（［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９．６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７１分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８１-８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，７．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９-７．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：化合物１４の調製
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000125
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（７０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０８分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５：化合物１５の調製
１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023518543000126
イソプロピルアルコール（２０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨードピリジン（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．５ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（１．２ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で１１０℃において１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（０．８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６７分（方法Ａ）。
１－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023518543000127
エタノール（４．０ｍＬ）中の１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１３０℃において１８時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、１－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６９分（方法Ｂ）。
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ－ニトリル
Figure 2023518543000128
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０８分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９９-８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．７０-８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６-２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２０-２．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：化合物１６の調製
５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン
Figure 2023518543000129
１，２－ジメトキシエタン／水（１０．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、５－（シクロプロピル－２－フルオロピリジン（２４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．２５分（方法Ａ）。
５－シクロプロピル－２－ヒドラジンイルピリジン
Figure 2023518543000130
エタノール（１０．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン（２４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１２０℃において一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、５－シクロプロピル－２－ヒドラジンイルピリジン（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５０分（方法Ａ）。生成物を次の工程に直接使用した。
４－（１－（５－（シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000131
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－２－ヒドラジンイルピリジン（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１８９分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１４-８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７-７．５３（ｍ，３Ｈ）、１．９６-１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１７：化合物１７の調製
５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリジン
Figure 2023518543000132
エタノール（２．０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロピリジン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４３４ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１２０℃において一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリジン（２７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．３３分（方法Ａ）。
４－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000133
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１８１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリジン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（９４．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３８分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１８：化合物１８の調製
４－（１－（５－クロロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000134
エタノール（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１５０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－２－ヒドラジンイルピリジン（９３．５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密封管中で９０℃において１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００／１）によって精製して、４－（１－（５－クロロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間５．０９５分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．１２（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１９：化合物１９の調製
４－（４－クロロフェニル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール
Figure 2023518543000135
エタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（４－クロロフェニル）アクリル酸エチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（１４７．８３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（４－クロロフェニル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（９５．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率３４．５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９３分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１-８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：化合物２０の調製
４－（４－フルオロフェニル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール
Figure 2023518543000136
エタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１２７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルホニル）ピリジン（実施例４からの中間体）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（４－フルオロフェニル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（９３．８ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０２分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．５８-８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）
実施例２１：化合物２１の調製
４－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000137
エタノール（１０．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（６１２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－ヒドラジンイルピリジン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（６８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９９分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６９-８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２２：化合物２２の調製
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2023518543000138
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－アミン（５００．０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（５５９．４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）及びトリエチルアミン（９０２．６ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌させた。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（８５０ｍｇ粗）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．５７７分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2023518543000139
エタノール（５．０ｍＬ）中のＮ－（６－フルオロピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（８５０．０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、水中８５％）の混合物を、密封管中で１１０℃において３時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１２ｍｇ粗）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８６７分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2023518543000140
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＮ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６６．９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－シクロプロパンカルボキサミド（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．３３０分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１－８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２７－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例２３：化合物２３の調製
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）プロピオンアミド
Figure 2023518543000141
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－アミン（５００．０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオニルクロリド（４９５．１６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、０．４７ｍＬ）及びトリエチルアミン（９０２．６０ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）プロピオンアミド（８０８ｍｇ粗）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４９８分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）プロピオンアミド
Figure 2023518543000142
エタノール（５ｍＬ）中のＮ－（６－フルオロピリジン－３－イル）プロピオンアミド（８００．００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、水中８５％）の混合物を、密封管中で１１０℃において３時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）プロピオンアミド（２９４ｍｇ粗）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３１７分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）プロピオンアミド
Figure 2023518543000143
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２００．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＮ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）プロピオンアミド（１５６．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）プロピオンアミド（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間４．３２２分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５１－８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．１８－８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４：化合物２４の調製
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023518543000144
ピリジン（２．５ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３８分（方法Ａ）。
Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023518543000145
エタノール（４．０ｍＬ）中のＮ－（６－フルオロピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１１０℃において一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（６－ヒドラジンイル－３－イル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３４分（方法Ａ）。生成物は、十分に純粋であり、次の工程に直接使用した。
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023518543000146
エタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（３４１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＮ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７４分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５：化合物２５の調製
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド
Figure 2023518543000147
ピリジン（５．０ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（６８９．７１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（９００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率９８．２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３２分（方法Ａ）。
Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド
Figure 2023518543000148
エタノール（５．０ｍＬ）中のＮ－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（９１０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．０５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１００℃において４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ－（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（８１０．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、８４．１１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．３６分（方法Ａ）。
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド
Figure 2023518543000149
エタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（２１２．９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮ－（６－ヒドラジニルピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（２００．００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１２時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２１．８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０１分（方法Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３２-８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６：化合物２６の調製
２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリジン
Figure 2023518543000150
 無水テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１．５１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（７．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、窒素下で－７８℃において添加した。混合物を－７８℃で５０分間撹拌し、ジメチルジスルフィド（１．１３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃に加温し、更に１時間撹拌させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって精製して、２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリジン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．８５分（方法Ａ）。
２－クロロ－５－（メチルスルフィニル）ピリジン
Figure 2023518543000151
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリジン（９００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（１．２６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、２－クロロ－５－（メチルスルフィニル）ピリジン（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．５５分（方法Ａ）。
２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルフィニル）ピリジン
Figure 2023518543000152
エタノール（１０．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルスルフィニル）ピリジン（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を８０℃で４．０時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、２－ヒドラジンイル－５－（メチルスルフィニル）ピリジン（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．３８分（方法Ａ）。
（６－クロロピリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン
Figure 2023518543000153
クロロホルム（５．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルスルフィニル）ピリジン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）（実施例１２の中間体）及びアジ化ナトリウム（２２３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で濃縮硫酸（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を５５℃で１６．０時間撹拌し、冷却した。反応物を氷水で希釈し、有機層を除去した。水相を、水酸化アンモニウム溶液の添加によって塩基性にするとすぐ、油が分離され、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、（６－クロロピリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３分（方法Ａ）。
（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン
Figure 2023518543000154
エタノール（１０．０ｍＬ）中の（６－クロロピリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を８０℃で４．０時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率８５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．３６分（方法Ａ）。
４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000155
エタノール（６．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封管中で９０℃において一晩撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５０分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６１－８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．３０－８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０３－８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１－７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：化合物２７の調製
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ニコチンアミド
Figure 2023518543000156
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（３５．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７４．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチノイルクロリド（実施例１の中間体）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ニコチンアミド（１７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２４分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８－８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ，４Ｈ）、７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８：化合物２８の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート
Figure 2023518543000157
ジクロロメタン／メタノール（２９．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（実施例１の中間体）（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２．０７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率１９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間２．４０分（方法Ａ）。
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸
Figure 2023518543000158
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で２．０時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．９８分（方法Ａ）。
４－（１－（５－イソシアナトピリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000159
トルエン（５．０ｍＬ）中の６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（１９４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗４－（１－（５－イソシアナトピリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、粗）を黄色シロップとして得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．０１分（方法Ａ）。粗生成物を次の工程に使用した。
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキサミド
Figure 2023518543000160
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の４－（１－（５－イソシアナトピリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、粗）及びモルホリン（１７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって精製して、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．９６分（方法Ａ）。生成物を次の工程に使用した。
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキサミド
Figure 2023518543000161
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中のＮ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（５０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（ギ酸塩）（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１８．６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２７分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０８－８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４７－３．４５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２９：化合物２９の調製
６－ヒドラジンイルピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023518543000162
エタノール（５．０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－スルホンアミド（１．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、水中８５％）を添加した。混合物を、密封管中で１００℃において４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、６－ヒドラジンイルピリジン－３－スルホンアミド（６００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．３２分（方法Ａ）。
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023518543000163
エタノール（８．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（４５２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び６－ヒドラジンイルピリジン－３－スルホンアミド（３７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６．０時間撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．７６分（方法Ａ）。
６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド及び６－（４－（４－シアノ－フェニル）－２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2023518543000164
ジクロロメタン／メタノール（１５．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／２）によって精製して、６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド及び６－（４－（４－シアノフェニル）－２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（２４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率６９％）の２つの異性体を、黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．６６分（方法Ａ）。２つの異性体を分離なしで次の工程に使用した。
Ｎ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド及びＮ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2023518543000165
無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド及び６－（４－（４－シアノフェニル）－２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（２４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、Ｎ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド及びＮ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－２－メチル－５－オキソ－２．５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率５８．３％）の２つの異性体を、黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．７３分（方法Ａ）。２つの異性体を分離なしで次の工程に使用した。
Ｎ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2023518543000166
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中のＮ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド及びＮ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アセトアミド（ギ酸塩）（１５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率８．９２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４２分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７７（ｂｒ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０：化合物３０の調製
（６－ブロモピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023518543000167
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（２７５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（１５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１００℃において一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、（６－ブロモピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率１２．１％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３６分（方法Ａ）。
（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023518543000168
エタノール（５．０ｍＬ）中の（６－ブロモピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、水中８５％）を添加した。混合物を８０℃で４．０時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して、（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．３６分（方法Ａ）。
４－（１－（５－（ジメチルホスホリル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023518543000169
エタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－シアノフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（６－ヒドラジンイルピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（８０．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封管中で１００℃において一晩撹拌し、冷却して固体を沈殿させた。固体を逆分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（１－（５－（ジメチルホスホリル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（ギ酸塩）（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率９．３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４８分（方法Ａ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．５１－８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．３１－８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１０－８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１：化合物３１の調製
４－（５－クロロピリジン）－２－イル）－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール
Figure 2023518543000170
化合物を、５－クロロピリジン－２－酢酸を使用して、４－（５－ヒドロキシ－１－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾニトリル（実施例４）の調製手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２：化合物３２の調製
３－メチル－４－ビニルベンゾニトリル
Figure 2023518543000171
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチルベンゾニトリル（６．１４ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．８７ｇ、１２５．３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（８．４０ｇ、６２．６９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、得られた混合物を、ブライン（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（３０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：５０）によって精製して、６．７４ｇの所望の生成物を油として得た。ＧＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４３（Ｍ）＋。
２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸
Figure 2023518543000172
ＤＭＥ（４００ｍＬ）及び水（９６ｍＬ）中の３－メチル－４－ビニルベンゾニトリル（６．７４ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．２０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。オキソン（５７．９７ｇ、９４．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、得られた混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（３０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をスラリーによって精製して、３．４ｇの粗生成物を固体として得て、これを更なる精製なしで次の工程に直接使用した。
２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸メチル
Figure 2023518543000173
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸（３．４０ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（７ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。混合物を室温で４０分間撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、得られた混合物を直接濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ－Ｈｅｘ＝１：５０～１：１０）によって精製して、１．６６ｇの所望の生成物を油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
（Ｚ）－２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル
Figure 2023518543000174
ＤＭＦ－ＤＭＡ（６ｍＬ）中の２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）酢酸メチル（１．６６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、得られた混合物を直接濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ－Ｈｅｘ＝１：５０～１：５）によって精製して、２．０ｇの所望の生成物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
４－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルベンゾニトリル
Figure 2023518543000175
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（４－シアノ－２－メチルフェニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（０．３４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．６４ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって示されるように反応が完了した後、得られた混合物を直接濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ－Ｈｅｘ＝１：５０～１：１０）によって精製して、２８７ｍｇの所望の生成物を油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
２，３－ジクロロ－５－（メチルチオ）ピリジン
Figure 2023518543000176
０℃の濃縮ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリジン－３－アミン（０．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＮＯ２水溶液（０．３２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１ｍＬの水）を５分間にわたって滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過して、無機塩を除去した。溶液を、アセトニトリル（２．５ｍｌ）中のＭｅＳＮａ（１．２９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２０％）及びＮａＢＦ４（３．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０分間にわたって０℃で滴加した。得られたオレンジ色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるように反応が完了した後、反応物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４５６ｍｇの所望の生成物を黒色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２，３－ジクロロ－５－（メチルスルホニル）ピリジン
Figure 2023518543000177
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－（メチルチオ）ピリジン（０．４６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．８５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、反応物を室温で３．５時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるように反応が完了した後、混合物を直接濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の残渣を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（３０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ－Ｈｅｘ＝１：５０～１：２０）によって精製して、４６０ｍｇの所望の生成物を固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）。
４－（１－（３－クロロ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルベンゾニトリル
Figure 2023518543000178
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した。２，３－ジクロロ－５－（メチルスルホニル）ピリジン（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、得られた混合物を直接濃縮して乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１ｍｇの所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３：化合物３３の調製
Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023518543000179
化合物を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、Ｎ－（６－（４－（４－シアノフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）モルホリン－４－カルボキサミド（実施例２８）の調製手順に従って合成した。
ビトロアッセイはＰＨＤ阻害を実証する
酵素的半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値を、本発明の選択された化合物上で決定した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）アッセイを利用して、完全長ヒトプロリル－４－ヒドロキシラーゼドメイン（ＰＨＤ）酵素、ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、及びＰＨＤ３に対するＰＨＤ阻害剤の酵素的半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値を決定した。ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイは、蛍光シグナルを発生させる、ヒドロキシル化ＨＩＦ－１αペプチドと、ＶＨＬ、ＥｌｏＢ、及びＥｌｏＣ（ＶＢＣ）によって形成される複合体との特異的結合に基づいて開発された。ＴＲ－ＦＲＥＴのテルビウム（Ｔｂ）－ドナー（抗モノクローナル抗体、抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド）及びＤ２－アクセプター（ストレプトアビジン［ＳＡ］－Ｄ２）は、それぞれＶＢＣ複合体及びＨＩＦ－１αペプチドに連結される。ＶＢＣ複合体は、水酸化されたときにＨＩＦ－１αペプチドに特異的に結合し、ＴＲ－ＦＲＥＴドナーからアクセプターへのエネルギー移動を可能にする（図１）。
材料及び方法
特に断りがない限り、全ての化学物質及び材料は、標準的な実験室グレードであり、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
試薬
ＴＲ－ＦＲＥＴ試薬
モノクローナル抗体、抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド（カタログ番号６１ＨＩ２ＴＬＡ）及びストレプトアビジン（ＳＡ）－Ｄ２（カタログ番号６１０ＳＡＤＬＡ）を、ＣｉｓＢｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。
アミノ酸５４７～５８１を表し、プロリン５６４ ＰＨＤ２ヒドロキシル化部位を含むＮ末端ビオチン化ＨＩＦ－１α Ｃ３５合成ペプチドを、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ，ＵＳＡ）から購入した。
組換えタンパク質
ＶＢＣ複合体
Ｈｉｓタグ付き組換えＶＨＬタンパク質、ＥｌｏＢ、ＥｌｏＣ複合体（Ｈｉｓ－ＶＢＣ）は、Ａｘｘａｍ（Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）によって供給された。組換えヒトＶＨＬ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［ＮＣＢＩ］アクセッション番号ＮＰ＿００５４２．１）は、アミノ酸５５～２１３のＣ末端にＨｉｓタグを含有し、ＶＨＬ－Ｈｉｓと称される。ＶＨＬ－Ｈｉｓを、完全長ヒトＥｌｏＢ（ＮＣＢＩアクセッション番号Ｑ１５３７０．１）及び完全長ヒトＥｌｏＣ（ＮＣＢＩアクセッション番号Ｑ１５３６９．１）と、Ｅ．ｃｏｌｉ中で共発現させ、Ｈｉｓ－ＶＢＣ複合体として、ニッケル－ニトリロ三酢酸（Ｎｉ－ＮＴＡ）カラム上の親和性クロマトグラフィーによって精製した。純度（約８０％）を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって評価した。
ＰＨＤ１
組換えヒトＰＨＤ１タンパク質（カタログ番号８１０６４、ロット番号２４７１７００１）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＨＤ１を、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ（分子量４４．９ｋＤａ）とともに、完全長タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿５４２７７０．２）としてバキュロウイルス発現系で発現させた。純度（９０％超）をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって評価した。
ＰＨＤ２
完全長ヒトＰＨＤ２酵素を、Ｂｅｒｙｌｌｉｕｍ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）によるバキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）発現系を用いて産生した。ＰＨＤ２構築物は、ＰＨＤ２のアミノ酸１～４２６（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ［ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ］／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＧＺＴ９．１）、並びにＮ末端にＨｉｓタグ及びタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位を含有した。構築物をＳｆ９昆虫細胞中で発現させ、Ｎｉ－ＮＴＡカラムによって精製して、ＴＥＶプロテアーゼで消化してＨｉｓタグを除去した。最終切断タンパク質の純度を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって評価し、９４％超純粋であることがわかった。
ＰＨＤ３
組換えヒトＰＨＤ３タンパク質（分子量３１．１ｋＤａ）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。これを、Ｎ末端６－Ｈｉｓタグ（カタログ番号８１０３３、ロット番号２４４１７００１）とともに、完全長タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０７１３５６．１）としてＥ．ｃｏｌｉ中で発現させた。純度をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって評価し、７５％超純粋であることがわかった。
ＰＨＤ阻害剤。
小分子ＰＨＤ阻害剤を合成し、それらの同一性を本明細書に記載されるように確認した。
ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ手順
ＰＨＤ阻害剤化合物を、白色３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅマイクロプレート（カタログ番号６００７２９０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）中、１０μＬの反応体積でＰＨＤ酵素と予めインキュベートした。このために、５μＬのＰＨＤ阻害剤化合物を希釈緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸］ｐＨ７．５、５０ｍＭの塩化ナトリウム［ＮａＣｌ］、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、０．０１％の精製ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］）で連続希釈し、ＰＨＤ酵素を含有する希釈緩衝液中で４倍濃縮物として調製した５μＬのＰＨＤ酵素ミックス（６０ｎＭのＰＨＤ１、２０ｎＭのＰＨＤ２、１４０ｎＭのＰＨＤ３）、４０μＭの硫酸第一鉄アンモニウム（ＦＡＳ）、４ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム（Ｎａ）と混合した。プレートを、回転なしで室温において３０分間インキュベートした。
次いで、２０ｎＭのＨｉｓ－ＶＢＣ、１．３２ｎＭのモノクローナル抗体、抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールドを含有する希釈緩衝液中で４倍濃縮物として調製した、５マイクロリットルのＶＢＣ／抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールドミックスを添加した。この工程のすぐ後に、１２０ｎＭのビオチン標識ＨＩＦ－１α Ｃ３５、１３２ｎＭのＳＡ－Ｄ２、４μＭの２－オキソグルタル酸塩（２－ＯＧ）を含有する希釈緩衝液中で４倍濃縮物として調製した、５μＬのＨＩＦ－１α Ｃ３５基質ミックスを添加して、２０μＬの最終反応体積に達した。
最終アッセイ反応物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、１μＭの２－ＯＧ、１０μＭのＦＡＳ、１ｍＭのアスコルビン酸Ｎａ、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、０．０１％の精製ＢＳＡ、３０ｎＭのビオチン標識ＨＩＦ－１α Ｃ３５、５ｎＭのＨｉｓ－ＶＢＣ、０．３３ｎＭのモノクローナル抗体、抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ－クリプテートゴールド、３３ｎＭのＳＡ－Ｄ２、及びＰＨＤ酵素（１５ｎＭのＰＨＤ１、５ｎＭのＰＨＤ２、又は３５ｎＭのＰＨＤ３）を希釈化合物とともに含有した。
ＰＨＤ阻害剤化合物のＩＣ５０の測定については、反応物を室温で１０分間インキュベートし、次いで、３４０ｎｍの励起波長、並びに６１５ｎｍ及び６６５ｎｍの発光波長で、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）上で読み取った。データは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）によって自動的に計算された、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍでの信号強度の商を表す。ＩＣ５０値（平均、標準偏差、平均の標準誤差、幾何平均、及び９５％信頼区間）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、４パラメータ曲線適合を使用して決定し、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍの計算比に対してプロットされた化合物濃度を表す。ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを化合物の各濃度で３回実施し、アッセイを独立して３回繰り返した。
Ｋｉを、次のチェン・プルソフ方程式に基づいてＩＣ５０から計算した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［２－ＯＧ］／Ｋｍ）
ＰＨＤ１アッセイ及びＰＨＤ２アッセイの両方における２－ＯＧの最終濃度は、１ｕＭである。ＰＨＤ１の２－ＯＧのＫｍは、１２．７ｎＭであると決定され、一方で、ＰＨＤ２の２－ＯＧのＫｍは、２２．６ｎＭであると決定された。
例示的な化合物
Figure 2023518543000180
Figure 2023518543000181
Figure 2023518543000182
Figure 2023518543000183
Figure 2023518543000184
現行の説明から、当業者は、本発明の必須特性を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な使用及び条件に適合するために本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。
本出願で引用される米国又は外国の全ての参考文献、特許、又は出願は、本明細書に記載されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。いかなる矛盾が生じる場合にも、本明細書に文字通り開示される資料が優先する。

Claims (173)

  1. 式Ａの化合物、
    Figure 2023518543000185
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＮ又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
    Ａｒ２は、ハロゲン；アミノ；アミド；ＯＨ；スルホニル基；スルフィニル基；カルボキシル基；ホスホリル基；Ｃ３－６シクロアルキル；スルホニル基又は＝Ｏで任意に置換されたＣ３－６ヘテロシクロアルキル；カルボニル又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリド－２－イルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａｒ１が、
    Figure 2023518543000186
     であり、式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
    Ｙ及びＺは独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    ｍは、１、２、３、又は４である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒ１が、である、請求項２に記載の化合物
    Figure 2023518543000187
     。
  4. Ａｒ１が、
    Figure 2023518543000188
     であり、式中、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. Ａｒ２が、
    Figure 2023518543000189
     であり、式中、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ２０は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｐは、１、２、又は３であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａｒ２が、
    （ａ）
    Figure 2023518543000190
     であり、式中、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択されるか、
    又は
    （ｂ）
    Figure 2023518543000191
     であり、式中、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１若しくはＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、若しくはＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、若しくはカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ若しくはＣ１－３アルキルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ３、若しくはＮ（ＣＨ３）２であるか、
    又は
    Ｒ２１が、
    Figure 2023518543000192
     若しくはＣＨ２ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ａｒ２が、
    Figure 2023518543000193
     であり、式中、
    （ａ）Ｒ３は、シクロアルキル、又はＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであるか、
    あるいは
    （ｂ）Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  9. 前記シクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルが、
    Figure 2023518543000194
     からなる群から選択されるか、又は
    前記任意に置換されたヘテロアリールが、
    Figure 2023518543000195
     からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 式Ｉ：
    Figure 2023518543000196
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
    Ｙ及びＺは独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
    Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｐは、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  11. 式ＩＩ：
    Figure 2023518543000197
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
    Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
    Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｐは、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  12. 式ＩＩＩ：
    Figure 2023518543000198
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ７Ｒ８、ＳＯＲ９、ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＮＨＲ１１、ＰＯＲ１２Ｒ１３、ハロゲン、シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３アルキル若しくはフェニルで任意に置換されたヘテロアリール、又は１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
    Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１６及びＲ１７は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｐは、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  13. 式ＩＶ：
    Figure 2023518543000199
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
    Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式ＩＶａ：
    Figure 2023518543000200
     の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１ａは、ＣＮ又はハロゲンであり、
    Ｒ２は、水素又はＣ１－３アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、フェニル、又はＮＲ１８Ｒ１９であり、
    Ｒ８は、ＮＨ又はＮＣＨ３であり、
    Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１ａが、ハロゲンである、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１ａが、Ｃｌである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ７が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１３～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ７が、ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ７が、ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ７が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
  26. Ｒ７が、Ｃ３－５シクロアルキルである、請求項１３～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ７が、シクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ７が、シクロペンチルである、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ７が、フェニルである、請求項１３～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ７が、ＮＲ１８Ｒ１９であり、式中、Ｒ１８及びＲ１９は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである、請求項１３～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１８及びＲ１９が独立して、Ｈである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ１８が、Ｈであり、Ｒ１９が、Ｃ１－３アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｒ１９が、ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ１８及びＲ１９が独立して、ＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物。
  35. Ｒ８が、ＮＨである、請求項１３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ８が、ＮＣＨ３である、請求項１３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 式Ｖ：
    Figure 2023518543000201
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ１ａであり、
    Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、又はフェニルであり、
    Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  38. Ｘが、Ｎである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｘが、ＣＲ１ａである、請求項３７に記載の化合物。
  40. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ１ａが、ハロゲンである、請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｒ１ａが、Ｃｌである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ１ａが、Ｆである、請求項４１に記載の化合物。
  44. Ｒ１ａが、Ｂｒである、請求項４１に記載の化合物。
  45. Ｒ１ａが、Ｃ１－３アルコキシである、請求項３９に記載の化合物。
  46. Ｒ１ａが、メトキシである、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｒ１ａが、Ｈである、請求項３９に記載の化合物。
  48. Ｒ１ａが、ＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
  49. Ｒ１ａが、ＣＨ２ＣＮである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ１ａが、ＯＨである、請求項３９に記載の化合物。
  51. Ｚが、ＣＨである、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｚが、Ｎである、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１が、Ｈである、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、Ｃ１－３アルキルである、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、Ｃ１－３アルコキシである、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ１が、メトキシである、請求項５６に記載の化合物。
  58. Ｒ１が、ＣＮである、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ２が、Ｈである、請求項３７～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルである、請求項３７～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルである、請求項３７～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ６が、ＣＨ３である、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｒ６が、ＮＲ１６Ｒ１７であり、式中、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである、請求項３７～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ６が、ＮＨ２である、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ６が、ＮＨＣＯＲ１５であり、式中、Ｒ１５は、Ｃ１－３アルキルである、請求項３７～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ６が、フェニルである、請求項３７～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  68. 式ＶＩ：
    Figure 2023518543000202
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、シクロアルキル、又はＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  69. 式ＶＩａ：
    Figure 2023518543000203
     の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ２は、水素又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ３は、シクロアルキル、又はＳＯ２Ｒ１４若しくは＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ２が、Ｈである、請求項６８又は６９に記載の化合物。
  71. Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルである、請求項６８又は６９に記載の化合物。
  72. Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ３が、シクロアルキルである、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項７３に記載の化合物。
  75. Ｒ３が、ＳＯ２Ｒ１４又は＝Ｏで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルである、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000204
     である、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000205
     である、請求項７５に記載の化合物。
  78. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000206
     である、請求項７５に記載の化合物。
  79. 式ＶＩＩ：
    Figure 2023518543000207
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  80. 式ＶＩＩａ：
    Figure 2023518543000208
     の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ２は、水素又はＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ１１は、ＣＯＲ２１又はＳＯ２Ｒ２２であり、
    Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである、請求項７９に記載の化合物。
  81. Ｒ２が、Ｈである、請求項７９又は８０に記載の化合物。
  82. Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルである、請求項７９又は８０に記載の化合物。
  83. Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項８２に記載の化合物。
  84. Ｒ１１が、ＣＯＲ２１であり、式中、Ｒ２１は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又はＣ１－３アルキルである、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ２１が、ヘテロシクロアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
  86. Ｒ２１が、
    Figure 2023518543000209
     である、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｒ２１が、
    Figure 2023518543000210
     である、請求項８５に記載の化合物。
  88. Ｒ２１が、シクロアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
  89. Ｒ２１が、シクロプロピルである、請求項８８に記載の化合物。
  90. Ｒ２１が、Ｃ１－３アルキルである、請求項８４に記載の化合物。
  91. Ｒ２１が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９０に記載の化合物。
  92. Ｒ１１が、ＳＯ２Ｒ２２であり、式中、Ｒ２２は、ＮＲ２３Ｒ２４、又はカルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ２２が、カルボキシルで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、請求項９２に記載の化合物。
  94. Ｒ２２が、ＣＨ３である、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｒ２２が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９３に記載の化合物。
  96. Ｒ２２が、ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項９３に記載の化合物。
  97. Ｒ２２が、ＮＲ２３Ｒ２４であり、式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルである、請求項９３に記載の化合物。
  98. Ｒ２２が、ＮＨＣＨ３である、請求項９７に記載の化合物。
  99. Ｒ２２が、Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項９７に記載の化合物。
  100. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2023518543000211
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  101. 式ＶＩＩＩａ：
    Figure 2023518543000212
     の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１００に記載の化合物。
  102. Ｒ３が、ヘテロアリールである、請求項１００又は１０１に記載の化合物。
  103. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000213
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  104. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000214
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  105. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000215
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  106. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000216
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  107. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000217
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  108. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000218
     である、請求項１０２に記載の化合物。
  109. Ｒ３が、Ｃ１－３アルキル又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１００又は１０１に記載の化合物。
  110. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000219
     である、請求項１０９に記載の化合物。
  111. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000220
     である、請求項１０９に記載の化合物。
  112. Ｒ３が、
    Figure 2023518543000221
     である、請求項１０９に記載の化合物。
  113. 式ＩＸ：
    Figure 2023518543000222
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
    Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  114. 式ＩＸａ：
    Figure 2023518543000223
     の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１ａは、ＣＮ又はハロゲンであり、
    Ｒ１０は、Ｃ１－３アルキル又はＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、
    Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルである、請求項１１３に記載の化合物。
  115. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項１１３又は１１４に記載の化合物。
  116. Ｒ１ａが、ハロゲンである、請求項１１３又は１１４に記載の化合物。
  117. Ｒ１ａが、Ｃｌである、請求項１１６に記載の化合物。
  118. Ｒ１０が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１１３～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｒ１０が、ＣＨ３である、請求項１１８に記載の化合物。
  120. Ｒ１０が、ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１１８に記載の化合物。
  121. Ｒ１０が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１８に記載の化合物。
  122. Ｒ１０が、ＮＨＳＯ２Ｒ２０であり、式中、Ｒ２０は、Ｃ１－３アルキルである、請求項１１３～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  123. Ｒ２０が、ＣＨ３である、請求項１２２に記載の化合物。
  124. 式Ｘ：
    Figure 2023518543000224
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ９は、Ｃ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  125. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項１２４に記載の化合物。
  126. Ｒ１が、Ｈである、請求項１２４又は１２５に記載の化合物。
  127. Ｒ２が、Ｈである、請求項１２４～１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｒ９が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１２４～１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｒ９が、ＣＨ３である、請求項１２８に記載の化合物。
  130. 式ＸＩ：
    Figure 2023518543000225
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｐは、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  131. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項１３０に記載の化合物。
  132. Ｒ１が、Ｈである、請求項１３０又は１３１に記載の化合物。
  133. Ｒ２が、Ｈである、請求項１３０～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. ｐが、１である、請求項１３０～１３３のいずれか一項に記載の化合物。
  135. 式ＸＩＩ：
    Figure 2023518543000226
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３が、ハロゲンであり、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物。
  136. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項１３５に記載の化合物。
  137. Ｒ１が、Ｈである、請求項１３５又は６に記載の化合物。
  138. Ｒ２が、Ｈである、請求項１３５～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒ３が、Ｃｌである、請求項１３５～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒ３が、Ｂｒである、請求項１３５～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  141. Ｒ３が、Ｆである、請求項１３５～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  142. 式ＸＩＩＩ：
    Figure 2023518543000227
     に従った構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
    Ｒ１は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキル、及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＯＨ、又はＣＮで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ２は毎回独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－３アルキルであり、
    ｍは、１、２、３、又は４である、請求項１に記載の化合物。
  143. Ｒ１ａが、ＣＮである、請求項１４２に記載の化合物。
  144. Ｒ１が、Ｈである、請求項１４２又は１４３に記載の化合物。
  145. Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１４２～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  146. Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１４５に記載の化合物。
  147. Ｒ１２が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１４２～１４６のいずれか一項に記載の化合物。
  148. Ｒ１２が、ＣＨ３である、請求項１４７に記載の化合物。
  149. Ｒ１３が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１４２～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｒ１３が、ＣＨ３である、請求項１４９に記載の化合物。
  151. 前記化合物が、
    Figure 2023518543000228
    Figure 2023518543000229
    Figure 2023518543000230
    、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  152. 少なくとも１つの水素原子が、重水素原子で置き換えられている、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  153. 請求項１～１５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  154. ＰＨＤ活性によって媒介された疾患を治療するための方法であって、請求項１～１５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
  155. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、虚血再灌流損傷である、請求項１５４に記載の方法。
  156. 前記虚血再灌流損傷が、脳卒中、心筋梗塞、及び急性腎損傷から選択される、請求項１５５に記載の方法。
  157. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、炎症性腸疾患である、請求項１５４に記載の方法。
  158. 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１５７に記載の方法。
  159. 前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項１５７に記載の方法。
  160. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、がんである、請求項１５４に記載の方法。
  161. 前記がんが、結腸直腸がんである、請求項１６０に記載の方法。
  162. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、肝疾患である、請求項１５４に記載の方法。
  163. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１５４に記載の方法。
  164. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、心血管疾患である、請求項１５４に記載の方法。
  165. ＰＨＤ活性によって媒介された前記疾患が、眼の疾患又は状態である、請求項１５４に記載の方法。
  166. 前記眼の前記疾患又は状態が、放射線網膜症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び眼虚血から選択される、請求項１６５に記載の方法。
  167. 前記疾患が、貧血である、請求項１５５に記載の方法。
  168. 前記貧血が、慢性腎疾患に関連する貧血である、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記疾患が、慢性腎疾患である、請求項１５４に記載の方法。
  170. 前記疾患が、高酸素症に関連している、請求項１５４に記載の方法。
  171. 前記疾患が、未熟児網膜症である、請求項１７０に記載の方法。
  172. 前記疾患が、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）である、請求項１７０に記載の方法。
  173. 前記疾患が、虚血性心疾患、心臓弁膜症、うっ血性心不全、急性肺損傷、肺線維症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肝不全、肝線維症、及び肝硬変から選択される、請求項１５４に記載の方法。
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