WO2023072301A1 - 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途 - Google Patents

吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途 Download PDF

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WO2023072301A1
WO2023072301A1 PCT/CN2022/128997 CN2022128997W WO2023072301A1 WO 2023072301 A1 WO2023072301 A1 WO 2023072301A1 CN 2022128997 W CN2022128997 W CN 2022128997W WO 2023072301 A1 WO2023072301 A1 WO 2023072301A1
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WO
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compound
alkyl
alkylamino
alkoxy
optionally substituted
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PCT/CN2022/128997
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陈亚东
王勇
陆涛
施伟
徐宏江
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正大天晴药业集团股份有限公司
中国药科大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the application relates to a pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-one compound, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, and an application thereof in treating cancer.
  • the cell cycle is a tightly regulated and orderly process. There are several cell cycle arrest checkpoints at G1-S phase transition, S phase, and G2-M phase transition. damaged DNA to maintain genome integrity.
  • Wee1 kinase is a tyrosine kinase that plays a key role in G2-M phase checkpoint arrest, preventing DNA damaged cells from entering mitosis. Normal cells can repair damaged DNA in G1 phase arrest, while tumor cells usually have G1-S phase checkpoint defects and rely on G2-M phase checkpoints to avoid excessive DNA damage, so G2-M phase checkpoints are abolished Will selectively affect tumor cells. Therefore, inhibition of Wee1 kinase activity to remove the G2-M phase checkpoint becomes an attractive antitumor strategy, which can drive tumor cells into unplanned mitosis and eventually mitotic catastrophe.
  • the Wee1 kinase inhibitors under research include AZD-1775, ZN-c3, Debio-0123, and IMP-7068.
  • the structures of Debio-0123 and IMP-7068 are as follows: public). Among them, AZD-1775 and ZN-c3 have entered phase II clinical trials.
  • the present application relates to a compound of formula (A), its isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CR 2 ;
  • R 1 is selected from
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra :
  • Each R a is independently selected from -OH, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkoxy;
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Each R b1 is independently selected from -OH, -NH 2 , halogen, cyano, or the following groups optionally substituted by one or more R b2 : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylamino, two C 1-6 alkylamino, 3-6 membered cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl;
  • R b2 are each independently selected from -OH, -NH 2 or halogen
  • Ring C is selected from
  • Ring D is selected from 5-membered heteroaryl optionally substituted by one or more R ;
  • Ring E is selected from the following groups optionally substituted by one or more Rf : phenyl or 6-membered heteroaryl;
  • Each R f is independently selected from -OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 2 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or the following groups optionally substituted by one or more R d : C 1-4 alkyl or C 1 -4 alkoxy;
  • R 3 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or the following groups optionally substituted by one or more R d : C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkylamino, two C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkoxy;
  • Each R is independently selected from -OH, -NH 2 or halogen
  • R 4 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 ; or the following groups optionally substituted by one or more R 4a : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino or diC 1-6 alkylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : 3-12 membered cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl , 4-7 membered heterocycloalkyl C 1-4 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl C 0-4 alkoxy, 4-7 membered heterocycloalkyl C 0-4 alkoxy, 3-7 Membered cycloalkyl C 0-4 alkylamino or 4-7 membered heterocycloalkyl C 0-4 alkylamino;
  • Each R 4a is independently selected from oxo, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino or halogenated two C 1-4 alkylamino;
  • R 4b are each independently selected from oxo, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, two C 1-4 alkylamino C 1-4 alkyl, two C 1-4 alkylamino C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino, halogenated two C 1-4 alkylamino, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkylamino, deuterated two C 1-4 alkylamino, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, -S( O) 0-2 C 1-4 alkyl or -C(O
  • R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted by one or more Re
  • R e are each independently selected from oxo, -OH, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkane Oxygen, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, the 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl or 3- 6-membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl is optionally substituted independently by one or more -OH, -CN or C 1-6 alkyl;
  • R 7 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, phenyl C 0-2 alkyl, 3-6 membered optionally substituted by one or more R 7a Cycloalkyl C 0-2 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl;
  • Each R 7a is independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino or halogenated diC 1-4 alkylamino.
  • the compound of formula (A), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from a compound of formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CR 2 ;
  • R 1 is selected from
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra :
  • Each R a is independently selected from -OH, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkoxy;
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Each R b1 is independently selected from -OH, -NH 2 , halogen, cyano, or the following groups optionally substituted by one or more R b2 : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylamino, two C 1-6 alkylamino, 3-6 membered cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl;
  • R b2 are each independently selected from -OH, -NH 2 or halogen
  • Ring C is selected from
  • Ring D is selected from 5-membered heteroaryl optionally substituted by one or more R ;
  • Ring E is selected from the following groups optionally substituted by one or more Rf : phenyl or 6-membered heteroaryl;
  • Each R f is independently selected from -OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 2 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 3 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or the following groups optionally substituted by one or more R d : C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkylamino, two C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkoxy;
  • Each R is independently selected from -OH, -NH 2 or halogen
  • R 4 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 ; or the following groups optionally substituted by one or more R 4a : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino or diC 1-6 alkylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : 3-12 membered cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl , 4-12 membered heterocycloalkyl substituted by 4-7 membered heterocycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl C 1-4 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl C 0-4 alkoxy, 4-7 membered heterocycloalkyl C 0-4 alkoxy, 3-7 membered cycloalkyl C 0-4 alkylamino or 4-7 membered heterocycloalkyl C 0-4 alkylamino;
  • Each R 4a is independently selected from oxo, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino or halogenated two C 1-4 alkylamino;
  • R 4b are each independently selected from oxo, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino or halogenated two C 1-4 alkylamino;
  • R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted by one or more Re
  • R e are each independently selected from oxo, -OH, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl or halogenated C 1-6 alkane Oxygen.
  • X is selected from N. In some embodiments, X is selected from CR 2 . In some embodiments, X is selected from CH.
  • R is selected from In some embodiments, R is selected from In some embodiments, R is selected from
  • ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more R a :
  • ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more R a :
  • ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more R a :
  • ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more R a :
  • ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more R a :
  • ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more R a :
  • each R a is independently selected from -OH, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, or halogenated C 1-3 3 alkoxy.
  • each R a is independently selected from halogen, cyano, C 1-3 alkyl, or haloC 1-3 alkyl.
  • each R a is independently selected from halogen, cyano, C 1-3 alkoxy, or haloC 1-3 alkoxy.
  • each R a is independently selected from cyano, C 1-6 alkoxy, or haloC 1-6 alkoxy.
  • each R a is independently selected from -F, -Cl, -Br, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethyl Oxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy.
  • each R a is independently selected from -F, -Cl, cyano, methyl, methoxy, or trifluoromethyl.
  • each R a is independently selected from -F, -Cl, cyano, methyl, or trifluoromethyl.
  • each R a is independently selected from -F, -Cl, cyano, or methoxy.
  • each R a is independently selected from -OH, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl. In some embodiments, each R a is independently selected from cyano, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, or trifluoromethoxy.
  • each R a is independently selected from -F or -Cl. In some embodiments, each R a is independently selected from cyano or methoxy.
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring A is selected from In some embodiments, Ring A is selected from In some embodiments, Ring A is selected from
  • the substituting fragment selected from The ring A is optionally substituted with one or more R a .
  • the substituting fragment selected from The ring A is optionally substituted with one or more R a .
  • the substituting fragment selected from The ring A is optionally substituted with one or more R a .
  • the substituting fragment selected from The ring A is optionally substituted with one or more R a .
  • the substituting fragment selected from The ring A is optionally substituted with one or more R a .
  • the substituting fragment selected from selected from In some embodiments, the substituting fragment selected from
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 : In some embodiments, Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 : In some embodiments, Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 : In some embodiments, Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 : In some embodiments, Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • each R b1 is independently selected from -NH 2 , halogen, cyano, or the following groups optionally substituted with one or more R b2 : C 1-3 alkyl, C 1-3 Alkoxy, C 1-3 alkylamino, diC 1-3 alkylamino, 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl.
  • each R b1 is independently selected from -NH 2 , -F, -Cl, -Br, cyano, or the following groups optionally substituted with one or more R b2 : methyl, ethyl radical, isopropyl, methoxy, ethoxy, methylamino, dimethylamino, cyclopropyl, cyclobutanyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl , tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl.
  • each R b1 is independently selected from -NH2 , -F, -Cl, cyano, or the following groups optionally substituted with one or more R b2 : methyl, isopropyl, Methoxy, dimethylamino, cyclopropanyl, cyclobutanyl, oxetanyl or piperidinyl.
  • each R b1 is independently selected from -F, -Cl, cyano, or methyl or methoxy optionally substituted with one or more R b2 .
  • each R b1 is independently selected from -OH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, cyano, or the following groups optionally substituted with one or more R b2 : radical, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methylamino or dimethylamino.
  • each R b1 is independently selected from the following groups optionally substituted with one or more R b2 : cyclopropyl, cyclobutanyl, cyclopentyl, azetidinyl, Tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl.
  • each Rb2 is independently selected from -OH, -NH2 , -F, -Cl, or -Br.
  • each Rb2 is independently selected from -F or -OH.
  • each R b1 is independently selected from -NH 2 , -F, -Cl, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, isopropyl, Methoxy, Dimethylamino,
  • each R b1 is independently selected from -F, -Cl, cyano, methyl, trifluoromethyl, or methoxy.
  • each R b1 is independently selected from -F.
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from In some embodiments, Ring B is selected from
  • ring D is selected from the following groups optionally substituted with one or more Rf : thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxa Azolyl, isoxazolyl or triazolyl.
  • Ring D is selected from the group consisting of thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, or triazole, optionally substituted with one or more Rf base.
  • Ring D is selected from the group consisting of pyrrolyl optionally substituted with one or more Rf .
  • Ring E is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl, optionally substituted with one or more Rf .
  • Ring E is selected from the group consisting of phenyl or pyridyl, optionally substituted with one or more Rf .
  • Ring D and Ring E share 1 or 2 heteroatoms. In some embodiments, Ring D and Ring E share 1 or 2 heteroatoms independently selected from N.
  • each Rf is independently selected from -OH, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl.
  • each Rf is independently selected from -F, -Cl, methyl, or trifluoromethyl.
  • Ring C is selected from
  • Ring C is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from In some embodiments, R is selected from In some embodiments, R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R 2 and R 6 are each independently selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH 2 , methyl, ethyl, isopropyl, methoxy or ethoxy.
  • each of R 2 and R 6 is independently selected from H, -F, methyl or methoxy.
  • each of R 2 and R 6 is independently selected from H or methoxy.
  • R 3 , R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or the following groups optionally substituted with one or more R d : C 1- 3 alkyl, C 1-3 alkylamino, di-C 1-3 alkylamino or C 1-3 alkoxy.
  • R 3 , R 5 are each independently selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH 2 , or optionally substituted with one or more R d
  • R d The following groups: methyl, ethyl, isopropyl, methylamino, dimethylamino, methoxy, or ethoxy.
  • each of R 3 and R 5 is independently selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH 2 , methyl, trifluoromethyl, dimethylamino, Methoxy, trifluoromethoxy or
  • each of R 3 and R 5 is independently selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH 2 , methyl, trifluoromethyl, methoxy, tri Fluoromethoxy or
  • each of R 3 and R 5 is independently selected from H, -F, -Cl, -OH, methyl, methoxy, dimethylamino, or
  • each of R 3 and R 5 is independently selected from H, -F, -Cl, -OH, methyl, methoxy, or
  • R 3 , R 5 are each independently selected from H, -OH, methyl, methoxy, or
  • R 3 , R 5 are each independently selected from H.
  • each Rd is independently selected from -OH, -NH2 , -F, or -Cl.
  • each R d is independently selected from -OH.
  • R 4 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 ; or the following groups optionally substituted with one or more R 4a : C 1-4 alkyl, C 1 -4 alkoxy, C 1-4 alkylamino or two C 1-4 alkylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : 3-12 membered cycloalkyl, 4- 12-membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 1-3 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkoxy, 4-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkane Oxygen, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkylamino or 4-6 heterocycloalkyl C 0-2 alkylamino.
  • R4 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2 ; or the following groups optionally substituted with one or more R4a : methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, n-propylamino , isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, or methylethylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperaz
  • R is selected from H, -F, -Cl, or -CN; or optionally substituted with one or more of R 4a from the following groups: methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl methoxy, ethoxy, or dimethylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : cyclopentyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazine base, morpholinyl, Tetrahydropyrrolyl C 1-2 alkyl, tetrahydrofuryl C 1-2 alkyl, piperidinyl C 1-2 alkyl, piperazinyl C 1-2 alkyl, morpholinyl C 1-2 alkyl , Cyclopentyl C 0-2 alkoxy, tetrahydropyrrolyl C 0-2 alkoxy, tetrahydrofuryl C 0-2 alkyl, Cy
  • R 4 is selected from H, -F, or -Cl; or optionally substituted with one or more R 4a of the following groups: methyl, ethyl, tert-butyl, methoxy, ethyl Oxygen or dimethylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, Piperazinyl C 1-2 alkyl, tetrahydropyrrolyl C 0-2 alkoxy or piperidinyl C 0-2 alkoxy.
  • R 4 is selected from ethyl optionally substituted with one or more R 4a , or the following groups optionally substituted with one or more R 4b : piperidinyl, piperidinyl Azinyl, Or tetrahydropyrrolyl C 0-2 alkoxy.
  • R is selected from -F; or ethyl optionally substituted with one or more R 4a ; or the following groups optionally substituted with one or more R 4b : piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, Or piperazinyl C 1-2 alkyl.
  • R 4 is selected from the following groups optionally substituted with one or more R 4b : piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
  • R is selected from -F; or optionally substituted with one or more R of the following groups: piperidinyl, piperazinyl, Or tetrahydropyrrolyl C 0-2 alkoxy.
  • R4 is selected from the group consisting of piperidinyl or piperazinyl optionally substituted with one or more R4b .
  • R 4 is selected from the group consisting of piperazinyl optionally substituted with one or more R 4b .
  • R4 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2 ; or the following groups optionally substituted with one or more R4a : methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, n-propylamino, Isopropylamino, dimethylamino, diethylamino or methylethylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, nitrogen Heterocyclobutyl, oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazin
  • R is selected from H, -F; or optionally substituted by one or more of R from the following groups: methyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy , n-propoxy, ethylamino, dimethylamino or methylethylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b :
  • R 4 is selected from -Cl, or optionally substituted with one or more R 4b
  • each R 4a is independently selected from oxo, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2 , -OH, -COOH, methoxy, ethoxy, isopropoxy , methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, methylethylamino, trifluoromethoxy.
  • each R 4a is independently selected from -F, -Cl, or dimethylamino.
  • each R 4a is independently selected from -F or dimethylamino.
  • each R 4b is independently selected from halogen, -CN, -NH 2 , -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, two C 1-2 alkylamino C 1-4 alkyl, two C 1-2 alkylamino C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkylamino, halogenated two C 1-2 alkylamino, deuterated C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkylamino, deuterated two C 1-2 alkylamino, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, -S( O) 0-2 C 1-4 alkyl or -C(O)C 1-4 alky
  • each R 4b is independently selected from C 1-4 alkyl, diC 1-2 alkylaminoC 1-4 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, 3-6 membered heterocycle Alkyl C 0-2 alkyl, -S(O) 0-2 C 1-2 alkyl or -C(O)C 1-2 alkyl, the C 1-4 alkyl, 3-6 membered hetero CycloalkylC 0-2 alkyl, -S(O) 0-2 C 1-2 alkyl or -C(O)C 1-2 alkyl is optionally independently replaced by one or more OH, CN or C 1-4 alkyl substitution.
  • each R 4b is independently selected from C 1-4 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, -S(O) 0 -2 C 1-4 alkyl or -C(O)C 1-4 alkyl, said C 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, -S(O) 0-2 C 1-4 alkyl or -C(O)C 1-4 alkyl is optionally substituted independently with one or more OH, CN or C 1-2 alkyl.
  • each R 4b is independently selected from C 1-4 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, -S(O) 0 -2 C 1-4 alkyl or -C(O)C 1-4 alkyl, said C 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, -S(O) 0-2 C 1-4 alkyl or -C(O)C 1-4 alkyl is optionally substituted independently with one or more OH, CN or methyl.
  • each R4b is independently selected from oxo, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2 , -OH, -COOH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy radical, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, methylethylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy.
  • each R 4b is independently selected from methyl, ethyl, Isopropyl, or CH3C (O)-.
  • each R 4b is independently selected from methyl, ethyl, isopropyl or
  • each R 4b is independently selected from methyl, ethyl, isopropyl, or CH3C (O)-.
  • each R 4b is independently selected from methyl.
  • R is selected from H, -F, -Cl, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, dimethylamino,
  • R is selected from H, -F, methyl, t-butyl, methoxy, trifluoromethyl, dimethylamino, In some embodiments, R is selected from -Cl, or
  • R is selected from
  • R is selected from F
  • R is selected from
  • R is selected from
  • each R e is independently selected from -OH, -NH 2 , halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkyl, halogenated C 1 -3 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, the 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl Or 3-6 membered heterocycloalkylC 0-2 alkyl is optionally substituted independently by one or more -OH, -CN, C 1-3 alkyl.
  • each R e is independently selected from C 1-3 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl, and the 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkane
  • the radicals are optionally substituted independently by one or more -OH, -CN, C 1-3 alkyl.
  • each R e is independently selected from oxo, -OH, -NH 2 , -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl , or trifluoromethoxy.
  • each R e is independently selected from methyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, or morpholinyl, said Azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl are optionally substituted independently with one or more -OH, -CN or methyl.
  • each R e is independently selected from methyl or
  • R 7 is selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenylC 0-2 alkane optionally substituted with one or more R 7a Group, 3-6 membered cycloalkyl C 0-2 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl C 0-2 alkyl.
  • R is selected from phenylC 0-2 alkyl optionally substituted with one or more R 7a , 3-6 membered cycloalkylC 0-2 alkyl, or 3-6 membered hetero Cycloalkyl C 0-2 alkyl, with the proviso that R is selected from and ring A is not
  • R 7 is selected from C 1-3 alkyl optionally substituted with one or more R 7a , with the proviso that R 1 is selected from and ring A is not Ring B is not for
  • R 7 is selected from C 2-4 alkenyl optionally substituted with one or more R 7a , with the proviso that Ring B is not
  • R is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, optionally substituted with one or more R 7a ,
  • each R 7a is independently selected from -F, -Cl, -CN, or methoxy.
  • R is selected from Ethyl, n-propyl, isopropyl,
  • R is selected from
  • R is selected from Ethyl, n-propyl, isopropyl or
  • the present application relates to a compound of formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CR 2 ;
  • R 1 is selected from
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with one or more Ra :
  • R a is each independently selected from -OH, halogen, C 1-6 alkyl, or halogenated C 1-6 alkyl;
  • Ring B is selected from the following groups optionally substituted with one or more R b1 :
  • Each R b1 is independently selected from -OH, -NH 2 , halogen, cyano; or the following groups optionally substituted by one or more R b2 : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylamino, or two C 1-6 alkylamino;
  • R b2 are each independently selected from -OH, -NH 2 , or halogen;
  • Ring C is selected from
  • Ring D is selected from 5-membered heteroaryl optionally substituted by one or more R ;
  • Ring E is selected from the following groups optionally substituted by one or more Rf : phenyl or 6-membered heteroaryl;
  • R f is each independently selected from -OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 2 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy;
  • R 3 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 ; or the following groups optionally substituted by one or more R d : C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkylamino, two C 1-6 alkylamino, or C 1-6 alkoxy;
  • Each R d is independently selected from -OH, -NH 2 , or halogen
  • R 4 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 ; or the following groups optionally substituted by one or more R 4a : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino or diC 1-6 alkylamino; or the following groups optionally substituted by one or more R 4b : 3-12 membered cycloalkyl, 4-12 membered heterocycloalkyl , 4-12 membered heterocycloalkyl substituted by 4-7 membered heterocycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl C 1-4 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl C 0-4 alkoxy, 4-7 membered heterocycloalkyl C 0-4 alkoxy, 3-7 membered cycloalkyl C 0-4 alkylamino or 4-7 membered heterocycloalkyl C 0-4 alkylamino;
  • Each R 4a is independently selected from oxo, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino, halogenated two C 1-4 alkylamino;
  • R 4b are each independently selected from oxo, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -COOH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylamino, halogenated two C 1-4 alkylamino;
  • R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted by one or more Re
  • R e are each independently selected from oxo, -OH, -NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, or halogenated C 1-6 alkoxy.
  • the "C 1-6" in the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino is selected from C 1-4 .
  • "C 1-4 " is selected from C 1-3 or C 1-2 .
  • the "C 1-6 " is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , or C 6 .
  • the C 0-2 alkyl group is selected from a single bond or a C 1-2 alkyl group.
  • the C 0-4 alkoxy is selected from -O-, C 1 alkoxy, C 2 alkoxy, C 3 alkoxy, or C 4 alkoxy.
  • the C 0-4 alkylamino group is selected from -NH-, C 1 alkylamino, C 2 alkylamino, C 3 alkylamino, or C 4 alkylamino.
  • the halogen is selected from fluorine, chlorine, bromine, or iodine. In some embodiments, the halogen is selected from fluorine. In some embodiments, halo refers to substitution with one or more halogens. In some embodiments, the halo refers to substitution with one or more halogens selected from fluorine, chlorine, bromine. In some embodiments, the halo refers to substitution with one or more fluorines.
  • the one or more includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9.
  • the 3-12 membered cycloalkyl group is selected from 4-12 membered cycloalkyl groups. In some embodiments, the 3-12 membered cycloalkyl group is selected from 4-11 membered cycloalkyl groups.
  • the 3-12 membered cycloalkyl is selected from 3-membered cycloalkyl, 4-membered cycloalkyl, 5-membered cycloalkyl, 6-membered cycloalkyl, 7-membered cycloalkyl, 8-membered cycloalkyl An alkyl group, a 9-membered cycloalkyl group, a 10-membered cycloalkyl group, an 11-membered cycloalkyl group, or a 12-membered cycloalkyl group.
  • the 4-12 membered heterocycloalkyl group is selected from 4-11 membered heterocycloalkyl groups.
  • the 4-12 membered heterocycloalkyl is selected from 4-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocyclic An alkyl group, a 9-membered heterocycloalkyl group, a 10-membered heterocycloalkyl group, an 11-membered heterocycloalkyl group, or a 12-membered heterocycloalkyl group.
  • the heterocycloalkyl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S.
  • the heterocycloalkyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.
  • the heterocycloalkyl group contains 1 or 2 N atoms.
  • the heterocycloalkyl group contains 1 O atom.
  • the heterocycloalkyl group contains 1 N atom and 1 O atom.
  • the heterocycloalkyl includes monocyclic, spiro, or bridged rings. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises a monocyclic or spirocyclic ring.
  • the "cycloalkylalkyl”, “heterocycloalkylalkyl”, “cycloalkylalkoxy”, “heterocycloalkylalkoxy”, “cycloalkylalkyl” are divalent forms; for example, C 1- in “4-7 membered heterocycloalkyl C 1-4 alkyl”
  • the 4- alkyl group is a divalent form, which is not only connected to a 4-7 membered heterocycloalkyl group, but also connected to another group.
  • the present application also relates to formula (Ia) or formula (Ib) or formula (Ic) or formula (Id) or formula (Ie) or formula (If) or formula (Ig) or formula (Ih) or formula (Ii) or formula (Ij) compound or formula (Ik) compound or formula (Il) compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 3 , R 4 , R 4a , R b1 , R 5 , R 6 , R e , X, A, B, C, D and E are as defined above for the compound of formula (A) or compound of formula (I);
  • n 1, 2, 3, or 4.
  • the present application also relates to the following compounds, their isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the application relates to a pharmaceutical composition, which comprises formula (A), formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (Ic), formula (Id), formula (Ie) of the application , formula (If), formula (Ig), formula (Ih), formula (Ii), formula (Ij), formula (Ik) or formula (Il) compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt .
  • the pharmaceutical composition of the present application further comprises pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application relates to a method for treating a disease associated with Weel kinase in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of formula (A), formula (I), formula (Ia) to a mammal in need of the treatment, preferably a human. ), formula (Ib), formula (Ic), formula (Id), formula (Ie), formula (If), formula (Ig), formula (Ih), formula (Ii), formula (Ij), formula (Ik ) or a compound of formula (Il), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present application relates to formula (A), formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (Ic), formula (Id), formula (Ie), formula (If), formula (Ig ), formula (Ih), formula (Ii), formula (Ij), formula (Ik) or formula (Il) compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutical composition in preparation for Use in a medicament for treating diseases associated with Wee1 kinase.
  • the present application relates to formula (A), formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (Ic), formula (Id), formula (Ie), formula (If), formula (Ig ), formula (Ih), formula (Ii), formula (Ij), formula (Ik) or formula (Il) compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutical composition in treatment with Wee1 Use in kinase-associated diseases.
  • the present application relates to formula (A), formula (I), formula (Ia), formula (Ib), formula (Ic), formula (Id), formula (Ie) for the treatment of diseases associated with Weel kinase ), formula (If), formula (Ig), formula (Ih), formula (Ii), formula (Ij), formula (Ik) or formula (Il) compound, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutical composition.
  • the disease associated with Weel kinase is selected from cancer.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on the specified atom are replaced by a substituent, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • an ethyl group is "optionally" substituted with halogen, meaning that the ethyl group can be unsubstituted (-CH 2 CH 3 ), mono-substituted (such as -CH 2 CH 2 F), polysubstituted (such as -CHFCH 2 F, -CH 2 CHF 2 , etc.) or fully substituted (-CF 2 CF 3 ). It will be appreciated by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no sterically impossible and/or synthetically impossible substitution or substitution pattern is introduced.
  • C mn herein, is that the moiety has an integer number of carbon atoms in the given range.
  • C 1-6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • variable e.g, R
  • R any variable
  • its definition is independent at each occurrence. So, for example, if a group is substituted by 2 R's, each R has independent options.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CH 2 ) 0 -, it means that the linking group is a covalent bond.
  • the substituent When a bond of a substituent cross-links two atoms in a ring, the substituent may be bonded to any atom on the ring.
  • the structural unit It means that it can be substituted at any position on cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • Structural unit in this paper Indicates that it can be connected to other parts of the compound at any position on the ring D, as long as the valence state of the specific atom is normal and the formed compound is stable.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxyl refers to a -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • mercapto refers to a -SH group.
  • amino refers to a -NH2 group.
  • nitro refers to a -NO2 group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n +1 .
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • C 1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (such as methyl, ethyl, n - propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • the alkyl portion (ie, alkyl group) of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl and alkylthio has the same definition as above.
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • alkylamino refers to -NH-alkyl
  • dialkylamino refers to -N(alkyl) 2 , each of which is independently.
  • alkylsulfonyl refers to -SO2 -alkyl.
  • alkylthio refers to -S-alkyl.
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one triple bond.
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C- CH3 ), 2-propynyl (-CH2 - C ⁇ CH), 1,3-Butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH), etc.
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic ring that is fully saturated and may exist as a monocyclic, bridged, or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocycle is typically a 3 to 12 membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl Alkyl etc.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring which is not fully saturated and which may exist as a monocyclic, bridged or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocycle is typically a 5 to 8 membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, and the like.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic ring that is fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and that can exist as a monocyclic, bridged, or spiro ring.
  • the heterocycle is typically a 3 to 12 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • heterocyclyl include, but are not limited to, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl , pyrazolidinyl, 4H-pyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiophenyl, etc.
  • heterocycloalkenyl refers to a partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) non-aromatic ring which may exist as a monocyclic, bridged or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heterocycle is typically a 3 to 12 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bridged, or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heterocycle is typically a 4 to 12 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • Non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thiabutanyl
  • examples of 5-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidine 6-membered heterocycloalkyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydropyrazolyl
  • examples of 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydro Pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl, 1,4-dioxanyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithian
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ -electron system.
  • an aryl group can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, tetralin, and the like.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, S, the remaining ring atoms being C, and having at least one aromatic ring.
  • Preferred heteroaryl groups have a single 4 to 8 membered ring, especially a 5 to 8 membered ring, or multiple fused rings comprising 6 to 14, especially 6 to 10 ring atoms.
  • heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolyl , tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, etc.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to prevent, improve or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or delaying The amount of a compound of the application for the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described herein.
  • the amount of a compound of the present application that constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by a person skilled in the art according to its own knowledge and this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. .
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or their salts and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious stimulating effect on the organism and will not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • proton tautomers include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • a specific example of a proton tautomer is the imidazole moiety, where a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversions through recombination of some of the bonding electrons.
  • the present application also includes isotopically labeled compounds of the present application that are identical to those described herein, but wherein one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present application are useful in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Tritiated (ie3H ) and carbon-14 (ie14C ) isotopes are especially preferred for their ease of preparation and detectability.
  • Positron-emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F, can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by following procedures similar to those disclosed in the Schemes and/or Examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may confer certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g. increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and thus in some cases
  • deuterium substitution may be partial or complete, partial deuterium substitution meaning at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • Compounds of the present application may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present application containing asymmetric carbon atoms can be isolated in optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or reagents. As follows,
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable auxiliary materials, for example, it can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes for administering a compound of the present application, its isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, Intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolving methods, granulating methods, dragee-making methods, pulverizing methods, emulsifying methods, freeze-drying methods and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated by mixing the active compounds with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc. for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. It can be obtained, for example, by mixing the active compound with solid excipients, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if desired, and processing the mixture into granules to obtain tablets Or the core of the sugar coating.
  • Suitable auxiliary materials include but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, etc.
  • the pharmaceutical composition may also be adapted for parenteral administration as a suitable unit dosage form of sterile solutions, suspensions or lyophilized products.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and the methods well known to those skilled in the art In an equivalent alternative, preferred implementations include but are not limited to the examples of the present application.
  • the compound of formula (I) of the present application can be prepared by route 1 by those skilled in the art of organic synthesis:
  • compound a undergoes a substitution reaction to obtain intermediate b, which is then oxidized to obtain intermediate c, which is then reacted with the corresponding amino compound to obtain a compound of formula (I).
  • Each of the products obtained from the reactions in the above schemes can be obtained by conventional separation techniques, including but not limited to filtration, distillation, crystallization, chromatographic separation, and the like.
  • Starting materials can be synthesized in-house or purchased from commercial establishments such as, but not limited to, Adrich or Sigma. These starting materials can be characterized using conventional means, such as physical constants and spectral data.
  • the compounds described in this application can be obtained using synthetic methods as single isomers or as mixtures of isomers.
  • DCM dichloromethane
  • MeOH stands for methanol
  • EA stands for ethyl acetate
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • DMSO stands for dimethylsulfoxide
  • dppf stands for 1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene
  • mCPBA stands for m-chloroperoxybenzoic acid
  • h stands for hour
  • LC stands for liquid chromatography
  • LC-MS stands for liquid chromatography-mass spectrometry
  • m/z stands for mass-to-charge ratio
  • NMR stands for nuclear magnetic resonance.
  • the compound is artificially or
  • the software is named, and the commercially available compounds adopt the supplier catalog name.
  • the compound of the present application has good inhibitory activity on WEE1 kinase and good selectivity on WEE1 kinase.
  • the compound of the present application also has better in vitro cell activity, better stability of liver microsomes and better pharmacokinetic properties.
  • the compound of the present application also has better in vivo effects, and is a WEE1 kinase with better drug prospects Inhibitors.
  • 4-BOC-1-(6-bromo-2-pyridyl)piperazine (185mg) and intermediate 1-2 (100mg), cuprous iodide (84mg), trans-(1R,2R)-N,N '-Dimethyl 1,2-cyclohexanediamine (63mg) and potassium carbonate (85mg) were dissolved in anhydrous dioxane, and stirred at 95°C for 4h under nitrogen protection.
  • 6-Bromo-1-methylindazole (200mg) and intermediate 1-2 (242mg), cuprous iodide (167mg), trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl 1,2 - Cyclohexanediamine (138mg) and potassium carbonate (170mg) were dissolved in anhydrous dioxane, and stirred at 95°C for 19h under the protection of nitrogen. The reaction was complete, diluted with water after cooling, extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phase was successively washed with water and saturated NaCl aqueous solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, concentrated, and separated by column chromatography to obtain compound 4-1 (100mg ).
  • 2,6-Dibromopyridine (1.0g), 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1H-pyrazole (586mg), cesium carbonate (2.75g) and 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocenepalladium dichloride (103mg) in dioxane/water (100mL/20mL), in Under the protection of nitrogen, the reaction was stirred at 65° C. for 5 h.
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • the crude product of compound 8 was obtained by replacing aniline with 4-methylaniline.
  • the crude product of compound 9 was obtained by replacing aniline with 4-methoxyaniline.
  • the crude product of compound 10 was obtained by replacing aniline with compound 10-1.
  • the crude product of compound 11 was obtained by replacing aniline with 3-methoxyaniline.
  • the crude product of compound 12 was obtained by replacing aniline with 4-chloroaniline.
  • the crude product of compound 13 was obtained by replacing aniline with N,N-dimethyl-m-phenylenediamine.
  • compound 17-2 was prepared from intermediate 17-1.
  • 6-Bromo-2,3-dimethyl-2H indazole 100mg and intermediate 1-2 (78mg), cuprous iodide (65mg), trans-(1R,2R)-N,N'-di Methyl 1,2-cyclohexanediamine (54mg) and potassium carbonate (66mg) were dissolved in anhydrous dioxane, and stirred at 95°C for 19h under nitrogen protection.
  • compound 28-2 was prepared from intermediate 28-1.
  • compound 29 was prepared from intermediate 29-3.
  • compound 39-2 was prepared from intermediate 39-1.
  • compound 39 was prepared from intermediate 39-3.
  • compound 40-2 was prepared from intermediate 40-1.
  • compound 40-3 was prepared from intermediate 40-2.
  • compound 40 was prepared from intermediate 40-3.
  • compound 41-3 was prepared from intermediate 41-2.
  • compound 41 was prepared from intermediate 41-3.
  • compound 42 was prepared from intermediate 42-3.
  • 5-bromophthalide (500mg) and intermediate 1-2 (444mg), cuprous iodide (444mg), trans-(1R,2R)-N,N'-dimethyl 1,2-cyclohexanedi Amine (366mg) and potassium carbonate (453mg) were dissolved in anhydrous dioxane, under nitrogen protection, the tube was sealed and stirred at 120°C for 9h.
  • compound 51 was prepared from intermediate 51-3.
  • compound 52-2 was prepared from intermediate 52-1.
  • compound 52 was prepared from intermediate 52-3.
  • compound 53 was prepared from intermediate 53-3.
  • compound 54-2 was prepared from intermediate 54-1.
  • compound 54-3 was prepared from intermediate 54-2.
  • compound 54 was prepared from intermediate 54-3.
  • 6-Bromo-4-fluoro-1-methyl-1H-indazole 500mg
  • intermediate 1-2 484mg
  • cuprous iodide 456mg
  • trans-(1R,2R)-N,N' - Dimethyl 1,2-cyclohexanediamine 620 mg
  • potassium carbonate 361 mg
  • Step 1 Synthesis of Compound 59-1

Abstract

提供了吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途，结构如式(A)所示。还提供了所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为Wee1激酶抑制剂在治疗癌症中的用途。

Description

吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途
相关申请的引用
本申请要求于2021年11月01日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202111284197.2号中国专利申请、于2022年01月27日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202210096901.X号中国专利申请和于2022年10月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202211320453.3号中国专利申请的优先权和权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。
技术领域
本申请涉及吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗癌症中的用途。
背景技术
细胞周期是一个受严密调控的有序发生的过程，在G1-S期转化、S期以及G2-M期转化有几个细胞周期阻滞检查点，它们通过在有丝分裂开始前留出时间修复受损的DNA来维持基因组完整性。Wee1激酶是一种酪氨酸激酶，在G2-M期检查点阻滞中起着关键作用，可防止DNA损伤的细胞进入有丝分裂。正常细胞可在G1期阻滞中修复受损的DNA，而肿瘤细胞通常存在G1-S期检查点缺陷并依赖于G2-M期检查点避免过度的DNA损伤，故废除G2-M期检查点将选择性影响肿瘤细胞。因此，抑制Wee1激酶活性以除去G2-M期检查点成为一种有吸引力的抗肿瘤策略，其可以驱使肿瘤细胞进入计划外的有丝分裂，最终发生有丝分裂灾难。
目前，针对Wee1激酶的抑制剂研究已取得一定进展，在研的Wee1激酶抑制剂有AZD-1775、ZN-c3、Debio-0123、IMP-7068，结构如下(Debio-0123和IMP-7068结构未公开)。其中，AZD-1775、ZN-c3已进入临床II期试验阶段。
Figure PCTCN2022128997-appb-000001
发明内容
本申请涉及式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022128997-appb-000002
其中，
X选自N或CR 2；
R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000003
环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000004
Figure PCTCN2022128997-appb-000005
R a各自独立地选自-OH、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷氧基；
环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000006
Figure PCTCN2022128997-appb-000007
R b1各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、3-6元环烷基或4-7元杂环烷基；
R b2各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
环C选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000008
Figure PCTCN2022128997-appb-000009
环D选自任选地被一个或多个R f取代的5元杂芳基；
环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基或6元杂芳基；
R f各自独立地选自-OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基；
R 2、R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基或C 1-6烷氧基；
R d各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或二C 1-6烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12 元杂环烷基、4-7元杂环烷基C 1-4烷基、3-7元环烷基C 0-4烷氧基、4-7元杂环烷基C 0-4烷氧基、3-7元环烷基C 0-4烷基氨基或4-7元杂环烷基C 0-4烷基氨基；
R 4a各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基；
R 4b各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基C 1-4烷基、二C 1-4烷基氨基C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基、卤代二C 1-4烷基氨基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基氨基、氘代二C 1-4烷基氨基、3-6元环烷基C 0-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、3-6元环烷基C 0-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN或C 1-6烷基取代；
或者，R 3和R 4以及它们连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个R e取代的
Figure PCTCN2022128997-appb-000010
R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基，所述3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN或C 1-6烷基取代；
R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基C 0-2烷基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基；
R 7a各自独立地选自卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基。
在一些实施方案中，式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，选自式(I)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022128997-appb-000011
其中，
X选自N或CR 2；
R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000012
环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000013
Figure PCTCN2022128997-appb-000014
R a各自独立地选自-OH、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷氧基；
环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000015
Figure PCTCN2022128997-appb-000016
R b1各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、3-6元环烷基或4-7元杂环烷基；
R b2各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
环C选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000017
Figure PCTCN2022128997-appb-000018
环D选自任选地被一个或多个R f取代的5元杂芳基；
环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基或6元杂芳基；
R f各自独立地选自-OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基；
R 2、R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基或C 1-6烷氧基；
R d各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或二C 1-6烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基取代的4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基C 1-4烷基、3-7元环烷基C 0-4烷氧基、4-7元杂环烷基C 0-4烷氧基、3-7元环烷基C 0-4烷基氨基或4-7元杂环烷基C 0-4烷基氨基；
R 4a各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基；
R 4b各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基；
或者，R 3和R 4以及它们连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个R e取代的
Figure PCTCN2022128997-appb-000019
R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基。
在一些实施方案中，X选自N。在一些实施方案中，X选自CR 2。在一些实施方案中，X选自CH。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000020
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000021
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000022
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000023
Figure PCTCN2022128997-appb-000024
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000025
Figure PCTCN2022128997-appb-000026
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000027
Figure PCTCN2022128997-appb-000028
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000029
Figure PCTCN2022128997-appb-000030
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000031
Figure PCTCN2022128997-appb-000032
在一些实施方案中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000033
在一些实施方案中，R a各自独立地选自-OH、卤素、氰基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R a各自独立地选自卤素、氰基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在一些实施方案中，R a各自独立地选自卤素、氰基、C 1-3烷氧基或卤代C 1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R a各自独立地选自氰基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R a各自独立地选自-F、-Cl、-Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在一些实施方案中，R a各自独立地选自-F、-Cl、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基。在一些实施方案中，R a各自独立地选自-F、-Cl、氰基、甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，R a各自独立地选自-F、-Cl、氰基或甲氧基。
在一些实施方案中，R a各自独立地选自-OH、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，R a各自独立地选自氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R a各自独立地选自-F或-Cl。在一些实施方案中，R a各自独立地选自氰基或甲氧基。
在一些实施方案中，环A选自以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000034
Figure PCTCN2022128997-appb-000035
在一些实施方案中，环A选自以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000036
Figure PCTCN2022128997-appb-000037
在一些实施方案中，环A选自以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000038
Figure PCTCN2022128997-appb-000039
在一些实施方案中，环A选自以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000040
在一些实施方案中，环A选自以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000041
在一些实施方案中，环A选自以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000042
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000043
Figure PCTCN2022128997-appb-000044
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000045
Figure PCTCN2022128997-appb-000046
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000047
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000048
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000049
Figure PCTCN2022128997-appb-000050
Figure PCTCN2022128997-appb-000051
Figure PCTCN2022128997-appb-000052
所述环A任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000053
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000054
Figure PCTCN2022128997-appb-000055
所述环A任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000056
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000057
Figure PCTCN2022128997-appb-000058
所述环A任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000059
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000060
所述环A任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000061
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000062
所述环A任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000063
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000064
Figure PCTCN2022128997-appb-000065
Figure PCTCN2022128997-appb-000066
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000067
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000068
Figure PCTCN2022128997-appb-000069
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000070
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000071
Figure PCTCN2022128997-appb-000072
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000073
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000074
在一些实施方案中，取代片段
Figure PCTCN2022128997-appb-000075
选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000076
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000077
Figure PCTCN2022128997-appb-000078
Figure PCTCN2022128997-appb-000079
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000080
Figure PCTCN2022128997-appb-000081
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000082
Figure PCTCN2022128997-appb-000083
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000084
Figure PCTCN2022128997-appb-000085
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000086
Figure PCTCN2022128997-appb-000087
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000088
Figure PCTCN2022128997-appb-000089
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000090
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000091
在一些实施方案中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000092
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-NH 2、卤素、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基氨基、二C 1-3烷基氨基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-NH 2、-F、-Cl、-Br、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-NH 2、-F、-Cl、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：甲基、异丙基、甲氧基、二甲基氨基、环丙烷基、环丁烷基、氧杂环丁烷基或哌啶基。
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-F、-Cl、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基或二甲基氨基。在一些实施方案中，R b1各自独立地选自任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在一些实施方案中，R b2各自独立地选自-OH、-NH 2、-F、-Cl或-Br。
在一些实施方案中，R b2各自独立地选自-F或-OH。
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-NH 2、-F、-Cl、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、异丙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000093
甲氧基、二甲基氨基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000094
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-F、-Cl、氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R b1各自独立地选自-F。
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000095
Figure PCTCN2022128997-appb-000096
Figure PCTCN2022128997-appb-000097
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000098
Figure PCTCN2022128997-appb-000099
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000100
Figure PCTCN2022128997-appb-000101
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000102
Figure PCTCN2022128997-appb-000103
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000104
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000105
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000106
Figure PCTCN2022128997-appb-000107
Figure PCTCN2022128997-appb-000108
在一些实施方案中，环B选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000109
Figure PCTCN2022128997-appb-000110
Figure PCTCN2022128997-appb-000111
在一些实施方案中，环D选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或三唑基。
在一些实施方案中，环D选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基或三唑基。
在一些实施方案中，环D选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：吡咯基。
在一些实施方案中，环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些实施方案中，环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022128997-appb-000112
含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022128997-appb-000113
含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子。
在一些实施方案中，环D和环E共用1个或2个杂原子。在一些实施方案中，环D和环E共用1个或2个独立地选自N的杂原子。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022128997-appb-000114
选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000115
Figure PCTCN2022128997-appb-000116
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022128997-appb-000117
选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000118
Figure PCTCN2022128997-appb-000119
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2022128997-appb-000120
选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000121
Figure PCTCN2022128997-appb-000122
在一些实施方案中，R f各自独立地选自-OH、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R f各自独立地选自-F、-Cl、甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，环C选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000123
在一些实施方案中，环C选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000124
Figure PCTCN2022128997-appb-000125
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000126
Figure PCTCN2022128997-appb-000127
Figure PCTCN2022128997-appb-000128
Figure PCTCN2022128997-appb-000129
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000130
Figure PCTCN2022128997-appb-000131
Figure PCTCN2022128997-appb-000132
Figure PCTCN2022128997-appb-000133
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000134
Figure PCTCN2022128997-appb-000135
Figure PCTCN2022128997-appb-000136
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000137
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000138
Figure PCTCN2022128997-appb-000139
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000140
Figure PCTCN2022128997-appb-000141
Figure PCTCN2022128997-appb-000142
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000143
Figure PCTCN2022128997-appb-000144
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000145
在一些实施方案中，R 2、R 6各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
在一些实施方案中，R 2、R 6各自独立地选自H、-F、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R 2、R 6各自独立地选自H或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-3烷基、C 1-3烷基氨基、二C 1-3烷基氨基或C 1-3烷氧基。
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：甲基、乙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、或乙氧基。
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、甲基、三氟甲基、二甲基氨基、甲氧基、三氟甲氧基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000146
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000147
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-OH、甲基、甲氧基、二甲基氨基、或
Figure PCTCN2022128997-appb-000148
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-OH、甲基、甲氧基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000149
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H、-OH、甲基、甲氧基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000150
在一些实施方案中，R 3、R 5各自独立地选自H。
在一些实施方案中，R d各自独立地选自-OH、-NH 2、-F或-Cl。
在一些实施方案中，R d各自独立地选自-OH。
在一些实施方案中，R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基或二C 1-4烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、3-6元杂环烷基C 1-3烷基、3-6元环烷基C 0-2烷氧基、4-6元杂环烷基C 0-2烷氧基、3-6元环烷基C 0-2烷基氨基或4-6元杂环烷基C 0-2烷基氨基。
在一些实施方案中，R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000151
Figure PCTCN2022128997-appb-000152
氮杂环丁基C 1-2烷基、氧杂环丁基C 1-2烷基、四氢吡咯基C 1-2烷基、四氢呋喃基C 1-2烷基、哌啶基C 1-2烷基、哌嗪基C 1-2烷基、吗啉基C 1-2烷基、环丙基C 0-2烷氧基、环丁基C 0-2烷氧基、环戊基C 0-2烷氧基、氮杂环丁基C 0-2烷氧基、氧杂环丁基C 0-2烷氧基、四氢吡咯基C 0-2烷氧基、四氢呋喃基C 0-2烷氧基、哌啶基C 0-2烷氧基、哌嗪基C 0-2烷氧基、吗啉基C 0-2烷氧基、环丙基C 0-2烷氨基、环丁基C 0-2烷氨基、环戊基C 0-2烷氨基、氮杂环丁基C 0-2烷氨基、氧杂 环丁基C 0-2烷氨基、四氢吡咯基C 0-2烷氨基、四氢呋喃基C 0-2烷氨基、哌啶基C 0-2烷氨基、哌嗪基C 0-2烷氨基或吗啉基C 0-2烷氨基。
在一些实施方案中，R 4选自H、-F、-Cl或-CN；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或二甲基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：环戊基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000153
Figure PCTCN2022128997-appb-000154
四氢吡咯基C 1-2烷基、四氢呋喃基C 1-2烷基、哌啶基C 1-2烷基、哌嗪基C 1-2烷基、吗啉基C 1-2烷基、环戊基C 0-2烷氧基、四氢吡咯基C 0-2烷氧基、四氢呋喃基C 0-2烷氧基、哌啶基C 0-2烷氧基、哌嗪基C 0-2烷氧基、吗啉基C 0-2烷氧基、环戊基C 0-2烷氨基、四氢吡咯基C 0-2烷氨基、四氢呋喃基C 0-2烷氨基、哌啶基C 0-2烷氨基、哌嗪基C 0-2烷氨基或吗啉基C 0-2烷氨基。
在一些实施方案中，R 4选自H、-F或-Cl；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或二甲基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000155
Figure PCTCN2022128997-appb-000156
哌嗪基C 1-2烷基、四氢吡咯基C 0-2烷氧基或哌啶基C 0-2烷氧基。
在一些实施在一些实施方案中，R 4选自任选地被一个或多个R 4a取代的乙基，或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基、哌嗪基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000157
或四氢吡咯基C 0-2烷氧基。
在一些实施方案中，R 4选自-F；或任选地被一个或多个R 4a取代的乙基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000158
Figure PCTCN2022128997-appb-000159
或哌嗪基C 1-2烷基。
在一些实施方案中，R 4选自任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000160
在一些实施方案中，R 4选自-F；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基、哌嗪基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000161
或四氢吡咯基C 0-2烷氧基。
在一些实施方案中，R 4选自任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基或哌嗪基。
在一些实施方案中，R 4选自任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌嗪基。
在一些实施方案中，R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、正丙氨基、异丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000162
Figure PCTCN2022128997-appb-000163
氮杂环丁基C 1-2烷基、氧杂环丁基C 1-2烷基、四氢吡咯基C 1-2烷基、四氢呋喃基C 1-2烷基、哌啶基C 1-2烷基、哌嗪基C 1-2烷基、吗啉基C 1-2烷基、环丙基C 0-2烷氧基、环丁基C 0-2烷氧基、环戊基C 0-2烷氧基、氮杂环丁基C 0-2烷氧基、氧杂环丁基C 0-2烷氧基、四氢吡咯基C 0-2烷氧基、四氢呋喃基C 0-2烷氧基、哌啶基C 0-2烷氧基、哌嗪基C 0-2烷氧基、吗啉基C 0-2烷氧基、环丙基C 0-2烷氨基、环丁基C 0-2烷氨基、环戊基C 0-2烷氨基、氮杂环丁基C 0-2烷氨基、氧杂环丁基C 0-2烷氨基、四氢吡咯基C 0-2烷氨基、四氢呋喃基C 0-2烷氨基、哌啶基C 0-2烷氨基、哌嗪基C 0-2烷氨基或吗啉基C 0-2烷氨基。
在一些实施方案中，R 4选自H、-F；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、乙基氨基、二甲基氨基或甲基乙基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000164
Figure PCTCN2022128997-appb-000165
Figure PCTCN2022128997-appb-000166
在一些实施方案中，R 4选自-Cl、或任选地被一个或多个R 4b取代的
Figure PCTCN2022128997-appb-000167
在一些实施方案中，R 4a各自独立地选自氧代、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、异丙氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R 4a各自独立地选自-F、-Cl或二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 4a各自独立地选自-F或二甲基氨基。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自卤素、-CN、-NH 2、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、二C 1-2烷基氨基C 1-4烷基、二C 1-2烷基氨基C 1-4烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基氨基、卤代二C 1-2烷基氨基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基氨基、氘代二C 1-2烷基氨基、3-6元环烷基C 0-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、3-6元环烷基C 0-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基任选独立地被一个或多个OH、CN或C 1-4烷基取代。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自C 1-4烷基、二C 1-2烷基氨基C 1-4烷基、氘代C 1-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-2烷基或-C(O)C 1-2烷基，所述C 1-4烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-2烷基或-C(O)C 1-2烷基任选独立地被一个或多个OH、CN或C 1-4烷基取代。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自C 1-4烷基、氘代C 1-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基任选独立地被一个或多个OH、CN或C 1-2烷基取代。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自C 1-4烷基、氘代C 1-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基任选独立地被一个或多个OH、CN或甲基取代。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自氧代、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、异丙氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自甲基、乙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000168
异丙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000169
Figure PCTCN2022128997-appb-000170
或CH 3C(O)-。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自甲基、乙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000171
异丙基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000172
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000173
或CH 3C(O)-。
在一些实施方案中，R 4b各自独立地选自甲基。
在一些实施方案中，R 4选自H、-F、-Cl、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000174
Figure PCTCN2022128997-appb-000175
在一些实施方案中，R 4选自H、-F、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000176
Figure PCTCN2022128997-appb-000177
Figure PCTCN2022128997-appb-000178
在一些实施方案中，R 4选自-Cl、或
Figure PCTCN2022128997-appb-000179
在一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000180
Figure PCTCN2022128997-appb-000181
在一些实施方案中，R 4选自F、
Figure PCTCN2022128997-appb-000182
Figure PCTCN2022128997-appb-000183
Figure PCTCN2022128997-appb-000184
在一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000185
在一些实施方案中，R 4选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000186
在一些实施方案中，R e各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基，所述3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN、C 1-3烷基取代。
在一些实施方案中，R e各自独立地选自C 1-3烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基，所述3-6元杂环烷基C 0-2烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN、C 1-3烷基取代。
在一些实施方案中，R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R e各自独立地选自甲基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基任选独立地被一个或多个-OH、-CN或甲基取代。
在一些实施方案中，R e各自独立地选自甲基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000187
在一些实施方案中，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基C 0-2烷基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基。
在一些实施方案中，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的苯基C 0-2烷基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基时，条件是，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000188
且环A不为
Figure PCTCN2022128997-appb-000189
在一些实施方案中，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的C 1-3烷基时，条件是，R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000190
且环A不为
Figure PCTCN2022128997-appb-000191
环B不为
Figure PCTCN2022128997-appb-000192
在一些实施方案中，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的C 2-4烯基时，条件是，环B不为
Figure PCTCN2022128997-appb-000193
在一些实施方案中，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000194
Figure PCTCN2022128997-appb-000195
在一些实施方案中，R 7a各自独立地选自-F、-Cl、-CN或甲氧基。
在一些实施方案中，R 7选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000196
乙基、正丙基、异丙基、
Figure PCTCN2022128997-appb-000197
Figure PCTCN2022128997-appb-000198
在一些实施方案中，R 7选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000199
在一些实施方案中，R 7选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000200
乙基、正丙基、异丙基或
Figure PCTCN2022128997-appb-000201
在一些实施方案中，本申请涉及式(I)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022128997-appb-000202
其中，
X选自N或CR 2；
R 1选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000203
环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000204
Figure PCTCN2022128997-appb-000205
R a各自独立地选自-OH、卤素、C 1-6烷基、或卤代C 1-6烷基；
环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
Figure PCTCN2022128997-appb-000206
Figure PCTCN2022128997-appb-000207
R b1各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、氰基；或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、或二C 1-6烷基氨基；
R b2各自独立地选自-OH、-NH 2、或卤素；
环C选自
Figure PCTCN2022128997-appb-000208
Figure PCTCN2022128997-appb-000209
环D选自任选地被一个或多个R f取代的5元杂芳基；
环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基或6元杂芳基；
R f各自独立地选自-OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或卤代C 1-6烷基；
R 2、R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基；
R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、或C 1-6烷氧基；
R d各自独立地选自-OH、-NH 2、或卤素；
R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或二C 1-6烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基取代的4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基C 1-4烷基、3-7元环烷基C 0-4烷氧基、4-7元杂环烷基C 0-4烷氧基、3-7元环烷基C 0-4烷基氨基或4-7元杂环烷基C 0-4烷基氨基；
R 4a各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基、卤代二C 1-4烷基氨基；
R 4b各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基、卤代二C 1-4烷基氨基；
或者，R 3和R 4以及它们连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个R e取代的
Figure PCTCN2022128997-appb-000210
R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、或卤代C 1-6烷氧基。
在一些实施方案中，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基或C 1-6烷基氨基或二C 1-6烷基氨基中的“C 1-6”选自C 1-4。类似的，在一些实施方案中，“C 1-4”选自C 1-3或C 1-2。类似的，在一些实施方案中，所述“C 1-6”选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、或C 6。
在一些实施方案中，所述C 0-2烷基选自单键或C 1-2烷基。
在一些实施方案中，所述C 0-4烷氧基选自-O-、C 1烷氧基、C 2烷氧基、C 3烷氧基、或C 4烷氧基。在一些实施方案中，所述C 0-4烷基氨基选自-NH-、C 1烷基氨基、C 2烷基氨基、C 3烷基氨基、或C 4烷基氨基。
在一些实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴、或碘。在一些实施方案中，所述卤素选自氟。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个选自氟、氯、溴的卤素取代。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，所述一个或多个包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个。
在一些实施方案中，所述3-12元环烷基选自4-12元环烷基。在一些实施方案中，所述3-12元环烷基选自4-11元环烷基。在一些实施方案中，所述3-12元环烷基选自3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、或12元环烷基。
在一些实施方案中，所述4-12元杂环烷基选自4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，所述4-12元杂环烷基选自4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、7元杂环烷基、8元杂环烷基、9元杂环烷基、10元杂环烷基、11元杂环烷基、或12元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个、2个或3个选自N、O、或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1或2个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基包括单环、螺环或桥环。在一些实施方案中，所述杂环烷基包括单环或螺环。
在一些实施方案中，所述“环烷基烷基”、“杂环烷基烷基”、“环烷基烷氧基”、“杂环烷基烷氧基”、“环烷基烷基氨基”、“杂环烷基烷基氨基”中的烷基、烷氧基和氨基均是二价形态；例如“4-7元杂环烷基C 1-4烷基”中的C 1-4烷基是二价形态，其既与4-7元杂环烷基相连，又与另一基团相连。
本申请还涉及式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(Id)或式(Ie)或式(If)或式(Ig)或式(Ih)或式(Ii)或式(Ij)化合物或式(Ik)化合物或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022128997-appb-000211
Figure PCTCN2022128997-appb-000212
Figure PCTCN2022128997-appb-000213
其中，
R 3、R 4、R 4a、R b1、R 5、R 6、R e、X、A、B、C、D和E部分如上式(A)化合物或式(I)化合物定义；
n为1、2、3、或4。
本申请还涉及以下化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022128997-appb-000214
Figure PCTCN2022128997-appb-000215
Figure PCTCN2022128997-appb-000216
Figure PCTCN2022128997-appb-000217
Figure PCTCN2022128997-appb-000218
Figure PCTCN2022128997-appb-000219
Figure PCTCN2022128997-appb-000220
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(A)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物中与Wee1激酶相关的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(A)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(A)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗与Wee1激酶相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(A)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物在治疗与Wee1激酶相关的疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及用于治疗与Wee1激酶相关的疾病的式(A)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述与Wee1激酶相关的疾病选自癌症。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH 2CH 3)、单取代的(如-CH 2CH 2F)、多取代的(如-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2等)或完全被取代的(-CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH 2) 0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure PCTCN2022128997-appb-000221
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
本文中的结构单元
Figure PCTCN2022128997-appb-000222
表示其可在环D上的任意一个位置与化合物其他部分相连接，只要特定原子的价态是正常的并且形成的化合物是稳定的。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“硝基”指-NO 2基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基) 2，所述烷基是各自独立的。
术语“烷基磺酰基”指-SO 2-烷基。
术语“烷硫基”指-S-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)、2-丙炔基(-CH 2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至12元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“杂环烯基”是指部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元环。杂环烯基的非限制性实例包括但不限于
Figure PCTCN2022128997-appb-000223
Figure PCTCN2022128997-appb-000224
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元环。4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例如，如下所示化合物：
Figure PCTCN2022128997-appb-000225
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。如下所示，
Figure PCTCN2022128997-appb-000226
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1来制备：
Figure PCTCN2022128997-appb-000227
路线1
在合适的条件下，化合物a发生取代反应得到中间体b，接着氧化得到中间体c，随后与相应的氨基化合物反应得到式(I)化合物。
上述路线中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
本申请采用下述缩略词：
DCM代表二氯甲烷；MeOH代表甲醇；EA代表乙酸乙酯；DIPEA代表二异丙基乙胺；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；dppf代表1,1’-双(二苯基膦)二茂铁；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；h代表小时；LC代表液相色谱；LC-MS代表液相色谱-质谱；m/z代表质荷比；NMR代表核磁共振。
化合物经人工或者
Figure PCTCN2022128997-appb-000228
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本申请化合物对WEE1激酶具有较好的抑制活性，且对WEE1激酶具有较好的选择性。本申请化合物还具有较好的体外细胞活性、较好的肝微粒体稳定性以及较好的药代动力学性质，本申请化合物也具有较好的体内效果，是具有较好成药前景的WEE1激酶抑制剂。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本文已详细描述了本申请，并公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和范围的情况下针对本申请的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。
本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：
Figure PCTCN2022128997-appb-000229
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000230
步骤1：化合物1-1的合成
2-溴-5氟嘧啶(400mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(706mg)、碳酸铯(2.21g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(83mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物1-1(300mg)。LC-MS:m/z:254.1(M+H) +.
步骤2：化合物1-3的合成
中间体1-1(600mg)和中间体1-2(413mg)、碘化亚铜(346mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(376mg)及碳酸钾(351.51mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物1-3(300mg)。LC-MS:m/z:396.2(M+H) +.
步骤3：化合物1-4的合成
中间体1-3(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(44mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物1-4(30mg)。LC-MS:m/z:428.0(M+H) +.
步骤4：化合物1的合成
中间体1-4(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物1(65mg)。LC-MS:m/z:539.3(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:10.17(s,1H),9.11-9.10(m,2H),8.86(s,1H),8.32-8.25(m,2H),8.10(s,1H),7.60-7.59(m,2H),6.92-6.89(m,2H),5.78-5.68(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.90-4.84(m,3H),3.11-3.08(m,4H),2.49-2.45(m,4H),2.23(s,3H).
实施例2：
Figure PCTCN2022128997-appb-000231
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000232
步骤1：化合物2-1的合成
2-氟-4-溴硝基苯(8g)、异丙胺(2.4g)和碳酸钾(10.0g)于N,N-二甲基甲酰胺中(300mL)，室温搅拌过夜。反应完全，以水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，所得化合物2-1(9.5g)不需纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z 259.1(M+H) +.
步骤2：化合物2-2的合成
中间体2-1(7.5g)、水合肼(14.5g)、六水氯化铁(9.0g)及活性炭3.8g于无水乙醇中，加热回流2.5h。反应完全，以硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到中间体2-2(5.0g)。LC-MS:m/z 229.1(M+H) +.
步骤3：化合物2-3的合成
中间体2-2(4.4g)溶于甲酸(1.8g)中，加热回流2h。反应完全，以饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物2-3(4.16g)。LC-MS:m/z:239.1(M+H) +.
步骤4：化合物2-4的合成
中间体2-3(500mg)和中间体1-2(927mg)、碘化亚铜(419mg)、碳酸钾(426mg)及反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(313mg)，于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应12h。反应完全，减压蒸除溶剂，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物2-4(g)。LC-MS:m/z:381.3(M+H) +.
步骤5：化合物2-5的合成
中间体2-4(100mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(80mg)，加毕自然升至室温搅12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物2-5(50mg)。LC-MS:m/z:413.1(M+H) +.
步骤6：化合物2的合成
中间体2-5(50mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(25mg)及三氟乙酸(16mg)溶于仲丁醇(1.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅8h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物2(44mg)。LC-MS:m/z:524.4(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.76(s,1H),8.10(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.44-7.38(m,4H),6.83-6.80(m,2H),5.79-5.68(m,1H),5.13-5.09(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.38-4.36(m,2H),4.32-4.19(m,4H),2.70-2.66(m,4H),2.43(s,3H),1.66(s,3H),1.63(s,3H).
实施例3
Figure PCTCN2022128997-appb-000233
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000234
步骤1：化合物3-1的合成
4-BOC-1-(6-溴-2-吡啶基)哌嗪(185mg)和中间体1-2(100mg)、碘化亚铜(84mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(63mg)及碳酸钾(85mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物3-1(mg)。LC-MS:m/z:484.3(M+H) +.
步骤2：化合物3-2的合成
中间体3-1(70mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(58.18mg)，加毕，自然升至室温搅拌4.5h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物3-2(80mg)。LC-MS:m/z:516.3(M+H) +.
步骤3：化合物3-3的合成
中间体3-2(80mg)和对氟苯胺(17mg)及N,N-二异丙基乙胺(60mg)溶于甲苯(2mL)中，在氮气保护下于室温搅拌13h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物3-3(50mg)。LC-MS:m/z:547.1(M+H) +.
步骤4：化合物3的合成
中间体3-3(50mg)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(0.5mL/0.5mL)中，于室温搅拌1h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯溶解，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物3(35mg)。LC-MS:m/z 447.3(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.83(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.38(s,1H),7.09-7.00(m,3H),6.57-6.54(m,1H),5.73-5.63(m,1H),5.07-4.95(m,2H),4.74-4.72(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.65-3.61(m,2H),3.09-3.06(m,2H),1.27-1.22(m,2H).
实施例4
Figure PCTCN2022128997-appb-000235
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000236
步骤1：化合物4-1的合成
6-溴-1-甲基吲唑(200mg)和中间体1-2(242mg)、碘化亚铜(167mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(138mg)、及碳酸钾(170mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应19h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物4-1(100mg)。LC-MS:m/z:353.1(M+H) +.
步骤2：化合物4-2的合成
中间体4-1(210mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(615mg)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物4-2(161mg)。LC-MS:m/z:385.1(M+H) +.
步骤3：化合物4的合成
中间体4-2(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(55mg)及三氟乙酸(39mg)溶于仲丁醇(1.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物4(60mg)。LC-MS:m/z:496.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝9Hz,1H),7.47-7.41(m,4H),6.84(d,J＝9Hz,2H),5.79-5.66(m,1H),5.11(d,J＝12Hz,1H),4.99(d,J＝17.1Hz,1H),4.42(d,J＝6Hz,2H),4.41(s,3H),1.14(s,1H),3.25(m,4H),2.74(m,4H),2.47(s,3H).
实施例5
Figure PCTCN2022128997-appb-000237
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000238
步骤1：化合物5-1的合成
2,6-二溴吡啶(1.0g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(586mg)、碳酸铯(2.75g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(103mg)于二氧六环/水(100mL/20mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物5-1(490mg)。LC-MS:m/z:238.0(M+H) +.
步骤2：化合物5-2的合成
中间体5-1(200mg)和中间体5-2(273mg)、碘化亚铜(168mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(138mg)及碳酸钾(170mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应6.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物5-2(320mg)。LC-MS:m/z:380.2(M+H) +.
步骤3：化合物5-3的合成
中间体5-2(310mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(332mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物5-3(113mg)。LC-MS:m/z:412.4(M+H) +.
步骤4：化合物5的合成
中间体5-3(110mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(56mg)及三氟乙酸(38mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物5(65mg)。LC-MS:m/z:523.3(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.20(s,1H),9.36(s,2H),8.85(s,1H),8.25-8.20(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.89(m,1H),7.59-7.58(m,2H),6.87-6.84(m,2H),5.78-5.65(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.68-4.66(m,2H),3.09-3.06(m,4H),2.71(s,3H),2.47-2.45(m,4H),2.24(s,3H).
实施例6：
Figure PCTCN2022128997-appb-000239
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000240
步骤1：化合物6-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-甲基-5-溴嘧啶，制得化合物6-1(300mg)。LC-MS:m/z:250.1(M+H) +.
步骤2：化合物6-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体6-1制得化合物6-2。LC-MS:m/z:392.2(M+H) +.
步骤3：化合物6-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体6-2制得化合物6-3。LC-MS:m/z:424.1(M+H) +.
步骤4：化合物6的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体6-3制得化合物6。LC-MS:m/z:535.3(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.18(s,1H),9.32(s,2H),8.85(s,1H),8.25-8.20(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.60-7.55(m,2H),6.87-6.84(m,2H),5.78-5.65(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.68-4.66(m,2H),3.10-3.06(m,4H),2.71(s,3H),2.49-2.47(m,4H),2.24(s,3H).
实施例7
Figure PCTCN2022128997-appb-000241
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000242
步骤1：化合物7-1的合成
中间体3-2(110mg)和苯胺(22mg)及N,N-二异丙基乙胺(83mg)溶于甲苯(3mL)中，在氮气保护下于室温搅拌13h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物7-1(100mg)。LC-MS:m/z:529.3(M+H) +.
步骤2：化合物7的合成
中间体7-1(100mg)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(0.5mL/0.5mL)中，于室温搅拌1h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯溶解，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水 Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物7(75mg)。LC-MS:m/z 429.2(M+H) +. 1H NMR(DMSO-d 6)δ:10.26(s,1H),8.87(s,1H),7.77(dq,J＝8.0,4.3,3.5Hz,3H),7.31(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.11–6.97(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.2,10.9,5.7Hz,1H),5.03(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.89(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.44(t,J＝5.1Hz,4H),2.86–2.76(m,4H).
实施例8
Figure PCTCN2022128997-appb-000243
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000244
步骤1：化合物8-1的合成
参考7-1的制备方法，制得化合物8-1粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物8-1。LC-MS:m/z:543.3(M+H) +.
步骤2：化合物8的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为4-甲基苯胺，制得化合物8的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物8。LC-MS:m/z 443.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.57(s,1H),7.57(s,1H),7.33–7.25(m,3H),7.09–7.01(m,3H),6.27(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.93(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.19(dt,J＝9.7,0.9Hz,2H),4.13(dt,J＝5.5,0.9Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),2.76–2.62(m,4H),2.33(d,J＝0.8Hz,3H),1.70(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例9
Figure PCTCN2022128997-appb-000245
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000246
步骤1：化合物9-1的合成
参考7-1的制备方法，制得化合物9-1粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物9-1。LC-MS:m/z:559.2(M+H) +.
步骤2：化合物9的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为4-甲氧基苯胺，制得化合物9的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物9。LC-MS:m/z 459.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.56(s,1H), 7.66–7.59(m,2H),7.49(s,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),6.88(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.27(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.93(tt,J＝9.8,5.6Hz,1H),5.19(dt,J＝9.7,1.1Hz,2H),4.10(dt,J＝5.6,0.9Hz,2H),3.77(s,2H),3.65–3.59(m,4H),2.71–2.64(m,4H),1.67(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例10
Figure PCTCN2022128997-appb-000247
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000248
步骤1：化合物10-1的合成
N-(2-羟乙基)-吡咯烷(2g)、叔丁醇钾(2.34g)于四氢呋喃(15mL)中0℃下搅拌1h。反应完全，加入1-氟-4-硝基苯，于室温搅拌3h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)吡咯烷(3g)。LC-MS:m/z:237.1(M+H) +.
1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)吡咯烷(200mg)溶于乙醇，加入水合肼、镍于50℃下反应3h。反应完全，抽滤，浓缩，柱层析分离得化合物10-1(140mg)。LC-MS:m/z 207.1(M+H) +.
步骤2：化合物10的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为化合物10-1，制得化合物10的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物10。LC-MS:m/z 542.3(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.89(s,1H),7.65–7.58(m,2H),7.39(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.89(m,3H),6.28(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.93(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.19(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.15–4.08(m,4H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),3.10–2.97(m,4H),2.97–2.89(m,2H),2.76–2.62(m,4H),1.97–1.87(m,4H),1.70(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例11
Figure PCTCN2022128997-appb-000249
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000250
步骤1：化合物11-1的合成
参考7-1的制备方法，制得化合物11-1粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物11-1。LC-MS:m/z:559.3(M+H) +.
步骤2：化合物11的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为3-甲氧基苯胺，制得化合物11的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物11。LC-MS:m/z 459.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.55(s,1H),7.46(s,1H),7.17(td,J＝7.9,6.7Hz,2H),6.88(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.74(ddd,J＝7.9,2.3,1.3Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.7,2.2,1.1Hz,1H),6.52(t,J＝2.2Hz,1H),6.27(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.93(tt,J＝13.9,5.7Hz,1H),5.19(dt,J＝14.0,1.0Hz,2H),4.10(dt,J＝5.6,1.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.65–3.59(m,4H),2.71–2.64(m,4H),1.68(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例12
Figure PCTCN2022128997-appb-000251
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000252
步骤1：化合物12-1的合成
参考7-1的制备方法，制得化合物12-1粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物12-1。LC-MS:m/z:563.2(M+H) +.
步骤2：化合物12的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为4-氯苯胺，制得化合物12的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物12。LC-MS:m/z 463.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.57(s,1H),7.74(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.27(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.92(tt,J＝9.6,5.6Hz,1H),5.18(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.23(dt,J＝5.6,0.9Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),2.76–2.62(m,4H),1.70(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例13
Figure PCTCN2022128997-appb-000253
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000254
步骤1：化合物13-1的合成
参考7-1的制备方法，制得化合物13-1粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物13-1。LC-MS:m/z:572.3(M+H) +.
步骤2：化合物13的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为N,N-二甲基间苯二胺，制得化合物13的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物13。LC-MS:m/z 472.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.57(s,1H),7.96(t,J＝2.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.48(dddd,J＝11.2,7.9,2.3,1.3Hz,2H),6.27(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.93(tt,J＝14.0,5.7Hz,1H),5.20(dt,J＝13.8,1.0Hz,2H),4.20(dt,J＝5.5,0.9Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),2.93(s,5H),2.75–2.62(m,4H),1.69(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例14：
Figure PCTCN2022128997-appb-000255
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000256
步骤1：化合物14-1的合成
2,6-二溴吡啶(500mg)溶于3-二甲胺基吡咯烷(5mL)中，在氮气保护下，室温剧烈搅拌反应1h。反应完全，以饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物14-1(600mg)。LC-MS:m/z:270.0(M+H) +.
步骤2：化合物14-2的合成
中间体14-1(600mg)和中间体1-2(380mg)、碘化亚铜(323mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(483mg)及碳酸钾(328mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物14-2(400mg)。LC-MS:m/z:412.2(M+H) +.
步骤3：化合物14-3的合成
中间体14-2(400mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(503mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物14-3(215mg)。LC-MS:m/z:444.2(M+H) +.
步骤4：化合物14的合成
中间体14-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(55mg)及三氟乙酸(30mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物14(50mg)。LC-MS:m/z:555.3(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3)δ8.82(s,1H),7.63–7.47(m,3H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.92 (d,J＝9.0Hz,2H),6.26(d,J＝8.3Hz,1H),5.73(ddt,J＝16.6,10.2,6.1Hz,1H),5.12–4.95(m,2H),4.83(d,J＝6.2Hz,2H),3.80–3.55(m,2H),3.55–3.26(m,3H),3.21(t,J＝5.0Hz,4H),2.62(t,J＝5.0Hz,4H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.23(dq,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.93(p,J＝6.6Hz,3H),1.34–1.23(m,1H).
实施例15：
Figure PCTCN2022128997-appb-000257
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000258
步骤1：化合物15-1的合成
7-溴喹啉(300mg)和中间体1-2(266mg)、碘化亚铜(251mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(341mg)及碳酸钾(232mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物15-1(251mg)。LC-MS:m/z:350.1(M+H) +.
步骤2：化合物15-2的合成
中间体15-1(251mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(371mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物15-2(136mg)。LC-MS:m/z:382.1(M+H) +.
步骤3：化合物15的合成
中间体15-2(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(64mg)及三氟乙酸(30mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物15(52mg)。LC-MS:m/z:493.2(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3)δ9.03(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.88(s,1H),8.31–8.13(m,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,4.2Hz,3H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.76(ddt,J＝16.5,10.1,6.1Hz,1H),5.14(d,J＝10.2Hz,1H),5.02(d,J＝17.1Hz,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,2H),3.22(t,J＝4.9Hz,4H),2.64(t,J＝4.8Hz,4H),2.41(s,3H).
实施例16：
Figure PCTCN2022128997-appb-000259
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000260
步骤1：化合物16-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-三氟甲基嘧啶，制得化合物16-1。LC-MS:m/z:304.0(M+H) +.
步骤2：化合物16-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体16-1制得化合物16-2。LC-MS:m/z:446.1(M+H) +.
步骤3：化合物16-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体16-2制得化合物16-3。LC-MS:m/z:478.1(M+H) +.
步骤4：化合物16的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体16-3制得化合物16。LC-MS:m/z:589.3(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.28(s,1H),9.70(s,2H),8.86(s,1H),8.37-8.29(m,1H),8.23-8.20(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.60-7.57(m,2H),6.90-6.87(m,2H),5.76-5.65(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.95-4.89(m,1H),4.71-4.69(m,2H),3.10-3.06(m,4H),2.47-2.43(m,4H),2.22(s,3H).
实施例17：
Figure PCTCN2022128997-appb-000261
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000262
步骤1：化合物17-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴嘧啶，制得化合物17-1。LC-MS:m/z:236.0(M+H) +.
步骤2：化合物17-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体17-1制得化合物17-2。LC-MS:m/z:378.1(M+H) +.
步骤3：化合物17-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体17-2制得化合物17-3。LC-MS:m/z:410.1(M+H) +.
步骤4：化合物17的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体17-3制得化合物17。LC-MS:m/z:521.3(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.22(s,1H),9.03(d,J＝6.0Hz,2H),8.86(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.10(s,1H),7.62-7.56(m,3H),6.92-6.88(m,2H),5.80-5.67(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.89-4.84(m,3H),3.10-3.06(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.22(s,3H).
实施例18
Figure PCTCN2022128997-appb-000263
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000264
步骤1：化合物18-1的合成
6-溴-2,3-二甲基-2H吲唑(100mg)和中间体1-2(78mg)、碘化亚铜(65mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(54mg)、及碳酸钾(66mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应19h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物18-1(50mg)。LC-MS:m/z:367.1(M+H) +.
步骤2：化合物18-2的合成
中间体18-1(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(55mg)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物18-2(33mg)。LC-MS:m/z:399.1(M+H) +.
步骤3：化合物18的合成
中间体18-2(250mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(132mg)及三氟乙酸(93mg)溶于仲丁醇(3.0mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅3.5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物18(120mg)。LC-MS:m/z:510.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.81(s,1H),7.62(s,2H),7.42(s,2H),7.05(s,1H),6.83(s,2H),5.72(s,1H),5.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.98(s,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(s,3H),3.18(d,J＝10.1Hz,4H),2.68(s,4H),2.64(s,3H),2.40(s,3H).
实施例19：
Figure PCTCN2022128997-appb-000265
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000266
步骤1：化合物19-1的合成
2,6-二溴吡啶(2.0g)于四氢吡咯(660mg)中，室温搅拌反应过夜。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物19-1(1.8g)。LC-MS:m/z:227.1(M+H) +.
步骤2：化合物19-2的合成
中间体19-1(776mg)和中间体1-2(600mg)、碘化亚铜(503mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(413mg)及碳酸钾(511mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物19-2(880mg)。LC-MS:m/z:369.5(M+H) +.
步骤3：化合物19-3的合成
中间体19-2(880mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(970mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物19-3(830mg)。LC-MS:m/z:401.5(M+H) +.
步骤4：化合物19的合成
中间体19-3(160mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(84mg)及三氟乙酸(59mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌过夜。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物19(100mg)。LC-MS:m/z:512.6(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.82(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),6.26(d,J＝8.3Hz,1H),5.74(ddt,J＝16.5,10.2,6.2Hz,1H),5.06(dd,J＝10.4,1.3Hz,2H),4.86(d,J＝6.2Hz,2H),3.73(t,J＝7.0Hz,1H),3.48(t,J＝5.7Hz,4H),3.23(t,J＝5.0Hz,4H),2.66(t,J＝4.9Hz,4H),2.42(s,3H),2.07–2.00(m,4H).
实施例20
Figure PCTCN2022128997-appb-000267
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000268
化合物20的合成
中间体1-4(100mg)和间氨基苯甲醚(28.82mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌8h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物20(80mg)。LC-MS:m/z:471.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.88(d,J＝9.1Hz,1H),8.80(d,J＝15.6Hz,2H),8.49(d,J＝8.1Hz,1H),8.11–7.89(m,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝14.5Hz,1H),6.66(d,J＝12.9Hz,1H),5.74–5.63(m,1H),5.09–4.93(m,2H),4.92–4.83(m,2H),3.80(s,3H).
实施例21
Figure PCTCN2022128997-appb-000269
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000270
步骤1：化合物21-1的合成
5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(7.8g)、异丙胺(2.4g)和碳酸钾(10.0g)于N,N-二甲基甲酰胺中(300mL)，室温搅拌过夜。反应完全，以水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，所得化合物21-1(9.5g)不需纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z 276.9(M+H) +.
步骤2：化合物21-2的合成
中间体21-1(7.5g)、水合肼(14.5g)、六水氯化铁(9.0g)及活性炭3.8g于无水乙醇中，加热回流2.5h。反应完全，以硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到中间体21-2(5.0g)。LC-MS:m/z 247.0(M+H) +.
步骤3：化合物21-3的合成
中间体21-2(2.9g)溶于甲酸(24mL)中，加热回流24h。反应完全，以饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物21-3(3.2g)。LC-MS:m/z:271.0(M+H) +.
步骤4：化合物21-4的合成
中间体21-3(1g)和中间体1-2(759mg)、碘化亚铜(636mg)及碳酸钾(647mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(523mg)，于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应24h。反应完全，减压蒸除溶剂，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物21-4(800mg)。LC-MS:m/z:413.1(M+H) +.
步骤5：化合物21-5的合成
中间体21-4(67mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(66mg)，加毕自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物21-5(30mg)。LC-MS:m/z:445.1(M+H) +.
步骤6：化合物21的合成
中间体21-5(200mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(95mg)及三氟乙酸(67mg)溶于仲丁醇(2.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌6h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物21(144mg)。LC-MS:m/z:556.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.81(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.13(s,1H),6.90–6.76(m,2H),5.71(ddt,J＝16.4,10.2,6.0Hz,1H),5.11(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.97(m,J ＝17.0,1.3Hz,1H),4.66(m,J＝7.0Hz,1H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),3.15(dd,J＝6.3,3.8Hz,4H),2.67(s,3H),2.63–2.53(m,4H),2.36(s,3H),1.61(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例22：
Figure PCTCN2022128997-appb-000271
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000272
步骤1：化合物22-1的合成
6-溴-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶(1.97g)和氢化钠(595mg)在冰浴下加入N,N-二甲基甲酰胺中(30mL)，后加入碘乙烷(2.33g)于室温搅拌过夜。反应完全，加入饱和亚硫酸钠水溶液，以水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物22-1(1.1g)。LC-MS:m/z:226.1(M+H) +.
步骤2：化合物22-2的合成
中间体22-1(1.1g)、和中间体1-2(1.0g)、碘化亚铜(838mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(688mg)及碳酸钾(851mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物22-2(1.0g)。LC-MS:m/z:368.4(M+H) +.
步骤3：化合物22-3的合成
中间体22-2(1.0g)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.1g)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物22-3(485mg)。LC-MS:m/z:400.43(M+H) +.
步骤4：化合物22的合成
中间体22-3(485mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(256mg)及三氟乙酸(255mg)溶于仲丁醇(20mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌过夜。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物22(140mg)。LC-MS:m/z:511.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.98(d,J＝1.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.18(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.71(ddt,J＝16.5,10.2,6.2Hz,1H),5.06–4.88(m,2H),4.73(d,J＝6.1Hz,2H),4.41(q,J＝7.3Hz,2H),3.28(t,J＝5.0Hz,4H),2.80(s,4H),2.51(s,3H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例23
Figure PCTCN2022128997-appb-000273
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000274
步骤1：化合物23-1的合成
2-溴-5-三氟甲基嘧啶(850mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(1.2g)、碳酸铯(3.7g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(137mg)于二氧六环/水(30mL/6mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物23-1(920mg)。LC-MS:m/z:303.9(M+H) +.
步骤2：化合物23-2的合成
中间体23-1(920mg)和中间体1-2(530mg)、碘化亚铜(444mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(424mg)及碳酸钾(451mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物23-2(950mg)。LC-MS:m/z:446.1(M+H) +.
步骤3：化合物23-3的合成
中间体23-2(950mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(866mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物23-3(365mg)。LC-MS:m/z:478.1(M+H) +.
步骤4：化合物23的合成
中间体23-3(365mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(161mg)及三氟乙酸(110mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物23(140mg)。LC-MS:m/z:589.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:9.20(s,2H),8.85(s,J＝1.2Hz,1H),8.52–8.44(dd,1H),8.20(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),8.09–8.02(t,1H),7.49(dd,J＝9.1,3.4Hz,2H),6.98–6.90(dd,2H),5.79–5.64(m,1H),5.07(d,J＝6.4Hz,2H),5.01–4.85(dd,2H),3.29–3.20(m,4H),2.66(m,J＝6.4,3.5Hz,4H),2.41(s,3H).
实施例24
Figure PCTCN2022128997-appb-000275
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000276
步骤1：化合物24-1的合成
1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g)、2,6-二溴吡啶(1.5g)、碳酸铯(2.75g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(172mg)于二氧六环/水(20mL/4mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物24-1(1.1g)。LC-MS:m/z:266.0(M+H) +.
步骤2：化合物24-2的合成
中间体24-1(420mg)和中间体1-2(276mg)、碘化亚铜(224mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(245mg)及碳酸钾(235mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物24-2(500mg)。LC-MS:m/z:408.1(M+H) +.
步骤3：化合物24-3的合成
中间体24-2(500mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(848mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物24-3(280mg)。LC-MS:m/z:440.1(M+H) +.
步骤4：化合物24的合成
中间体24-3(280mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(110mg)及三氟乙酸(94mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物24(200mg)。LC-MS:m/z:551.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.88(s,1H),8.04(d,J＝6.6Hz,2H),7.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.88–5.68(m,1H),5.16–4.94(m,2H),4.90(d,J＝6.3Hz,2H),4.61(m,1H),3.27(t,4H),2.69(t,4H),2.45(s,3H),1.63(s,3H),1.61(s,3H).
实施例25
Figure PCTCN2022128997-appb-000277
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000278
步骤1：化合物25-1的合成
1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2g)、2,6-二溴吡啶(3g)、碳酸铯(5.5g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(348mg)于二氧六环/水(25mL/5mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物25-1(1.5g)。LC-MS:m/z:263.1(M+H) +.
步骤2：化合物25-2的合成
中间体25-1(1g)和中间体1-2(660mg)、碘化亚铜(554mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(456mg)及碳酸钾(565mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应10h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物25-2(850mg)。LC-MS:m/z:406.4(M+H) +.
步骤3：化合物25-3的合成
中间体25-2(520mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(886mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物25-3(340mg)。LC-MS:m/z:438.1(M+H) +.
步骤4：化合物25的合成
中间体25-3(310mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(122mg)及三氟乙酸(105mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物25(190mg)。LC-MS:m/z:549.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.87(s,1H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),5.88–5.68(m,1H),5.14–4.92(m,2H),4.88(d,J＝6.3Hz,2H),3.70(m,1H),3.28(t,4H),2.69(t,4H),2.45(s,3H),1.22(m,2H),1.13(m,2H).
实施例26
Figure PCTCN2022128997-appb-000279
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000280
步骤1：化合物26-1的合成
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g)、2,6-二溴吡啶(1.9g)、碳酸铯(3.5g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(216mg)于二氧六环/水(25mL/5mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物26-1(1.9g)。LC-MS:m/z:406.1(M+H) +.
步骤2：化合物26-2的合成
中间体26-1(1g)和中间体1-2(660mg)、碘化亚铜(359mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(296mg)及碳酸钾(360mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物26-2(550mg)。LC-MS:m/z:549.2(M+H) +.
步骤3：化合物26-3的合成
中间体26-2(500mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(650mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物26-3(320mg)。LC-MS:m/z:581.2(M+H) +.
步骤4：化合物26-4的合成
中间体26-3(310mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(95mg)及三氟乙酸(82mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物26-4(300mg)。LC-MS:m/z:692.3(M+H) +.
步骤4：化合物26的合成
中间体26-4(300mg)冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相。无水Na 2SO 4干燥，浓缩，柱层析分离得化合物26(270mg)。LC-MS:m/z:592.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.84(s,1H),8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.72(m,1H),5.16–4.90(m,2H),4.85(d,J＝6.3Hz,2H),4.46–4.19(m,1H),3.30(d,2H),3.21(t,4H),2.81(t,2H),2.72–2.55(m,7H),2.25(s,3H),2.30–2.16(d,2H).
实施例27
Figure PCTCN2022128997-appb-000281
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000282
步骤1：化合物27-1的合成
1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g)、2,6-二溴吡啶(1.43g)、碳酸铯(2.6g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(146mg)于二氧六环/水(20mL/4mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物27-1(800mg)。LC-MS:m/z:277.0(M+H) +.
步骤2：化合物27-2的合成
中间体27-1(800mg)和中间体1-2(546mg)、碘化亚铜(469mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(246mg)及碳酸钾(464mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物27-2(850mg)。LC-MS:m/z:420.1(M+H) +.
步骤3：化合物27-3的合成
中间体27-2(1.1g)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.64g)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物27-3(650mg)。LC-MS:m/z:452.1(M+H) +.
步骤4：化合物27的合成
中间体27-3(300mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(115mg)及三氟乙酸(99mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和 碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物27(260mg)。LC-MS:m/z:563.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.86(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.75(m,1H),5.18–4.92(m,2H),4.88(m,3H),3.25(t,4H),2.67(t,4H),2.65–2.49(m,4H),2.42(s,3H),2.05–1.85(m,2H).
实施例28：
Figure PCTCN2022128997-appb-000283
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000284
步骤1：化合物28-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5氟-吡啶，制得化合物28-1。LC-MS:m/z:253.0(M+H) +.
步骤2：化合物28-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体28-1制得化合物28-2。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物28-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体28-2制得化合物28-3。LC-MS:m/z:427.1(M+H) +.
步骤4：化合物28的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体28-3制得化合物28。LC-MS:m/z:538.3(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.22(s,1H),8.86(s,1H),8.73(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(dd,J＝9.0Hz,6.0Hz,1H),8.30-8.20(m,2H),7.95-7.88(m,2H),7.63-7.55(m,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),5.76-5.65(m,1H),5.02(dd,J＝10.5Hz,3.0Hz,1H),4.88(dd,J＝18.0Hz,1.5Hz,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,2H),3.08-3.05(m,4H),2.46-2.43(m,4H),2.22(s,3H).
实施例29：
Figure PCTCN2022128997-appb-000285
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000286
步骤1：化合物29-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-甲基嘧啶，制得化合物29-1。LC-MS:m/z:250.0(M+H) +.
步骤2：化合物29-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体29-1制得化合物29-2。LC-MS:m/z:392.1(M+H) +.
步骤3：化合物29-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体29-2制得化合物29-3。LC-MS:m/z:424.1(M+H) +.
步骤4：化合物29的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体29-3制得化合物29。LC-MS:m/z:535.3(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:8.83(s,1H),8.76(s,2H),8.38-8.35(m,1H),8.00-7.98(m,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.76-5.58(m,1H),5.03(d,J＝6.0Hz,2H),4.97-4.83(m,2H),3.26-3.23(m,4H),2.74-2.63(m,4H),2.43(s,3H),2.41(s,3H).
实施例30
Figure PCTCN2022128997-appb-000287
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000288
步骤1：化合物30-1的合成
5-溴-2-氟嘧啶(500mg)和6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(1.203g)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(206mg)、及碳酸铯(1.837g)溶于二氧六环/水(5/1)中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4h。反应完 全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物30-1(430mg)。LC-MS:m/z:254.0(M+H) +.
步骤2：化合物30-2的合成
中间体30-1(430mg)和中间体1-2(313mg)、碘化亚铜(268mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(200mg)及碳酸钾(273mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物30-2(278mg)。LC-MS:m/z:396.1(M+H) +.
步骤3：化合物30-3的合成
中间体30-2(278mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(364mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物30-3(150mg)。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤4：化合物30的合成
中间体30-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(58mg)及三氟乙酸(32mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物30(50mg)。LC-MS:m/z:539.2(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3)δ8.84(s,1H),8.00–7.81(m,2H),7.80–7.55(m,2H),7.55–7.45(m,2H),7.40(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.03–6.87(m,2H),5.71(ddt,J＝16.7,10.2,6.4Hz,1H),5.13–4.96(m,2H),4.82(dt,J＝6.4,1.3Hz,2H),3.26(t,J＝5.0Hz,4H),2.68(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(s,3H).
实施例31
Figure PCTCN2022128997-appb-000289
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000290
步骤1：化合物31-1的合成
2-溴喹啉(300mg)和中间体1-2(266mg)、碘化亚铜(251mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(341mg)及碳酸钾(232mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物31-1(271mg)。LC-MS:m/z:350.1(M+H) +.
步骤2：化合物31-2的合成
中间体31-1(271mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(401mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相， 依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物31-2(150mg)。LC-MS:m/z:382.1(M+H) +.
步骤3：化合物31的合成
中间体31-2(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(64mg)及三氟乙酸(30mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物31(57mg)。LC-MS:m/z:493.2(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3)δ8.90(s,1H),8.63(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(dd,J＝13.8,8.2Hz,2H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(q,J＝7.8,6.0Hz,3H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),5.72(ddt,J＝16.2,10.3,5.9Hz,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.91–4.71(m,3H),3.17(s,8H),2.81(s,3H).
实施例32
Figure PCTCN2022128997-appb-000291
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000292
化合物32的合成
中间体1-4(200mg)和对氨基苯甲醚(63.4mg)及三氟乙酸(69mg)溶于仲丁醇(2.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物32(120mg)。LC-MS:m/z:471.4(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.80(d,J＝8.1Hz,3H),8.37(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.06–7.94(m,2H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.69(ddt,J＝16.6,10.0,6.4Hz,1H),5.04(d,J＝6.5Hz,3H),4.87(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),3.83(s,3H).
实施例33
Figure PCTCN2022128997-appb-000293
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000294
步骤1：化合物33-1的合成
吗啉(900mg)、2,6-二溴吡啶(2g)、碳酸铯(5.5g)溶于DMF(10mL)中，于100℃搅拌反应4h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物33-1(2.1g)。LC-MS:m/z:243.1(M+H) +.
步骤2：化合物33-2的合成
中间体33-1(1g)和中间体1-2(781mg)、碘化亚铜(671mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(598mg)及碳酸钾(665mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物33-2(950mg)。LC-MS:m/z:385.1(M+H) +.
步骤3：化合物33-3的合成
中间体33-2(900mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.55g)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物33-3(200mg)。LC-MS:m/z:417.1(M+H) +.
步骤4：化合物33的合成
中间体33-3(270mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(129mg)及三氟乙酸(141mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物33(227mg)。LC-MS:m/z:528.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.80(s,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),5.68(m,1H),5.18–4.92(m,2H),4.75(d,J＝6.2Hz,2H),3.82(t,4H),3.51(t,4H),3.25(t,4H),2.68(t,4H),2.42(s,3H).
实施例34
Figure PCTCN2022128997-appb-000295
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000296
步骤1：化合物34-1的合成
5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.3g)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入60％的钠氢(0.633g)搅拌1h后，加入2-溴丙烷(1.61g)，自然升至室温搅拌12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物34-1(900mg)。LC-MS:m/z:240.0(M+H) +.
步骤2：化合物34-2的合成
中间体34-1(500mg)和中间体1-2(395mg)、碘化亚铜(339mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(272mg)及碳酸钾(366mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物34-2(800mg)。LC-MS:m/z:382.1(M+H) +.
步骤3：化合物34-3的合成
中间体34-2(500mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(644mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物34-3(310mg)。LC-MS:m/z:414.1(M+H) +.
步骤4：化合物34的合成
中间体34-3(300mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(110mg)及三氟乙酸(115mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物34(260mg)。LC-MS:m/z:525.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.86(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.79(d,J＝6.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.73(m,1H),5.11–4.85(m,3H),4.80(d,J＝6.2Hz,2H),3.27(t,4H),2.71(t,4H),2.45(s,3H),1.69(s,3H),1.67(s,3H).
实施例35
Figure PCTCN2022128997-appb-000297
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000298
步骤1：化合物35-1的合成
中间体1-2(1.2g)和6-溴-1-甲基-1H-苯并三唑(1.49g)、碘化亚铜(1.03g)及碳酸钾(1.49g)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(845mg)，于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应12h。反应完全，减压蒸除溶剂，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物35-1(1.3g)。LC-MS:m/z:354.1(M+H) +.
步骤2：化合物35-2的合成
中间体35-1(100mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(98mg)，加毕自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物35-2(80mg)。LC-MS:m/z:386.1(M+H) +.
步骤3：化合物35的合成
中间体35-2(50mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(25mg)及三氟乙酸(16mg)溶于仲丁醇(1.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌8h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物35(44mg)。LC-MS:m/z:497.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.91(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.81–6.75(m,2H),5.92(tt,J＝9.8,5.7Hz,1H),5.19(dt,J＝9.7,0.9Hz,2H),4.26(s,2H),4.16(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.40(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.9,5.9,4.7Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,3H).
实施例36
Figure PCTCN2022128997-appb-000299
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000300
化合物36的合成
中间体1-4(150mg)和4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(73mg)及三氟乙酸(52mg)溶于仲丁醇(2.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和 碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物36(110mg)。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.31(s,1H),9.12(s,2H),8.92(s,1H),8.31(d,J＝1.3Hz,2H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),5.74(ddt,J＝16.3,10.8,6.0Hz,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.94–4.81(m,3H),2.87(d,J＝11.1Hz,2H),2.46–2.35(m,1H),2.20(s,3H),2.00(d,J＝7.1Hz,2H),1.77–1.59(m,4H).
实施例37
Figure PCTCN2022128997-appb-000301
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000302
步骤1：化合物37-1的合成
中间体1-4(200mg)和叔-丁基-7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(129mg)及三氟乙酸(69mg)溶于仲丁醇(2.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物37-1(200mg)。LC-MS:m/z:596.2(M+H) +.
步骤2：化合物37的合成
中间体37-1(200mg)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(1.5mL/1.5mL)中，于室温搅拌1h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯溶解，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物37(135mg)。LC-MS:m/z 496.1(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.86(s,1H),8.79(s,2H),8.37(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),8.10–7.97(m,2H),7.53(t,J＝10.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),5.80–5.60(m,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,3H),4.97(d,J＝10.1Hz,1H),2.48(s,3H),2.32–2.16(m,2H),1.90(d,J＝12.5Hz,2H).
实施例38
Figure PCTCN2022128997-appb-000303
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000304
化合物38的合成
中间体1-4(250mg)和2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉胺(114mg)及三氟乙酸(80mg)溶于仲丁醇(2.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物38(50mg)。LC-MS:m/z:510.2(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:8.96(s,1H),8.79(s,2H),8.36(dd,J＝6.9Hz,1.5Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.52(s,1H),7.30-7.26(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.76-5.62(m,1H),5.06-5.04(m,2H),4.98-4.83(m,2H),3.69(s,2H),3.00-2.94(m,2H),2.84-2.77(m,2H),2.56(s,3H).
实施例39：
Figure PCTCN2022128997-appb-000305
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000306
步骤1：化合物39-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-氯嘧啶，制得化合物39-1。LC-MS:m/z:269.9(M+H) +.
步骤2：化合物39-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体39-1制得化合物39-2。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤3：化合物39-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体39-2制得化合物39-3。LC-MS:m/z:444.1(M+H) +.
步骤4：化合物39的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体39-3制得化合物39。LC-MS:m/z:555.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:8.88(s,2H),8.83(s,1H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.08-7.96(m,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.76-5.58(m,1H),5.03(d,J＝6.0Hz,2H),4.97-4.83(m,2H),3.21-3.18(m,4H),2.62-2.59(m,4H),2.37(s,3H).
实施例40：
Figure PCTCN2022128997-appb-000307
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000308
步骤1：化合物40-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-氯吡嗪，制得化合物40-1。LC-MS:m/z:269.9(M+H) +.
步骤2：化合物40-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体40-1制得化合物40-2。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤3：化合物40-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体40-2制得化合物40-3。LC-MS:m/z:444.0(M+H) +.
步骤4：化合物40的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体40-3制得化合物40。LC-MS:m/z:555.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:9.36(d,J＝3.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.63(d,J＝3.0Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),8.00-7.98(m,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),5.77-5.64(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.95-4.89(m,1H),4.85-4.83(m,2H),3.23-3.19(m,4H),2.64-2.61(m,4H),2.38(s,3H).
实施例41：
Figure PCTCN2022128997-appb-000309
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000310
步骤1：化合物41-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-甲氧基嘧啶，制得化合物54-1。LC-MS:m/z:266.0(M+H) +.
步骤2：化合物41-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体41-1制得化合物41-2。LC-MS:m/z:408.1(M+H) +.
步骤3：化合物41-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体41-2制得化合物41-3。LC-MS:m/z:440.1(M+H) +.
步骤4：化合物41的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体41-3制得化合物41。LC-MS:m/z:551.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:8.82(s,1H),8.57(s,2H),8.32-8.29(m,1H),7.98-7.95(m,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.75-5.62(m,1H),5.04-5.02(m,2H),4.97-4.83(m,2H),4.00(s,3H),3.21-3.17(m,4H),2.61-2.58(m,4H),2.36(s,3H).
实施例42：
Figure PCTCN2022128997-appb-000311
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000312
步骤1：化合物42-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-氟吡嗪，制得化合物42-1。LC-MS:m/z:254.0(M+H) +.
步骤2：化合物42-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体42-1制得化合物42-2。LC-MS:m/z:396.1(M+H) +.
步骤3：化合物42-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体42-2制得化合物42-3。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤4：化合物42的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体42-3制得化合物42。LC-MS:m/z:539.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:9.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.27(d,J＝3.0Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),7.97-7.87(m,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),5.77-5.64(m,1H),5.03-4.88(m,4H),3.25-3.21(m,4H),2.73-2.62(m,4H),2.41(s,3H).
实施例43
Figure PCTCN2022128997-appb-000313
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000314
步骤1：化合物43-1的合成
2-氯-5-氰基嘧啶(800mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(1.8g)、碳酸铯(5.6g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(210mg)于二氧六环/水(30mL/6mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物43-1(990mg)。LC-MS:m/z:260.9(M+H) +.
步骤2：化合物43-2的合成
中间体43-1(990mg)和中间体1-2(660mg)、碘化亚铜(553mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(454mg)及碳酸钾(562mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物43-2(1.2g)。LC-MS:m/z:403.1(M+H) +.
步骤3：化合物43-3的合成
中间体43-2(1.2g)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.3g)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次 经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物43-3(590mg)。LC-MS:m/z:435.1(M+H) +.
步骤4：化合物43的合成
中间体43-3(490mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(237mg)及三氟乙酸(129mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物43(230mg)。LC-MS:m/z:546.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:9.20(s,2H),8.85(s,J＝1.2Hz,1H),8.52–8.44(dd,1H),8.20(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),8.09–8.02(t,1H),7.49(dd,J＝9.1,3.4Hz,2H),6.98–6.90(dd,2H),5.79–5.64(m,1H),5.07(d,J＝6.4Hz,2H),5.01–4.85(dd,2H),3.29–3.20(m,4H),2.66(m,J＝6.4,3.5Hz,4H),2.41(s,3H).
实施例44
Figure PCTCN2022128997-appb-000315
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000316
步骤1：化合物44-1的合成
4-甲基-1H-咪唑(1g)、2,6-二溴吡啶(3.2g)、碳酸铯(6.7g)溶于DMF(10mL)中，于100℃搅拌反应4h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物44-1(1.5g)。LC-MS:m/z:238.0(M+H) +.
步骤2：化合物44-2的合成
中间体44-1(1g)和中间体1-2(798mg)、碘化亚铜(685mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(549mg)及碳酸钾(679mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物44-2(800mg)。LC-MS:m/z:380.1(M+H) +.
步骤3：化合物44-3的合成
中间体44-2(800mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(907mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物44-3(270mg)。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤4：化合物44的合成
中间体44-3(270mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(158mg)及三氟乙酸(144mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物44(100mg)。LC-MS:m/z:523.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.91(s,1H),8.33(s,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),5.90–5.64(m,1H),5.07(m,2H),4.87(d,J＝6.3Hz,2H),3.35(t,4H),2.82(t,4H),2.54(s,3H),2.25(s,3H).
实施例45
Figure PCTCN2022128997-appb-000317
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000318
步骤1：化合物45-1的合成
1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g)、2,6-二溴吡啶(1.47g)、碳酸铯(2.66g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(167mg)于二氧六环/水(20mL/4mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物45-1(800mg)。LC-MS:m/z:273.0(M+H) +.
步骤2：化合物45-2的合成
中间体45-1(630mg)和中间体1-2(436mg)、碘化亚铜(245mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(300mg)及碳酸钾(241mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物45-2(700mg)。LC-MS:m/z:416.1(M+H) +.
步骤3：化合物45-3的合成
中间体45-2(800mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(947mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物45-3(270mg)。LC-MS:m/z:448.1(M+H) +.
步骤4：化合物45的合成
中间体45-3(550mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(230mg)及三氟乙酸(182mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物45(270mg)。LC-MS:m/z:559.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.85(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.95–7.71(m,2H),7.56–7.27(m,3H),6.99–6.86(m,2H),5.90–5.64(m,1H),5.31(s,1H),5.07(m,2H),4.87(d,J＝6.3Hz,2H),3.30–3.12(t,4H),2.70–2.56(t,4H),2.39(s,3H).
实施例46
Figure PCTCN2022128997-appb-000319
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000320
步骤1：化合物46-1的合成
5-溴苯酞(500mg)和中间体1-2(444mg)、碘化亚铜(444mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(366mg)及碳酸钾(453mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，封管于120℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物46-1(300mg)。LC-MS:m/z:355.1(M+H) +.
步骤2：化合物46-2的合成
中间体46-1(300mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(485mg)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物46-2(130mg)。LC-MS:m/z:387.1(M+H) +.
步骤3：化合物46的合成
中间体46-2(127mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(69mg)及三氟乙酸(67mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物46(100mg)。LC-MS:m/z:498.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.81(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz, 1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(m,1H),5.25(s,2H),5.18–4.93(m,2H),4.43(d,J＝6.3Hz,2H),3.22(t,4H),2.62(t,4H),2.25(s,3H).
实施例47
Figure PCTCN2022128997-appb-000321
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000322
步骤1：化合物47-1的合成
2-溴-4-氟吡啶(2.7g)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(2.0g)、碳酸铯(14g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(524mg)于二氧六环/水(50mL/10mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物47-1(800mg)。LC-MS:m/z:252.9(M+H) +.
步骤2：化合物47-2的合成
中间体47-1(800mg)和中间体1-2(550mg)、碘化亚铜(460mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(379mg)及碳酸钾(468mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物47-2(740mg)。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物47-3的合成
中间体47-2(770mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(872mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物47-3(320mg)。LC-MS:m/z:427.1(M+H) +.
步骤4：化合物47的合成
中间体47-3(340mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(168mg)及三氟乙酸(118mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物47(250mg)。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.67(s,1H),8.48(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),8.22–8.15(m,1H),7.92(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(ddd,J＝8.1,5.6,2.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),5.52(ddt,J＝16.6,10.0,6.4Hz,1H),4.84(d,J＝10.1Hz,1H),4.76–4.63(m,3H),3.07(t,J＝4.9Hz,4H),2.51(d,J＝6.2Hz,4H),2.26(s,3H).
实施例48
Figure PCTCN2022128997-appb-000323
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000324
步骤1：化合物48-1的合成
2-溴-5-甲基吡啶(2.8g)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(2.0g)、碳酸铯(14g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(524mg)于二氧六环/水(50mL/10mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物48-1(670mg)。LC-MS:m/z:248.9(M+H) +.
步骤2：化合物48-2的合成
中间体48-1(670mg)和中间体1-2(520mg)、碘化亚铜(436mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(358mg)及碳酸钾(443mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物48-2(660mg)。LC-MS:m/z:391.1(M+H) +.
步骤3：化合物48-3的合成
中间体48-2(660mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(755mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物48-3(690mg)。LC-MS:m/z:423.1(M+H) +.
步骤4：化合物48的合成
中间体48-3(690mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(344mg)及三氟乙酸(242mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物48(690mg)。LC-MS:m/z:534.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.87(s,1H),8.54(dt,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.38–8.27(m,2H),7.98(t,J＝7.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.2,2.2,0.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),6.97–6.88(m,2H),5.79–5.62(m,1H),5.05–4.83(m,4H),3.27–3.18(m,4H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(d,J＝5.8Hz,6H).
实施例49
Figure PCTCN2022128997-appb-000325
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000326
步骤1：化合物49-1的合成
2,6-二溴吡啶(1.6g)、4-甲基吡唑(554mg)、叔丁醇钾(834mg)溶于二氧六环中，于80℃搅拌反应5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物49-1(880mg)。LC-MS:m/z:237.9(M+H) +.
步骤2：化合物49-2的合成
中间体49-1(880mg)和中间体1-2(700mg)、碘化亚铜(586mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(482mg)及碳酸钾(596mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物49-2(730mg)。LC-MS:m/z:380.1(M+H) +.
步骤3：化合物49-3的合成
中间体49-2(730mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(859mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物49-3(650mg)。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤4：化合物49的合成
中间体49-3(650mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(332mg)及三氟乙酸(234mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物49(340mg)。LC-MS:m/z:523.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.83(s,1H),8.26(s,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.69(ddt,J＝16.7,10.7,6.3Hz,1H),5.09–4.75(m,4H),3.25–3.13(m,4H),2.62(t,J＝5.0Hz,4H),2.38(s,3H),2.16(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例50
Figure PCTCN2022128997-appb-000327
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000328
步骤1：化合物50-1的合成
2,6-二溴吡啶(1.5g)、3-甲基吡唑(519mg)、叔丁醇钾(782mg)溶于二氧六环中，于80℃搅拌反应5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物50-1(1.3g)。LC-MS:m/z:237.9(M+H) +.
步骤2：化合物50-2的合成
中间体50-1(880mg)和中间体1-2(700mg)、碘化亚铜(586mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(482mg)及碳酸钾(596mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物50-2(460mg)。LC-MS:m/z:380.1(M+H) +.
步骤3：化合物50-3的合成
中间体50-2(460mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(541mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物50-3(660mg)。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤4：化合物50的合成
中间体50-3(660mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(338mg)及三氟乙酸(222mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物50(640mg)。LC-MS:m/z:523.2(M+H) +1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.85(s,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.70(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),6.95–6.88(m,2H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),5.71(ddt,J＝16.6,10.2,6.3Hz,1H),5.08–4.93(m,2H),4.81(dt,J＝6.3,1.3Hz,2H),3.26–3.19(m,4H),2.64(dd,J＝6.2,3.8Hz,4H),2.41(d,J＝3.7Hz,6H).
实施例51：
Figure PCTCN2022128997-appb-000329
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000330
步骤1：化合物51-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-3-氟吡啶，制得化合物51-1。LC-MS:m/z:253.0(M+H) +.
步骤2：化合物51-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体51-1制得化合物51-2。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物51-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体51-2制得化合物51-3。LC-MS:m/z:445.1(M+H) +.
步骤4：化合物51的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体51-3制得化合物51。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.20(s,1H),8.61-8.59(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.07-7.88(m,3H),7.65-7.53(m,3H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.77-5.64(m,1H),5.03-4.76(m,4H),3.11-3.08(m,4H),2.49-2.43(m,4H),2.23(s,3H).
实施例52：
Figure PCTCN2022128997-appb-000331
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000332
步骤1：化合物52-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯替换为5-溴-2-甲氧基苯基硼酸，制得化合物52-1。LC-MS:m/z:283.0(M+H) +.
步骤2：化合物52-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体52-1制得化合物52-2。LC-MS:m/z:425.1(M+H) +.
步骤3：化合物52-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体52-2制得化合物52-3。LC-MS:m/z:457.1(M+H) +.
步骤4：化合物52的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体52-3制得化合物52。LC-MS:m/z:568.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.08(s,1H),8.80(s,1H),8.71-8.70(m,1H),8.17-8.02(m,2H),7.88-7.79(m,1H),7.52-7.42(m,3H),7.34-7.31(m,1H),6.44-6.32(m,1H),5.81-5.57(m,1H),5.12-4.93(m,2H),4.37-4.26(m,2H),3.92(s,3H),2.97-2.87(m,4H),2.44-2.40(m,4H),2.21(s,3H).
实施例53：
Figure PCTCN2022128997-appb-000333
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000334
步骤1：化合物53-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-二氟甲基-4-溴吡啶，制得化合物53-1。LC-MS:m/z:285.0(M+H) +.
步骤2：化合物53-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体53-1制得化合物53-2。LC-MS:m/z:427.1(M+H) +.
步骤3：化合物53-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体53-2制得化合物53-3。LC-MS:m/z:459.1(M+H) +.
步骤4：化合物53的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体53-3制得化合物53。LC-MS:m/z:570.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.22(s,1H),8.89-8.87(m,2H),8.57-8.54(m,2H),8.48-8.43(m,2H),8.39-8.36(m,1H),8.33-8.28(m,1H),8.23-8.18(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.29-6.93(m,1H),6.85-6.76(m,1H),5.85-5.67(m,1H),5.06-4.87(m,2H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),3.07-3.00(m,4H),2.42-2.37(m,4H),2.20(s,3H).
实施例54：
Figure PCTCN2022128997-appb-000335
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000336
步骤1：化合物54-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为2-溴-5-甲氧基吡啶，制得化合物54-1。LC-MS:m/z:265.0(M+H) +.
步骤2：化合物54-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体54-1制得化合物54-2。LC-MS:m/z:407.1(M+H) +.
步骤3：化合物54-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体54-2制得化合物54-3。LC-MS:m/z:439.1(M+H) +.
步骤4：化合物54的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体54-3制得化合物54。LC-MS:m/z:550.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.20(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J＝3.0Hz,1H),8.32-8.29(m,1H),8.25-8.23(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.64-7.56(m,3H),6.83(d,J＝9.0Hz,2H),5.78-5.65(m,1H),5.04-4.84(m,2H),4.72-4.70(d,J＝4.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.07-3.04(m,4H),2.46-2.43(m,4H),2.22(s,3H).
实施例55
Figure PCTCN2022128997-appb-000337
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000338
化合物55的合成
中间体17-3(210mg)和4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(130mg)及三氟乙酸(85mg)溶于仲丁醇(2.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物55(300mg)。LC-MS:m/z:520.2(M+H) +. 1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.27(s,1H),9.04(s,1H),9.02(s,1H),8.91(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.68-7.65(m,2H),7.60(t,J＝5.0Hz,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H),5.85-5.66(m,1H),5.01-4.84(m,4H),2.87-2.84(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.18(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.72-1.61(m,4H).
实施例56：
Figure PCTCN2022128997-appb-000339
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000340
步骤1：化合物56-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为3-氟-4-溴吡啶，制得化合物56-1。LC-MS:m/z:253.0(M+H) +.
步骤2：化合物56-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体56-1制得化合物56-2。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物56-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体56-2制得化合物56-3。LC-MS:m/z:427.1(M+H) +.
步骤4：化合物56的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体56-3制得化合物56。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.22(s,1H),8.86(s,1H),8.77-8.76(m,1H),8.62-8.60(m,1H),8.30-8.25(m,1H),8.05-7.96(m,2H),7.91-7.88(m,1H),7.59-7.57(m,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),5.78-5.64(m,1H),5.05-4.87(m,2H),4.69(d,J＝4.0Hz,2H),3.10-3.06(m,4H),2.47-2.43(m,4H),2.22(s,3H).
实施例57
Figure PCTCN2022128997-appb-000341
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000342
步骤1：化合物57-1的合成
6-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲唑(500mg)和中间体1-2(484mg)、碘化亚铜(456mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(620mg)及碳酸钾(361mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物57-1(323mg)。LC-MS:m/z:371.1(M+H) +.
步骤2：化合物57-2的合成
中间体57-1(323mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(451mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物57-2(175mg)。LC-MS:m/z:403.1(M+H) +.
步骤3：化合物57的合成
中间体57-2(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(62mg)及三氟乙酸(34mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物57(51mg)。LC-MS:m/z:514.2(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3):δ8.85(s,1H),8.26(s,1H),7.99–7.77(m,1H),7.55(s,1H),7.37(dt,J＝15.2,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝10.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(ddd,J＝22.5,10.8,5.7Hz,1H),5.04(dd,J＝33.2,13.7Hz,2H),4.48–4.28(m,2H),4.12(s,3H),3.06(t,J＝5.0Hz,4H),2.45(d,J＝4.9Hz,4H),2.22(s,3H).
实施例58
Figure PCTCN2022128997-appb-000343
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000344
步骤1：化合物58-1的合成
6-溴吲唑(500mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下加入60％氢化钠(203mg)，氮气保护下搅拌反应0.5h，再加2-溴丙烷(468mg)室温反应20h，反应完全后，逐滴加水淬灭反应，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物58-1(425mg)。LC-MS:m/z:239.0(M+H) +.
步骤2：化合物58-2的合成
中间体58-1(425mg)和中间体1-2(329mg)、碘化亚铜(310mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(421mg)及碳酸钾(245mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物58-2(281mg)。LC-MS:m/z:381.1(M+H) +.
步骤3：化合物58-3的合成
中间体58-2(281mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(382mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物58-3(148mg)。LC-MS:m/z:413.1(M+H) +.
步骤4：化合物58的合成
中间体58-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(62mg)及三氟乙酸(34mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物58(53mg)。LC-MS:m/z:524.3(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3)δ8.91(s,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.61(s,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.78(ddd,J＝22.5,9.9,4.9Hz,1H),5.23–4.97(m,3H),4.40(s,2H),3.12(t,J＝4.9Hz,4H),2.51(t,J＝4.9Hz,4H),2.29(s,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例59
Figure PCTCN2022128997-appb-000345
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000346
步骤1：化合物59-1的合成
2-溴-4-氯吡啶(500mg)和6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(883mg)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(190mg)、及碳酸铯(1.865g)溶于二氧六环/水(5/1)中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物59-1(490mg)。LC-MS:m/z:268.9(M+H) +.
步骤2：化合物59-2的合成
中间体59-1(490mg)和中间体1-2(335mg)、碘化亚铜(316mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(429mg)及碳酸钾(250mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物59-2(310mg)。LC-MS:m/z:411.1(M+H) +.
步骤3：化合物59-3的合成
中间体59-2(310mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(391mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物59-3(168mg)。LC-MS:m/z:443.1(M+H) +.
步骤4：化合物59的合成
中间体59-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(55mg)及三氟乙酸(30mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物59(55mg)。LC-MS:m/z:554.2(M+H) +. 1H NMR(CDCl 3)δ8.88(s,1H),8.73(d,J＝5.3Hz,1H),8.47–8.16(m,3H),8.03–7.86(m,1H),7.75–7.51(m,3H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),5.74(ddt,J＝16.2,10.7,5.8Hz,1H),5.13–4.85(m,2H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),3.28–3.06(m,4H),2.78(t,J＝5.0Hz,4H),2.45(s,3H).
实施例60
Figure PCTCN2022128997-appb-000347
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000348
步骤1：化合物60-1的合成
3,5-二甲基吲唑(2.5g)、2,6-二溴吡啶(1g)及叔丁醇钾(1.63g)于二氧六环(30mL)中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应4h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物60-1(2g)。LC-MS:m/z:252.0(M+H) +.
步骤2：化合物60-2的合成
中间体60-1(500mg)和中间体1-2(410mg)、碘化亚铜(344mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(282mg)及碳酸钾(349mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物60-2(300mg)。LC-MS:m/z:394.1(M+H) +.
步骤3：化合物60-3的合成
中间体60-2(570mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(588mg)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物60-3(330mg)。LC-MS:m/z:426.1(M+H) +.
步骤4：化合物60的合成
中间体60-3(270mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(134mg)及三氟乙酸(94mg)溶于仲丁醇(3mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物60(120mg)。LC-MS:m/z:537.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.23(s,1H),8.84(s,1H),8.18(s,1H),7.61(m,4H),6.82(s,2H),6.15(s,1H),5.05(d,J＝10.1Hz,1H),4.93(d,J＝17.2Hz,2H),4.54(s,2H),3.06(s,4H),2.57(s,3H),2.45(s,4H),2.22(s,6H).
实施例61
Figure PCTCN2022128997-appb-000349
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000350
步骤1：化合物61-1的合成
4-氟-1H-吡唑(66mg)、2,6-二溴吡啶(200mg)、碘化亚铜(146mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(120mg)及碳酸钾(149mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应2.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物61-1(100mg)。LC-MS:m/z:241.9(M+H) +.
步骤2：化合物61-2的合成
中间体61-1(150mg)和中间体1-2(108mg)、碘化亚铜(91mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(75mg)及碳酸钾(92mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物61-2(100mg)。LC-MS:m/z:384.1(M+H) +.
步骤3：化合物61-3的合成
中间体61-2(170mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(98mg)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物61-3(60mg)。LC-MS:m/z:416.1(M+H) +.
步骤4：化合物61的合成
中间体61-3(250mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(127mg)及三氟乙酸(89mg)溶于仲丁醇(4.5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物61(180mg)。LC-MS:m/z:527.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.25(s,1H),8.86(s,1H),8.67(d,J＝4.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J＝4.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(s,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.69(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),5.07–4.85(m,2H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.07(d,J＝5.5Hz,4H),2.46(d,J＝6.9Hz,4H),2.22(s,3H).
实施例62
Figure PCTCN2022128997-appb-000351
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000352
步骤1：化合物62-1的合成
2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(276mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(200mg)、碳酸铯(865mg)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(32mg)于二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应24h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物62-1(150mg)。LC-MS:m/z:302.9(M+H) +.
步骤2：化合物62-2的合成
中间体62-1(1.5g)和中间体1-2(866mg)、碘化亚铜(725mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(596mg)及碳酸钾(737mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物62-2(500mg)。LC-MS:m/z:445.1(M+H) +.
步骤3：化合物62-3的合成
中间体62-2(800mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(750mg)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物62-3(500mg)。LC-MS:m/z:477.0(M+H) +.
步骤4：化合物62的合成
中间体62-3(400mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(177mg)及三氟乙酸(174mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物62(220mg)。LC-MS:m/z:588.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.98–8.91(m,1H),8.84(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),8.11–7.91(m,3H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),5.69(m,1H),5.01(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),4.95–4.81(m,3H),3.19(dd,J＝6.4,3.7Hz,4H),2.60(t,J＝5.0Hz,4H),2.36(s,3H).
实施例63
Figure PCTCN2022128997-appb-000353
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000354
步骤1：化合物63-1的合成
2-溴-6-氟吡啶(1.5g)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(2.67g)、碳酸铯(8.33g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(312mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应24h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物63-1(1.5g)。LC-MS:m/z:252.9(M+H) +.
步骤2：化合物63-2的合成
中间体63-1(760mg)和中间体1-2(525mg)、碘化亚铜(440mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(361mg)及碳酸钾(477mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物63-2(386mg)。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物63-3的合成
中间体63-2(386mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(400mg)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物63-3(360mg)。LC-MS:m/z:427.0(M+H) +.
步骤4：化合物63的合成
中间体63-3(360mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(178mg)及三氟乙酸(125mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物63(200mg)。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.23(s,1H),8.86(s,1H),8.33–8.13(m,4H),7.97(s,1H),7.58(s,2H),7.32(dd,J＝7.9,2.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.81–5.62(m,1H),5.02(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.97–4.82(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝4.9Hz,4H),2.50(p,J＝1.9Hz,4H),2.25(s,3H).
实施例64
Figure PCTCN2022128997-appb-000355
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000356
步骤1：化合物64-1的合成
2,6-二溴吡啶(2g)、2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(1.93g)、碳酸铯(7.97g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(895mg)于二氧六环/水(20mL/4mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应24h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物64-1(2g)。LC-MS:m/z:252.9(M+H) +.
步骤2：化合物64-2的合成
中间体64-1(1.5g)和中间体1-2(1.0g)、碘化亚铜(868mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(714mg)及碳酸钾(882mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物64-2(1.6mg)。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物64-3的合成
中间体64-2(1.57g)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.62g)，加毕，自然升至室温搅拌4h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物64-3(1.0g)。LC-MS:m/z:427.0(M+H) +.
步骤4：化合物64的合成
中间体64-3(400mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(197mg)及三氟乙酸(139mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物64(210mg)。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO-d 6)δ:10.22(s,1H),8.98(d,J＝2.5Hz,1H),8.85(s,1H),8.67(m,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,2H),7.37(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.80–5.61(m,1H),5.03(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.89(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.07(t,J＝5.0Hz,4H),2.46(dd,J＝10.9,5.9Hz,4H),2.22(s,3H).
实施例65：
Figure PCTCN2022128997-appb-000357
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000358
步骤1：化合物65-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，将原料2-溴-5氟嘧啶替换为5-溴-2-氰基嘧啶，制得化合物65-1。LC-MS:m/z:261.0(M+H) +.
步骤2：化合物65-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体65-1制得化合物65-2。LC-MS:m/z:403.1(M+H) +.
步骤3：化合物65-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体65-2制得化合物65-3。LC-MS:m/z:435.1(M+H) +.
步骤4：化合物65的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体65-3制得化合物65。LC-MS:m/z:546.2(M+H) +.
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ:10.22(s,1H),9.28(s,2H),8.89(s,1H),8.22-8.17(m,1H),8.02-7.84(m,2H),7.59-7.54(m,2H),6.86-6.84(m,2H),5.85-5.58(m,1H),5.11-4.61(m,4H),3.14-3.02(m,4H),2.45-2.40(m,4H),2.22(s,3H).
实施例66
Figure PCTCN2022128997-appb-000359
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000360
步骤1：化合物66-1的合成
参考7-1的制备方法，制得化合物66-1粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物66-1。LC-MS:m/z:543.3(M+H) +.
步骤2：化合物66的合成
参考化合物7的制备方法，将苯胺替换为3-甲基苯胺，制得化合物66的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物66。LC-MS:m/z 443.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.55(s,1H),7.63(s,1H),7.47–7.42(m,1H),7.18(dt,J＝11.6,7.8Hz,2H),6.93(ddd,J＝7.9,2.3,1.2Hz,1H),6.89–6.80(m,2H),6.27(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.93(tt,J＝13.8,5.7Hz,1H),5.17(dt,J＝13.9,1.0Hz,2H),4.22(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.62(t,J＝5.1Hz,4H),2.76–2.62(m,4H),2.36–2.31(m,2H),1.71(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例67
Figure PCTCN2022128997-appb-000361
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000362
步骤1：化合物67-1的合成
2-溴吡嗪(200mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(393mg)、碳酸铯(1.23g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(46mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物67-1(150mg)。LC-MS:m/z:236.0(M+H) +.
步骤2：化合物67-2的合成
中间体67-1(414mg)和中间体1-2(300mg)、碘化亚铜(257mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(211mg)及碳酸钾(373mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物67-2(300mg)。LC-MS:m/z:378.1(M+H) +.
步骤3：化合物67-3的合成
中间体67-2(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(44mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物67-3(35mg)。LC-MS:m/z:410.1(M+H) +.
步骤4：化合物67的合成
中间体67-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸 氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物67(70mg)。LC-MS:m/z:521.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:9.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.78–8.73(m,1H),8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.22(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.90–7.80(m,2H),7.63–7.56(m,3H),6.82–6.75(m,2H),5.93(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.21(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.10(dt,J＝5.5,0.9Hz,2H),3.41(ddd,J＝11.7,5.9,4.7Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.7,5.9,4.5Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,2H).
实施例68
Figure PCTCN2022128997-appb-000363
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000364
步骤1：化合物68-1的合成
3-溴哒嗪(200mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(392mg)、碳酸铯(1.23g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(46mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物68-1(190mg)。LC-MS:m/z:236.0(M+H) +.
步骤2：化合物68-2的合成
参考67-2的制备方法，制得化合物68-2粗品，粗化合物经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物68-2。LC-MS:m/z:378.1(M+H) +.
步骤3：化合物68-3的合成
参考67-3的制备方法，制得化合物68-3粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物68-3。LC-MS:m/z:410.1(M+H) +.
步骤4：化合物68的合成
参考化合物67的制备方法，将67-3替换为68-3，制得化合物68的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物68。LC-MS:m/z 521.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:9.19(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.49(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),8.21(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.87–7.77(m,2H),7.67(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),6.82–6.75(m,2H),5.93(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.21(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.10(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.41(ddd,J＝11.9,6.0,4.7Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.9,6.0,4.7Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,2H).
实施例69
Figure PCTCN2022128997-appb-000365
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000366
步骤1：化合物69-1的合成
2-甲基-5-溴吡嗪(800mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(1.44g)、碳酸铯(4.52g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(169mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物69-1(860mg)。LC-MS:m/z:250.0(M+H) +.
步骤2：化合物69-2的合成
参考67-2的制备方法，制得化合物69-2粗品，粗化合物经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物69-2。LC-MS:m/z:392.1(M+H) +.
步骤3：化合物69-3的合成
参考67-3的制备方法，制得化合物69-3粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物69-3。LC-MS:m/z:424.1(M+H) +.
步骤4：化合物69的合成
参考化合物67的制备方法，将67-3替换为69-3，制得化合物69的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物69。LC-MS:m/z 535.3(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:9.35(s,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.25(q,J＝4.3Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.63–7.54(m,3H),6.83–6.77(m,2H),5.93(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.21(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.11(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),3.42(ddd,J＝11.9,6.0,4.7Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.9,5.9,4.6Hz,2H),2.57–2.46(m,7H),2.28(s,2H).
实施例70
Figure PCTCN2022128997-appb-000367
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000368
步骤1：化合物70-1的合成
2-溴-5-氟嘧啶(1g)、3-溴-5-氟苯硼酸(1.36g)、碳酸铯(5.52g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(206.7mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物70-1(900mg)。LC-MS:m/z:271.0(M+H) +.
步骤2：化合物70-2的合成
参考67-2的制备方法，制得化合物70-2粗品，粗化合物经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物70-2。LC-MS:m/z:413.1(M+H) +.
步骤3：化合物70-3的合成
参考67-3的制备方法，制得化合物70-3粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物70-3。LC-MS:m/z:445.1(M+H) +.
步骤4：化合物70的合成
参考化合物67的制备方法，将67-3替换为70-3，制得化合物70的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物70。LC-MS:m/z 556.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.66(d,J＝7.9Hz,2H),8.54(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.61–7.47(m,3H),7.21(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),5.92(tt,J＝9.6,5.6Hz,1H),5.18(dt,J＝9.8,1.0Hz,2H),4.16(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.41(ddd,J＝11.7,5.8,4.6Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.7,5.9,4.5Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,2H).
实施例71
Figure PCTCN2022128997-appb-000369
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000370
步骤1：化合物71-1的合成
2-溴-5-氰基吡嗪(200mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(339mg)、碳酸铯(1.0g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(39mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物71-1(120mg)。LC-MS:m/z:261.0(M+H) +.
步骤2：化合物71-2的合成
参考67-2的制备方法，制得化合物71-2粗品，粗化合物经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物71-2。LC-MS:m/z:403.1(M+H) +.
步骤3：化合物71-3的合成
参考67-3的制备方法，制得化合物71-3粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物71-3。LC-MS:m/z:435.1(M+H) +.
步骤4：化合物71的合成
参考化合物67的制备方法，将67-3替换为71-3，制得化合物71的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物71。LC-MS:m/z 546.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:9.10(s,1H),8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.30(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.63–7.55(m,3H),6.86–6.80(m,2H),5.93(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.21(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.12(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.41(ddd,J＝11.7,5.9,4.6Hz,2H),3.24(ddd,J＝11.7,5.9,4.5Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,2H).
实施例72
Figure PCTCN2022128997-appb-000371
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000372
步骤1：化合物72-1的合成
2,6-二溴吡啶(200mg)、2-氟吡啶-4-硼酸频哪酯(207mg)、碳酸铯(825mg)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(30mg)于二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物72-1(140mg)。LC-MS:m/z:253.0(M+H) +.
步骤2：化合物72-2的合成
参考67-2的制备方法，制得化合物72-2粗品，粗化合物经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物72-2。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物72-3的合成
参考67-3的制备方法，制得化合物72-3粗品，粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到化合物72-3。LC-MS:m/z:427.1(M+H) +.
步骤4：化合物72的合成
参考化合物67的制备方法，将67-3替换为72-3，制得化合物72的粗品。粗化合物经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物72。LC-MS:m/z 538.2(M+H) +. 1H NMR(Chloroform-d)δ:8.89(s,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.86–7.77(m,2H),7.65–7.56(m,5H),6.87–6.81(m,2H),5.93(tt,J＝13.8,5.5Hz,1H),5.20(dt,J＝14.0,1.0Hz,2H),4.14(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.41(ddd,J＝11.9,6.0,4.7Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.9,5.9,4.7Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,2H).
实施例73：
Figure PCTCN2022128997-appb-000373
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000374
步骤1：化合物73-1的合成
5-溴-2-氰基吡啶(3.0g)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(5.1g)、碳酸铯(18.0g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(600mg)于溶剂二氧六环/水(60mL/12mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物73-1(1.36g)。LC-MS:m/z:260.0(M+H) +.
步骤2：化合物73-2的合成
中间体73-1(1.2g)和中间体1-2(900mg)、碘化亚铜(754mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(696μL)及碳酸钾(766mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物73-2(700mg)。LC-MS:m/z:402.1(M+H) +.
步骤3：化合物73-3的合成
中间体73-2(700mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(779mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物73-3(780mg)。LC-MS:m/z:434.1(M+H) +.
步骤4：化合物73的合成
中间体73-2(780mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(378mg)及三氟乙酸(180μL)溶于仲丁醇(15mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物73(430mg)。LC-MS:m/z:545.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.36(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.87(s,1H),8.54(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,2H),7.86(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.77–5.63(m,1H),5.08–4.90(m,2H),4.83(d,J＝6.3Hz,2H),3.27(t,J＝5.0Hz,4H),2.71(s,4H),2.45(s,3H).
实施例74：
Figure PCTCN2022128997-appb-000375
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000376
步骤1：化合物74-1的合成
4-溴-3-氰基吡啶(990mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(1.7g)、碳酸铯(5.4g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(198mg)于溶剂二氧六环/水(30mL/6mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应5h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物74-1(580g)。LC-MS:m/z:260.0(M+H) +.
步骤2：化合物74-2的合成
中间体74-1(580mg)和中间体1-2(420mg)、碘化亚铜(352mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(325μL)及碳酸钾(358mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物74-2(650mg)。LC-MS:m/z:402.1(M+H) +.
步骤3：化合物74-3的合成
中间体74-2(650mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(722mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物74-3(620mg)。LC-MS:m/z:434.1(M+H) +.
步骤4：化合物74的合成
中间体74-3(620mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(301mg)及三氟乙酸(142μL)溶于仲丁醇(15mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物74(300mg)。LC-MS:m/z:545.2(M+H) +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(s,1H),8.94(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),8.87(d,J＝4.7Hz,1H),8.12–8.05(m,2H),7.91(t,J＝6.5Hz,2H),7.53–7.43(m,2H),6.99–6.89(m,2H),5.72(ddt,J＝16.4,9.9,6.3Hz,1H),5.09–4.77(m,4H),3.36(t,J＝5.1Hz,4H),2.89(t,J＝4.9Hz,4H),2.57(s,3H).
实施例75
Figure PCTCN2022128997-appb-000377
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000378
步骤1：化合物75-1的合成
吡唑(574mg)和2,6-二溴吡啶(2.0g)、叔丁醇钾(1.0g)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应6h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物75-1(680mg)。LC-MS:m/z:224.07(M+H) +.
步骤2：化合物75-2的合成
中间体75-1(680mg)和中间体1-2(600mg)、碘化亚铜(503mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(464μL)及碳酸钾(511mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物75-2(780mg)。LC-MS:m/z:366.1(M+H) +.
步骤3：化合物75-3的合成
中间体75-2(780mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(953mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物75-3(690mg)。LC-MS:m/z:398.1(M+H) +.
步骤4：化合物75的合成
中间体75-3(690mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(366mg)及三氟乙酸(173μL)溶于仲丁醇(15mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物75(980mg)。LC-MS:m/z:509.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.53(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.04–7.92(m,2H),7.80(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),6.94–6.89(m,2H),6.53(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H),5.78–5.66(m,1H),5.11–4.95(m,2H),4.82(dt,J＝6.3,1.3Hz,2H),3.40(t,J＝5.1Hz,4H),3.09(s,4H),2.70(s,3H).
实施例76
Figure PCTCN2022128997-appb-000379
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000380
步骤1：化合物76-1的合成
4-甲氧基-1H-吡唑(828mg)和2,6-二溴吡啶(2.0g)、叔丁醇钾(1.4g)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应6h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物76-1(810mg)。LC-MS:m/z:254.0(M+H) +.
步骤2：化合物76-2的合成
中间体76-1(810mg)和中间体1-2(610mg)、碘化亚铜(511mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(472μL)及碳酸钾(519mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物76-2(820mg)。LC-MS:m/z:369.1(M+H) +.
步骤3：化合物76-3的合成
中间体76-2(820mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(927mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物76-3(730mg)。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤4：化合物76的合成
中间体76-3(730mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(360mg)及三氟乙酸(170μL)溶于仲丁醇(15mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物76(950mg)。LC-MS:m/z:539.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.86(s,1H),8.10(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.55(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(ddt,J＝16.6,10.1,6.3Hz,1H),5.13–4.93(m,2H),4.79(dt,J＝6.4,1.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.29–3.20(m,4H),2.69(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(s,3H).
实施例77
Figure PCTCN2022128997-appb-000381
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000382
步骤1：化合物77-1的合成
1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.20g)、2,6-二溴吡啶(1.36g)、碳酸铯(3.10g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.19g)于溶剂二氧六环/水(20mL/4mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物77-1(1.20g)。LC-MS:m/z:280.1(M+H) +.
步骤2：化合物77-2的合成
中间体77-1(1.10g)和中间体1-2(0.89g)、碘化亚铜(0.71g)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(0.61g)及碳酸钾(0.76g)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应9h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物77-2(0.81g)。LC-MS:m/z:422.1(M+H) +.
步骤3：化合物77-3的合成
中间体77-2(0.45g)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(0.53g)，加毕，自然升至室温搅拌10h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物77-3(0.28g)。LC-MS:m/z:454.1(M+H) +.
步骤4：化合物77的合成
中间体77-3(0.21g)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(88mg)及三氟乙酸(78mg)溶于仲丁醇(10mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌10h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物77(110mg)。LC-MS:m/z:565.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.85(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.98–6.80(m,2H),5.85–5.64(m,1H),5.58–5.40(m,1H),5.21–5.01(m,4H),5.01–4.75(m,4H),3.28–3.13(m,4H),2.76–2.60(m,4H),2.41(s,3H).
实施例78：
Figure PCTCN2022128997-appb-000383
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000384
步骤1：化合物78-1的合成
2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(400mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(706mg)、碳酸铯(2.21g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(83mg)于溶剂二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物78-1(300mg)。LC-MS:m/z:303.0(M+H) +.
步骤2：化合物78-2的合成
中间体78-1(600mg)和中间体1-2(413mg)、碘化亚铜(346mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(376mg)及碳酸钾(351.51mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物78-2(300mg)。LC-MS:m/z:445.1(M+H) +.
步骤3：化合物78-3的合成
中间体78-2(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(44mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物78-3(30mg)。LC-MS:m/z:477.1(M+H) +.
步骤4：化合物78的合成
中间体78-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物78(65mg)。LC-MS:m/z:588.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.91–8.83(m,2H),8.58(s,1H),8.41(dd,1H),8.07–7.93(m,2H),7.56(d,1H),7.47(d,2H),6.91(d,2H),5.73(ddt,1H),5.04(d,1H),4.99–4.81(m,3H),3.25(t,4H),2.69(s,4H),2.44(s,3H).
实施例79
Figure PCTCN2022128997-appb-000385
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000386
步骤1：化合物79-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，使用2,6-二溴吡啶(500mg)、5-氟-3-吡啶硼酸(327.15mg)、碳酸铯(2.06g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(77.22mg)，制得化合物79-1。LC-MS:m/z:253.0(M+H) +.
步骤2：化合物79-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体79-1制得化合物79-2。LC-MS:m/z:395.1(M+H) +.
步骤3：化合物79-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体79-2制得化合物79-3。LC-MS:m/z:427.1(M+H) +.
步骤4：化合物79的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体79-3制得化合物79。LC-MS:m/z:538.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.06(t,J＝1.6Hz,1H),8.85(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(ddd,J＝9.5,2.8,1.8Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.71(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),6.97–6.87(m,2H),5.70(ddt,J＝16.6,10.2,6.3Hz,1H),5.03(dt,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.96–4.79(m,3H),3.24(t,J＝5.0Hz,4H),2.67(d,J＝5.6Hz,4H),2.41(s,3H).
实施例80
Figure PCTCN2022128997-appb-000387
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000388
步骤1：化合物80-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，使用2-溴-5-氟吡嗪(600mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(1.06g)、碳酸铯(3.31g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(124.04mg)，制得化合物80-1。LC-MS:m/z:254.0(M+H) +.
步骤2：化合物80-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体80-1制得化合物80-2。LC-MS:m/z:396.1(M+H) +.
步骤3：化合物80-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体80-2制得化合物80-3。LC-MS:m/z:428.0(M+H) +.
步骤4：化合物80的合成
参考化合物1的制备方法，以中间体80-3和4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺制得化合物80。LC-MS:m/z:539.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.99(s,1H),8.60(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.37(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),8.19–8.02(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.41–7.28(m,3H),5.82(ddt,J＝16.6,10.2,6.3Hz,1H),5.20–5.09(m,1H),5.09–4.92(m,3H),3.24(d,J＝11.3Hz,2H),2.56(s,3H),2.36(t,J＝11.2Hz,2H),2.13(d,J＝12.5Hz,1H),2.04(d,J＝14.2Hz,3H).
实施例81
Figure PCTCN2022128997-appb-000389
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000390
步骤1：化合物81-1的合成
参考化合物1的制备方法，使用中间体17-3和4-(1-叔丁氧羰基哌嗪-4-基)苯胺，制得化合物81-1。LC-MS:m/z:607.3(M+H) +.
步骤2：化合物81的合成
中间体81-1溶于2mL二氯甲烷溶液中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌两小时，薄层色谱显示反应完全，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化得到化合物81。LC-MS:m/z 507.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.21(s,1H),9.03(d,J＝4.8Hz,2H),8.86(s,1H),8.35(d,J＝7.7Hz,1H),8.25(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.51(m,3H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.80-5.67(d,m,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.89-4.84(m,J＝16.5Hz,3H),3.00(d,J＝9.7Hz,4H),2.83(d,J＝12.4Hz,4H).
实施例82
Figure PCTCN2022128997-appb-000391
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000392
步骤1：化合物82-1的合成
参考化合物1的制备方法，使用中间体17-3和7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，制得化合物82-1。LC-MS:m/z:578.3(M+H) +.
步骤2：化合物82的合成
参考化合物81的制备方法，制得化合物82。LC-MS:m/z 478.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.28(s,1H),9.03(d,J＝4.8Hz,2H),8.91(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(s,2H),7.37-7.35(m,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),5.83–5.62(m,1H),5.00-4.83(m,4H),3.83(s,2H),2.91-2.89(m,2H),2.68-2.60(m,2H),1.23(s,1H).
实施例83
Figure PCTCN2022128997-appb-000393
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000394
参考化合物17的制备方法，使用中间体17-3和3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，制得化合物83。LC-MS:m/z 551.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Methanol-d 4)δ8.98(d,J＝4.9Hz,2H),8.83(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(t,J＝7.9Hz,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(t,J＝4.9Hz,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),5.68(m,1H),5.02-4.86(m,4H),3.75(s,3H),3.08-3.01(m,4H),2.65-2.68(m,4H),2.36(s,3H).
实施例84
Figure PCTCN2022128997-appb-000395
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000396
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和3-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，制得化合物84。LC-MS:m/z 535.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.20(s,1H),9.48(s,1H),8.89(s,1H),8.81-8.76(m,2H),8.33-8.22(m,2H),8.04(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J＝11.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.04-4.74(m,4H),2.86-2.78(m,4H),2.49-2.40(m,4H),2.23(d,J＝2.3Hz,6H).
实施例85
Figure PCTCN2022128997-appb-000397
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000398
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(2-二甲基氨基乙基)-苯胺，制得化合物85。LC-MS:m/z 494.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),9.49(s,1H),8.91(s,1H),8.78(d,J＝7.7Hz,2H),8.38-8.25(m,2H),8.02(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.24-7.07(m,2H),5.80–5.65(m,1H),5.04-4.65(m,4H),2.72-2.59(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.13(s,6H).
实施例86
Figure PCTCN2022128997-appb-000399
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000400
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，制得化合物86。LC-MS:m/z 555.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.42(s,1H),9.49(s,1H),8.94(s,1H),8.79(d,J＝10.1Hz,2H),8.39-8.23(m,2H),8.08-8.01(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),5.82-5.66(m,1H),5.04-4.75(m,4H),2.93(s,4H),2.23(s,4H),1.23(s,3H).
实施例87
Figure PCTCN2022128997-appb-000401
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000402
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，制得化合物87。LC-MS:m/z 551.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.21(s,1H),9.48(d,J＝1.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.81-8.77(m,2H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(t,J＝7.8Hz,1H),8.07-7.93(m,1H),7.34-7.27(m,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.78-5.65(m,1H),5.04-4.67(m,4H),3.69(s,3H),3.35(s,4H)2.88(s,4H),2.26(s,3H).
实施例88
Figure PCTCN2022128997-appb-000403
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000404
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺，制得化合物88。LC-MS:m/z520.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.30(s,1H),9.49(s,1H),8.91(s,1H),8.79(d,J＝12.4Hz,2H),8.33–8.25(m,2H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(d,J＝12.4Hz,2H),7.15(d,J＝12.4Hz,2H),5.80–5.67(m,1H),5.05-4.74(s,4H),2.85(d,J＝10.2Hz,2H),2.42-2.35(m,1H),2.18(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.71-1.56(m,4H).
实施例89
Figure PCTCN2022128997-appb-000405
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000406
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺，制得化合物89。LC-MS:m/z 539.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.41(s,1H),9.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝6.7Hz,1H),8.25(t,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.40(d,J＝10.5Hz,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.03(d,J＝10.3Hz,1H),4.90(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H),2.96-2.93(m,4H),2.49-2.44(m,4H),2.22(s,3H).
实施例90
Figure PCTCN2022128997-appb-000407
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000408
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺，制得化合物90。LC-MS:m/z535.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.24(s,1H),9.50(s,1H),8.87(s,1H),8.78(d,J＝6.8Hz,2H),8.36-8.22(m,2H),8.00(s,1H),7.51(s,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),5.83-5.66(m,1H),5.04-4.69(m,4H),3.12-3.04(m,4H),2.49-2.42(m,4H),2.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例91
Figure PCTCN2022128997-appb-000409
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000410
步骤1：化合物91-1的合成
对氟硝基苯(400mg)、顺式-2,6-二甲基哌嗪(500mg)、碳酸钾(2.21g)于二甲基亚砜(15mL)中，120℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物91-1(300mg)。LC-MS:m/z:236.1(M+H) +.
步骤2：化合物91-2的合成
中间体91-1(100mg)和钯碳(51mg)加入甲醇(2mL)中，在氮气保护下，室温搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物91-2(65mg)。LC-MS:m/z:206.2(M+H) +.
步骤3：化合物91的合成
中间体67-3(100mg)和中间体91-2(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物91(65mg)。LC-MS:m/z 535.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.26(s,1H),9.51(s,1H),8.88(s,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.33-8.25(m,2H),8.09-7.96(m,1H),7.64-7.61(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.79-5.66(m,1H),5.03(d,J＝11.7Hz,1H),4.91(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.74(d,J＝5.8Hz,2H),3.65(d,J＝11.4Hz,2H),3.21-3.13(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.23-1.18(m,7H).
实施例92
Figure PCTCN2022128997-appb-000411
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000412
步骤1：化合物92-1的合成
嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯(1.04g)、2,6-二溴吡啶(1.0g)、碳酸铯(4.13g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(155mg)于溶剂二氧六环/水(30mL/6mL)中，在氮气保护下，于65℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物92-1(570mg)。LC-MS:m/z:236.0(M+H) +.
步骤2：化合物92-2的合成
中间体92-2(570mg)和中间体1-2(460mg)、碘化亚铜(385mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(356μL)及碳酸钾(392mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物92-2(570mg)。LC-MS:m/z:378.1(M+H) +.
步骤3：化合物92-3的合成
中间体92-3(570mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(675mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物92-3(540mg)。LC-MS:m/z:410.1(M+H) +.
步骤4：化合物92的合成
中间体92-3(540mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(278mg)及三氟乙酸(132μL)溶于仲丁醇(15mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物92(390mg)。LC-MS:m/z:521.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.39(s,2H),9.32(s,1H),8.87(s,1H),8.04–7.96(m,2H),7.72(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),6.97–6.91(m,2H),5.78–5.66(m,1H),5.08–4.91(m,2H),4.87(dt,J＝6.4,1.3Hz,2H),3.29–3.23(m,4H),2.70(t,J＝5.0Hz,4H),2.44(s,3H).
实施例93：
Figure PCTCN2022128997-appb-000413
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000414
步骤1：化合物93-1的合成
2-溴-6-三氟甲基吡啶(400mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(706mg)、碳酸铯(2.21g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(83mg)于溶剂二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物93-1(300mg)。LC-MS:m/z:303.07(M+H) +.
步骤2：化合物93-2的合成
中间体93-1(600mg)和中间体1-2(413mg)、碘化亚铜(346mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(376mg)及碳酸钾(351.51mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物93-2(300mg)。LC-MS:m/z:445.10(M+H) +.
步骤3：化合物93-3的合成
中间体93-2(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(44mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物93-3(30mg)。LC-MS:m/z:477.1(M+H) +.
步骤4：化合物93的合成
中间体93-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物93(65mg)。LC-MS:m/z:588.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.27(s,1H),8.88(s,1H),8.61(d,1H),8.36–8.25(m,3H),8.03(d,2H),7.60(s,2H),7.04–6.86(m,2H),5.72(ddt,1H),5.02(dd,1H),4.89(dd,1H),4.74(d,2H),3.26(s,4H),3.00(s,4H),2.61(s,3H).
实施例94
Figure PCTCN2022128997-appb-000415
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000416
中间体68-3(100mg)和4-(2-二甲基氨基乙基)-苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物94(65mg)。LC-MS:m/z:494.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.33(s,1H),8.91(s,1H),8.51–8.39(m,1H),8.28(t,1H),8.16(dd,1H),8.14–7.96(m,3H),7.63(d,2H),7.16(d,2H),5.72(ddq,1H),5.02(dd,1H),4.89(dd,1H),4.72(d,2H),2.67(dd,2H),2.51–2.40(m,2H),2.20(s,6H).
实施例95
Figure PCTCN2022128997-appb-000417
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000418
中间体68-3(100mg)和3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物95(65mg)。LC-MS:m/z:551.3(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.87(s,1H),8.35(t,1H),8.23(d,1H),8.10(d,1H),8.00(d,2H),7.76(t,1H),7.12(d,2H),6.90(d,1H),5.67(dt,1H),5.03(d,1H),4.89(d,1H),4.79(d,2H),3.80(s,3H),3.19(s,4H),2.85(s,4H),2.51(s,3H).
实施例96
Figure PCTCN2022128997-appb-000419
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000420
中间体68-3(100mg)和4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物96(65mg)。LC-MS:m/z:520.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.33(s,1H),8.91(s,1H),8.49–8.41(m,1H),8.29(t,1H),8.20–8.12(m,1H),8.05(d,3H),7.65(d,2H),7.19(d,2H),5.79–5.61(m,1H),5.02(d,1H),4.95–4.83(m,1H),4.72(d,2H),2.47–2.34(m,1H),2.19(s,3H),1.97(td,4H),1.67(q,4H).
实施例97
Figure PCTCN2022128997-appb-000421
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000422
步骤1：化合物97-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，使用2-溴吡嗪(800mg)、2-溴吡啶-4-硼酸频哪酯(1.57g)、碳酸铯(4.92g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(184.08mg)，制得化合物97-1。LC-MS:m/z:236.0(M+H) +.
步骤2：化合物97-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体97-1和中间体1-2，制得化合物97-2。LC-MS:m/z:378.1(M+H) +.
步骤3：化合物97-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体97-2制得化合物97-3。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤4：化合物97的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体97-3制得化合物97。LC-MS:m/z:521.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.20(s,1H),9.55(s,1H),8.97–8.80(m,3H),8.73–8.57(m,2H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.61–7.42(m,2H),6.39(d,J＝8.5Hz,2H),5.72(ddt,J＝16.4,10.8,5.8Hz,1H),5.04(d,J ＝10.2Hz,1H),4.91(d,J＝17.2Hz,1H),4.71–4.55(m,2H),2.83(d,J＝5.0Hz,4H),2.41(d,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H).
实施例98
Figure PCTCN2022128997-appb-000423
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000424
步骤1：化合物98-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，使用2-溴吡嗪(600mg)、3-溴吡啶-5-硼酸频哪酯(1.17g)、碳酸铯(3.69g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(138.06mg)，制得化合物98-1。LC-MS:m/z:236.0(M+H) +.
步骤2：化合物98-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体98-1和中间体1-2，制得化合物98-2。LC-MS:m/z:378.1(M+H) +.
步骤3：化合物98-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体98-2制得化合物98-3。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤4：化合物98的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体98-3制得化合物98。LC-MS:m/z:521.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.37(d,J＝1.8Hz,1H),9.05(d,J＝1.4Hz,1H),8.92(d,J＝1.4Hz,1H),8.83(d,J＝1.2Hz,1H),8.75(t,J＝1.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.19(t,J＝1.5Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),6.81–6.75(m,2H),5.94(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),5.18(dt,J＝9.7,1.0Hz,2H),4.15(dt,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.41(ddd,J＝11.9,5.9,4.8Hz,2H),3.25(ddd,J＝11.9,5.9,4.6Hz,2H),2.57–2.46(m,4H),2.28(s,2H).
实施例99
Figure PCTCN2022128997-appb-000425
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000426
步骤1：化合物99-1的合成
对氟硝基苯(365mg)、8-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(500mg)、碳酸钾(1.43g)于溶剂二甲基亚砜(15mL)中，在氮气保护下，120℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物99-1(700mg)。LC-MS:m/z:334.2(M+H) +.
步骤2：化合物99-2的合成
中间体99-1(700mg)溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物99-2(650mg)。LC-MS:m/z:234.1(M+H) +.
步骤3：化合物99-3的合成
中间体99-2(840mg)、40％甲醛水溶液(12mL)和醋酸(2.0mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，除去溶剂得到化合物99-3(500mg)。LC-MS:m/z:248.1(M+H) +.
步骤4：化合物99-4的合成
中间体99-3(100mg)和10％Pd/C(50mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物99-4(65mg)。LC-MS:m/z:218.2(M+H) +.
步骤5：化合物99的合成
中间体68-3(100mg)和中间体99-4(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢水钠溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物99(65mg)。LC-MS:m/z 547.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),9.50(s,1H),8.91-8.74(m,3H),8.38-8.21(m,2H),7.99(s,1H),7.63-7.44(m,2H),6.82-6.88(m,2H),5.81-5.65(m,1H),5.08-4.66(m,4H),4.21-4.13(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.05(s,3H),1.92-1.75(m,4H).
实施例100
Figure PCTCN2022128997-appb-000427
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000428
步骤1：化合物100-1的合成
对氟硝基苯(400mg)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(500mg)、碳酸钾(1.43g)于二甲基亚砜(15mL)中，在氮气保护下，120℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物100-1(300mg)。LC-MS:m/z:334.2(M+H) +.
步骤2：化合物100-2的合成
中间体100-1(600mg)溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物100-2(300mg)。LC-MS:m/z:234.1(M+H) +.
步骤3：化合物109-3的合成
中间体100-2(840mg)、40％甲醛水溶液(12mL)和醋酸(2.0mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，除去溶剂得到化合物100-3(30mg)。LC-MS:m/z:248.1(M+H) +.
步骤4：化合物100-4的合成
中间体100-3(100mg)和10％Pd/C(50mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物100-4(65mg)。LC-MS:m/z:218.2(M+H) +.
步骤5：化合物100的合成
中间体67-3(100mg)和中间体100-4(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物100(65mg)。LC-MS:m/z 547.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.19(s,1H),9.50(s,1H),8.91-8.74(m,3H),8.36-8.21(m,2H),7.97(s,1H),7.63-7.52(m,2H),6.79-6.68(m,2H),5.79-5.64(m,1H),5.09-4.67(m,4H),3.38-3.20(m,4H),2.84-2.72(m,2H),2.21(s,3H),2.00–1.90(m,2H),1.69-1.54(m,2H).
实施例101
Figure PCTCN2022128997-appb-000429
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000430
步骤1：化合物101-1的合成
2,5-二溴噻唑(400mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(706mg)、磷酸钾(2.21g)、醋酸钯(83mg)及4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12.15mg)于溶剂无水四氢呋喃中，封管80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物101-1(300mg)。LC-MS:m/z:241.9(M+H) +.
步骤2：化合物101-2的合成
中间体101-1(600mg)和中间体1-2(413mg)、碘化亚铜(346mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(376mg)及碳酸钾(351.51mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物101-2(300mg)。LC-MS:m/z:384.1(M+H) +.
步骤3：化合物101-3的合成
中间体101-2(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(44mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物101-3(30mg)。LC-MS:m/z:416.1(M+H) +.
步骤4：化合物101的合成
中间体101-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物101(65mg)。LC-MS:m/z:527.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:9.29(d,3H),8.85(s,1H),7.63(s,1H),7.47(d,2H),6.91(d,2H),5.77(ddt,1H),5.17–5.02(m,2H),4.73(d,2H),3.26(t,4H),2.71(s,4H),2.44(s,3H).
实施例102
Figure PCTCN2022128997-appb-000431
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000432
中间体68-3(100mg)和6-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物102(65mg)。LC-MS:m/z:478.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.33(s,1H),8.92(s,1H),8.45(t,1H),8.26(t,1H),8.16(dd,1H),8.10(d,1H),8.04(d,2H),7.62(s,1H),7.40(d,1H),7.00(d,1H),5.70(ddd,1H),5.02(dd,1H),4.88(dd,1H),4.72(d,2H),3.90(s,2H),3.04(d,2H),2.74(t,2H),1.23(d,1H).
实施例103
Figure PCTCN2022128997-appb-000433
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000434
中间体68-3(100mg)和4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物103(65mg)。LC-MS:m/z:536.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.28(s,1H),8.88(s,1H),8.45(t,1H),8.27(t,1H),8.14(dd,1H),8.04(d,3H),7.60(d,2H),6.96–6.87(m,2H),5.69(ddd,1H),5.02(dd,1H),4.89(dd,1H),4.71(d,2H),4.30(dt,1H),2.60(dd,2H),2.17(s,3H),2.13(s,2H),1.89(s,2H),1.63(td,2H).
实施例104
Figure PCTCN2022128997-appb-000435
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000436
中间体68-3(100mg)和中间体99-4(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物104(65mg)。LC-MS:m/z:547.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.18(s,1H),8.85(s,1H),8.45(t,1H),8.26(t,1H),8.13(d,1H),8.05(d,3H),7.51(s,2H),6.77(d,2H),5.69(ddd,1H),5.02(d,1H),4.89(d,1H),4.70(d,2H),4.19(s,2H),2.50–2.40(m,2H),2.27(d,2H),2.06(s,3H),1.92–1.81(m,4H).
实施例105
Figure PCTCN2022128997-appb-000437
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000438
步骤1：化合物105-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，使用2-溴吡嗪(300mg)、2-溴-5-氯吡啶-4-硼酸(490.39mg)、碳酸铯(1.84g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(69.04mg)，制得化合物105-1。LC-MS:m/z:254.0(M+H) +.
步骤2：化合物105-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，使用中间体105-1和中间体1-2，制得化合物105-2。LC-MS:m/z:396.1(M+H) +.
步骤3：化合物105-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体105-2制得化合物105-3。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤4：化合物105的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体105-3制得化合物105。LC-MS:m/z:539.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.86–8.71(m,3H),8.60(s,1H),8.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(s,1H),5.70(d,J＝39.9Hz,1H),5.08–4.92(m,2H),4.76(d,J＝6.2Hz,2H),3.05(s,4H),2.60(t,J＝4.9Hz,4H),2.39(s,3H).
实施例106
Figure PCTCN2022128997-appb-000439
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000440
步骤1：化合物106-1的合成
参考化合物1-1的制备方法，使用2-溴吡嗪(300mg)、2-溴-5-氯吡啶-4-硼酸(490.39mg)、碳酸铯(1.84g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(69.04mg)，制得化合物106-1。LC-MS:m/z:269.9(M+H) +.
步骤2：化合物106-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体106-1和中间体1-2，制得化合物106-2。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤3：化合物106-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体106-2制得化合物106-3。LC-MS:m/z:444.1(M+H) +.
步骤4：化合物106的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体106-3制得化合物106。LC-MS:m/z:555.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.25(s,1H),9.24(s,1H),9.00–8.77(m,4H),8.28(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(s,2H),5.72(d,J＝6.0Hz,1H),5.02(dd,J＝27.9,13.5Hz,2H),4.67(s,2H),2.91(s,4H),2.57–2.46(m,4H),2.25(s,3H).
实施例107
Figure PCTCN2022128997-appb-000441
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000442
步骤1：化合物107-1的合成
5-溴-2-氰基嘧啶(400mg)、6-溴吡啶-2-硼酸频哪醇酯(706mg)、碳酸铯(2.21g)及1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(83mg)于溶剂二氧六环/水(15mL/3mL)中，在氮气保护下，于70℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物107-1(300mg)。LC-MS:m/z:261.0(M+H) +.
步骤2：化合物107-2的合成
中间体107-1(600mg)和中间体1-2(413mg)、碘化亚铜(346mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(376mg)及碳酸钾(351.51mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物107-2(300mg)。LC-MS:m/z:403.1(M+H) +.
步骤3：化合物107-3的合成
中间体107-2(50mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(44mg)，加毕，自然升至室温搅拌12h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物107-3(30mg)。LC-MS:m/z:435.1(M+H) +.
步骤4：化合物107的合成
中间体107-3(100mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物107(65mg)。LC-MS:m/z:546.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.23(s,1H),9.33(s,2H),8.89(s,1H),8.24(t,1H),8.05(d,1H),7.89(s,1H),7.63(d,2H),6.89(d,2H),5.75(ddt,1H),5.07(dd,1H),4.95(dd,1H),4.72(d,2H),3.11(t,4H),2.51(d,4H),2.27(s,3H).
实施例108
Figure PCTCN2022128997-appb-000443
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000444
中间体68-3(100mg)和中间体91-2(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物108(65mg)。LC-MS:m/z:535.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.23(s,1H),8.86(s,1H),8.57–8.39(m,1H),8.29(t,1H),8.15(d,1H),8.10–7.99(m,3H),7.57(s,2H),6.86(d,2H),5.80–5.61(m,1H),5.03(dd,1H),4.90(dd,1H),4.70(d,2H),3.44(qd,4H),2.98–2.71(m,2H),1.10–0.97(m,7H).
实施例109
Figure PCTCN2022128997-appb-000445
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000446
中间体68-3(100mg)和中间体100-4(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物109(65mg)。LC-MS:m/z:547.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.21(s,1H),8.85(s,1H),8.56–8.41(m,1H),8.28(t,1H),8.13(d,1H),8.05(d,3H),7.54(s,2H),6.75(d,2H),5.70(ddt,1H),5.02(dd,1H),4.95–4.83(m,1H),4.70(d,2H),3.30(s,2H),3.20(s,2H),2.78(d,3H),2.22(s,2H),2.00–1.90(m,2H),1.63(d,2H).
实施例110
Figure PCTCN2022128997-appb-000447
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000448
中间体68-3(100mg)和2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙醇(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物110(65mg)。LC-MS:m/z:551.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.25(s,1H),8.86(s,1H),8.45(t,1H),8.29(s,1H),8.14(d,1H),8.05(d,3H),7.58(s,2H),6.89(d,2H),5.78–5.63(m,1H),5.02(d,1H),4.89(d,1H),4.71(d,2H),4.45(d,1H),3.54(d,2H),3.08(s,4H),2.56(s,4H),2.46(d,2H).
实施例111
Figure PCTCN2022128997-appb-000449
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000450
中间体68-3(100mg)和3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物111(65mg)。LC-MS:m/z:539.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.42(s,1H),8.92(s,1H),8.45(dd,1H),8.26(t,1H),8.21–8.14(m,1H),8.10–7.98(m,3H),7.70(dd,1H),7.43–7.33(m,1H),6.96(t,1H),5.71(ddt,1H),5.02(dd,1H),4.89(dd,1H),4.71(d,2H),2.96(t,4H),2.48–2.39(m,4H),2.22(s,3H).
实施例112
Figure PCTCN2022128997-appb-000451
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000452
中间体68-3(100mg)和2-甲基-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉胺(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物112(65mg)。LC-MS:m/z:492.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.30(s,1H),8.91(s,1H),8.45(t,1H),8.22(dt,2H),8.12–8.00(m,3H),7.53(s,1H),7.40(d,1H),7.04(d,1H),5.70(tt,1H),5.02(d,1H),4.88(d,2H),4.71(d,2H),3.43(s,2H),2.75(d,2H),2.58(d,1H),2.35(s,3H).
实施例113
Figure PCTCN2022128997-appb-000453
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000454
步骤1：化合物113-1的合成
1-Boc-3-羟甲基哌嗪(400mg)、40％甲醛水溶液(12mL)和醋酸(2.0mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10,二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，除去溶剂得到化合物113-1(30mg)。LC-MS:m/z:231.2(M+H) +.
步骤2：化合物113-2的合成
中间体113-1(600mg)溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物113-2(300mg)。LC-MS:m/z:131.1(M+H) +.
步骤3：化合物113-3的合成
中间体113-2(840mg)和对氟硝基苯(400mg)、碳酸钾(2.21g)于二甲基亚砜(20mL)中，120℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物113-3(300mg)。LC-MS:m/z:252.1(M+H) +.
步骤4：化合物113-4的合成
中间体113-3(100mg)和10％Pd/C(50mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物113-4(65mg)。LC-MS:m/z:222.2(M+H) +.
步骤5：化合物113的合成
中间体68-3(100mg)和中间体113-4(51mg)及三氟乙酸(35mg)溶于仲丁醇(2mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌11h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物113(65mg)。LC-MS:m/z:551.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.24(s,1H),8.86(s,1H),8.57–8.39(m,1H),8.28(t,1H),8.14(dd,1H),8.10–7.99(m,3H),7.57(s,2H),6.88(d,2H),5.80–5.61(m,1H),5.02(dd,1H),4.89(dd,1H),4.70(d,2H),4.60(t,1H),3.73–3.52(m,2H),3.50–3.35(m,2H),2.86–2.59(m,2H),2.44(d,1H),2.31(s,1H),2.25(s,3H),2.12(dt,1H).
实施例114
Figure PCTCN2022128997-appb-000455
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000456
参考化合物17的制备方法，使用中间体17-3和中间体91-2，制得化合物114。LC-MS:m/z 535.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),9.03(d,J＝4.9Hz,2H),8.86(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.29-8.08(m,2H),7.61-7.51(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.80-5.67(m,1H),5.00-4.84(m,4H),3.46(d,J＝10.8Hz,2H),2.83(d,J＝8.2Hz,2H),2.06(t,J＝10.8Hz,2H),1.04-1.02(m,7H).
实施例115
Figure PCTCN2022128997-appb-000457
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000458
步骤1：化合物115-1的合成
对氟硝基苯(673mg)、顺式-2,6-二甲基吗啉(500mg)、碳酸钾(2.64g)于乙腈(10mL)中，120℃搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物115-1(600mg)。LC-MS:m/z:237.1(M+H) +.
步骤2：化合物115-2的合成
中间体115-1(600mg)和10％Pd/C(50mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物115-2(310mg)，LC-MS:m/z:207.1(M+H) +.
步骤3：化合物115的合成
中间体68-3(200mg)和中间体115-2(111mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物115(85mg)。LC-MS:m/z:536.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),9.50(s,1H),8.87(s,1H),8.79-8.77(m,2H),8.32-8.24(m,2H),7.99(s,1H),7.68-7.52(m,2H),6.87(d,J＝8.3Hz,2H),5.79-5.66(m,1H),5.05-4.73(m,4H),3.71-3.66(m,2H),3.50(d,J＝11.5Hz,2H),2.19(t,J＝11.1Hz,2H),1.16(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例116
Figure PCTCN2022128997-appb-000459
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000460
步骤1：化合物116-1的合成
5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1.04g)、异丙胺(1.0g)、碳酸铯(4.13g)于无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌反应至室温，反应12h，反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物116-1(570mg)。LC-MS:m/z:277.0(M+H) +.
步骤2：化合物116-2的合成
中间体116-2(570mg)和还原铁粉(1.0g)、氯化铵(356mg)加入乙醇/水(30mL/10mL)中，于60℃搅拌反应2h。反应完全，冷却至室温，经硅藻土过滤反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物116-2(570mg)。LC-MS:m/z:247.0(M+H) +.
步骤3：化合物116-3的合成
中间体116-2(570mg)溶于甲酸中，100℃反应2h。反应完全，浓缩反应液，调PH至7.0以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物116-3(540mg)。LC-MS:m/z:257.0(M+H) +.
步骤4：化合物116-4的合成
中间体116-3(570mg)和中间体1-2(460mg)、碘化亚铜(385mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(356μL)及碳酸钾(392mg)溶于无水级二氧六环中，在氮气保护下，于95℃搅拌反应5h。反应完全，冷却至室温，加入氨水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物116-4(570mg)。LC-MS:m/z:399.1(M+H) +.
步骤5：化合物116-5的合成
中间体116-4(570mg)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下加入85％间氯过氧苯甲酸(675mg)，加毕，自然升至室温搅拌2h。反应完全，以饱和硫代硫酸水溶液淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物116-5(540mg)。LC-MS:m/z:431.1(M+H) +.
步骤6：化合物116的合成
中间体116-5(540mg)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(278mg)及三氟乙酸(132μL)溶于仲丁醇(15mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌12h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物116(390mg)。LC-MS:m/z:542.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),8.08(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝1.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.75(ddt,J＝16.4,10.2,6.0Hz,1H),5.20– 4.98(m,2H),4.62(h,J＝6.7Hz,1H),4.42(d,J＝6.1Hz,2H),3.19(dd,J＝6.3,3.8Hz,4H),2.66–2.57(m,4H),2.39(s,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例117
Figure PCTCN2022128997-appb-000461
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000462
中间体68-3(200mg)和中间体115-2(111mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(5mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物117(85mg)。LC-MS:m/z:536.2(M+H) +. 1H-NMR(CDCl 3)δ:8.84(s,1H),8.34(dd,Hz,1H),8.27–8.19(m,1H),8.12(d,1H),8.08–7.95(m,2H),7.76(dd,1H),7.46(d,2H),6.90(d,2H),5.68(ddt,1H),5.08–4.98(m,1H),4.90(dd,1H),4.81(d,2H),3.89–3.70(m,2H),3.49–3.38(m,2H),2.42(dd,2H),1.28(d,6H).
实施例118
Figure PCTCN2022128997-appb-000463
Figure PCTCN2022128997-appb-000464
步骤1：化合物118-1的合成
N′-Boc-N,N-氨基邻苯二甲胺(2g)、溴乙烷(997.15mg)、苄基三乙基氯化铵(347.40mg)及碳酸钾(4.44g)于乙腈(15mL)中，于50℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物118-1(2.5g)。LC-MS:m/z:291.1(M+H) +.
步骤2：化合物118-2的合成
中间体118-1(2.5g)及水合肼(551.91mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下，由0℃升至室温下搅拌反应4.5h。反应完全，冷却至室温，加入水稀释反应液，以乙酸乙酯溶液萃取三次，合并有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物118-2(1.8g)。LC-MS:m/z:161.1(M+H) +.
步骤3：化合物118-3的合成
中间体118-2(1.8g)及4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.3g)、N,N-二异丙基乙胺(2.5g)溶于四氢呋喃(20mL)中，于80℃搅拌反应72h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物118-3(2.3g)。LC-MS:m/z:357.1(M+H) +.
步骤4：化合物118-4的合成
中间体118-3(2.3g)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下搅拌加入三氟乙酸(10mL)，升至室温搅拌反应3h。反应完全，加水稀释，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物118-4(1.9g)。LC-MS:m/z:257.0(M+H) +.
步骤5：化合物118-5的合成
中间体118-4(1.9g)溶于乙醇(20mL)中，0℃下搅拌加入6N NaOH(10mL)，升至室温搅拌反应3h，加6N HCl(10mL)继续搅拌反应2h。反应完全，蒸除乙醇，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物118-5(1.9g)。LC-MS:m/z:211.0(M+H) +.
步骤6：化合物118-6的合成
参考化合物1-3的制备方法，中间体118-5(200mg)及中间体67-1(269.47mg)、碘化亚铜(181.16mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(148.84mg)及碳酸钾(262.93mg)制得化合物118-6(300mg)。LC-MS:m/z:366.1(M+H) +.
步骤7：化合物118-7的合成
参考化合物1-4的制备方法，中间体118-6(240mg)及85％间氯过氧苯甲酸(283mg)制得化合物118-7(300mg)。LC-MS:m/z:398.0(M+H) +.
步骤8：化合物118的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体118-7制得化合物118。LC-MS:m/z:509.2(M+H) +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.58(d,J＝0.9Hz,1H),8.84(s,1H),8.63(d,J＝1.0Hz,2H),8.33(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.51–7.45(m,2H),6.94–6.87(m,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.25–3.17(m,4H),2.65–2.56(m,4H),2.38(s,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例119
Figure PCTCN2022128997-appb-000465
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000466
步骤1：化合物119-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为3-溴丙烷制得化合物119-1。LC-MS:m/z:305.1(M+H) +.
步骤2：化合物119-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体119-1制得化合物119-2。LC-MS:m/z:175.1(M+H) +.
步骤3：化合物119-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体119-2制得化合物119-3。LC-MS:m/z:371.1(M+H) +.
步骤4：化合物119-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体119-3制得化合物119-4。LC-MS:m/z:271.1(M+H) +.
步骤5：化合物119-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体119-4制得化合物119-5。LC-MS:m/z:225.0(M+H) +.
步骤6：化合物119-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体119-5制得化合物119-6。LC-MS:m/z:380.1(M+H) +.
步骤7：化合物119-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体119-6制得化合物119-7。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤8：化合物119的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体119-7制得化合物119。LC-MS:m/z:523.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.21(s,1H),9.51–9.44(m,1H),8.90–8.74(m,3H),8.36–8.26(m,2H),8.02(s,1H),7.59(s,2H),6.91–6.80(m,2H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),3.06(t,J＝4.9Hz,4H),2.45(t,J＝4.9Hz,4H),2.22(s,3H),1.46(p,J＝6.8Hz,2H),0.70(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例120
Figure PCTCN2022128997-appb-000467
步骤1：化合物120-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为2-溴丙烷制得化合物120-1。LC-MS:m/z:305.1(M+H) +.
步骤2：化合物120-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体120-1制得化合物120-2。LC-MS:m/z:175.1(M+H) +.
步骤3：化合物120-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体120-2制得化合物120-3。LC-MS:m/z:371.1(M+H) +.
步骤4：化合物120-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体120-3制得化合物120-4。LC-MS:m/z:271.1(M+H) +.
步骤5：化合物120-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体120-4制得化合物120-5。LC-MS:m/z:225.0(M+H) +.
步骤6：化合物120-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体120-5制得化合物120-6。LC-MS:m/z:380.1(M+H) +.
步骤7：化合物120-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体120-6制得化合物120-7。LC-MS:m/z:412.1(M+H) +.
步骤8：化合物120的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体120-7制得化合物120。LC-MS:m/z:523.2(M+H) +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:9.63(d,J＝1.3Hz,1H),8.79(s,1H),8.63(d,J＝1.7Hz,2H),8.38–8.33(m,1H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),6.91–6.82(m,2H),4.37(p,J＝6.9Hz,1H),3.24–3.16(m,4H),2.61(t,J＝5.0Hz,4H),2.37(s,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例121
Figure PCTCN2022128997-appb-000468
步骤1：化合物121-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为1-(溴甲基)环丙烷得化合物121-1。LC-MS:m/z:317.1(M+H) +.
步骤2：化合物121-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体121-1制得化合物121-2。LC-MS:m/z:187.1(M+H) +.
步骤3：化合物121-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体121-2制得化合物121-3。LC-MS:m/z:383.1(M+H) +.
步骤4：化合物121-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体121-3制得化合物121-4。LC-MS:m/z:283.1(M+H) +.
步骤5：化合物121-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体121-4制得化合物121-5。LC-MS:m/z:237.0(M+H) +.
步骤6：化合物121-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体121-5制得化合物121-6。LC-MS:m/z:392.1(M+H) +.
步骤7：化合物121-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体121-6制得化合物121-7。LC-MS:m/z:424.1(M+H) +.
步骤8：化合物121的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体121-7制得化合物121。LC-MS:m/z:535.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.22(s,1H),9.45(s,1H),8.86(s,1H),8.78(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H),8.35–8.27(m,2H),8.03(s,1H),7.60(s,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),3.99(d,J＝7.0Hz,2H),3.06(d,J＝5.0Hz,4H),2.46(t,J＝4.8Hz,4H),2.23(s,3H),0.83(d,J＝5.2Hz,1H),0.32(dq,J＝7.5,4.5Hz,2H),0.06(s,2H).
实施例122
Figure PCTCN2022128997-appb-000469
Figure PCTCN2022128997-appb-000470
步骤1：化合物122-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为4-甲氧基溴苄得化合物122-1。LC-MS:m/z:383.1(M+H) +.
步骤2：化合物122-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体122-1制得化合物122-2。LC-MS:m/z:253.1(M+H) +.
步骤3：化合物122-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体122-2制得化合物122-3。LC-MS:m/z:449.1(M+H) +.
步骤4：化合物122-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体122-3制得化合物122-4。LC-MS:m/z:349.1(M+H) +.
步骤5：化合物122-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体122-4制得化合物122-5。LC-MS:m/z:303.0(M+H) +.
步骤6：化合物122-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体122-5制得化合物122-6。LC-MS:m/z:458.1(M+H) +.
步骤7：化合物122-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体122-6制得化合物122-7。LC-MS:m/z:490.1(M+H) +.
步骤8：化合物122的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体122-7制得化合物122。LC-MS:m/z:601.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.23(s,1H),9.47(d,J＝1.4Hz,1H),8.89–8.77(m,3H),8.34–8.22(m,2H),7.91–7.81(m,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),6.90–6.71(m,7H),5.25(s,2H),3.64(s,3H),3.10(s,4H),2.57(s,4H),2.30(s,2H).
实施例123
Figure PCTCN2022128997-appb-000471
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000472
参考化合物1的制备方法，使用中间体17-3和中间体100-4，制得化合物123。LC-MS:m/z 547.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),9.04–9.02(m,1H),8.35-8.21(m,2H),8.08(s,1H),7.68-7.50(m,4H),6.76(d,J＝8.2Hz,3H),5.82-5.65(s,1H),5.00-4.83(m,4H),3.21(s,4H),2.80-2.78(m,2H),2.23(s,3H),1.99(s,2H),1.69-1.59(m,2H).
实施例124
Figure PCTCN2022128997-appb-000473
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000474
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(4-吗啉基)苯胺，制得化合物124。LC-MS:m/z 508.6(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),9.50(s,1H),8.87(s,1H),8.81-8.77(m,2H),8.32-8.25(m,2H),7.95(s,1H),7.70-7.56(mf,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.79-5.68(s,1H),5.04 0-4.74(m,4H),3.76-3.73(m,4H),3.07-3.04(m,4H).
实施例125
Figure PCTCN2022128997-appb-000475
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000476
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙醇，制得化合物125。LC-MS:m/z 551.6(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.64(s,2H),8.35-8.28(m,1H),8.00-7.99(m,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),5.80-5.64(m,1H),5.04-4.88(m,4H),3.69(d,J＝10.5Hz,2H),3.21(d,J＝10.0Hz,4H),2.72(d,J＝10.2Hz,4H),2.64(d,J＝10.7Hz,2H),1.85(s,1H).
实施例126
Figure PCTCN2022128997-appb-000477
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000478
化合物126的合成
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺，制得化合物126。LC-MS:m/z 549.7(M+H) +. 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,2H),8.34-8.30(m,1H),7.99(d,J＝3.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.77-5.64(m,1H),5.04-4.88(m,4H),3.24(d,J＝9.5Hz,4H),2.87-2.75(m,5H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例127
Figure PCTCN2022128997-appb-000479
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000480
步骤1：化合物127-1的合成
参考化合物3-3的制备方法，使用中间体3-2和邻甲氧基苯胺，制得化合物127-1。LC-MS:m/z:559.2(M+H) +.
步骤2：化合物127的合成
参考化合物3的合成，由中间体127-1制得化合物127。C-MS:m/z:459.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),8.48(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,7.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.07–6.87(m,3H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),5.71(ddt,J＝16.6,10.2,6.2Hz,1H),5.08–4.93(m,2H),4.76(dt,J＝6.3,1.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.61–3.52(m,4H),3.06–2.96(m,4H).
实施例128
Figure PCTCN2022128997-appb-000481
步骤1：化合物128-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为2-溴乙基甲基醚制得化合物128-1。LC-MS:m/z:321.1(M+H) +.
步骤2：化合物128-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体128-1制得化合物128-2。LC-MS:m/z:191.1(M+H) +.
步骤3：化合物128-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体128-2制得化合物128-3。LC-MS:m/z:387.1(M+H) +.
步骤4：化合物128-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体128-3制得化合物128-4。LC-MS:m/z:287.1(M+H) +.
步骤5：化合物128-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体128-4制得化合物128-5。LC-MS:m/z:241.1(M+H) +.
步骤6：化合物128-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体128-5制得化合物128-6。LC-MS:m/z:396.1(M+H) +.
步骤7：化合物128-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体128-6制得化合物128-7。LC-MS:m/z:428.1(M+H) +.
步骤8：化合物128的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体128-7制得化合物128。LC-MS:m/z:539.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.59(d,J＝0.7Hz,1H),8.87(s,1H),8.66(s,2H),8.34(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),8.13–7.98(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.01–6.89(m,2H),4.53(t,J＝5.4Hz,2H),3.51(t,J＝5.4Hz,2H),3.30(t,J＝5.0Hz,4H),3.22(s,3H),2.78(d,J＝5.7Hz,4H),2.49(s,3H).
实施例129
Figure PCTCN2022128997-appb-000482
步骤1：化合物129-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为4-溴-1-丁烯制得化合物129-1。LC-MS:m/z:317.1(M+H) +.
步骤2：化合物129-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体129-1制得化合物129-2。LC-MS:m/z:187.1(M+H) +.
步骤3：化合物129-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体129-2制得化合物129-3。LC-MS:m/z:383.1(M+H) +.
步骤4：化合物129-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体129-3制得化合物129-4。LC-MS:m/z:283.1(M+H) +.
步骤5：化合物129-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体129-4制得化合物129-5。LC-MS:m/z:237.0(M+H) +.
步骤6：化合物129-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体129-5制得化合物129-6。LC-MS:m/z:392.1(M+H) +.
步骤7：化合物129-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体129-6制得化合物129-7。LC-MS:m/z:424.1(M+H) +.
步骤8：化合物129的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体129-7制得化合物129。LC-MS:m/z:535.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.19(s,1H),9.47(s,1H),8.87–8.76(m,3H),8.32(d,J＝3.9Hz,2H),8.06(s,1H),7.59(s,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),5.70–5.55(m,1H),4.98–4.83(m,2H),4.21(t,J＝6.7Hz,2H),3.07(d,J＝5.6Hz,4H),2.45(d,J＝5.1Hz,4H),2.21(d,J＝8.6Hz,5H).
实施例130
Figure PCTCN2022128997-appb-000483
步骤1：化合物130-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为3-溴-2-甲基丙烯制得化合物130-1。LC-MS:m/z:317.1(M+H) +.
步骤2：化合物130-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体130-1制得化合物130-2。LC-MS:m/z:187.1(M+H) +.
步骤3：化合物130-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体130-2制得化合物130-3。LC-MS:m/z:383.1(M+H) +.
步骤4：化合物130-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体130-3制得化合物130-4。LC-MS:m/z:283.1(M+H) +.
步骤5：化合物130-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体130-4制得化合物130-5。LC-MS:m/z:237.0(M+H) +.
步骤6：化合物130-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体130-5制得化合物130-6。LC-MS:m/z:392.1(M+H) +.
步骤7：化合物130-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体130-6制得化合物130-7。LC-MS:m/z:424.1(M+H) +.
步骤8：化合物130的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体130-7制得化合物130。LC-MS:m/z:535.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),8.87(s,1H),8.64(s,2H),8.31(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),8.04–7.90(m,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),6.98–6.86(m,2H),4.88(s,2H),4.67–4.62(m,1H),4.42–4.34(m,1H),3.21(dd,J＝6.3,3.7Hz,4H),2.68–2.59(m,4H),2.38(s,3H),1.50(s,3H).
实施例131
Figure PCTCN2022128997-appb-000484
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000485
步骤1：化合物131-1的合成
2,6-二溴吡啶(500mg)、杂氮环丁烷(121.01mg)及碳酸钾(878.77mg)于二甲基亚砜(10mL)中，于55℃下搅拌反应8h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物131-1(850mg)。LC-MS:m/z:212.9(M+H) +.
步骤2：化合物131-2的合成
参考化合物1-3的制备方法，从中间体131-1制得化合物131-2。LC-MS:m/z:355.1(M+H) +.
步骤3：化合物131-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体131-2制得化合物131-3。LC-MS:m/z:387.1(M+H) +.
步骤4：化合物131的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体131-3制得化合物131。LC-MS:m/z:498.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.63–7.42(m,3H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.98–6.86(m,2H),6.14(d,J＝8.1Hz,1H),5.71(ddt,J＝16.5,10.2,6.2Hz,1H),5.08–4.93(m,2H),4.79(d,J＝6.2Hz,3H),4.04(t,J＝7.4Hz,4H),3.26–3.14(m,5H),2.67–2.57(m,4H),2.48–2.31(m,4H).
实施例132
Figure PCTCN2022128997-appb-000486
步骤1：化合物132-1的合成
参考化合物118-1的制备方法，将原料溴乙烷替换为1-溴-2,2-二氟乙烷制得化合物132-1。LC-MS:m/z:327.1(M+H) +.
步骤2：化合物132-2的合成
参考化合物118-2的制备方法，从中间体132-1制得化合物132-2。LC-MS:m/z:197.1(M+H) +.
步骤3：化合物132-3的合成
参考化合物118-3的制备方法，从中间体132-2制得化合物132-3。LC-MS:m/z:393.1(M+H) +.
步骤4：化合物132-4的合成
参考化合物118-4的制备方法，从中间体132-3制得化合物132-4。LC-MS:m/z:293.0(M+H) +.
步骤5：化合物132-5的合成
参考化合物118-5的制备方法，从中间体132-4制得化合物132-5。LC-MS:m/z:247.0(M+H) +.
步骤6：化合物132-6的合成
参考化合物118-6的制备方法，从中间体132-5制得化合物132-6。LC-MS:m/z:402.0(M+H) +.
步骤7：化合物132-7的合成
参考化合物118-7的制备方法，从中间体132-6制得化合物132-7。LC-MS:m/z:434.0(M+H) +.
步骤8：化合物132的合成
参考化合物118的制备方法，从中间体132-7制得化合物132。LC-MS:m/z:545.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.52(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),8.87(s,1H),8.69–8.62(m,2H),8.31(ddd,J＝16.5,7.0,1.7Hz,1H),8.13–7.97(m,2H),7.50(dd,J＝22.1,8.4Hz,2H),7.04–6.90(m,2H),6.21–5.77(m,1H),4.68(td,J＝13.9,4.2Hz,2H),3.27(q,J＝5.8Hz,4H),2.68(t,J＝4.9Hz,4H),2.42(s,3H).
实施例133
Figure PCTCN2022128997-appb-000487
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000488
中间体17-3(200mg)、4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺(118mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物133(120mg)。LC-MS:m/z:549.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.20(s,1H),9.03(d,2H),8.86(s,1H),8.39–8.19(m,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.60(t,3H),6.89(d,2H),5.73(ddt,1H),5.03–4.94(m,1H),4.92–4.81(m,3H),3.07(t,4H),2.67(p,1H),2.58(d,4H),1.01(d,6H).
实施例134
Figure PCTCN2022128997-appb-000489
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000490
步骤1：化合物134-1的合成
对氟硝基苯(366mg)、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(600mg)、碳酸钾(1.44g)于乙腈(8mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物134-1(710mg)。LC-MS:m/z:376.2(M+H) +.
步骤2：化合物134-2的合成
中间体134-1溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物134-2(1g)。LC-MS:m/z:276.2(M+H) +.
步骤3：化合物134-3的合成
将中间体134-2(1g)、40％甲醛水溶液(18mL)和醋酸(3.0mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，除去溶剂得到化合物134-3(500mg)。LC-MS:m/z:290.2(M+H)+.
步骤4：化合物134-4的合成
中间体134-3(500mg)和10％Pd/C(50mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物134-4(310mg)，LC-MS:m/z:260.2(M+H) +.
步骤5：化合物134的合成
中间体17-3(200mg)和中间体134-4(140mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物134(112mg)。LC-MS:m/z:589.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.20(s,1H),9.03(d,2H),8.86(s,1H),8.34(d,1H),8.25(t,1H),8.10(s,1H),7.60(t,3H),6.88(d,2H),5.73(ddt,1H),4.99(d,1H),4.92–4.81(m,3H),3.07(t,4H),2.27(t,4H),2.14(s,3H),1.57–1.40(m,8H).
实施例135
Figure PCTCN2022128997-appb-000491
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000492
中间体17-3(200mg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(148mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物135(100mg)。LC-MS:m/z:604.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.20(s,1H),9.03(d,2H),8.86(s,1H),8.39–8.30(m,1H),8.25(t,1H),8.09(s,1H),7.59(q,3H),6.89(d,2H),5.83–5.64(m,1H),4.99(dd,1H),4.93–4.80(m,3H),3.65(d,2H),3.42(d,4H),2.67–2.49(m,2H),2.31(s,4H),2.13(s,3H),1.83(d,2H),1.57–1.40(m,2H),1.22(s,1H).
实施例136
Figure PCTCN2022128997-appb-000493
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000494
中间体17-3(200mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺(100mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物136(112mg)。LC-MS:m/z:535.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.31(s,1H),9.03(d,2H),8.92(s,1H),8.36(d,1H),8.23(t,1H),8.10(d,1H),7.69(d,2H),7.61(t,1H),7.22(d,2H),5.75(ddt,1H),4.99(d,1H),4.91–4.83(m,3H),3.40(s,2H),2.33(s,8H),2.15(s,3H).
实施例137
Figure PCTCN2022128997-appb-000495
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000496
步骤1：化合物137-1的合成
对氟硝基苯(592mg)、1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪(600mg)、碳酸钾(2.3g)于乙腈(10mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物137-1(700mg)。LC-MS:m/z:279.2(M+H) +.
步骤2：化合物137-2的合成
中间体137-1(700mg)和10％Pd/C(70mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物137-2(300mg)，LC-MS:m/z:249.2(M+H) +.
步骤3：化合物137的合成
中间体17-3(200mg)和中间体137-2(121mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物137(111mg)。LC-MS:m/z:578.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.20(s,1H),9.03(d,2H),8.86(s,1H),8.25(t,1H),8.09(s,1H),7.59(q,4H),6.89(d,2H),4.97(d,1H),4.93–4.80(m,4H),3.65(d,2H),2.67–2.49(m,4H),2.31(s,4H),2.13(s,3H),1.83(d,2H),1.57–1.40(m,2H),1.22(s,1H).
实施例138
Figure PCTCN2022128997-appb-000497
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000498
步骤1：化合物138-1的合成
6-硝基吲哚(1.62mg)、N-甲基-4-哌啶酮(2.26g)和氢氧化钾(1.12g)溶于甲醇(20mL)中，在氮气保护下，于90℃加热搅拌过夜。反应完全后冷却至室温加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物138-1(700mg)。LC-MS:m/z:258.1(M+H) +.
步骤2：化合物138-2的合成
中间体138-1(700mg)和10％Pd/C(70mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物138-2(550mg)，LC-MS:m/z:230.2(M+H) +.
步骤3：化合物138的合成
中间体17-3(200mg)和中间体138-2(112mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物138(121mg)。LC-MS:m/z:559.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.77(d,1H),10.31(s,1H),9.02(d,2H),8.89(s,1H),8.39–8.16(m,3H),7.88(d,1H),7.60(t,1H),7.46(d,1H),7.27(s,1H),7.05(d,1H),5.75(ddt,1H),5.04–4.81(m,4H),2.86(d,2H),2.68(s,1H),2.21(s,3H),2.09–1.99(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.79–1.59(m,2H).
实施例139
Figure PCTCN2022128997-appb-000499
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000500
中间体17-3(200mg)、4-(4-(噁丁环烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(106mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物139(90mg)。LC-MS:m/z:563.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.21(s,1H),9.03(d,2H),8.86(s,1H),8.35(dd,1H),8.25(t,1H),8.10(s,1H),7.60(q,3H),6.91(d,2H),5.83–5.64(m,1H),4.99(dd,1H),4.93–4.81(m,3H),4.63–4.43(m,4H),3.45(p,1H),3.12(t,4H),2.41(t,4H).
实施例140
Figure PCTCN2022128997-appb-000501
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000502
中间体17-3(200mg)、4-(4-吗啉基)苯胺(88mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物140(106mg)。LC-MS:m/z:508.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.22(s,1H),9.03(d,2H),8.87(s,1H),8.35(dd,1H),8.25(t,1H),8.10(s,1H),7.61(t,3H),6.92(d,2H),5.83–5.64(m,1H),4.99(dd,1H),4.93–4.81(m,3H),3.75(t,4H),3.07(t,4H).
实施例141
Figure PCTCN2022128997-appb-000503
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000504
步骤1：化合物141-1的合成
对氟硝基苯(1g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯醋酸盐(1.98g)、碳酸钾(1.96g)于乙腈(15mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物141-1(1.5g)。LC-MS:m/z:308.2(M+H) +.
步骤2：化合物141-2的合成
中间体141-1(1.5g)溶于甲醇(6mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(3mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物141-2(1.1g)。LC-MS:m/z:208.1(M+H) +.
步骤3：化合物141-3的合成
将中间体141-2(1.1g)、D3-对甲苯磺酰甲酯(1.5g)及碳酸铯(3.5g)加入到乙腈(20mL)中，在氮气保护下，于85℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物141-3(150mg)。LC-MS:m/z:225.1(M+H) +.
步骤4：化合物141-4的合成
中间体141-3(150mg)和10％Pd/C(15mg)加入甲醇(5mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物141-4(100mg)。LC-MS:m/z:195.2(M+H) +.
步骤5：化合物141的合成
中间体17-3(200mg)和中间体141-4(95mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物141(81mg)。LC-MS:m/z:524.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.23(s,1H),9.03(d,2H),8.88(s,1H),8.35(d,1H),8.25(t,1H),8.11(s,1H),7.61(q,3H),6.98(d,2H),5.81–5.67(m,1H),4.99(dd,1H),4.92–4.83(m,3H),3.24(s,8H).
实施例142
Figure PCTCN2022128997-appb-000505
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000506
步骤1：化合物142-1的合成
对氟硝基苯(411mg)、2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(600mg)、碳酸钾(1.61mg)于乙腈(8mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物142-1(710mg)。LC-MS:m/z:348.2(M+H) +.
步骤2：化合物142-2的合成
中间体142-1(710mg)溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物142-3(1g)。LC-MS:m/z:248.1(M+H) +.
步骤3：化合物142-3的合成
将中间体142-2(1g)、40％甲醛水溶液(20mL)和醋酸(3.5mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.0mg)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，除去溶剂得到化合物142-3(650mg)。LC-MS:m/z:262.1(M+H) +.
步骤4：化合物142-4的合成
中间体149-3(300mg)和10％Pd/C(30mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物142-4(150mg)，LC-MS:m/z:232.2(M+H) +.
步骤5：化合物142的合成
中间体17-3(200mg)和中间体142-4(113mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物142(116mg)。LC-MS:m/z:561.3(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.20(s,1H),9.03(s,2H),8.86(s,1H),8.39–8.17(m,2H),8.09(s,1H),7.58(s,3H),6.89(s,2H),5.73(s,1H),4.97(s,1H),4.88(s,3H),3.02(s,4H),2.93(d,4H),2.22(s,3H),1.76(d,4H).
实施例143
Figure PCTCN2022128997-appb-000507
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000508
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和中间体138-2，制得化合物143。LC-MS:m/z 559.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.76(s,1H),9.49(s,1H),8.90(s,1H),8.80-8.76(m,2H),8.33–8.25(m,2H),8.12(d,J＝6.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),5.80-5.67(m,1H),5.03(d,J＝9.4Hz,1H),4.91(d,J＝16.4Hz,1H),4.77(d,J＝5.7Hz,2H),2.89-2.82(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.22(s,3H),2.04(t,J＝11.4Hz,2H),1.93-1.86(m 2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例144
Figure PCTCN2022128997-appb-000509
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000510
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺，制得化合物144。LC-MS:m/z 604.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.23(s,1H),9.50(s,1H),8.86(s,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.32-8.27(m,2H),7.97(s,1H),7.62-7.54(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.77-5.66(m,1H),5.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.90(d,J＝17.8Hz,1H),4.74(d,J＝5.9Hz,2H),3.64(d,J＝11.4Hz,2H),2.59(d,J＝23.3Hz,4H),2.49-2.44(m,2H),2.43-2.18(m,5H),2.13(s,3H),1.83(d,J＝11.3Hz,2H),1.48(q,J＝11.8Hz,2H).
实施例145
Figure PCTCN2022128997-appb-000511
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000512
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺，制得化合物145。LC-MS:m/z 535.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.39(s,1H),9.49(d,J＝1.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.81-8.77(m,2H),8.34-8.23(m,2H),8.01(d,J＝12.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),5.81-5.64(m,1H),5.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),3.38(s,2H),2.41-2.23(m,8H),2.14(s,3H).
实施例146
Figure PCTCN2022128997-appb-000513
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000514
步骤1：化合物146-1的合成
对氟硝基苯(391mg)、(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg)、碳酸钾(1.53mg)于乙腈(5mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物146-1(350mg)。LC-MS:m/z:320.2(M+H) +.
步骤2：化合物146-2的合成
中间体146-1溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物146-2(300mg)。LC-MS:m/z:220.1(M+H) +.
步骤3：化合物146-3的合成
将中间体146-2(300mg)、40％甲醛水溶液(15mL)和醋酸(1.5mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，除去溶剂得到化合物146-3(250mg)。LC-MS:m/z:234.1(M+H) +.
步骤4：化合物146-4的合成
中间体146-3(250mg)和10％Pd/C(20mg)加入甲醇(5mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物146-4(150mg)，LC-MS:m/z:204.1(M+H) +.
步骤5：化合物146的合成
中间体17-3(200mg)和中间体146-4(99mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物146(98mg)。LC-MS:m/z:533.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.12(s,1H),9.04(s,2H),8.83(s,1H),8.34(d,1H),8.21(t, 1H),8.09(s,1H),7.60(t,1H),7.51(s,2H),6.54(d,2H),5.83–5.63(m,1H),4.98(d,1H),4.86(d,3H),4.27(s,1H),3.47(s,1H),3.33(d,1H),2.79(d,1H),2.55(s,1H),2.28(s,3H),1.78(d,1H),1.22(s,2H).
实施例147
Figure PCTCN2022128997-appb-000515
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000516
中间体17-3(200mg)、4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯胺(125mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物147(111mg)。LC-MS:m/z:585.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.23(s,1H),9.03(d,2H),8.87(s,1H),8.35(d,1H),8.26(t,1H),8.10(s,1H),7.61(t,3H),7.00–6.91(m,2H),5.83–5.64(m,1H),4.99(d,1H),4.93–4.81(m,3H),3.22(dt,8H),2.94(s,3H).
实施例148
Figure PCTCN2022128997-appb-000517
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000518
中间体17-3(200mg)、1-乙酰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪(107mg)及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物148(121mg)。LC-MS:m/z:549.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.24(s,1H),9.03(d,2H),8.87(s,1H), 8.34(s,1H),8.25(t,1H),8.10(s,1H),7.61(t,3H),6.93(d,2H),5.84–5.59(m,1H),4.99(dd,1H),4.92–4.81(m,3H),3.58(dt,4H),3.15–2.99(m,4H),2.05(s,3H).
实施例149
Figure PCTCN2022128997-appb-000519
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000520
步骤1：化合物149-1的合成
对氟硝基苯(427mg)、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯(600mg)、碳酸钾(1.84mg)于乙腈(15mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物149-1(1g)。LC-MS:m/z:320.2(M+H) +.
步骤2：化合物149-2的合成
中间体149-1溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物149-2(1.57g)。LC-MS:m/z:220.1(M+H) +.
步骤3：化合物149-3的合成
将中间体149-2(1.57g)、40％甲醛水溶液(15mL)和醋酸(1.5mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.37g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物149-3(300mg)。LC-MS:m/z:234.1(M+H) +.
步骤4：化合物149-4的合成
中间体149-3(300mg)和10％Pd/C(10mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物149-4(150mg)，LC-MS:m/z:204.1(M+H) +.
步骤5：化合物149的合成
中间体17-3(200mg)和中间体149-4(99mg)和及三氟乙酸(72mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物149(120mg)。LC-MS:m/z:533.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.12(s,1H),9.03(s,2H),8.84(s,1H),8.33(d,1H),8.18(t,1H),8.07(s,1H),7.60(d,1H),7.52(s,2H),6.41(d,2H),5.83–5.64(m,1H),4.99(d,1H),4.86(d,3H),4.22(d,2H),2.95(d,2H),2.71(d,2H),2.40(d,1H),2.07(s,3H),1.96(d,1H).
实施例150
Figure PCTCN2022128997-appb-000521
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000522
步骤1：化合物150-1的合成
对氟硝基苯(276mg)、2-Boc-六氢吡咯并[3,4-C]吡咯(200mg)、碳酸钾(865mg)于乙腈(5mL)中，在氮气保护下，于80℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物150-1(150mg)。LC-MS:m/z:334.2(M+H) +.
步骤2：化合物150-2的合成
中间体150-1(300mg)和10％Pd/C(10mg)加入甲醇(10mL)中，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物150-2(150mg)，LC-MS:m/z:304.2(M+H) +.
步骤3：化合物150-3的合成
中间体17-3(216mg)和中间体150-2(160mg)及三氟乙酸(78mg)溶于仲丁醇(4mL)中，在氮气保护下，于95℃加热搅拌4h。反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，依次经饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物150-3(180mg)。LC-MS:m/z:633.3(M+H) +.
步骤4：化合物150的合成
中间体150-3(180mg)溶于甲醇(5mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(2mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到化合物150(60mg)。LC-MS:m/z:533.2(M+H) +. 1H-NMR(DMSO)δ:10.14(s,1H),9.03(d,2H),8.84(s,1H),8.34(d,1H),8.23(t,1H),8.10(s,1H),7.64–7.41(m,3H),6.59(d,2H),5.83–5.64(m,1H),5.03–4.81(m,4H),3.38(s,2H),3.04–2.86(m,4H),2.79(s,2H),2.61(d,2H),1.22(s,1H).
实施例151
Figure PCTCN2022128997-appb-000523
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000524
步骤1：化合物151-1的合成
2-氟-5-硝基苯甲醚(1g)及N-甲基哌嗪(1.46g)于高温耐压管于100℃下搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物151-1(1.47g)。LC-MS:m/z:252.1(M+H) +.
步骤2：化合物151-2的合成
中间体151-1(1.47g)及水合肼(1.12g)溶于乙醇(15mL)中，于50℃搅拌反应10h。反应完全，冷却后旋蒸除去乙醇后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物151-2(1.01g)。LC-MS:m/z:222.1(M+H) +.
步骤3：化合物151-3的合成
参考化合物3-3的合成，将原料对氟苯胺替换为中间体151-2得化合物151-3。LC-MS:m/z:657.3(M+H) +.
步骤4：化合物151的合成
参考化合物3的合成，由中间体151-3制得化合物151。LC-MS:m/z:557.3(M+H) +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),8.82(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(dd,J＝22.2,8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,5.8Hz,1H),5.03(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.89(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.45–3.39(m,5H),2.91(s,4H),2.82–2.70(m,4H),2.43(s,4H),2.21(s,3H).
实施例152
Figure PCTCN2022128997-appb-000525
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000526
步骤1：化合物152-1的合成
参考化合物3-3的合成，将原料对氟苯胺替换为4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺得化合物152-1。LC-MS:m/z:626.3(M+H) +.
步骤4：化合物152的合成
参考化合物3的合成，由中间体152-1制得化合物152。C-MS:m/z:526.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.20(s,1H),8.85(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.23–7.14(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(ddt,J＝16.2,10.8,5.7Hz,1H),5.04(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.41(dd,J＝6.5,3.6Hz,4H),2.81(ddd,J＝24.2,7.7,3.5Hz,6H),2.40(ddt,J＝11.1,8.5,4.3Hz,1H),2.19(s,3H),1.94(td,J＝11.4,3.2Hz,2H),1.77–1.56(m,4H),1.40(s,1H).
实施例153
Figure PCTCN2022128997-appb-000527
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000528
步骤1：化合物153-1的合成
对氟硝基苯(731.12mg)、8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1g)及碳酸钾(2.86g)溶于二甲基亚砜中，于100℃下搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物153-1(825mg)。LC-MS:m/z:334.1(M+H) +.
步骤2：化合物153-2的合成
中间体153-1(825mg)及盐酸二氧六环(8mL),于室温下搅拌反应10h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩。加入37％甲醛水溶液(13.14mL)及醋酸(2.19g)溶于二氯甲烷(12mL)中室温下搅拌反应30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.55g)继续搅拌反应10h。反应完全，1N NaOH调PH至10，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物153-2(819mg)。LC-MS:m/z:248.1(M+H) +.
步骤3：化合物153-3的合成
参考化合物151-2的合成，由中间体153-2制得化合物153-3。LC-MS:m/z:218.1(M+H) +.
步骤4：化合物153-4的合成
参考化合物3-3的合成，将原料对氟苯胺替换为中间体153-3得化合物153-4。LC-MS:m/z:653.3(M+H) +.
步骤4：化合物153的合成
参考化合物3的合成，由中间体153-4制得化合物153。C-MS:m/z:553.3(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.75–8.68(m,1H),7.64–7.54(m,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.10–7.00(m,1H),6.71(dd,J＝7.8,3.6Hz,2H),6.52–6.43(m,1H),5.62(ddt,J＝16.2,10.9,5.8Hz,1H),5.02–4.82(m,2H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.65–3.48(m,6H),3.34–3.26(m,2H),3.15(d,J＝11.6Hz,2H),3.03(d,J＝5.0Hz,3H),2.49(d,J＝4.2Hz,3H),2.13–1.81(m,4H),1.18(s,1H).
实施例154
Figure PCTCN2022128997-appb-000529
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000530
步骤1：化合物154-1的合成
2,6-二溴吡啶(1.12g)、8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1g)及碳酸钾(1.3g)溶于乙腈中，于80℃下搅拌反应12h。反应完全，冷却后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相依次经水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得化合物154-1(1.62g)。LC-MS:m/z:368.0(M+H) +.
步骤2：化合物154-2的合成
参考化合物1-3的合成，由中间体154-1制得化合物154-2。LC-MS:m/z:510.2(M+H) +.
步骤3：化合物154-3的合成
参考化合物1-4的制备方法，从中间体154-2制得化合物154-3。LC-MS:m/z:542.2(M+H) +.
步骤4：化合物154-4的合成
参考化合物1的制备方法，从中间体154-3制得化合物154-4。LC-MS:m/z:653.3(M+H) +.
步骤5：化合物154的合成
参考化合物3的制备方法，从中间体154-4制得化合物154。LC-MS:m/z:553.3(M+H) +.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.20(s,1H),8.85(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.23–7.14(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(ddt,J＝16.2,10.8,5.7Hz,1H),5.04(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.41(dd,J＝6.5,3.6Hz,4H),2.81(ddd,J＝24.2,7.7,3.5Hz,6H),2.40(ddt,J＝11.1,8.5,4.3Hz,1H),2.19(s,3H),1.94(td,J＝11.4,3.2Hz,2H),1.77–1.56(m,4H),1.40(s,1H).
实施例155
Figure PCTCN2022128997-appb-000531
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000532
步骤1：化合物155-1的合成
参考化合物3-3的合成，将原料对氟苯胺替换为4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯胺得化合物155-1。LC-MS:m/z:627.3(M+H) +.
步骤4：化合物155的合成
参考化合物3的合成，由中间体155-1制得化合物155。LC-MS:m/z:527.2(M+H) +.
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.95–6.85(m,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.69(ddt,J＝16.5,10.2,6.1Hz,1H),5.07–4.91(m,2H),4.75(d,J＝6.3Hz,2H),3.52(dd,J＝6.3,3.9Hz,4H),3.19(dd,J＝6.3,3.7Hz,4H),2.97(dd,J＝6.3,3.8Hz,4H),2.60(t,J＝5.0Hz,4H),2.36(s,3H)1.70(p,J＝4.1Hz,1H).
实施例156
Figure PCTCN2022128997-appb-000533
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000534
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和中间体137-2，制得化合物156。LC-MS:m/z 578.3(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ:10.23(s,1H),9.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.32-8.01(m,2H),8.01(s,1H),7.58(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.77–5.66(m,1H),5.03(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.90(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),4.74(d,J＝5.9Hz,2H),3.06(d,J＝9.9Hz,4H),2.54(d,J＝9.8Hz,4H),2.45-2.35(m,4H),2.15(s,6H).
实施例157
Figure PCTCN2022128997-appb-000535
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000536
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和1-乙酰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪，制得化合物157。LC-MS:m/z 549.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),9.50(d,J＝1.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.32-8.24(m,2H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.79–5.66(m,1H),5.03(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),3.09(d,J＝10.3Hz,2H),3.03(d,J＝10.6Hz,2H),2.05(s,3H).
实施例158
Figure PCTCN2022128997-appb-000537
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000538
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯胺，制得化合物158。LC-MS:m/z 585.2(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.28(s,1H),9.50(s,1H),8.88(s,1H),8.82-8.78(m,2H),8.33-8.24(m,2H),8.01(s,1H),7.56(s,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),5.83-5.65(m,1H),5.04-4.74(m,4H),3.25-3.24(m,4H),3.20-3.16(m,4H),2.94(s,3H).
实施例159
Figure PCTCN2022128997-appb-000539
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000540
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和中间体146-4，制得化合物159。LC-MS:m/z 533.6(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),9.50(s,1H),8.83-8.77(m,3H),8.31-8.20(m,2H),8.03-7.94(m,1H),7.58-7.44(m,2H),6.50(d,J＝7.8Hz,2H),5.78-5.65(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.73(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(s,1H),3.39(s,1H),3.29(d,J＝11.2Hz,1H),3.10(d,J＝8.9Hz,1H),2.76(d,J＝11.3Hz,1H),2.44(d,J＝9.4Hz,1H),2.23(s,3H),1.85(d,J＝9.3Hz,1H),1.74(d,J＝10.1Hz,1H).
实施例160
Figure PCTCN2022128997-appb-000541
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000542
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和4-(六氢-5-甲基吡咯并[3,4-C]吡咯-2(1H)-基)苯胺，制得化合物160。LC-MS:m/z 547.6(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),9.50(s,1H),8.84-8.77(m,3H),8.32-8.22(m,2H),8.00(s,1H),7.62-7.46(m,2H),6.58(d,J＝8.2Hz,2H),5.78-5.65(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.74(d,J＝5.9Hz,2H),3.29-3.27(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.87(s,2H),2.58-2.55(m,2H),2.39(d,J＝10.2Hz,2H),2.22(s,3H).
实施例161
Figure PCTCN2022128997-appb-000543
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000544
参考化合物67的制备方法，使用中间体67-3和中间体149-4，制得化合物161。LC-MS:m/z 533.6(M+H) +. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),9.50(s,1H),8.85(s,1H),8.81-8.77(m,2H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.21(t,J＝7.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.54(d,J＝16.0Hz,2H),6.38(d,J＝8.1Hz,2H),5.73-5.66(m,1H),5.07–4.89(m,2H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.20(d,J＝5.6Hz,2H),2.93(d,J＝10.8Hz,2H),2.70(d,J＝11.1Hz,2H),2.43-2.37(m,1H),2.06(s,3H),1.96(d,J＝7.4Hz,1H).
实施例162
Figure PCTCN2022128997-appb-000545
合成路线：
Figure PCTCN2022128997-appb-000546
参考化合物1的制备方法，使用中间体29-3和中间体100-4，制得化合物162。LC-MS:m/z 561.7(M+H) +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),8.76(s,2H),8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.02-7.97(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),5.74-4.64(m,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,2H),4.96-4.85(m,2H),4.16(s,2H),2.75-2.52(m,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.15-1.98(m,4H),1.63(s,2H).
生物测试部分
实验例1：体外酶学抑制活性
1.1 WEE1激酶抑制活性测定
WEE1激酶溶液(厂家：Invitrogen,浓度5nM)与LanthaScreen TMEu-anti-GST溶液(厂家：Invitrogen,浓度2nM)，按1：1混合，按每孔5μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为100nM-0.0244nM，2个复孔，同时设对照。再加入5μL kinase Trase 178(厂家：Invitrogen,浓度25nM)，室温孵育1小时；PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(激发320nm，发射615nm/665nm)，采用四参数拟合，计算IC 50。试验结果见表1(注：A代表IC 50≤10nM；B代表10nM＜IC 50≤100nM；C代表100nM＜IC 50≤500nM；D代表500nM＜IC 50≤999nM；E代表IC 50≥1000nM)。
表1：本申请化合物的体外WEE1激酶抑制活性(IC 50)
编号 IC 50(nM) 编号 IC 50(nM)
实施例1 A 实施例81 A
实施例2 A 实施例82 A
实施例3 A 实施例83 A
实施例4 A 实施例84 A
实施例5 A 实施例85 A
实施例6 A 实施例86 A
实施例7 A 实施例87 A
实施例8 A 实施例88 A
实施例9 A 实施例89 A
实施例10 A 实施例90 A
实施例11 A 实施例91 A
实施例12 A 实施例92 A
实施例13 A 实施例93 A
实施例14 A 实施例94 A
实施例15 A 实施例95 A
实施例16 A 实施例96 A
实施例17 A 实施例99 A
实施例18 A 实施例100 A
实施例19 A 实施例102 A
实施例21 A 实施例103 A
实施例25 A 实施例104 A
实施例23 A 实施例106 A
实施例27 A 实施例107 A
实施例29 A 实施例109 A
实施例31 A 实施例110 A
实施例34 A 实施例111 A
实施例36 A 实施例112 A
实施例37 A 实施例113 A
实施例38 A 实施例114 A
实施例40 A 实施例115 A
实施例42 A 实施例116 A
实施例43 A 实施例117 A
实施例44 A 实施例118 A
实施例45 A 实施例119 A
实施例46 A 实施例120 A
实施例47 A 实施例123 A
实施例48 A 实施例124 A
实施例49 A 实施例125 A
实施例50 A 实施例126 A
实施例51 A 实施例130 A
实施例53 A 实施例131 A
实施例54 A 实施例133 A
实施例55 A 实施例134 A
实施例56 A 实施例135 A
实施例57 A 实施例137 A
实施例58 A 实施例138 A
实施例59 A 实施例141 A
实施例60 A 实施例142 A
实施例61 A 实施例143 A
实施例62 A 实施例144 A
实施例63 A 实施例145 A
实施例64 A 实施例146 A
实施例65 A 实施例147 A
实施例66 A 实施例148 A
实施例67 A 实施例149 A
实施例68 A 实施例150 A
实施例69 A 实施例151 A
实施例70 A 实施例152 A
实施例71 A 实施例153 A
实施例72 A 实施例154 A
实施例73 A 实施例155 A
实施例74 A 实施例156 A
实施例75 A 实施例157 A
实施例76 A 实施例158 A
实施例77 A 实施例159 A
实施例78 A 实施例160 A
实施例79 A 实施例161 A
实施例80 A 实施例162 A
。
1.2 MYT1激酶抑制活性测定
MYT1激酶溶液(厂家：Invitrogen,浓度2.5nM)与LanthaScreen TMEu-anti-GST溶液(厂家：Invitrogen,浓度2nM)，按1：1混合，按每孔8μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，2个复孔，同时设对照。再加入4μL kinase Tracer 178(厂家：Invitrogen,浓度1nM)，室温孵育1小时；PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(激发320nm，发射615nm/665nm)，采用四参数拟合，计算IC 50。试验结果见表2(注：A代表IC 50≤10nM；B代表10nM＜IC 50≤100nM；C代表100nM＜IC 50≤500nM；D代表500nM＜IC 50≤999nM；E代表IC 50≥1000nM；——代表IC 50值未检测)。
表2：本申请化合物的体外MYT1激酶抑制活性(IC 50)
编号 IC 50(nM) 编号 IC 50(nM)
实施例1 E 实施例82 E
实施例2 D 实施例83 E
实施例3 C 实施例84 C
实施例4 E 实施例85 C
实施例5 E 实施例87 C
实施例15 E 实施例88 C
实施例17 D 实施例89 C
实施例18 E 实施例90 C
实施例19 C 实施例91 C
实施例21 D 实施例92 C
实施例23 D 实施例93 D
实施例25 D 实施例94 C
实施例27 E 实施例95 C
实施例28 C 实施例97 E
实施例29 C 实施例98 E
实施例31 E 实施例99 D
实施例36 C 实施例101 E
实施例37 E 实施例102 E
实施例38 E 实施例104 D
实施例40 C 实施例105 E
实施例42 C 实施例106 E
实施例43 C 实施例110 C
实施例44 D 实施例111 C
实施例45 D 实施例112 E
实施例46 D 实施例114 D
实施例47 C 实施例116 D
实施例48 D 实施例117 C
实施例49 E 实施例118 E
实施例50 D 实施例119 D
实施例52 E 实施例120 E
实施例53 C 实施例121 E
实施例54 C 实施例122 E
实施例55 D 实施例123 C
实施例57 E 实施例126 C
实施例58 E 实施例128 E
实施例59 C 实施例130 C
实施例60 C 实施例131 D
实施例61 D 实施例133 E
实施例62 D 实施例134 C
实施例63 C 实施例137 D
实施例64 C 实施例141 E
实施例65 C 实施例142 D
实施例67 C 实施例144 C
实施例68 C 实施例145 D
实施例69 C 实施例146 E
实施例71 C 实施例147 D
实施例72 C 实施例148 D
实施例75 E 实施例149 E
实施例76 E 实施例150 C
实施例77 E 实施例157 C
实施例78 D 实施例159 C
实施例79 C 实施例161 E
实施例80 C 实施例162 E
实施例81 E    
。
实验例2：体外细胞增殖抑制活性
2.1 U2OS细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的U2OS细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至5×10 4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育2.5小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
2.2 NCI-N87细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的NCI-N87细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至6×10 4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育4小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
2.3 TMD-8细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的TMD-8细胞，收集至离心管，调整细胞密度至4×10 4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育4小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
2.4 A427细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的A427细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至6×10 4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育2.0小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。试验结果见表3(注：A代表IC 50≤10nM；B代表10nM＜IC 50≤100nM；C代表100nM＜IC 50≤500nM；D代表500nM＜IC 50≤999nM；E代表IC 50≥1000nM；——代表IC 50值未检测)。
表3：本申请化合物的A427细胞增殖抑制活性(IC 50)
编号 IC 50(nM) 编号 IC 50(nM)
实施例13 D 实施例88 C
实施例14 C 实施例89 C
实施例16 D 实施例90 B
实施例17 C 实施例91 C
实施例19 D 实施例92 C
实施例21 C 实施例94 C
实施例23 D 实施例95 C
实施例25 D 实施例96 C
实施例27 D 实施例99 D
实施例28 C 实施例100 B
实施例29 C 实施例103 C
实施例31 D 实施例104 C
实施例33 D 实施例107 C
实施例34 B 实施例108 C
实施例35 D 实施例110 D
实施例36 C 实施例111 D
实施例37 C 实施例112 C
实施例38 C 实施例113 D
实施例39 D 实施例114 C
实施例40 C 实施例115 C
实施例41 D 实施例116 D
实施例42 C 实施例117 C
实施例44 C 实施例118 C
实施例45 C 实施例119 D
实施例46 D 实施例122 C
实施例47 C 实施例124 C
实施例48 C 实施例125 C
实施例49 C 实施例126 B
实施例50 D 实施例122 C
实施例54 C 实施例128 D
实施例55 C 实施例130 D
实施例58 C 实施例133 C
实施例59 C 实施例134 C
实施例60 D 实施例135 D
实施例61 C 实施例137 D
实施例62 C 实施例138 C
实施例63 C 实施例141 D
实施例64 C 实施例142 D
实施例65 C 实施例144 C
实施例67 B 实施例145 C
实施例68 C 实施例146 C
实施例71 C 实施例147 D
实施例72 C 实施例148 D
实施例73 C 实施例150 C
实施例75 C 实施例151 C
实施例76 C 实施例152 B
实施例78 C 实施例153 B
实施例79 C 实施例154 C
实施例81 C 实施例155 B
实施例82 C 实施例156 C
实施例83 C 实施例157 C
实施例84 C 实施例159 C
实施例85 C 实施例160 B
实施例86 D 实施例162 D
实施例87 C    
。
实验例3：体外细胞CDK1磷酸化抑制活性
取处于生长状态良好的U2OS细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至2×10 5个/mL，接种于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育过夜；使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-0.61nM，2个复孔，同时设置对照；细胞继续培养1小时后，弃上清，每孔加入40μL多聚甲醛(厂家：生工生物)，室温孵育20分钟；弃上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍后，每孔加入40μL 0.2％Triton X-100(厂家：Sigma)，冰上孵育30分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入40μL 2％BSA-TBST封闭液，室温孵育60分钟；每孔加入20μL用封闭液配制好的GAPDH/G3PDH鼠抗和Phospho-cdc2(Tyr15)(10A11)兔抗混合液(厂家：CST)，4℃孵育过夜；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入20μL用封闭液配制好的Anti-mouse IgG(H+L)(Dylight TM 680Conjugate)抗体和Anti-rabbit IgG(H+L)(Dylight TM 800 4×PEG Conjugate)抗体混合液(厂家：CST)，室温避光孵育45分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，Azure Sapphire TM双模式多光谱激光成像系统进行检测(In-Cell WB-800nm,680nm)，采用四参数拟合，计算IC 50。试验结果见表4(注：A代表IC 50≤10nM；B代表10nM＜IC 50≤100nM；C代表100nM＜IC 50≤500nM；D代表500nM＜IC 50≤999nM；E代表IC 50≥1000nM；——代表IC 50值未检测)。
表4：本申请化合物的体外细胞CDK1磷酸化抑制活性(IC 50)
Figure PCTCN2022128997-appb-000547
Figure PCTCN2022128997-appb-000548
实验例4：体外小鼠肝微粒体代谢稳定性实验测试
肝微粒体温孵样本制备为混合PBS缓冲液(PH7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/mL)，受试化合物及NADPH+MgCl 2溶液于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合PBS缓冲液(PH7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/mL)，受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。试验结果见表5。
表5：体外小鼠肝微粒体代谢稳定性实验结果
Figure PCTCN2022128997-appb-000549
实验例5：小鼠体内药代动力学评价
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分为两组组，每组9只，分别按10mg/kg剂量灌胃、1mg/kg剂量静注给药受试化合物。
受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后于0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、3、4、6、8、10、24h眼眶取血约0.1mL，静注给药后于0.083(5min)、0.167(10min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10、24h眼眶取血约0.1mL，每只小鼠采集3～4个时间点，每个时间点3只小鼠，采集全血置于含EDTA-K2离心管中，4℃保存，于1h内在4℃、4000rpm×10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取30μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(地西泮20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL超纯水稀释，混匀，吸取2μL用于LC/MS/MS测定，记录色谱图。
通过小鼠体内药物动力学实验评估本发明化合物的口服、静注暴露量。试验结果见表6。
表6：小鼠体内药代动力学评价
Figure PCTCN2022128997-appb-000550
Figure PCTCN2022128997-appb-000551
实验例6：小鼠体内药效学评价
在SPF级雌性裸小鼠(来源：上海市计划生育科学研究所实验动物经营部)右侧腋窝皮下接种LOVO细胞，5×10 6个/只。待肿瘤平均体积达100mm 3左右时，将动物分组。
分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
检测指标及计算公式如下：
肿瘤体积，TV(mm 3)＝1/2×(a×b 2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。
相对肿瘤体积，RTV＝TV t/TV 0；其中，TV 0为第0天肿瘤体积，TV t为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率，T/C(％)＝T RTV/C RTV×100％；其中，T RTV为治疗组RTV；C RTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤生长抑制率，TGI(％)＝(1-TW/TW 0)×100％；其中，TW为治疗组瘤重，TW 0为溶媒对照组瘤重。
体重变化率，WCR(％)＝(Wt t-Wt 0)/Wt 0×100％；其中，Wt 0为第0天小鼠体重，Wt t为每一次测量时的小鼠体重。
结论：本申请的化合物具有良好的体内药效学性质，可以缩小肿瘤体积、抑制肿瘤生长，且对小鼠体重无明显影响。

Claims (15)

  1. 式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022128997-appb-100001
    其中，
    X选自N或CR 2；
    R 1选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100002
    环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100003
    Figure PCTCN2022128997-appb-100004
    R a各自独立地选自-OH、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷氧基；
    环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100005
    Figure PCTCN2022128997-appb-100006
    R b1各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、3-6元环烷基或4-7元杂环烷基；
    R b2各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
    环C选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100007
    Figure PCTCN2022128997-appb-100008
    环D选自任选地被一个或多个R f取代的5元杂芳基；
    环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基或6元杂芳基；
    R f各自独立地选自-OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基；
    R 2、R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基或C 1-6烷氧基；
    R d各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
    R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或二C 1-6烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基C 1-4烷基、3-7元环烷基C 0-4烷氧基、4-7元杂环烷基C 0-4烷氧基、3-7元环烷基C 0-4烷基氨基或4-7元杂环烷基C 0-4烷基氨基；
    R 4a各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基；
    R 4b各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基C 1-4烷基、二C 1-4烷基氨基C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基、卤代二C 1-4烷基氨基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基氨基、氘代二C 1-4烷基氨基、3-6元环烷基C 0-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、3-6元环烷基C 0-2烷基、3-6元杂环烷基C 0-2烷基、-S(O) 0-2C 1-4烷基或-C(O)C 1-4烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN或C 1-6烷基取代；
    或者，R 3和R 4以及它们连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个R e取代的
    Figure PCTCN2022128997-appb-100009
    R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基，所述3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN、C 1-6烷基取代；
    R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基C 0-2烷基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基；
    R 7a各自独立地选自卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基。
  2. 如权利要求1所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100010
    Figure PCTCN2022128997-appb-100011
    或者，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100012
    Figure PCTCN2022128997-appb-100013
    或者，环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100014
    Figure PCTCN2022128997-appb-100015
    或者，环A选自以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100016
    Figure PCTCN2022128997-appb-100017
    或者，环A选自以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100018
    Figure PCTCN2022128997-appb-100019
  3. 如权利要求1或2所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100020
    Figure PCTCN2022128997-appb-100021
    或者，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100022
    Figure PCTCN2022128997-appb-100023
    或者，环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100024
    Figure PCTCN2022128997-appb-100025
    或者，环B选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100026
    Figure PCTCN2022128997-appb-100027
    或者，环B选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100028
    Figure PCTCN2022128997-appb-100029
    Figure PCTCN2022128997-appb-100030
  4. 如权利要求1-3任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，环D选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或三唑基；
    或者，环D选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基或三唑基；
    或者，环D选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：吡咯基；
    或者，
    Figure PCTCN2022128997-appb-100031
    选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100032
    Figure PCTCN2022128997-appb-100033
    或者，
    Figure PCTCN2022128997-appb-100034
    选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100035
    Figure PCTCN2022128997-appb-100036
  5. 如权利要求1-4任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R 1选 自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100037
    Figure PCTCN2022128997-appb-100038
    Figure PCTCN2022128997-appb-100039
    Figure PCTCN2022128997-appb-100040
    或者，R 1选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100041
    Figure PCTCN2022128997-appb-100042
    或者，R 1选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100043
    Figure PCTCN2022128997-appb-100044
    Figure PCTCN2022128997-appb-100045
  6. 如权利要求1-5任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R 2、R 6各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
    或者，R 2、R 6各自独立地选自H、-F、甲基或甲氧基；
    或者，R 2、R 6各自独立地选自H或甲氧基。
  7. 如权利要求1-6任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-3烷基、C 1-3烷基氨基、二C 1-3烷基氨基或C 1-3烷氧基；
    或者，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：甲基、乙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、或乙氧基；
    或者，R 3、R 5各自独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或
    Figure PCTCN2022128997-appb-100046
  8. 如权利要求1-7任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、 C 1-4烷基氨基或二C 1-4烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、3-6元杂环烷基C 1-3烷基、3-6元环烷基C 0-2烷氧基、4-6元杂环烷基C 0-2烷氧基、3-6元环烷基C 0-2烷基氨基或4-6元杂环烷基C 0-2烷基氨基；
    或者，R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
    Figure PCTCN2022128997-appb-100047
    Figure PCTCN2022128997-appb-100048
    氮杂环丁基C 1-2烷基、氧杂环丁基C 1-2烷基、四氢吡咯基C 1-2烷基、四氢呋喃基C 1-2烷基、哌啶基C 1-2烷基、哌嗪基C 1-2烷基、吗啉基C 1-2烷基、环丙基C 0-2烷氧基、环丁基C 0-2烷氧基、环戊基C 0-2烷氧基、氮杂环丁基C 0-2烷氧基、氧杂环丁基C 0-2烷氧基、四氢吡咯基C 0-2烷氧基、四氢呋喃基C 0-2烷氧基、哌啶基C 0-2烷氧基、哌嗪基C 0-2烷氧基、吗啉基C 0-2烷氧基、环丙基C 0-2烷氨基、环丁基C 0-2烷氨基、环戊基C 0-2烷氨基、氮杂环丁基C 0-2烷氨基、氧杂环丁基C 0-2烷氨基、四氢吡咯基C 0-2烷氨基、四氢呋喃基C 0-2烷氨基、哌啶基C 0-2烷氨基、哌嗪基C 0-2烷氨基或吗啉基C 0-2烷氨基；
    或者，R 4选自H、-F或-Cl；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或二甲基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
    Figure PCTCN2022128997-appb-100049
    Figure PCTCN2022128997-appb-100050
    哌嗪基C 1-2烷基、四氢吡咯基C 0-2烷氧基或哌啶基C 0-2烷氧基；
    或者，R 4选自H、-F、-Cl、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、
    Figure PCTCN2022128997-appb-100051
    Figure PCTCN2022128997-appb-100052
    Figure PCTCN2022128997-appb-100053
  9. 如权利要求1-8任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R e各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基，所述3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN、C 1-3烷基取代；
    或者，R e各自独立地选自C 1-3烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基，所述3-6元杂环烷基C 0-2烷基任选独立地被一个或多个-OH、-CN、C 1-3烷基取代；
    或者，R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
    或者，R e各自独立地选自甲基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基任选独立地被一个或多个-OH、-CN或甲基取代；
    或者，R e各自独立地选自甲基或
    Figure PCTCN2022128997-appb-100054
  10. 如权利要求1-9任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基C 0-2烷基、3-6元环烷基C 0-2烷基或3-6元杂环烷基C 0-2烷基；
    或者，R 7选自任选地被一个或多个R 7a取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、
    Figure PCTCN2022128997-appb-100055
    Figure PCTCN2022128997-appb-100056
    或者，R 7选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100057
    乙基、正丙基、异丙基、
    Figure PCTCN2022128997-appb-100058
    Figure PCTCN2022128997-appb-100059
    或者，R 7选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100060
  11. 如权利要求1-10任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其选自选自式(I)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022128997-appb-100061
    其中，
    X选自N或CR 2；
    R 1选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100062
    环A选自任选地被一个或多个R a取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100063
    Figure PCTCN2022128997-appb-100064
    R a各自独立地选自-OH、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷氧基；
    环B选自任选地被一个或多个R b1取代的以下基团：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100065
    Figure PCTCN2022128997-appb-100066
    R b1各自独立地选自-OH、-NH 2、卤素、氰基、或任选地被一个或多个R b2取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、3-6元环烷基或4-7元杂环烷基；
    R b2各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
    环C选自
    Figure PCTCN2022128997-appb-100067
    Figure PCTCN2022128997-appb-100068
    环D选自任选地被一个或多个R f取代的5元杂芳基；
    环E选自任选地被一个或多个R f取代的以下基团：苯基或6元杂芳基；
    R f各自独立地选自-OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基；
    R 2、R 6各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    R 3、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、或任选地被一个或多个R d取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基或C 1-6烷氧基；
    R d各自独立地选自-OH、-NH 2或卤素；
    R 4选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2；或任选地被一个或多个R 4a取代的以下基团：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基或二C 1-6烷基氨基；或任选地被一个或多个R 4b取代的以下基团：3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基取代的4-12元杂环烷基、4-7元杂环烷基C 1-4烷基、3-7元环烷基C 0-4烷氧基、4-7元杂环烷基C 0-4烷氧基、3-7元环烷基C 0-4烷基氨基或4-7元杂环烷基C 0-4烷基氨基；
    R 4a各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷 基氨基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基；
    R 4b各自独立地选自氧代、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基氨基或卤代二C 1-4烷基氨基；
    或者，R 3和R 4以及它们连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个R e取代的
    Figure PCTCN2022128997-appb-100069
    R e各自独立地选自氧代、-OH、-NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-6烷氧基。
  12. 如权利要求1-11任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其选自式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(Id)或式(Ie)或式(If)或式(Ig)或式(Ih)或式(Ii)或式(Ij)或式(Ik)或式(Il)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100070
    Figure PCTCN2022128997-appb-100071
    Figure PCTCN2022128997-appb-100072
    其中，
    R 3、R 4、R 4a、R b1、R 5、R 6、R e、X、A、B、C、D和E部分如权利要求1-11任一项所定义；
    n为1、2、3、或4。
  13. 如权利要求1-12任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022128997-appb-100073
    Figure PCTCN2022128997-appb-100074
    Figure PCTCN2022128997-appb-100075
    Figure PCTCN2022128997-appb-100076
    Figure PCTCN2022128997-appb-100077
    Figure PCTCN2022128997-appb-100078
    Figure PCTCN2022128997-appb-100079
    Figure PCTCN2022128997-appb-100080
  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐；任选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
  15. 权利要求1-13任意一项所述的式(A)化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐，或者权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗与Wee1激酶相关的疾病的药物中的用途；任选地，所述与Wee1激酶相关的疾病选自癌症。
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