JP2021534152A - Ａｓｋ１阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物：〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中で定義されるとおりである〕、及びその薬学的に許容される塩、ならびにそれらを使用及び製造する方法を提供し、式（Ｉ）には、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物が含まれる。これらの化合物は、例えばアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害の治療に有用であり得る。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１８年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／７１８，６２２号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での出願日の利益を主張するものであり、参照によりこの内容全体を本明細書に援用する。
技術分野
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）を阻害する特定の薬剤、ならびにそのような薬剤を作製する及び使用する方法を提供する。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、ＭＡＰ３Ｋ５としても知られ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端プロテインキナーゼ（「ＪＮＫ」）及びｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化させる分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーのメンバーである（Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１は、進化的に保存されたストレス応答性の分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）である。マウスにおいて、ＡＳＫ１は、心臓、脳、肺、肝臓及び腎臓、ならびに発達中の皮膚、軟骨及び骨に発現することが見出されている（Ｔｏｂｉｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３９（３），９０５−１０）。ＡＳＫ１は細胞死の中心的調節因子であり、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、小胞体（ＥＲ）ストレス及び異常タンパク質応答（ＵＰＲ）、ミトコンドリアストレス、細菌感染、カルシウム流入量増加、ＤＮＡ損傷、ＵＶ放射線、ウイルス感染、熱ショック、浸透圧ショック、内毒素リポ多糖（ＬＰＳ）、ＦａｓＬ、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１などの炎症促進性サイトカインによる活性化を含めた様々な形態の細胞ストレスによって誘発されるいくつかのストレス起因性受容体媒介細胞死経路に関与する（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６，１３４５−１３５５、Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５，６，５８７−５９２、Ｔｏｂｉｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００１，２，２２２−２２８、Ｈａｙａｋａｗａ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ Ｂ Ｐｈｙｓ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．２０１２，８８（８），４３４−５３、Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．２００３，２８（１），２３−２９、Ｔｉｂｂｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９９，５５（１０），１２３０−１２５４、Ｈａｔｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．２００９，７，１−１０、Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７，４８，１−８．２７、Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００７，４０，１−６）。
ＡＳＫ１は、これらのシグナルに応答してＴｈｒ８３８における自己リン酸化によって活性化を受け、そして今度はＭＡＰ２Ｋ、例えばＭＫＫ３／６及びＭＫＫ４／７をリン酸化し、その後、これらがそれぞれｐ３８及びＪＮＫ ＭＡＰＫをリン酸化し活性化させる。ＪＮＫ及びｐ３８経路の活性化は、細胞死、分化及び炎症性サイトカインの産生に関係するストレス応答を引き起こす。非ストレス条件では、ＡＳＫ１は、その抑制物質であるチオレドキシン（Ｔｒｘ）との結合によって（Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｂｏ Ｊ．１９９８，１７，２５９６−２６０６）、及びＡＫＴとの会合によって（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ １９９９，９６，８５１１−８５１５）、不活性状態に保たれる。
ＡＳＫ１は、細胞死経路においてのみならず、サイトカイン応答を含めた炎症反応及び自然免疫応答ならびに細胞分化においても不可欠な役割を担っている。ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は、細胞種に応じてアポトーシスまたは他の細胞応答をもたらし得る。ＡＳＫ１の活性化及びシグナル伝達は、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、自己免疫障害及び代謝障害を含めた多種多様な疾患において重要な役割を果たすことが報告された。加えて、ＡＳＫ１は、心臓、脳及び腎臓の虚血及び再灌流に続いて起こる臓器損傷を媒介することに関係があるとされた（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．ＢＢＲＣ ２００５，３３３，５６２−５６７、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００３，７４−３７−４３、Ｔｅｒａｄａ ｅｔ ａｌ．ＢＢＲＣ ２００７，３６４：１０４３−４９）。
したがって、ＡＳＫ１阻害剤として機能することができる新規な化合物が必要とされている。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021534152
 〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは独立して１つ以上のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々、Ｃ１−４アルキルまたはハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである〕、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＳＫ１調節剤としての活性を有し得る。詳しくは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩はＡＳＫ１阻害剤であり得る。
本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
一態様において、本発明は、対象におけるＡＳＫ１の阻害に応答する障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を上記対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
本発明には、ＡＳＫ１の阻害に応答する障害の治療のための医薬を製造するための、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も含まれる。さらには、ＡＳＫ１の阻害に応答する障害を治療する方法に使用するための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
他の特徴または利点は、いくつかの実施形態についての以下の詳細な説明、及び別記の特許請求の範囲から明らかとなろう。
定義
本明細書中で使用する場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語及びその変化形（「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など）は、相反する明確な記述がなされていないかあるいは文脈から明らかでない限り、非限定的であることを意図している。つまり、相反する明確な記述がなされていないかあるいは文脈から明らかでない限り、「含む」は、「含むがそれに限定されない」などを意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、飽和の分岐型または非分岐型炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは６〜２０個の炭素原子を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し直鎖型または分岐型であり得る不飽和の炭化水素基を指す。２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基が望まれ得る。アルケニル基は、炭素−炭素二重結合を１、２または３個、またはそれより多く含有していてよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し直鎖型または分岐型であり得る不飽和の炭化水素基を指す。２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基が望まれ得る。アルキニル基は、炭素−炭素三重結合を１、２または３個、またはそれより多く含有していてよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
基の中の炭素原子の数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ−ｘｘ」によって明記され、式中、ｘ及びｘｘは整数である。例えば「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、（１）３〜１０個の環構成員もしくは特に３〜８個の環構成員、３〜７個の環構成員、３〜６個の環構成員もしくは５〜７個の環構成員もしくは４〜７個の環構成員を有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であり、その４個以下（例えば、１、２、３または４個）がヘテロ原子であってもよく、ヘテロ原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃが酸化されたもの（例えば、Ｃ（Ｏ））であり得、Ｎが酸化されたもの（例えば、Ｎ（Ｏ））もしくは第四級化されたものであり得、Ｓが任意選択的に、スルホキシド及び／またはスルホンに酸化されたものであり得る、飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式（例えば架橋環系またはスピロ環系）の環系；または（２）ヘテロアリール基を指す。本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、Ｎが酸化されたもの（例えば、Ｎ（Ｏ））または第四級化されたものであり得、Ｓが任意選択的に、スルホキシド及びスルホンに酸化されたものであり得る、５員または６員単環式芳香環系を指す。一実施形態では、ヘテロシクリルは３〜７員飽和単環式または３〜６員飽和単環式または５〜７員飽和単環式の環、または４〜７員飽和単環式の環である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜７員単環式または３〜６員単環式または５〜７員単環式の環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６〜７員二環式の環である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、４〜７員単環式の非芳香環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、スピロまたは架橋二環式の６〜８員環である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、及びヘテロアリール環、例えば、アゼチル、チエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニルなどが挙げられる。
一実施形態では、ヘテロシクリルは４〜７員単環式ヘテロシクリルである。４〜７員単環式複素環系の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル及びチアゼピニルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル」は、４〜７個の環構成員を有する飽和の単環式ヘテロシクリルである。４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。一実施形態では、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
本明細書中で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」は、５個または６個の環構成員を有する単環式芳香族ヘテロシクリルを指す。５員または６員ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。一実施形態では、５員または６員ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びテトラジニルである。別の実施形態では、５員または６員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルである。
「架橋環系」という用語は、本明細書中で使用される場合、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上（好ましくは１〜３個）の原子によって環の２つの非隣接原子が連結（架橋）されたカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系である。架橋環系は６〜８個の環構成員を有し得る。
「スピロ環系」という用語は、本明細書中で使用される場合、各々独立してカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される２つの環を有し、２つの環構造が１つの環原子を共有している、環系である。スピロ環系は５〜８個の環構成員を有する。
本明細書中で使用する場合、「カルボシクリル」という用語は、炭素原子数３〜７、炭素原子数３〜６または５〜７の飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数３〜７、炭素原子数３〜６または炭素原子数５〜７の飽和の単環式または二環式またはスピロ炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｅｎｔｙｌ）、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキルを指す。
本明細書に提供される化合物が、安定な無毒の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、化合物を薬学的に許容される塩として調製及び投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシラート、メタンスルホナート、アセテート、シトラート、マロナート、タルタラート、スクシナート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタラート、及びα−グリセロホスフェートを形成する酸によって形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含めて無機塩が形成されてもよい。
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性である化合物と、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸とを反応させることによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作ることもできる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基からの塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれ得る。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級または第三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、またはアミン上の置換基の少なくとも２つが異なってよく、またアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルなどであり得る混合ジ−及びトリ−アミンの塩が含まれ得る。２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しているアミンも、含まれる。アミンの例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれ得る。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含めたカルボン酸アミドが有用となることがある。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子中に１つ以上の不斉中心を含有し得る。本開示によれば、立体化学の指定がないいかなる構造も、純粋または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体（例えばジアステレオマー及び鏡像異性体）、及びその混合物（例えばラセミ混合物または鏡像異性的に濃縮された混合物）を全て包含するものと理解されるべきである。そのような光学活性体の調製のし方は当技術分野でよく知られている（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性な出発物質からの合成、不斉合成、またはキラルな固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離）。本開示の方法に使用される化合物の特定の立体異性体が名称または構造によって表現されている場合、化合物の立体化学純度は少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学純度」は、全ての立体異性体を合わせた重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。本開示の方法に使用される化合物の特定の立体異性体が、単一の鏡像異性体を表す名称または構造によって表現されている場合、化合物の鏡像体純度は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「鏡像体純度」は、所望の立体異性体とその鏡像異性体とを合わせた重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
本開示の化合物は互変異性体として存在する可能性があり、混合物及び別個の互変異性体が考えられる。加えて、いくつかの化合物は多形を呈し得る。
明確にするために記すが、本発明の化合物には、式（Ｉ）及び本明細書に開示される例または実施形態のいずれかに存在している原子のあらゆる同位体が含まれる。例えば、Ｈ（すなわち水素）は、水素の１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態を表し、Ｃは、炭素の１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含めた任意の同位体形態を表し、Ｏは、酸素の１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含めた任意の同位体形態を表し、Ｎは、窒素の１３Ｎ、１４Ｎ及び１５Ｎを含めた任意の同位体形態を表し、Ｐは、リンの３１Ｐ及び３２Ｐを含めた任意の同位体形態を表し、Ｓは、硫黄の３２Ｓ及び３５Ｓを含めた任意の同位体形態を表し、Ｆは、フッ素の１９Ｆ及び１８Ｆを含めた任意の同位体形態を表し、Ｃｌは、塩素の３５Ｃｌ、３７Ｃｌ及び３６Ｃｌを含めた任意の同位体形態を表す。好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物はその中に原子の同位体をその天然に存在する量で含む。しかしながら、ある場合には、１つ以上の原子において、通常はより少ない量で存在しているであろう特定の同位体が濃縮されていることが望ましい。例えば、１Ｈは通常、９９．９８％よりも多い量で存在しているであろうが、本発明の化合物は、Ｈが存在している１つ以上の位置において２Ｈまたは３Ｈが濃縮されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、例えば水素に重水素同位体が濃縮されている場合に、重水素の濃縮を表すために記号「Ｄ」を使用することがある。一実施形態では、本発明の化合物に放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが濃縮されている場合、それらは薬物及び／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用となり得る。本発明がＡＳＫ１活性を阻害するそのような同位体形態を全て包含することは、理解されるべきである。
本発明の化合物
第１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2021534152
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、変数の定義は上に定義されているとおりである。
第２の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2021534152
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、変数は式（Ｉ）について上に定義されているとおりである。
第３の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021534152
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、変数は式（Ｉ）について上に定義されているとおりである。
第４の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2021534152
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、変数は式（Ｉ）について上に定義されているとおりである。
第５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＲ１ａであり、上記Ｃ１−６アルキルは１〜３個のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０は出現毎に独立してハロ及び−ＯＲ１ａから選択され、
残りの変数については第１、第２、第３または第４の実施形態で定義されているとおりである。
第６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２であり、残りの変数については第１、第２、第３、第４または第５の実施形態で定義されているとおりである。
第７の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、及び５員または６員ヘテロアリールは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
残りの変数については第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態で定義されているとおりである。
第８の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
残りの変数については第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態で定義されているとおりである。
第９の実施形態において、第７または第８の実施形態に記載の５員または６員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される。
第１０の実施形態において、第８または第９の実施形態に記載の４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される。
第１１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021534152
 であり、
残りの変数については第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態で定義されているとおりである。
第１２の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルは１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−６アルキルが出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、
残りの変数については第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０または第１１の実施形態で定義されているとおりである。
第１３の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルであり、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルは各々、１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、または−ＯＲ３０ａであり、上記Ｃ１−３アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａは出現毎に独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
残りの変数については第１２の実施形態で定義されているとおりである。
第１４の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2021534152
 であり、
残りの変数については第１２の実施形態で定義されているとおりである。
第１５の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３であり、残りの変数については第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態で定義されているとおりである。具体的な実施形態においてＲ４はＨである。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＲ１ａであり、上記Ｃ１−６アルキルは１〜３個のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０は出現毎に独立してハロ及び−ＯＲ１ａから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルは１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、上記Ｃ１−６アルキルは出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＲ１ａから選択され、上記Ｃ１−６アルキルは１〜３個のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０は出現毎に独立してハロ及び−ＯＲ１ａから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルであり、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルは１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、または−ＯＲ３０ａであり、上記Ｃ１−３アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａは出現毎に独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである。
第１６の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
Figure 2021534152
 で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたは−ＯＲ１ａであり、前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、上記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、上記Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは各々、１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立してＣ１−３アルキルまたはハロであり、上記Ｃ１−３アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されている。
第１７の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり、
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
Figure 2021534152
 であり、
Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
Figure 2021534152
 である。
第１８の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−エトキシ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−エチル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−エチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−エチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−エトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−エトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−エトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−シクロペンチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−イソブチル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−イソブチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−アリル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−アリル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−アリル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−アリル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−プロピル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
第１９の実施形態において、本発明の化合物は、遊離化合物またはその薬学的に許容される塩として実施例の節に開示される化合物のいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は重水素を含む。
本発明の組成物及び方法
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＳＫ１の活性を低下させるかあるいはＡＳＫ１の特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を与えるために使用され得る。
本発明の１つの態様は、対象におけるＡＳＫ１の阻害に応答する障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を上記対象に投与することを含む、当該方法を含む。
ＡＳＫ１はＲＯＳまたはＥＲストレス関係の疾患機序に関与することが研究によって実証されており、ＡＳＫ１阻害剤が様々なヒト疾患において治療的役割を果たす可能性があることを示唆している。小胞体（ＥＲ）におけるミスフォールドタンパク質の蓄積はＥＲストレスを引き起こし、ＥＲ機能の障害を招く。異常タンパク質応答（ＵＰＲ）は、機能を回復させるためのＥＲ質制御システムである。長引くＥＲストレスまたはＵＰＲの機能不全によってアポトーシスシグナル伝達が誘導される。神経変性疾患におけるＡＳＫ１活性化の役割には、ＥＲ及び酸化ストレス機序が両方とも関与している。
いくつかの実施形態では、ＡＳＫ１の阻害に応答する障害には、神経変性障害、心血管疾患、代謝（例えば糖尿病）障害、炎症性疾患、虚血に続いて起こる損傷、自己免疫障害、破壊性骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維化（腎線維症）、腎損傷（Ｔｅｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，３６４（４），１０４３−９２００７）、糖尿病性腎臓病／糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝疾患、呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺損傷）、心臓再灌流障害（Ｇｅｒｃｚｕｋ ＰＺ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２，６０（３），２７６−８２．）、心肥大、心臓線維症（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１４（７），９３７−４３．）、エネルギー代謝障害、がん（例えば、肝臓癌、胃癌（Ｈａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１１，１０８（２），７８０−５）、及び感染症（例えば敗血症）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、神経変性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患には、アルツハイマー病、海馬硬化症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ハンチントン病、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、封入体筋炎、パーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、ピック病、プリオン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性脳卒中、大脳虚血、低酸素症、ならびにグルタミン酸神経毒性が含まれる。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択される。
ＡＬＳは、脳及び脊髄の神経細胞を侵す進行性の神経変性疾患である。ＡＬＳにおける運動ニューロンの進行性の変性は最終的にその死滅を招く。運動ニューロンが死滅すると、筋肉運動を開始及び制御する脳の能力が失われる。自発的筋活動が徐々に侵されるにつれて人々は、話す、食べる、動く及び呼吸する能力を失い得る。疾患後期の患者は完全麻痺状態になり得る。
Ｆａｓ受容体が誘発するマウス初代運動ニューロンの死滅にはＡＳＫ１が必要であり、ｍｕｔＳＯＤ１運動ニューロンがこの機序を介して死滅に対する感受性の増大を示すことが、試験管内での試験によって示されている（Ｒａｏｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００２，３５（６），１０６７−８３）。突然変異ＳＯＤ１タンパク質はＡＳＫ１の活性化によって運動ニューロン死を引き起こす。ＡＳＫ１経路の活性化は、ｍｕｔＳＯＤ１運動ニューロンにおいて増進され、ＳＯＤ１マウス疾患進行の早期において作用する（Ｗｅｎｇｅｎａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４，１０２７（１−２），７３−８６、Ｈｏｌｓｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００５，１０４５（１−２），１８５−９８）。細胞内でＡＳＫ１はｍｕｔＳＯＤ１発現細胞における細胞傷害シグナル伝達を媒介し、ｍｕｔＳＯＤ１運動ニューロンにおける生存促進経路の保護的作用はＡＳＫ１の阻害を必要とする（Ｐｅｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１４，４９（１）：１３６−４８）。
遺伝子導入マウス試験では、ＡＳＫ１の遺伝子欠失（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２００８，２２（１１），１４５１−６４）及び薬理学的阻害（Ｆｕｊｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０１６，２５（２），２４５−５３）はどちらも、ＡＬＳのＳＯＤ１＿Ｇ９３Ａ遺伝子導入マウスモデルにおける運動ニューロン喪失の軽減及び寿命の増大／延長、ならびに神経炎症の軽減を示した。
パーキンソン病は、黒質と呼ばれる領域を含めた脳の様々な部分における細胞の喪失に起因する神経系の障害である。黒質細胞は、運動の協調を可能にする脳内でのシグナルの伝達を担う化学伝達物質であるドパミンを産生する。ドパミンの減少はニューロンが正常な制御なしに発火する原因となり、患者が運動を統率または制御し難くなる。パーキンソン病は、臨床医によって運動障害と分類されるいくつかの疾患の１つである。
ドパミン作動性細胞喪失のミトコンドリア複合体１阻害剤ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）モデルにおいて、ＡＳＫ１欠損マウスはＭＰＴＰ病変に対して比較的耐性であることが示された。ＭＰＴＰによって誘導されるドパミンニューロン毒性及び運動失調も、ＡＳＫ１ノックアウトマウスでは神経炎症と同様に軽減され、ＡＳＫ１阻害の保護的作用が示唆された（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏｓＯｎｅ ２０１２；７（１），ｅ２９９３５）。別のＭＰＴＰモデルでは、ＡＳＫ１活性をなくすことでドパミン作動性細胞の喪失も軽減された（Ｋａｒｕｎａｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００７，２１（９），２２２６−３６）。
モデル系において、パーキンソン病を含めたアルファシヌクレイノパチーにおけるアルファシヌクレインなどの病原性タンパク質の蓄積、ならびにその過剰発現及び凝集は、神経炎症及び酸化ストレス増加に関連している。ＡＳＫ１が欠損しているアルファシヌクレイン遺伝子導入マウスは、改善された運動機能を示す（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＢｉｏｌＡｇｉｎｇ ２０１５，３６（１），５１９−２６）。
さらに、６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ、ドパミン作動性細胞の喪失を引き起こす毒素）モデルにおいて、ＡＳＫ１シグナル伝達カスケードの減弱はドパミン作動性ニューロン喪失に対する防御をもたらす（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１，３１（１），２４７−６１）。
ＡＤは、記憶、思考及び行動に関する問題の原因となる認知症の一種である。ＡＤにおいて脳細胞は変性及び死滅し、記憶及び精神機能の定常的低下を引き起こす。ＡＤは、特徴的な病状であるアミロイドベータ（Ａβ）斑及びタウタングルを引き起こすＡβペプチド及び過剰リン酸化タウのレベルの上昇を特徴とする。
ＡＳＫ１活性化はＡＤに関連している可能性がある。有毒なＡβペプチドで処理されたニューロンは酸化ストレス（ＲＯＳ）のために毒性の増大を示す。Ａβペプチドへの曝露はＡＳＫ１活性化を招く（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５，５５（１），２２７−３２）。ＡβがＲＯＳ媒介ＡＳＫ１活性化によって誘発するニューロン死は、Ａβ誘導神経毒性の肝要な機序である（Ｋａｄｏｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００５，１２（１），１９−２４）。ＡＳＫ１は、ＲＯＳによって誘導されるＪＮＫ活性化及びアポトーシスにも必要とされる。
ハンチントン病は、脳の神経細胞の進行性破壊（変性）を引き起こす遺伝性疾患である。ハンチントン病はヒトの機能的能力に広範な影響を及ぼし、大抵は運動、思考（認知）及び精神の障害を招く。ＨＴＴ遺伝子の突然変異はハンチントン病の原因となる。ＨＴＴ遺伝子は、ハンチンチンと呼ばれるタンパク質を作るための指令を提供する。このタンパク質の機能は未知であるが、それは脳の神経細胞（ニューロン）において重要な役割を担っていると見受けられる。
ハンチントン病を引き起こすＨＴＴ突然変異には、ＣＡＧトリヌクレオチドリピートとして知られるＤＮＡセグメントが関与する。このセグメントは、続けて複数回出現する一連の３つのＤＮＡ構成単位（シトシン、アデニン及びグアニン）からなる。普通、ＣＡＧセグメントは遺伝子内で１０〜３５回反復している。ハンチントン病の人々においては、ＣＡＧセグメントが３６〜１２０超の回数で反復している。３６〜３９回のＣＡＧリピートを有する人々がハンチントン病の徴候及び症候を発症するかどうかは分からないが、４０回以上のリピートを有する人々は必ずと言ってよいほど障害を発症する。タンパク質合成の間、伸長したＣＡＧリピートは、いわゆるポリグルタミン鎖（「ポリＱ」）を形成する一連の連続グルタミン残基に翻訳される。そのようなポリグルタミン鎖は凝集の増加を起こしやすい。
ＡＳＫ１は、伸長したポリグルタミンリピートが引き金となって小胞体ストレスが誘発するニューロン細胞死に必須であることが研究によって示された（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６（１１），１３４５−５５）。
本発明の別の実施形態は、対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む当該方法を含む。
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、糖尿病、全身性強皮症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、視神経炎、及びシェーグレン症候群から選択される。
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。
多発性硬化症（ＭＳ）には、脳、脊髄及び視神経からなる中枢神経系（ＣＮＳ）に対して身体の免疫系の異常応答を差し向ける免疫媒介プロセスが関与している。免疫系は、神経線維を取り囲んで絶縁しているミエリンを攻撃する。ミエリンが損傷を受けると瘢痕組織が形成されるが（硬化症）、そこから疾患名が採られている。ＭＳ患者の２０パーセントは最初に視神経炎を呈し、ＭＳ患者の３０〜７０％は疾患（重度の視神経脊髄炎及び不可逆的視力喪失を来し得る視力低下）の過程で視神経炎を発症する。視神経炎は視神経の炎症であり、視神経症の最も一般的な形態である。
炎症、脱髄及び軸索変性の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて、ＡＳＫ１欠損マウスでは、ＡＳＫ１阻害剤で処理されたマウスと同様に、ＥＡＥの重症度が低減される。ＡＳＫ１の阻害剤は、ＥＡＥによって誘発される炎症を脊髄及び視神経の両方において抑制し、このことから、ＴＬＲ−ＡＳＫ１−ｐ３８経路が免疫関連の脱髄障害のための治療標的として役立つ可能性があることが示唆された（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．２（２０１０）５０４−５１５、Ａｚｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０１７，６３９，８２−８７）。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における心血管疾患を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
心血管疾患は、例えば、心不全（鬱血性心不全、拡張期心不全及び収縮期心不全を含む）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠状動脈症候群、糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び間欠性跛行のうちのいずれか１つまたは１つより多くのものに起因する心血管系（心臓及び血管）の疾患を指す。心血管疾患には、十分な量の血液を流すことができない心臓弁の機能不全に関連する疾患（例えば、弁狭窄症、弁閉鎖不全もしくは弁逆流症、先天性弁疾患、二尖弁性大動脈逆流症、または後天性弁疾患）も含まれる。
「間欠性跛行」は、末梢動脈疾患に関連する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」すなわちＰＡＤは閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の一種である。ＰＡＤは心臓及び脳の外側にある動脈を侵す。ＰＡＤの最も一般的な症候は、歩行時、階段を上る時または運動時の臀部、大腿部または下腿部の疼痛を伴う痙攣である。当該疼痛を間欠性跛行と呼ぶ。症候として間欠性跛行が記されている場合、ＰＡＤ及びＰＶＤを両方とも含むことを意図する。
不整脈は任意の異常心拍数を指す。徐脈は異常に遅い心拍数を指し、他方、頻脈は異常に速い心拍数を指す。本明細書中で使用する場合、不整脈の治療は、上室頻拍、例えば、心房細動、心房粗動、ＡＶ結節リエントリー性頻拍、心房頻拍及び心室頻拍（ＶＴ）、例えば、突発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、及びトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）の治療を含むことを意図する。
別の実施形態では、本発明は、対象における虚血を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
活性酸素種（ＲＯＳ）によるＡＳＫ１の活性化は、大脳虚血に続いて起こる脈管損傷及びニューロン死に関連付けられた。脳において、ＡＳＫ１発現の誘導が虚血後のアポトーシス細胞死を促進し、ＡＳＫ１発現のサイレンシングが脳梗塞を減らすことが、研究によって示されている（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ ＢｒａｉｎＲｅｓ．２０１１，１４１２，７３−７８）。虚血によって誘発される脳浮腫においてＡＳＫ１の阻害は保護的作用を発揮することが示された（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．２０１５，１５９５，１４３−１５５）。大脳虚血−再灌流モデルにおいてもＡＳＫ１活性化の防止は神経保護を発揮することが示された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，２２９，３６−４８）。中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞モデルにおいてＡＳＫ１阻害は、低酸素症／再灌流損傷モデルと同様にニューロン死の減少を示した（Ｃｈｅｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６，１０，２１３）。
脳卒中は、脳の領域への血流が断たれた場合に起こる。これが起こると脳細胞は酸素が枯渇して死滅し始める。出血性脳卒中は、脳動脈瘤破裂か、弱い血管漏出かのどちらかである。より一般的な出血性脳卒中である脳内出血は、脳の内部の血管が破裂して血液が周囲の脳組織に漏出した場合に起こる。クモ膜下出血は、脳と脳を覆っている組織との間のクモ膜下腔と呼ばれる領域における出血を伴う。この種の脳卒中は、破裂動脈瘤によって引き起こされることが最も多い。大脳（または脳）虚血は、代謝要求を満たすのに十分な血流が脳にない場合に起こる症状であり、脳卒中のサブタイプとみなされ得る。この結果として酸素供給の制限または脳低酸素症が生じ、脳組織の死滅、脳梗塞または虚血性脳卒中に至る。虚血性脳卒中は、血液を脳に運ぶ血管が血塊で塞がれた場合に起こる。塞栓性及び血栓性脳卒中は、虚血性脳卒中が起こり得る方途である。塞栓性脳卒中では、血塊または血液沈着物の断片が体内のどこか（大抵は心臓）で形成され、脳へ移動する。一旦脳に入ると血塊はその通過を遮るのに十分に細い血管へ移動する。血栓性脳卒中は、脳に血液を供給している動脈の１つの内部に形成される血塊によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における脳卒中を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、後天性脳損傷の一形態であるが、突発的な外傷が脳に損傷を生じさせた場合に起こる。外傷によって引き起こされた最初の脳損傷を逆転させるためにできることはほとんどないため、医療関係者は、ＴＢＩの個体を安定化させることに努め、さらなる損傷を防ぐことに集中する。主な重要事項には、脳及び残りの身体への適度な酸素供給量を確保すること、十分な血流量を維持すること、ならびに血圧を管理することが含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における外傷性脳損傷を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象における肝臓損傷を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）過量服用は、薬物によって引き起こされる肝臓損傷の最も一般的な形態である。ＪＮＫ活性化は、ＡＰＡＰ代謝中に生じた酸化ストレスの結末であり、壊死及びアポトーシス細胞死を伴った肝細胞損傷を来す。（Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８，１３５（４），１３１１−２１）。ＡＳＫ１阻害剤は、ＡＰＡＰによって引き起こされる肝臓損傷を防御することが示された（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５，２８６（１），１−９、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ．２０１６，９（３），２８３−７）。
本明細書中で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、交換可能に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、畜産動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には対象は、治療を必要とするヒトである。「治療を必要とする対象」は、本明細書中で指定される疾患を既に有している対象、または本明細書中で指定される疾患を発症するリスクを有する対象を指す。
本明細書中で使用する場合、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを意味する。効果は治療的なものであり得、これには、以下の結果のうちの１つ以上を部分的または実質的に得ることが含まれる：疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは完全に軽減すること；障害に関連する臨床症候もしくは指標を改善もしくは改良すること；疾患、障害もしくは症候群の進行を遅らせる、阻止する、もしくはその可能性を低くすること；及び／または疾患、障害もしくは症候群の発症を遅らせること。
対象に投与する、本明細書中に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、１０μｇ〜５００ｍｇであり得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入、脳槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または硝子体内投与することを含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、哺乳動物に、哺乳動物の体の中または表面で本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に代謝される化合物を局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入、脳槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または硝子体内投与することも含む。
したがって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば不活性な希釈剤または同化可能な可食担体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与され得る。それらを硬質または軟質ゼラチンカプセルの中に封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、またはそのまま患者の食事の食物の中に組み込んでもよい。経口治療投与のためには、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、内服錠、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤またはウェハ剤などの形態で使用してもよい。そのような組成物及び製剤は少なくとも約０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び製剤の百分率は、当然ながら変更されてもよく、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であることが好都合であり得る。そのような治療的に有用な組成物の中の活性化合物の量は、有効投薬量レベルが得られることになるような量であり得る。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは以下のものを含み得る：結合剤、例えば、トラガントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉もしくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；または甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、もしくは着香剤。
活性化合物は、輸注または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の液剤は、無毒の界面活性剤と任意選択的に組み合わせて水で調製され得る。
注射または輸注のための例示的な医薬剤形には、無菌水性溶液もしくは分散液、または即座に無菌の注射用もしくは輸注用の溶液もしくは分散液を調製することに適合した有効成分を含む無菌粉末が含まれ得る。あらゆる場合において最終的な剤形は製造及び保存の条件の下で無菌で流動性で安定でなければならない。
無菌注射液は、適切な溶媒に所要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙される様々な他成分と共に組み込むこと、及びそれに続いて濾過滅菌することによって調製され得る。無菌注射液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり得、これによって、予め滅菌濾過された溶液の中に存在している有効成分及び任意の望ましい追加成分の粉末を得ることができる。
例示的な固体担体には、微粉化された固体、例えば、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが含まれ得る。有用な液体担体としては、無毒な界面活性剤を任意選択的に用いて本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効な濃度で溶解または分散させることができる、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコール混和物が挙げられる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投薬量は、それらの試験管内での活性と、動物モデルにおける生体内での活性とを比較することによって決定され得る。マウス及び他の動物での有効投薬量をヒトに対して外挿する方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたく、参照によりこの全体を援用する。
治療に使用するために必要とされる本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択する特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療する症状の性質、ならびに患者の年齢及び症状によっても様々であり得、最終的には担当医師または臨床医の裁量に委ねられ得る。しかしながら、通常、用量は１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内とされ得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば１単位剤形に０．０１〜１０ｍｇ、または０．０５〜１ｍｇの有効成分を含む単位剤形で投与されるのが好都合であり得る。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、単回用量、または適切な間隔で投与される分割用量として提供されるのが好都合であり得る。
本開示の方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、細胞または対象への本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与について説明するものであり得る指示書とを含んだキットを含み得る。これは、当業者に知られている他のキットの実施形態、例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物を細胞または対象に投与する前に本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物を溶解または懸濁させるための（例えば無菌の）溶媒を含んだキットを含むと解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。
実施例１：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．６３ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で４時間加熱した。この時間の後、混合物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（約２ｍＬ）と共に細かく砕き、真空下で乾燥させて表題化合物を黄色の固体として得た（２２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。この時間の後、反応物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶離させる順相カラムによって精製して表題化合物を得た（３４ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（五重項，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：３−エトキシ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌと、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．３ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波刺激によって１１０℃で１時間加熱した。この時間の後、反応物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（約２ｍＬ）と共に細かく砕き、真空下で乾燥させて表題化合物を灰白色の固体（２０ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（五重項，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（３２８μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．２５ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波刺激によって１１０℃で１．５時間加熱した。この時間の後、混合物を少量のＭｅＯＨ（約１ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶離させる順相カラムによって精製して表題化合物を灰白色の固体（３４ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３６，６．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して生成物を合成して、凍結乾燥後に表題化合物を灰白色の粉末として得た（４８ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（五重項，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して生成物を合成して、凍結乾燥後に表題化合物を灰白色の粉末として得た（４８ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４９，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：１−エチル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−メトキシ−ピラゾール−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、１ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３．５時間加熱した。この時間の後、混合物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（約２ｍＬ）と共に細かく砕き、真空下で乾燥させて表題化合物を淡褐色の固体として得た（１３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（五重項，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．１７（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：１−ベンジル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ １４．４ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。この時間の後、反応物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（約５ｍＬ）と共に細かく砕き、ｖ下で乾燥させて表題化合物を淡褐色の固体として得た（１４２ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ），５．４６（五重項，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（６３ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４９，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−アミノピコリノヒドラジド
Figure 2021534152
 ６−アミノピコリン酸メチル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、純度５０％）を水（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の中に含んだ溶液を１００℃で２時間加熱した。この時間の後、揮発性物質を減圧下で除去して白色の生成物を得、これをトルエン（４０ｍＬ）と共蒸発して表題化合物を得た（９８０ｍｇ、９８％）。
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
Figure 2021534152
 １，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（２．６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を室温で６−アミノピコリノヒドラジド（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に添加し、反応物を７５℃で加熱し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、濾過して表題化合物を得た（１．５ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 （Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に溶解させた。その後、酢酸（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密閉チューブ内で１２０℃で一晩加熱した。この時間の後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を無色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を白色の固体として得た（１．４０ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（五重項，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（７０４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、４．６ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を真空下で乾燥させて表題化合物を得た（１１０ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９４（ｍ，２Ｈ），６．７４（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：（Ｒ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 Ｎ，６−ビス［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（９６６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に溶解させた。その後、酢酸（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密閉チューブ内で１２０℃で一晩加熱した。この時間の後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製表題生成物を無色の油として得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ １００％）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（８６０ｍｇ、８８％）。
ステップＢ：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−［（４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とをＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中に含んだ混合物に、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．３ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波刺激によって１１０℃で１時間加熱した。この時間の後、混合物を少量のＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（約１ｍＬ）と共に細かく砕き、真空下で乾燥させて表題化合物を灰白色の固体として得た（２６ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−８．０８（ｍ，３Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 Ｎ，６−ビス［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（６２８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９．０ｍＬ）に溶解させた。その後、酢酸（３．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密閉チューブ内で１２０℃で一晩加熱した。この時間の後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を無色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）による精製によって表題化合物を白色の固体として得た（５８０ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（五重項，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（５１５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、３．４ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た（９５０ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−８．０８（ｍ，３Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：１−エチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての１−エチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１７ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１−８．０４（ｍ，２Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．２１（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（（Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例３に記載の一般手順に従い、但し、３−エトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２７ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５６，７．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（Ｓ）−１−エチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４に記載の一般手順に従って、但し、３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての１−エチル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４−８．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（Ｓ）−３−エトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例３に記載の一般手順に従い、但し、（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２６ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．１０（ｍ，３Ｈ），６．７５（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．５４，７．０３，７．０３，３．３９，３．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：Ｎ−（６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 マイクロ波チューブ内の（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とシクロブタンアミン（１７１μＬ、２．００ｍｍｏｌ）との混合物にＭｅＣＮ（３ｍＬ）を添加し、続いて酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物をホットプレートで１２０℃で２４時間加熱した。この時間の後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、１００％ＥｔＯＡｃで溶離させる順相カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（１８８ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９（五重項ｄ，Ｊ＝９．５７，９．５７，９．５７，９．５７，２．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ−（６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例３に記載の一般手順に従い、但し、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての６−（４−シクロブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１８ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（五重項，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１７に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡでシクロプロパミンをシクロブタンアミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１０ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：Ｎ−（６−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１７に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡで３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミンをシクロブタンアミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１４ｍｇ、最後のステップで２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−８．０８（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：Ｎ−（６−（４−シクロペンチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１７に記載の一般手順に従い、ステップＡでシクロペンタンアミンをシクロブタンアミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２２ｍｇ、最後のステップで４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（五重項，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．５４−２．１２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：Ｎ−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１７に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡで２−メチルプロパン−２−アミンをシクロブタンアミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１７ｍｇ、最後のステップで４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．４４ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．４ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（９２ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 Ｎ，６−ビス［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（９５４ｍｇ、０．２０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解させた。その後、酢酸（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密閉チューブ内で１２０℃で一晩加熱した。この時間の後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を無色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製によって表題化合物を白色の固体として得た（２２３ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び６−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．４ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（１００ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び６−［４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（６１８μＬ、４．５ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．４５ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（１１０ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 Ｎ，６−ビス［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（４３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）の溶液に溶解させた。反応物を密閉チューブ内で１２０℃で一晩加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ １００％）による精製によって表題化合物を白色の固体として得た（５１０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．４１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び６−［４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．９３ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．７ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た（８３ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７及び実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラル分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍのカラムを使用し、ＣＯ２中で（Ｅｔ２ＮＨを０．１％含有する）３０％のＭｅＯＨを移動相として流速１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉで使用する）によって精製して、溶離順に下記を得た：
実施例２７（絶対立体化学は任意に割り当てた）（１１ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８（絶対立体化学は任意に割り当てた）（１２ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：（Ｓ）−６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 マイクロ波チューブ内の（Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（１．０５ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）との混合物にＭｅＣＮ（６ｍＬ）を添加し、続いて酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物をホットプレートで１２０℃で２４時間加熱した。この時間の後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶離させる順相カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（８０２ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．３４（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），３０．９０−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．６７−０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例３に記載の一般手順に従い、但し、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての（Ｓ）−６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（５０ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 （Ｅ）−Ｎ’−（６−（２−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５０１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（５５８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）との混合物にＭｅＣＮ（３ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物をホットプレートで１２０℃で２４時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製して、表題化合物を得た（２０３ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例３に記載の一般手順に従い、但し、３−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１９ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１及び実施例３２：（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−［６−［４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例３０からのもの）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍのカラムを使用し、ＣＯ２中でＥｔ２ＮＨ０．１％で２５％のＭｅＯＨを溶離液として流速１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉで使用する）によって分離して下記を得た：
実施例３１（絶対立体化学は任意に割り当てた）（１１ｍｇ、３２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．８４（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳＩ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２（絶対立体化学は任意に割り当てた）（８ｍｇ、２４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．８１（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳＩ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３及び実施例３４：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 １−メトキシプロパン−２−アミン（０．１２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］−６−［（Ｚ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）と酢酸（４．５ｍＬ）との混合物の中に含む溶液を９０℃で２０時間加熱した。この時間の後、得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮した。残った黄色の油をＭｅＯＨに溶解させ、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色の反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この時間の後、揮発性物質を除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×５０ｍｍのカラムを使用し、移動相としてＴＦＡ０．１％の水１００％（初期条件）から水８０％／ＭｅＣＮ２０％までを２０分掛けて流速５０ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を得た（１５６ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ダブル五重項，Ｊ＝４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｒａｃ−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とをＤＣＥ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の中に含む溶液に、３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（対応する酸クロリドを塩化チオニル中で１５分間加熱すること及び揮発性物質の除去によって得られたもの）（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、この時間の後、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、５０×２５０ｍｍのカラムを使用し、移動相として（０．１％のＴＦＡを含有する）水／ＭｅＣＮを９０／１０から１０／９０まで流速５０ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ダブル五重項，Ｊ＝４．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ、３０×２５０ｍｍのカラムを使用し、ＣＯ２中でＥｔ２ＮＨ０．１％で４０％のＭｅＯＨを移動相として流速１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉで使用する）によって精製して、溶離順に：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％；立体化学は任意に割り当てた）、及び（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％；立体化学は任意に割り当てた）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ダブル五重項，Ｊ＝４．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 １−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−アミン（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＮ−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］−６−［（Ｚ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．１ｇ ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）と酢酸（８ｍＬ）との混合物の中に含んだ溶液を２つの等しいバッチに分けてｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残った黄色の油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８４０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色の反応混合物を７０℃で６時間加熱した。揮発性物質を除去し、得られた残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：Ｎ−（６−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 反応バイアル内の６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（４１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、４ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。この時間の後、反応物をＭｅＯＨで失活させ、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮとの共蒸発を数回行った。粗残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＣ：ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−ピリジル］−３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド（２２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、０．４１ｍＬ）の溶液を０℃で添加した。１５分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって失活させた。その後、ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を水層と有機層との間で拡散させた。濾過によって表題化合物を白色の固体として単離した（７２ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６及び実施例３７：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ｒａｃ−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６ｍｇ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍのカラムを使用し、ＣＯ２中でＥｔ２ＮＨ０．１％で４５％のＭｅＯＨを移動相として流速１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉで使用する）によって精製して、溶離順に：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８ｍｇ、立体化学は任意に割り当てた）、及び（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８ｍｇ、立体化学は任意に割り当てた）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：４−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021534152
 ステップＡ：４−（３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021534152
 ４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］−６−［（Ｚ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）と酢酸（８ｍＬ）との混合物の中に含んだ溶液を２つの等しいバッチに分けてｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１００℃で１時間加熱した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残った黄色の油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製油をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４７０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色の反応混合物を７０℃で１時間で加熱した。揮発性物質を除去し、得られた残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：４−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−（３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液をｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１００℃で１時間加熱した。この時間の後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によって失活させた。その後、シリカゲル（２ｇ）を添加し、揮発性物質を除去した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、（５％のＮＨ４ＯＨを含有する）ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨを溶離液として使用する）、及びそれに続く質量分析ＨＰＬＣ精製（５〜６５％のＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（４％のＮＨ４ＯＨを含有する）を溶離液として使用する）を行って表題化合物を得た（２８ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ及びＢ：（Ｒ）−３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021534152
 実施例３８のステップＡ及びＢに記載の一般手順に従い、但し、（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１６ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を得た（９０ｍｇ、最後のステップで２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），５．５５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 （Ｒ）−３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３００μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、粗残渣を質量分析ＨＰＬＣ（５〜６５％のＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（４％のＮＨ４ＯＨを含有する）を溶離液として使用する）によって精製して表題化合物を無色の膜として得た（３５ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８４０μＬ、６ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液をｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１００℃で１時間加熱した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によって失活させ、その後、シリカゲル（２ｇ）を添加し、揮発性物質を除去した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ（５％のＮＨ４ＯＨ））によってラセミ体の表題化合物を得た（２８ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．００−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）−３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2021534152
 ｒａｃ−３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍのカラムを使用し、ＣＯ２中でＥｔ２ＮＨ０．１％で４０％のイソプロパノールを移動相として流速１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉで使用する）によって精製して、溶離順に：（Ｒ）−３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ，立体化学は任意に割り当てた）、及び（Ｓ）−３−（３−（６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、立体化学は任意に割り当てた）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．００−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２−メトキシエタン（３１．８ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５７．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して粘性物質を得、これにＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）を注ぎ入れ、飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１〜１／１）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を黄色の油として得た（２８ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ７．９０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ＮａＯＨ（９．８ｇ、２４５．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液に３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２８ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ／５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（１５ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）中に含む混合物を８０℃で５分間加熱した。この時間の後、混合物をＭｅＣＮと共蒸発濃縮して表題化合物を得た（８５ｍｇ、９８％）。
ステップＤ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とをＤＣＥ（１．００ｍＬ）の中に含んだ混合物に、ヒューニッヒ塩基（３４０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（×３）で再抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発した。生成物をカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）を溶離液として使用して精製して、凍結乾燥後に表題化合物を白色の粉末として得た（３５ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：１−イソブチル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡで１−クロロ−２−メチルプロパンを１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２７ｍｇ、最後のステップで１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（五重項，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７４，６．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：１−イソブチル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡでは１−クロロ−２−メチルプロパンを１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに使用し、ステップＤでは６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（８ｍｇ、最後のステップで１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−８．１３（ｍ，３Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７４，６．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡで２−（ブロモメチル）ピリジンを１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２２ｍｇ、最後のステップで１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミンＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）中に含んだ混合物を反応バイアル内で８０℃で６時間加熱した。この時間の後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を順相カラム（（１％のＥｔ３Ｎを含有する）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３／１で溶離させる）で精製して表題化合物を白色の固体として得た（７０ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の中に含んだ混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。この時間の後、反応物を１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）の添加によって中和し、真空中で蒸発して表題化合物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに使用して生成物を合成した。生成物を順相カラム（（１％のＥｔ３Ｎを含有する）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３／１で溶離させる）によって精製して表題化合物を淡褐色の油として得た（２８ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、１，２−ジブロモエタン（８６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）中に含んだ混合物を反応バイアル内で８０℃で３時間加熱した。反応を同じ条件の下で繰り返し、合わせた粗製混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、５０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させる順相クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（７８ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋。
ステップＢ：３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 １−（２−ブロモエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中に含んだ混合物を反応バイアル内で６０℃で１時間加熱した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た（８０ｍｇ、１００％）。
ステップＣ：３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の中に含んだ混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。この時間の後、混合物を１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）の添加によって中和し、次いでそれを真空中で濃縮して表題化合物を固体として得た（７１ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．８ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間加熱した。この時間の後、反応物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶離させる順相クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（２４ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４９，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、（クロロメチル）シクロプロパン（６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）中に含んだ混合物を反応バイアル内で８０℃で１時間加熱した。反応を同じ条件の下で繰り返し、合わせた粗製混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、３０〜４０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させる順相クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 １−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の中に含んだ溶液に１ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。この時間の後、混合物を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の添加によって酸性化し、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（１４６ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−ピラゾール−４−カルボン酸（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．８ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。この時間の後、混合物を少量のＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１／０〜３／１）で溶離させる順相クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を淡黄色の固体として得た（２４ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３６，６．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４７に記載の一般手順に従い、但し、ステップＣで（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１２ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．９８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３７，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−（６−（２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）と、酢酸（０．７ｍＬ）との混合物を反応バイアルに充填した。得られた混合物を１時間にわたって加熱還流した。質量分析ＨＰＬＣ（５〜６５％のＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（４％のＮＨ４ＯＨを含有する）を溶離液として使用する）による精製によって表題化合物を得た（７ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：１−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に（ブロモメチル）シクロプロパン（５．６８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．８５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３時間加熱した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮してＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍのカラムを使用し、水（０．２２５％のＨＣＯＯＨを含有する）及び２５％から５５％までのＭｅＣＮを移動相として流速１２０ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（１．１ｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．５７−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 １−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、１／１）溶液にＮａＯＨ（８１９ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（３Ｎ）の水溶液の添加によって混合物のｐＨを３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を褐色の固体として得た（８００ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 １−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（４ｍＬ）溶液を６０℃で１５時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して表題化合物を得た（２００ｍｇ、９１％）。
ステップＤ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２８℃で３０分間撹拌した。この時間の後、混合物をピリジンでｐＨ７〜８に調整し、ＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２８℃で２時間撹拌した。この時間の後、反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）及び２４％から５４％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を得た（９１ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１６０μＬ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃを含むヘプタン）による精製によって表題化合物を得た（３２５ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．００（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）の溶液に溶解させた。その後、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。この時間の後、反応物を１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た（１７０ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（２０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、８２５μＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（２９０ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＤで（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を白色の粉末として得た（２３ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７−８．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４９，７．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：（Ｒ）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＤで（Ｒ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を白色の粉末として得た（２３ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３−８．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＤで６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１９ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−１．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：１−アリル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−アリル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．７２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と、３−ブロモプロパ−１−エン（１．５９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含んだ混合物を８０℃で３時間撹拌した。この時間の後、反応物を水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を黄色の油として得た（１．５ｇ、６８％）。
ステップＢ：１−アリル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 １−アリル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１９ｇ、９０ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（７．２３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）とをＨ２Ｏ（１９０ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で３時間撹拌した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、次いでそれをＨＣｌ（３Ｍ）の水溶液の添加によって酸性化した。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥（凍結乾燥）させて表題化合物を白色の固体として得た（１３ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．１６−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−アリル−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−アリル−３−メトキシ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。この時間の後、反応物を少量のＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶離させる順相カラムによる精製によって表題化合物を得た（２００ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：１−アリル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例５５に記載の一般手順に従い、但し、６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１６８ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５−８．０４（ｍ，２Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７８，１０．５７，５．９０，５．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．３４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：（Ｓ）−１−アリル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例５５に記載の一般手順に従い、但し、（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１０ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１−８．０４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３７，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８２，１０．５４，５．９０，５．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．３４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−アリル−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ピリジル］−３−メトキシ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を（バルーンを使って）Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。この時間の後、固体を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物を灰白色の固体として得た（３５ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（五重項，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：３−メトキシ−１−プロピル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例５８に記載の一般手順に従い、但し、１−アリル−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを１−アリル−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ピリジル］−３−メトキシ−ピラゾール−４−カルボキサミドの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（４８ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４−８．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−２．００（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４４０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と、ヨードベンゼン（７９１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７１４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（４ｍＬ）中に含んだ混合物をＮ２で脱気し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２０〜１／１）を溶離液として使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３９０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含んだＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）の水溶液の添加によってｐＨ２〜３に酸性化した。固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（１５２ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（６ｍＬ）との混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１０８ｍｇ、粗製物）。
ステップＤ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮ２下で６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２９℃で１６時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．２２５％のＨＣＯＯＨを含有する）及び４８％から７８％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（２４ｍｇ、１３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（２．７９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含んだ溶液を１００℃でＮ２下で１７時間撹拌した。この時間の後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製物を得、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０５％ＨＣｌを含有する）及び１６％から３６％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（６００ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（２４３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、５／１）中に含んだ混合物を５０℃で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）水溶液の添加によって３〜４に調整し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（３００ｍｇ、６８％）。
ステップＣ：３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮ２下で（ＣＯＣｌ）２（１７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（５滴）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（１６２ｍｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＤ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２７７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下でＤＭＡＰ（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１７時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）及び２０％から５０％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（２９ｍｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．１６（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例６１に記載の一般手順に従い、但し、２−フルオロ−３−メチルピリジンを３−ブロモピリジンの代わりに使用して表題化合物を合成した。最終生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍのカラムを使用し、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３０％から６０％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（１４ｍｇ、最後の２ステップで９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例６１に記載の一般手順に従い、但し、５−ブロモピリミジンを３−ブロモピリジンの代わりに使用して表題化合物を合成した。最終生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍのカラムを使用し、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び２３％から５３％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（３４ｍｇ、最後の２ステップで９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例６１に記載の一般手順に従い、但し、２−クロロピラジンを３−ブロモピリジンの代わりに使用して表題化合物を合成した。最終生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）及び２４％から５４％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（２２ｍｇ、最後の２ステップで８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．６６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１７時間、Ｎ２下で撹拌した。この時間の後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ約３〜４に調整し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た（３２０ｍｇ、１８％）。
ステップＢ：１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例６０のステップＢ及びＣに記載の一般手順に従い、但し、１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに使用して生成物を合成した。最終生成物を、シリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０〜２０／１）によって溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色の固体として得た（２３７ｍｇ、２ステップで４９％）。
ステップＣ：１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下でシアン化亜鉛（９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（４６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、ＭｅＣＮ及び２６％から５６％までのＨ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）を移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８２（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例６１に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡで４−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンの代わりに使用して生成物を合成した。最終生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と共に細かく砕くことによって精製して表題化合物を灰色の固体として得た（１２０ｍｇ、最後の２ステップで６５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（５８．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１０．３ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。この時間の後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、２ＮのＨＣｌでｐＨ約３に調整した。得られた固体を濾過し、回収及び凍結乾燥を行って表題化合物を黄色の固体として得た（１０ｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５３（ｂｒ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（９０ｍＬ）で処理し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して粗製表題化合物を灰白色の固体として得た（１０ｇ、粗製物）。
ステップＣ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１０ｇ、粗製物、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（６．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ピリジン（１０ｍＬ）及びＤＭＡＰ（７．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２９℃で０．５時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、固体を水及びＭｅＯＨで洗浄し、次いでそれを凍結乾燥させて粗製表題化合物を白色の固体として得た（１２ｇ、８０％、２ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＤ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、６ｍＬ）溶液にＮ２下でトリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この時間の後、反応物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５ｍｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、ＭｅＣＮ及び２３％から５３％までのＨ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）を移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を灰白色の固体として得た（３７ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン／水（１０ｍＬ、１０：１）溶液にＮ２下でシクロプロピルボロン酸（１０７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）及び３０％から６０％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を得た（４６ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９４−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：１−（５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．５ｍＬ）中に含んだ溶液に、Ｚｎ（１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．２２５％のＨＣＯＯＨを含有する）及び３３％から５３％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（５０ｍｇ、３７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（４０６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とをジオキサン（２０ｍＬ）中に含んだ混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１７時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（２．５ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含んだ混合物をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（２．５ｍＬ、３０％）で処理し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークを真空中で濃縮して表題化合物を褐色の固体として得た（４５０ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例７１：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＩ（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（４ｍＬ）中に含んだ混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び２７％から５４％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（３．５ｍｇ、３．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、２−ヨードプロパン（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）中に含んだ混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時間の後、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３２％から６２％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（３７ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：１−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中に含んだ溶液をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５ｍｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び２９％から４３％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（五重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル
Figure 2021534152
 Ａｃ２Ｏ（５０ｍＬ）を、４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（１８．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、混合物を１００℃で８．５時間撹拌した。この時間の後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を使用してＥｔＯＡｃを除去して、表題化合物を黄色の粘性物質として得た（１２ｇ、９０％）。
ステップＢ：３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 （Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に０℃でＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（７．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して表題化合物を黄色の粘性物質として得た（１０ｇ、粗製物）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４．６３ｇ、２６．３ｍｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．２７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）とをＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に含んだ混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を３ＭのＨＣｌによってｐＨ３〜４に調整した。固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た（４．４ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．９［（Ｍ＋Ｈ）（７９Ｂｒ）］＋。
ステップＤ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．８０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して表題化合物を黄色の固体として得た（４．００ｇ、粗製物）。
ステップＥ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（４．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（４．８３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１０ｍＬ）中に含んだ溶液をピリジンでｐＨ７〜８に調整し、その後、ＤＭＡＰ（２．９０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で３時間撹拌した。この時間の後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を、シリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１〜１０／１）によって溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色の固体として得た（５．００ｇ、８３．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．０［（Ｍ＋Ｈ）（７９Ｂｒ）］＋。
実施例７５：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、３ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下でトリフルオロ（メチル）ホウ酸カリウム（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱した。この時間の後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、ＭｅＣＮ及び２０％から５０％までのＨ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを含有する）を移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を灰色の固体として得た（２８ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６９（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６：１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液にＺｎ（ＣＮ）２（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。混合物をＮ２で脱気し、１２０℃で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３３％から５３％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（８０ｍｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．６１（ｍ，１Ｈ），５．４９０−５．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：１−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と、ＰＣｙ３（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをトルエン／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、１０／１）中に含んだ混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空中で除去し、混合物を、シリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１〜３０／１）によって溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１３−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液にＮａＯＭｅ（０．５ｍＬ、３０％のＭｅＯＨ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この時間の後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び２７％から５７％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（６７ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８−１０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、ＲｕＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔＢｕ（９５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）中に含んだ混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び２３％から５３％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を黄色の固体として得た（８．０ｍｇ、８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．５２（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黒色の固体として得た（６００ｍｇ、粗製物）。
ステップＢ：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＨ２Ｏ２／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、１：１）を添加し、混合物を５０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。この時間の後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）によって溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２−ヨードプロパン（６９．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍのカラムを使用し、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３５％から５４％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（４２ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（９８ｍｇ）を添加し、混合物を２８℃でＨ２（１５ｐｓｉ）下で４時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を減圧下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモピリジン（１７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）中に含んだ混合物を密閉チューブ内で１２０℃で一晩加熱した。この時間の後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製混合物を、１０〜２０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させる順相カラムによって精製して表題化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の中に含んだ溶液を反応バイアル内で撹拌する中に１Ｎの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。この時間の後、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化し、真空中で濃縮して、表題化合物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＣ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）との混合物を反応バイアル内で撹拌する中にＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ及び水で失活させた。得られた懸濁液を濾過し、水、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄して表題化合物を白色の固体として得た（９ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７−８．９４（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，５．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例８３に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡで３−クロロピリダジンを２−ブロモピリジンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（４３ｍｇ、最後のステップで６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．２７−９．３５（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（五重項，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例８３に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡでは３−クロロピリダジンを２−ブロモピリジンの代わりに使用し、ステップＣでは（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１２ｍｇ、最後のステップで４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．４２（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−８．０１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：（Ｒ）−３−メトキシ−１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例８３に記載の一般手順に従い、但し、ステップＡでは３−クロロピリダジンを２−ブロモピリジンの代わりに使用し、ステップＣでは（Ｒ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１１ｍｇ、最後のステップで４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１１−９．１７（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（五重項，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、２−クロロピラジン（２０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４４７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、反応物を１００℃で一晩、Ｎ２下で加熱した。この時間の後、反応物を濾過し、濾液を真空中で蒸発し、カラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して精製して、表題化合物を得た（２７５ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に溶解させた。ＮａＯＨ（１Ｍ、１．１ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、１ＮのＨＣｌの水溶液の添加によって酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（１６５ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（５０３μＬ、３．６ｍｍｏｌ）に溶解させた。その後、無水プロピルホスホン酸（３４６ｍｇ、０．４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（９５ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：（Ｒ）−３−メトキシ−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（５９３μＬ、４．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．４ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（１１４ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、２−クロロピラジン（２５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５５９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、１００℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に溶解させた。ＮａＯＨ（１Ｍ、１．６ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。この時間の後、溶液を１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発して表題化合物を白色の固体として得た（２９６ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び６−［４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（５４３μＬ、４ｍｍｏｌ）に溶解させた。無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、４０４μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた固体を濾別し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た（８０ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．４１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１５（五重項，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2021534152
 プロパン−２−アミン（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と、６−アミノピリジン−２−カルボアルデヒド（９９７ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（８ｍＬ）中に含んだ混合物を３０分間、１００℃に加熱して暗色の溶液を得た。この時間の後、混合物を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（１．５９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。この時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を順相カラムによってＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶離させて精製して、生成物を暗褐色の固体として得た。この固体をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と共に細かく砕いて表題化合物を灰色の結晶質固体として得た（４０２ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３６，６．７５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（８０ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５４（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例２に記載の一般手順に従い、但し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（４ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０６−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．３９（五重項，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例４に記載の一般手順に従い、但し、３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりとしての３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、及び６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりとしての６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを使用して表題化合物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２３ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）溶液を５０℃で１時間加熱した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮して表題化合物を黄色の粘性物質として得た（４ｇ、粗製物）。
ステップＢ：１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（４ｇ、粗製物、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６ｍＬ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４℃で１時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０〜２０／１）を溶離液として使用して精製して、表題化合物を褐色の固体として得た（２．６ｇ、４１％、２ステップ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．１［（Ｍ＋Ｈ）（８０Ｂｒ）］＋。
ステップＣ：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、１５９ｍｍｏｌ）と、カリウムトリフルオロ（メチル）ボラヌイド（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とをジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、５／１）中に含んだ混合物を９０℃で１７時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍのカラムを使用し、水及び３７％から６７％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を緑色の固体として得た（７ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．２７（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に含んだ混合物にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３２％から６２％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（１２ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．４８−５．３８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：１−（５−シアノピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（７．３ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＺｎ（６．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。混合物をＮ２で脱気し、１２０℃で２０時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍのカラムを使用し、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び４０％から７０％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を黄色の固体として得た（５ｍｇ、１４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，３Ｈ），５．４１−５．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６：１−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン／水（５．５ｍＬ、１０：１）溶液にシクロプロピルボロン酸（６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＰＣｙ３（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍのカラムを使用し、水及び３９％から６９％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（７１ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（５００ｕＬ、ＭｅＯＨ中２５％の純度）とをＮＭＰ（２ｍＬ）中に含んだ混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この時間の後、混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３２％から６２％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５５（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５８（ｍ，３Ｈ），５．４２−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン塩酸塩（３２．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、ＲｕＰｈｏｓ（１８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、ｔＢｕＯＮａ（７６．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）中に含んだ混合物を１００℃でＮ２下、３時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ、５μｍ、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３８％から６１％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，４Ｈ），５．４９−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：（５−（３−（ジフルオロメチル）−４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
Figure 2021534152
 １−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とをジオキサン（１０ｍＬ）中に含んだ混合物を１００℃で１７時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（１．２０ｇ、粗製物）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 （５−（３−（ジフルオロメチル）−４−（（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１．２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含んだ混合物にＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（１ｍＬ、３０％）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークを真空中で濃縮して表題化合物を得た（２００ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：３−（ジフルオロメチル）−１−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、２−ヨードプロパン（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）中に含んだ混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時間の後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍのカラムを使用し、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及び３５％から６５％までのＭｅＣＮを移動相として流速２５ｍＬ／分で使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（６．３ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．４６−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７．０ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）中に含んだ混合物を１５分間、加熱還流した。この時間の後、揮発性物質を減圧下で除去して対応する酸クロリドをベージュ色の固体として得た。固体をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．５５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に含んだ溶液に０℃で滴加した。反応物を室温で一晩撹拌したまま保った。この時間の後、揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物（４．５０ｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 マイクロ波バイアルに５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｇ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（７５μＬ）を添加した。バイアルをＮ２でパージし、密閉し、ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１２０℃で１時間照射した。この時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた黒色の残渣をＤＭＳＯに取り込み、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×５０ｍｍのカラムを使用し、移動相としてＴＦＡ０．１％で９５％の水／５％のＭｅＣＮ（初期条件）から５０％の水／５０％のＭｅＣＮまでを２０分掛けて流速５０ｍＬ／分で使用する）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発によって乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１０８μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）中に含んだ混合物をマイクロ波刺激によって１００℃で３０分間加熱した。同じ条件下で反応を２回行い、合わせた粗製混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、３０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させる順相カラムによって精製して表題化合物を白色の固体として得た（２２０ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の中に含んだ溶液に１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（１７０ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）との混合物にＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％以上、０．４ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波刺激によって１１０℃で９０分間加熱した。この時間の後、混合物を少量のＭｅＯＨ（約１ｍＬ）で失活させ、次いでそれをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（７／１）で溶離させる順相カラムによって精製して表題化合物を灰白色の固体として得た（３９ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（五重項，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：（Ｓ）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１０２に記載の一般手順に従い、但し、ステップＣで（Ｓ）−６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（４８ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．０８（ｍ，２Ｈ），６．７９（五重項，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１０２に記載の一般手順に従い、但し、ステップＣで（Ｓ）−６−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（５０ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１０２に記載の一般手順に従い、但し、ステップＣで６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１８ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．５３，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ），０．９５−１．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：Ｎ−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 実施例１０２に記載の一般手順に従い、但し、ステップＣで６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを６−（４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに使用して生成物を合成して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１１ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリン酸メチル
Figure 2021534152
 ３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と、６−アミノピコリン酸メチル（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、無水プロピルホスホン酸（４．３８ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中３Ｍ）と、Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に含んだ混合物を１１０℃で３０分間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温に冷まし、表題化合物を濾過によってベージュ色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：Ｎ−（６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 粗製６−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリン酸メチル（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．８ｍＬ、水中５５ｗｔ％）とをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含んだ溶液を室温で１２時間撹拌した。濾過によって所望の生成物が未反応出発物質との２：１混合物として得られた。粗製混合物をさらに精製することなく次のステップに供した。
ステップＣ：Ｎ−（６−（２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＢからの粗製混合物（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲル（４ｇ）で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、０〜１５％のＭｅＯＨ（５％のＮＨ４ＯＨを含有する）を含むＤＣＭを溶離液として使用する）によって精製して表題化合物を白色の固体として得た（５５０ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−（６−（２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、オキセタン−３−アミン（４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）と、酢酸（１ｍＬ）との混合物を反応バイアルに充填した。得られた混合物を１２時間にわたって加熱還流した。この時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を質量分析ＨＰＬＣ（５〜６５％のＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（４％のＮＨ４ＯＨを含有する）を溶離液として使用する）に供して表題化合物を得た（１２ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．５１−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８：３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−（６−（２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）と、酢酸（０．７ｍＬ）との混合物を反応バイアルに充填した。得られた混合物を１時間にわたって加熱還流した。粗製表題化合物を濾過によって反応混合物から単離し、質量分析ＨＰＬＣ（５〜６５％のＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（４％ＮＨ４ＯＨ））によってさらに精製して表題化合物を得た（７ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９及び実施例１１０：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ステップＡ：ｒａｃ−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 Ｎ−（６−（２−（（ジメチルアミノ）メチレン）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン−３−アミン（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）と、酢酸（０．７ｍＬ）との混合物を反応バイアルに充填した。得られた混合物を１時間にわたって加熱還流した。粗製化合物を濾過によって反応混合物から単離し、質量分析ＨＰＬＣ（５〜６５％のＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（４％のＮＨ４ＯＨを含有する）を溶離液として使用する）によってさらに精製して表題化合物を得た（２４ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝２．６，５．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．７，７．８，９．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021534152
 ｒａｃ−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍのカラムを使用し、ＣＯ２中でＥｔ２ＮＨ０．１％で３０％のＭｅＯＨを移動相として流速１００ｍＬ／分の流速で使用する）によって精製して、溶離順に：（Ｒ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、立体化学は任意に割り当てた）、及び（Ｓ）−３−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、立体化学は任意に割り当てた）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｔｄｄ，Ｊ＝２．６，５．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．７，７．８，９．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１：ＡＳＫ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの簡単な説明
本明細書に記載の化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．（Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）によるＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５アッセイを用いて試験した。アッセイ手順は以下に従う（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．のウェブサイトでも入手可能である）。
ベース反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ；
基質：２０μＭのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及び１０μＭのＡＴＰ；
プロテインキナーゼ：ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５。
反応手順：
１．示された基質を、新しく調製したベース反応緩衝液に配合する。
２．任意の所要の補因子を基質溶液に供給する。
３．示されたキナーゼを基質溶液に供給し、穏やかに混合する。
４．化合物を含んだＤＭＳＯを、Ａｃｏｕｓｔｉｃ技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）によってキナーゼ反応混合物に供給し、室温で２０分間インキュベートする。
５．３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μＬ）を反応混合物に供給して反応を開始する。
６．キナーゼ反応物を室温で２時間インキュベートする。
７．反応物をＰ８１イオン交換紙上にスポットする。
８．フィルター結合法によってキナーゼ活性を検出する。
結果を以下に示すが、化合物番号は上記実施例に示される番号に対応し、「＋」は、ＩＣ５０が１０μＭ未満であるが１μＭよりも大きいことを表し、「＋＋」は、ＩＣ５０が１μＭ以下であるが０．１μＭよりも大きいことを表し、「＋＋＋」は、ＩＣ５０が０．１μＭ以下であることを表す。
Figure 2021534152
実施例１１２：ＡＳＫ１（ＡＵＴＯ ＰＨＯＳ Ｔ８３８）アッセイの簡単な説明
ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞においてＡＳＫ１のＴ８３８自己リン酸化を、ＭＳＤアッセイフォーマットを用いて測定した。１５ｃｍのプレートに、細胞を１８００万個とし、１０％のＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ培地を含むＤＭＥＭを２０ｍＬとする密度でＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。プレート上の培地を無血清培地ＯＰＴＩ−ＭＥＭに変更し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して９μｇのＡＳＫ１−Ｖ５タグ付き完全長プラスミドを細胞にトランスフェクトし、プレートを３７℃で一晩インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、Ｎｅｘｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒで計数し、１００，０００細胞／ウェル、及び培地２００μＬとして９６ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を３７℃で４時間インキュベートし、その後、ＨＰ３００ｅを使用してＡＳＫ１化合物を添加した。化合物を３倍の１０点の希釈点によって２０μＭで試験し、その後、３７℃で１時間インキュベートした。溶解用緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）をプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤と配合し、使用時まで４℃で維持した。細胞からの培地を捨て、１２０μＬの低温溶解用緩衝液を細胞に添加し、プレートを４℃で１時間振盪した。Ａｐｒｉｃｏｔリキッドハンドラを使用して５０μＬの体積を用いて吸込み及び吐出しを高速で１６回行うことによって溶解物を混合した。５０μＬの細胞溶解物を、マウス抗Ｖ５抗体（１：５００希釈）を含有する事前被覆ＭＳＤプレートに移し、ＭＳＤ洗浄緩衝液（ＴＢＳＴ）で３回洗浄し、３％のＢＳＡ溶液でブロッキングした。その後、プレートをプレート振盪器で一晩４℃でインキュベートした。プレートをＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄し、５０μＬのウサギ抗ｐＡＳＫ１ Ｔ８３８抗体をウェルに添加し、プレート振盪器上で２時間、室温でインキュベートした。その後、プレートを洗浄し、５０μＬのヤギ抗ウサギｓｕｌｆａタグ（１：５００希釈）をウェルに添加し、プレート振盪器上で１時間、室温でインキュベートした。プレートを３回洗浄し、１５０μＬの２Ｘ ＭＳＤ読取り用緩衝液をウェルに添加した。プレートをすぐさま、化学発光信号を測定するＭＳＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔリーダーで読み取った。Ｇｒａｐｈ ＰａｄまたはＧｅｎｅｄａｔａを使用してデータを解析し、データを正規化し、化合物濃度の対数に対する活性％をプロットした。ＩＣ５０値を４パラメータ近似によって得た。
本明細書に記載の化合物を上記細胞ベースアッセイで試験した。以下に結果を示すが、化合物番号は上記実施例に示される番号に対応し、「†」は、ＩＣ５０が１０μＭより大きいことを表し、「††」は、ＩＣ５０が１０μＭ以下であるが１μＭよりも大きいことを表し、「†††」は、ＩＣ５０が１μＭ以下であることを表す。
Figure 2021534152
実施例１１３：生体内での脳透過性
本明細書に記載の化合物のＣＮＳ透過性を評価するために、生体内でのラットＫｐｕｕ試験のためのいくつかの化合物を選択した。これらの実験では、４時間にわたる頸動脈への（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：エタノール：１，２−プロピレングリコール：水を１：１：３：５の比でビヒクルとして使用する）ＩＶ輸注（１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｍＬ）によって化合物を投与して定常状態に達した。この時間の後、血漿中及び脳内濃度レベルを定量し、血漿及び脳ホモジネートにおいて測定されたタンパク質結合によって値を調整してＫｐｕｕを以下の等式に従って算出した（Ｄｉ，Ｌ．；Ｋｅｒｎｓ，Ｅ．Ｈ．Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｗｉｌｅｙ）を参照されたい）。
Ｋｐｕｕ＝Ｃｕ，ｂ／Ｃｕ，ｐ
式中、
Ｃｕ，ｂ＝脳内での未結合濃度（Ｃ×ｆｕ，ｂ）。（Ｃ＝定常状態での濃度；ｆｕ，ｂ＝脳内での未結合率）
また、Ｃｕ，ｐ＝血漿中での未結合濃度（Ｃ×ｆｕ，ｐ）。（Ｃ＝定常状態での濃度；ｆｕ，ｐ＝血漿中での未結合率）。
血漿及び脳におけるタンパク質結合値は高速平衡透析法によって得られた。１００ｍＭのリン酸カリウム／１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７．４の緩衝区画に対向する、ＢｉｏＩＶＴ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から購入したＫ２ＥＤＴＡ血漿及び脳ホモジネート（１：７（ｗ：ｖ）で１×ＰＢＳ中にホモジナイズされたもの）の中で、それぞれ４時間及び６時間、１μＭの目的の化合物をインキュベートした。インキュベーション終了時にマトリックス区画及び緩衝区画の両方から試料を採り、ブランクの緩衝液及びマトリックスを使用してマトリックスを一致させ、アセトニトリルで抽出し、水で希釈し、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ５５００を介してＭＳ／ＭＳ検出と結合したＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ ３６５高処理能ＬＣを使用して分析した。その後、マトリックス区画及び緩衝区画の内部標準／分析物ピーク面積比率を比較することによって遊離率（ｆｕ）を算出した。遊離率を算出する目的のために、交差種による脳タンパク質結合は等価であるとみなした（Ｄｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１ａ） Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｂｒａｉｎ Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３９：１２７０−１２７７を参照されたい）。
血漿及び脳組織の総薬物濃度を、十分に確立された生物分析的抽出（タンパク質沈澱）及び検出方法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ Ｌｙｓｉｎｇ Ｍａｔｒｉｘ Ｄチューブ内でＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４（商標）ホモジナイザーによって脳組織を１×ＰＢＳで１：４（ｗ：ｖ）にホモジナイズし、その後、（ＢｉｏＩＶＴから購入した）ブランクＫ２ＥＤＴＡ血漿でマトリックスを一致させることによって血漿試料と並行して抽出を行い、続いてアセトニトリルによるタンパク質析出／抽出を行い、上清を窒素下で乾燥させ、酸性化水性／有機混合物で再構成した後、血漿中に配合された目的の化合物の検量線と対比して測定を行い、（ＢｉｏＩＶＴから購入した脳を使用して作り出した）ブランク脳ホモジネートでマトリックスを一致させ、同様に抽出した。その後、再構成された抽出物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ５５００）によって、二元ＨＰＬＣ構成（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤｖｐ）及び逆相クロマトグラフィー勾配（ＡＣＥ ３ Ｃ１８−ＡＲ）を用いて分析した。ピーク面積比及び１／ｘ２回帰近似を用いて試料濃度値を生成し、それを血漿及び脳のタンパク質結合値と組み合わせて使用して遊離薬物濃度値及び分配係数（Ｋｐｕｕ）を生成した。
この実験を、上記実施例に記載の様々な化合物について行い、Ｋｐｕｕ値を以下に示す。
Figure 2021534152
本発明の態様を以下に列挙される実施形態にさらに示す。
１。式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021534152
 〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは独立して１つ以上のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々、Ｃ１−４アルキルまたはハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
２。前記化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2021534152
 で表される、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
３。前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021534152
 で表される、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
４。前記化合物が、式（ＩＶ）：
Figure 2021534152
 で表される、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
５。Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａであり、前記Ｃ１−６アルキルが１〜３個のＲ１０で任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０が出現毎に独立してハロまたは−ＯＲ１ａである、
実施形態１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
６。Ｒ１が、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２である、実施形態５に記載の化合物。
７。Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールが独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０が出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールが出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、
実施形態１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
８。Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールが独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０が出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、
実施形態７に記載の化合物。
９。前記５員または６員ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される、実施形態７または実施形態８に記載の化合物。
１０。前記４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、実施形態８または実施形態９に記載の化合物。
１１。Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021534152
 である、実施形態７に記載の化合物。
１２。Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルが１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０が出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキルが出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａが出現毎に独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている、
実施形態１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
１３。Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルが各々、１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０が出現毎に独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、または−ＯＲ３０ａであり、前記Ｃ１−３アルキルが１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ３０ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、
実施形態１２に記載の化合物。
１４。Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2021534152
 である、実施形態１３に記載の化合物。
１５。Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
１６。Ｒ４がＨである、実施形態１５に記載の化合物。
１７。前記化合物が、式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
Figure 2021534152
 〔式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたは−ＯＲ１ａであり、前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒ１ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ及び−ＯＲ２０ａから選択され、
Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは各々、１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
Ｒ３０は出現毎に独立してＣ１−３アルキルまたはハロであり、前記Ｃ１−３アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されている〕
で表される、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８。Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり、
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
Figure 2021534152
 であり、
Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
Figure 2021534152
 である、
実施形態１７に記載の化合物。
１９。実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
２０。対象におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２１。対象における神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊性骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維化（腎線維症）、腎損傷、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流障害、心肥大、心臓線維症、エネルギー代謝障害、がんまたは感染症を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２２。対象における神経変性障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２３。前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、実施形態２２に記載の方法。
２４。対象における自己免疫疾患を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２５。前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、実施形態２４に記載の方法。
２６。対象における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の実施形態１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２７。前記心血管疾患が虚血である、実施形態２６に記載の方法。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2021534152
     〔式中、
    ＸはＣＨまたはＮであり、
    ｎは１または２であり、
    Ｒ１は出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ１ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して１つ以上のＲ１０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ１０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ１０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは独立して１つ以上のＲ２０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは１つ以上のＲ３０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０は出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０ａは出現毎に独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々、Ｃ１−４アルキルまたはハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルである〕、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2021534152
     で表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021534152
     で表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2021534152
     で表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａであり、前記Ｃ１−６アルキルが１〜３個のＲ１０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ１ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１０が出現毎に独立してハロまたは−ＯＲ１ａである、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールが独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２０が出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリールが出現毎に独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−ＯＲ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２０ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及び５員または６員ヘテロアリールが独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２０が出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び−ＯＲ２０ａから選択され、
    Ｒ２０ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、
    請求項７に記載の化合物。
  9. 前記５員または６員ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される、請求項７または請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、請求項８または請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2021534152
     である、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルが１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０が出現毎に独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−ＯＲ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＳＲ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され、前記Ｃ１−６アルキルが出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０ａが出現毎に独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルが、Ｃ１−４アルキル及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び４〜７員単環式飽和ヘテロシクリルが各々、１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０が出現毎に独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ａ、または−ＯＲ３０ａであり、前記Ｃ１−３アルキルが１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０ａが出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2021534152
     である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４がＨである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
    Figure 2021534152
     〔式中、
    Ｒ１はＣ１−４アルキルまたは−ＯＲ１ａであり、前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒ１ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及び５員または６員ヘテロアリールは独立して１〜３個のＲ２０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ２０は出現毎に独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ及び−ＯＲ２０ａから選択され、
    Ｒ２０ａは出現毎に独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは各々、１〜３個のＲ３０で任意選択的に置換されており、
    Ｒ３０は出現毎に独立してＣ１−３アルキルまたはハロであり、前記Ｃ１−３アルキルは１〜３個のハロで任意選択的に置換されている〕
    で表される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり、
    Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
    Figure 2021534152
     であり、
    Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、
    Figure 2021534152
     である、
    請求項１７に記載の化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊性骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維化（腎線維症）、腎損傷、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流障害、心肥大、心臓線維症、エネルギー代謝障害、がんまたは感染症である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 対象におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）の阻害に応答する障害を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  23. 前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊性骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維化（腎線維症）、腎損傷、糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、視神経炎、肝疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流障害、心肥大、心臓線維症、エネルギー代謝障害、がんまたは感染症である、請求項２２に記載の方法。
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