JP2018138609A - ナフチリジンジオン誘導体 - Google Patents
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-
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-
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- C07D495/14—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
これらを含む医薬に関する。
l, WIREs RNA, 2011, 2, 837-852; Linde et al, Trends in Genetics, 2008, 24(11), 5
52-563; and Rose et al, Pharmacology & Therapeutics, 2012 136(2), 227-266を参照
すること)。
ナンセンス突然変異は、センスコドンの、正常な終止コドンの上流における中途終止コ
ドン(以下、PTC)への転換をもたらす遺伝子突然変異である。
真核生物終止コドンは、UAA、UAG又はUGAである。
正常な終止コドンは、遺伝子翻訳を停止し、完全長の野生型タンパク質合成を可能にす
る。PTCは、そのような野生型タンパク質合成を防止し、切断された、多くの場合では
不活性なタンパク質をもたらす。結果として生じるタンパク質の部分的/完全な欠如は、
そのようなナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の病理をもたらす。
ナンセンス突然変異は、インフレーム突然変異、例えば単一のコドンをPTCに転換す
る単一核酸の交換又はフレームシフト突然変異、例えば影響を受けたコドンをPTCに転
換する単一核酸の挿入/欠損でありうる。
センス突然変異抑制剤」と呼ばれる。
度を増加することである。この作用機構を有する化合物は、本明細書において「リードス
ルー活性化剤」と呼ばれる。リードスルー事象において、近同族であるアミノアシルtR
NAが、終止コドンをセンスコドンに再コード化することに使用される。基本条件下にお
いて、PTCをセンスコドンに再コード化することは、翻訳事象の1%未満で生じ、一方
、正常な停止コドンの抑制は、<0.1%の頻度で生じる。再コード化により挿入される
アミノ酸は、野生型タンパク質の対応するアミノ酸と同一である必要はないが、多くのア
ミノ酸置換は、機能的に耐容されている。このように、リードスルー活性化により生成さ
れるタンパク質は、野生型タンパク質と積極的に強い類似性を有しうる。したがって、P
TC再コード化の速度を増加することによって、十分な機能性タンパク質が、ナンセンス
突然変異を担持する患者に治療利益をもたらすために回復されうる。
MD)を阻害することである。この作用機構を有する化合物は、本明細書において「NM
D阻害剤」と呼ばれる。NMDは、PTC担持転写物の総レベルを調節し、そのような転
写物を検出及び分解して、ドミナントネガティブ又は機能取得効果により無機能又は有害
になりうる切断タンパク質の合成を防止する。NMDの阻害は、利用可能な転写物の数を
増加し、このことは、治療利益のために十分な機能性タンパク質を回復する機構でもあり
うる。
3841号パンフレットにおける特定のアミノグリコシド抗生物質、例えば国際公開第2
004091502号パンフレットにおける特定の1,2,4−オキサジアゾール安息香
酸及びアンレキサノクスと一般に呼ばれる化合物(国際公開第2012016930号パ
ンフレット)である。
国際公開第2009086303号パンフレットは、寿命を延ばす作用物質を記載する
。国際公開第96/28444号パンフレットは、チロシンキナーゼ阻害剤としてのジヒ
ドロピリミドキノリノン化合物を記載する。
他のピリドピリミジンジオン誘導体は、国際公開第199208719号パンフレット
、Synthetic Communications, 1999, 29(22), 3919-3937、Monatshefte fuer Chemie, 19
96, 127(8/9), 917-925に記載されている。
の治療に有用であると考慮される。ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の顕著
な例は、リソソーム酵素におけるナンセンス突然変異により引き起こされる疾患、例えば
α−L−イズロニダーゼにおけるナンセンス突然変異により引き起こされるムコ多糖症I
型(ハーラー症候群);凝固第7、8若しくは9因子におけるナンセンス突然変異により
引き起こされる血友病A若しくは血友病B;塩素チャネルCFTRにおけるナンセンス突
然変異により引き起こされる嚢胞性線維症;構造タンパク質におけるナンセンス突然変異
により引き起こされる疾患、例えばジストロフィンにおけるナンセンス突然変異により引
き起こされるデュシェンヌ型若しくはベッカー型筋ジストロフィー;又はAPC若しくは
p53におけるナンセンス突然変異により引き起こされる癌である。
特に、好ましい化合物は、強力なナンセンス突然変異抑制剤であり、同時に他の薬剤標的
アッセイ、例えばGPCR又はイオンチャネルアッセイにおいてほとんど効力を示さない
べきである。これらは、血漿タンパク質に対して低い結合を示すべきである。これらは、
胃腸管から良好に吸収され、代謝的に十分に安定し、好ましい薬物動態特性を有するべき
である。これらは、非毒性であり、副作用をほとんど示さないべきである。更に、理想的
な薬剤候補は、安定し、非吸湿性であり、かつ容易に処方される物理的形態で存在するこ
とができる。
異により引き起こされる広範囲の疾患の治療に潜在的に有用であり、特に疾患は、血友病
A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッ
カー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択
される。
a)R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は
、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキル
であり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)
−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若
しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環
系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、
前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1は、
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C
1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ア
ルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−
C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アル
コキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4ア
ルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロ
アルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して
結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて
置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1は、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択さ
れる環であり、環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、
C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3
アルキルであり;
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
又は
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香
族炭素環、
− R20により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択され;
R21は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1
〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4ア
ルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ
(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロ
ゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は
、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R2
3により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR21は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロ
ゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、
アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜
4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、
C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原
子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、
直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアル
キルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR23は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロ
キシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C
1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミ
ノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換され
ていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、一緒になって、
オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、前記炭素原
子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4ア
ルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換され
ていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって
、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子
と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素又はハロゲンである]である、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態
である式(I’)の化合物に関する。
a)R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は
、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキル
であり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)
−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若
しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環
系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、
前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1は、
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C
1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ア
ルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−
C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アル
コキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4ア
ルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロ
アルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して
結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて
置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1は、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であ
り、環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、
C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3
アルキルであり;
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
又は
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香
族炭素環、
− R20により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択され;
R21は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1
〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4ア
ルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ
(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロ
ゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は
、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R2
3により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR21は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロ
ゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、
アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜
4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、
C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原
子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、
直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキル
は、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;;
R6、R11、R17及びR23は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロ
キシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C
1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミ
ノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換され
ていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、一緒になって、
オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、前記炭素原
子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4ア
ルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していて
もよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換され
ていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって
、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子
と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]である、遊離形態又は薬学的に許
容される塩形態である式(I)の化合物に関する。
明細書において定義されたとおりである]である、遊離形態又は薬学的に許容される塩形
態である式(Ia’)の化合物に関する。
おいて定義されたとおりである]である、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である
式(Ia)の化合物に関する。
て定義されたとおりである]である、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(
Ib)の化合物に関する。
Ia’)及び(Ib)の化合物;化合物の塩;化合物及び/又は塩の水和物又は溶媒和物
;並びに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体を含む)、互変異性体及び同位体標識化
合物(重水素置換を含む);並びに本質的に形成された部分(例えば、多形体、溶媒和物
及び/又は水和物)を意味する。
しくはイソ−プロピル又はn−、イソ−、sec−若しくはtert−ブチルであっても
よく、C2〜7アルキルは、好ましくは直鎖又は分岐鎖C2〜4アルキルを表し、特に好
ましくは、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル及びtert−ブチルである。C1〜
4アルキルは、好ましくは直鎖又は分岐鎖C1〜3アルキルを表し、特に好ましくは、メ
チル、エチル、n−プロピル及びイソ−プロピルである。
」、「アルコキシアルキル」などのそれぞれのアルキル部分は、上記に記述された「アル
キル」の定義、とりわけ直線性に関して及びサイズが更に特定されない限り、好ましいサ
イズに関して記載されたものと同じ意味を有する。
この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの
基を意味する。
置換基は、好ましくは、1〜3つの置換基により置換されている。したがって、「1回又
は1回を超えて」には、1、2又は3つの置換基が含まれるが、これらに限定されない。
素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは、1〜4個の炭素原子の鎖長を有
し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエ
チル、2−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフルオロ−2,2,2−ト
リクロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1,2,2−テトラフルオロエチ
ル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプ
ロピル又は2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチルである。
記環系は、1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよい」というR1の定義は、5員〜7
員単環式非芳香族炭化水素基及び同じサイズの複素環式環系を包含する。
あって、前記環系は、1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよい」というR2又はR4
の定義は、3員〜7員単環式芳香族又は非芳香族炭化水素基及び同じサイズの芳香族又は
非芳香族複素環式環系を包含する。
ラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリ
ン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オ
キサジアゾール、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾ
リン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、
イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジ
ン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジ
ン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、
チアジン、モルホリンである。
形態又は光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物又はジアステレオマー混合物
の形態で存在することができる。特に、不斉炭素原子が式(I’)、(I)、(Ia’)
、(Ia)又は(Ib)の化合物及びこれらの塩に存在することができる。特に本明細書
において提示のない限り、全ての光学異性体及びラセミ混合物を含むこれらの混合物は、
本明細書に包含される。
び配置が異なる、異なる化合を意味する。また本明細書で使用されるとき、用語「光学異
性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に存在しうる多様な立体異性体配置
のいずれかを意味し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しう
ることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない
特性を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせる
ことができる分子を意味する。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレ
オマー又はラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない
鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混
合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物を呼称するために使用される。「ジアス
テレオ異性体」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性
体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグR−S系に従って特定され
る。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学をR又はSのいずれ
かにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウム
D線の波長で平面偏光を回転する方向(右旋回又は左旋回)に応じて(+)又は(−)と
呼称することができる。本明細書に記載されている化合物は、1つ以上の不斉中心を含有
することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して
(R)−又は(S)−として定義されうる他の立体異性体形態を生じることができる。特
に本明細書において提示のない限り、本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び
中間体混合物を含む、全てのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学的
に活性な(R)−及び(S)−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して
調製されうる又は従来技術を使用して分割されうる。
ランス配置を有することができる。
濃縮して存在することができ、例えば(R)−、(S)−又は(R,S)−配置である。
特定の実施態様において、各不斉原子は、少なくとも50%の鏡像体過剰率、少なくとも
60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡像体過剰率、少なくとも80%の鏡像体過
剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少なくとも95%の鏡像体過剰率又は少なくと
も99%の鏡像体過剰率を、(R)−又は(S)−配置に有する。不飽和結合を有する原
子における置換基は、可能であれば、シス−(Z)−又はトランス−(E)−形態で存在
しうる。
何(シス若しくはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ
化合物又はこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異
性体又はこれらの混合物のうちの1つの形態でありうる。
り、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体
、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活
性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができ
る。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸又はカンファー−10−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶により、
本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラ
ルクロマトグラフィーにより、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)により分割することもできる。
合物は、多様な互変異性形態で生じうる。式(I)の化合物の全ての互変異性形態が本発
明に包含される。
例えば、R1、R2、R4及びR5が式(I)において定義されたとおりであり、R3
が水素である式(I)の化合物は、互変異性形態(I−1)、(I−2)又は(I−3)
で存在しうる。
意味する。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容
される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的には、生物学
的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を意味する。本発明の化合物は、ア
ミノ及び/若しくはカルボキシル基又は同様の基の存在によって、酸及び/又は塩基の塩
を形成することが可能でありうる。
合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、理論
量の適切な塩基と反応させることにより又はこれらの化合物の遊離塩基形態を、理論量の
適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的に
は、水中又は有機溶媒中又はこれらの2つの混合物中で実施される。一般に、実行可能で
ある場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル
のような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、"Remington
's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (19
85)及び"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Sta
hl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
えば双性イオン性分子を形成することもできる。
とも意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が、選択される原子質量又は質量
数を有する原子に代えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により描写
されている構造を有する。本発明の化合物の組み込むことができる同位体の例には、それ
ぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、3
6Cl、125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含ま
れる。本発明は、本明細書において定義される多様な同位体標識化合物、例えば3H及び
14Cなどの放射性同位体又は2H及び13Cなどの非放射性同位体が存在するものを含
む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応動力学研究(例
えば、2H若しくは3Hを用いる)、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放
射断層撮影法(PET)若しくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法(SPECT
)などの検出若しくは画像化技術又は患者の放射性物質治療(radioactive treatment)
において有用である。特に、18F標識化合物は、PET又はSPECT研究にとって特
に望ましいことがある。式(I’)、(I)、(Ia’)、(Ia)又は(Ib)の同位
体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来技術により又は以前に用いられた非標識試
薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例及び調製に記載されている
ものと類似のプロセスにより調製することができる。
な代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与必要量の低減又は治療指数の改善を
もたらす特定の治療上の利点をもたらしうる。この文脈における重水素は、式(I’)、
(I)、(Ia’)、(Ia)又は(Ib)の化合物の置換基とみなされることが理解さ
れる。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義する
ことができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と
特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示され
る重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮
係数の少なくとも3500(それぞれ指定された重水素原子により52.5%の重水素組
み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(67
.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少なくと
も5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素組み
込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組み込み)、少なくとも6466.7
(97%の重水素組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素組み込み)又は少な
くとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)を有する。
、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOが含まれる。
合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力がありうる。これらの共結晶は、既
知の共結晶形成手順により式(I’)、(I)、(Ia’)、(Ia)又は(Ib)の化
合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時融解
又は式(I’)、(I)、(Ia’)、(Ia)又は(Ib)の化合物を結晶化条件下に
おいて共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを
含む。適切な共結晶形成剤には、国際公開第2004/078163号パンフレットに記
載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式(I’)、(I)、(Ia’)、(
Ia)又は(Ib)の化合物を含む共結晶を更に提供する。
用も想定する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与の後、加水分解、代謝など
のインビボでの生理学的作用を介して化学的に修飾されて本発明の化合物になる、活性又
は不活性化合物である。プロドラッグを作製及び使用することに伴う適合性及び技術は、
当業者に良く知られている。プロドラッグは、生物学的前駆体(bioprecursor)プロドラ
ッグ及び担体プロドラッグの2つの非排他的分類に概念的に分けることができる。例えば
、The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, S
an Diego, Calif., 2001)を参照すること。
される他の溶媒和物を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、
薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成することができ、したがって、本
発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は
、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)と、1つ以上の溶媒分子との分子
複合体を意味する。そのような溶媒分子は、医薬技術において一般的に使用されるもので
あり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどであ
る。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。塩、水和物及び溶媒和物
を含む本発明の化合物は、本質的に又は設計により多形体を形成することができる。
れた特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、本発明の更なる実施態様を提供できるこ
とが認識される。
置換基の定義は、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)及び(Ib)の化合物に
適宜適用される。
置換基の定義は、最終生成物にも、対応する中間体にも当てはまる。
)の化合物。
の化合物。
形態である式(Ia’)の化合物。
形態である式(Ia)の化合物。
れる塩形態である式(Ib)の化合物。
環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく
、前記環系が、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2が、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキル
であり;
又はR2が、−X1−R8であり、−X1−が、−O−、−S−若しくは−N(R9)
−であり、R9が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8が、R10により1回若
しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1が、
各R12が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C
1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ア
ルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−
C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アル
コキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4ア
ルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロ
アルキルであり、C3〜6シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して
結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回又は1回を越えて
置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1が、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であ
り、環が、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−が、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3が、水素又は−CH2R18であり;
R18が、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、
C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3
アルキルであり;
R21が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1
〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4ア
ルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ
(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロ
ゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が
、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系が、R2
3により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR21が、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アル
ケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原
子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルが、
直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR23が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロ
キシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C
1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミ
ノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよ
く、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていても
よく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR23が、一緒になって、
オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR23が、前記炭素原
子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4ア
ルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
C3〜6シクロアルキルが、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していて
もよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換され
ていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16が、一緒になって
、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16が、前記炭素原子
と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する、
実施形態4に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(Ia)の化合物。
各R12が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C
1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ア
ルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−
C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アル
コキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4ア
ルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロ
アルキルであり、C3〜6シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して
結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回又は1回を越えて
置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−が、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、実施形態1〜5の
いずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(
Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3
〜6シクロアルキルである、実施形態7に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態
である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
れる塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、
前記環系が、R6により1回又は1回を超えて置換されていてもよく;
R2が、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキル
であり;
又はR2が、−X1−R8であり、−X1−が、−O−、−S−若しくは−N(R9)
−であり、R9が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8が、R10により1回若
しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
実施形態1〜6のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I
)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
ロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ又はC3〜6シ
クロアルキルである、実施形態10に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態であ
る式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(
Ib)の化合物。
は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(I
b)の化合物。
離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)
又は(Ib)の化合物。
塩形態である実施形態12に記載の式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(I
b)の化合物。
載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(I
a’)又は(Ib)の化合物。
態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は
(Ib)の化合物。
は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(I
b)の化合物。
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’
)又は(Ib)の化合物。
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’
)又は(Ib)の化合物。
に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化
合物。
に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化
合物。
がC1〜6アルキルである、実施形態1〜19のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に
許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合
物。
C1〜4アルキルであり、R8がC1〜6アルキルである、実施形態1〜19のいずれか
に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、
(Ia’)又は(Ib)の化合物。
系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、
前記環系が、R11により1回又は1回を越えて置換されていてもよく、各R11が、独
立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜
4アルコキシ又はC3〜6シクロアルキルである、実施形態1〜19のいずれかに記載の
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’
)又は(Ib)の化合物。
的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の
化合物。
に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化
合物。
的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の
化合物。
ルキル、C2〜6アルケニル又はC3〜8シクロアルキルである、実施形態1〜28のい
ずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(I
a)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
れる塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(I
a’)又は(Ib)の化合物。
1〜28のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(
I’)、(Ia)又は(Ia’)の化合物。
は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)又は(Ia’)の化合
物。
、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭
素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シク
ロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよい、実施形態
1〜33のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である(I)、(I
’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
より1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環を
形成し、R19が、ハロゲン又はC1〜C3アルキルから選択される、実施形態1〜28
のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)又
は(Ib)の化合物。
ンチル環を形成する、実施形態36に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態であ
る式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
キシル環を形成する、実施形態36に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態であ
る式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
3アルキルにより1回置換されているシクロヘキシル環を形成する、実施形態38に記載
の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合
物。
プチル環を形成する、実施形態36に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態であ
る式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
ン環を形成する、実施形態1〜28のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される
塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
りの部分と結合してチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジンジオン化合物をもたら
すチオフェン環を形成する、実施形態41に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形
態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
りの部分と結合してチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジンジオン化合物をもたら
すチオフェン環を形成する、実施形態41に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形
態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
りの部分と結合してチエノ[3,4−b][1,6]ナフチリジンジオン化合物をもたら
すチオフェン環を形成する、実施形態41に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形
態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
3アルキルにより1回置換されているチオフェン環を形成する、実施形態41〜44のい
ずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(
Ib)の化合物。
チオフェン環を形成する、実施形態41〜44のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に
許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
に許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
的に許容される塩形態である式(I)、(I’)又は(Ib)の化合物。
3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2
H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2
H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチ
リジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
7−イソプロピル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,
5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]
ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−イソプロピル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,
9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]
ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]
ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,
6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H
−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−1,2,3−トリメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−
4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5
(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ
[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,
6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]
ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,
5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−シクロブチル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,
9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]
ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−シクロブチル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−シクロブチル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチ
リジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
6−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,1
0(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,1
0(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジ
ン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;及び
4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
から選択される、実施形態1に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(
I’)の化合物。
により、例えば実施例に記載されているように調製することができ、このプロセスは本発
明の更なる態様である。更に、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)
の化合物又はこれらの前駆体は、実施例に記載されている化合物から、例えば、得られた
化合物の還元、酸化及び/又は他の官能化によって、並びに/或いは場合により存在する
任意の保護基の開裂及びそのようにして得られた式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia
’)若しくは(Ib)の化合物又は目的の前駆体の回収によって、得ることができる。反
応は、従来の方法に従って、例えば実施例に記載されているように達成することができる
。反応混合物の処理及びそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順に従って実
施することができる。酸付加塩は、既知の方法により遊離塩基から生成することができ、
逆もまた同じである。出発材料、例えば実施例に記載されている出発材料は、既知のもの
でありうる又は既知の化合物から出発する従来の手順に従って調製されうる。
ラッグのインビボ生体内変化により形成されうることも予期する。
薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸内投与などの特定の
投与経路のために処方されうる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸
剤、顆粒剤、粉末剤若しくは坐剤を含む固体形態又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む液
体形態から構成されうる。医薬組成物を、滅菌などの従来の薬学的操作に付すことができ
る、並びに/或いは従来の不活性希釈剤、潤滑剤又は緩衝剤、また、防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有することができる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース及び/又はグリセリン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカル
シウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また錠剤には、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又は
ポリビニルビロリドン;望ましい場合は、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡
混合物;並びに/或いは
e)吸収剤、着色剤、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
くは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロ
ップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物
の製造における当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は
、薬学的に洗練された口当たりのよい調製物を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤及
び防腐剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活
性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。
これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カル
シウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロ
コシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア;並び
に潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は
被覆されないか又は胃腸管での崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持
続的作用を提供するために、既知の技術により被覆される。例えば、モノステアリン酸グ
リセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口
使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として又は活性成分が
水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合され
ている軟ゼラチンカプセル剤として存在しうる。
は懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されうる、並びに/或いは防腐剤、安定剤
、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩及び/又は緩衝液などの補助
剤を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含有することもで
きる。前記組成物は、従来の混合、造粒又は被覆方法によりそれぞれ調製され、活性成分
を約0.1〜75%含有する又は約1〜50%含有する。
主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮装
置は、裏部材を含む包帯、場合により担体を有する化合物を含有するレザバー、場合によ
り、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度
制御バリアー及び装置を皮膚に取り付ける手段の形態である。
ーム剤、ゲル剤又は例えばエアゾールによる送達用の噴霧製剤などが含まれる。そのよう
な局所送達系は、例えば皮膚癌の治療のための皮膚用途、例えばサンクリーム、ローショ
ン、スプレーなどの予防的使用に、特に適している。したがって、これらは、化粧品を含
む当該技術分野で周知の局所用製剤における使用に特に適している。そのような製剤は、
可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液及び防腐剤を含有することができる。
は、適切な噴射剤の使用を伴う又は伴わない、乾燥粉末剤吸入器からの乾燥粉末剤(単独
、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド若しくは例えばリン脂質との混合成分粒子
のいずれか)の形態又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー若しくはネブライザ
ーからのエアゾールスプレーの提示形態によって、都合よく送達される。
て含む無水の医薬組成物及び剤形を更に提供する。
条件を使用して調製されうる。無水の医薬組成物は、無水の性質が維持されるように調製
及び保存されうる。したがって、無水組成物は、好ましくは、適切な処方キットに含まれ
うるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切
な包装の例には、密閉箔、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスタ
ーパック及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
を含む、医薬組成物及び剤形を更に提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるそ
のような薬剤には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝液又は塩緩衝液などが含
まれるが、これらに限定されない。
媒、分散媒体、被覆、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、
等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤
、甘味剤、風味剤、染料などの材料及びこれらの組合せが含まれ、当業者には知られてい
る(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company,
1990, pp. 1289-1329を参照すること)。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場
合を除いて、治療用又は医薬組成物におけるその使用が予期される。
て医薬品として有用である。
ス突然変異により引き起こされる疾患の研究に、例えばツール化合物として有用でありう
る。
TCに対して、例えば嚢胞性線維症コンダクタンス制御因子タンパク質(CFTR)のm
RNAにおけるY122Xに対してナンセンス突然変異抑制剤として作用する。このこと
は、例えば本明細書に記載されているGFP−CFTR−Y122X−Renilla構
築物を発現する細胞系を使用して、インビトロにおいて決定することができる。
治療又は進行の遅延に有用でありうる。
用語「ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患」は、当該分野において知られて
いる。これは、疾患関連遺伝子にナンセンス突然変異を担持する患者に存在する疾患に関
し、ナンセンス突然変異は、タンパク質の部分的/完全な欠如を引き起こし、次に疾患の
病理を引き起こす。
1つの実施形態において、疾患は、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I
型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原
因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される。
れる化合物、宿主、投与様式、並びに治療される状態の性質及び重篤度に応じて変わる。
しかし、一般に、動物における十分な結果は、約0.01〜約100mg/kg体重、好
ましくは約0.1〜約10mg/kg体重、例えば1mg/kgの1日投与量で得られる
ことが示されている。より大型の哺乳動物、例えばヒトでは、示される1日投与量は、例
えば1日に4回まで分けられる用量で都合よく投与される本発明の化合物の、約0.1〜
約1000mg、好ましくは約1〜約400mg、最も好ましくは約10〜約100mg
の範囲である。
合わせて、任意の通常の方法により、例えば、経口的に、例えば錠剤若しくはカプセル剤
の形態により又は非経口的に、例えば注射用液剤若しくは懸濁剤の形態により投与するこ
とができる。本発明の化合物及び別の活性剤を含む組合せは、「本発明の組合せ」と呼ば
れる。
4、アタルレン又はアミノグリコシドリードスルー活性化剤、例えば、パロモマイシン、
アミカシン、G418、NB30、NB54若しくはNB84と組み合わせることができ
る。
合わせることができる。
化剤及びNMDI−1は、例えば、Keeling et al, WIREs RNA, 2011, 2, 837-852に記載
されている。
うる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療に有用であり
うる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の進行の遅延に有用
でありうる。
療する方法であって、治療有効量の式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(I
b)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。更な
る実施形態において、本発明は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療す
る方法であって、治療有効量の式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患が、前述のリストか
ら、適切には血友病A、血友病B、嚢胞性線維症及びムコ多糖症I型(ハーラー症候群)
から選択される方法を提供する。
する、例えば、症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐若しくは遅延する又
は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を意味する。1つの非限定実施形態において
、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、ナンセンス突然変異により引き起こさ
れる疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する及び/又は改善するために
有効である、本発明の化合の量を意味する。別の非限定的な実施形態において、用語「治
療有効量」は、細胞又は組織又は非細胞性の生物学的材料又は培地に投与されたとき、ナ
ンセンス突然変異の影響を少なくとも部分的に抑制することに有効である、本発明の化合
物の量を意味する。
動物である。対象は、例えば、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ
、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども意味する。好ましい実施形態にお
いて、対象はヒトである。
又は障害又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又は過程のベースライン活性にお
ける有意な減少を意味する。
治療」は、1つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患又は
その少なくとも1つの臨床症状の発生を緩徐又は阻止又は低減すること)を意味する。別
の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、患者により認識できないものを
含む少なくとも1つの身体的なパラメーターを緩和又は改善することを意味する。なお別
の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、身体的(例えば、認識される症
状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメーターの安定化)のいずれか又は両方にお
いて疾患又は障害をモジュレートすることを意味する。なお別の実施形態において、「治
療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防又は遅延する
ことを意味する。
gの活性成分又は約1〜500mg又は約1〜250mg又は約1〜150mg又は約0
.5〜100mg又は約1〜50mgの活性成分の単位投与量でありうる。化合物、医薬
組成物又はその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個別の状態、治療
される障害若しくは疾患又はそれらの重篤度によって左右される。通常の技能を有する医
師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要なそれぞ
れの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
離された臓器、組織及びそれらの調製物を有利に使用してインビトロ及びインビボ試験に
よって実証可能である。本発明の化合物を、インビトロにおいて液剤、例えば好ましくは
水性液剤の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば
懸濁剤として又は水性液剤により適用することができる。インビトロにおける投与量は、
約10−3モル〜10−9モル濃度の範囲でありうる。インビボにおける治療有効量は、
投与経路に応じて、約0.1〜500mg/kg又は約1〜100mg/kgの範囲であ
りうる。
より評価することができる。
することができる。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路により別々に又は同
じ医薬組成物により一緒に投与することができる。
略語:
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
HOAt 3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3
−オール
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(V)
DMF ジメチルホルムアミド
DMC ジクロロメタン
ACN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TBME t−ブチルメチルエーテル
r.t. 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
RP 逆相
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
rac−BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフ
チルラセミ化合物
dba ジベンジリデンアセトン
DMA ジメチルアセトアミド
LC−MS方法:
Waters Acquity UPLC−SQD系;移動相:A:水(0.05%ギ
酸)B:メタノール(0.04%ギ酸);勾配:0.1分間かけて2%Bから8%Bへ、
0.5分間かけて8%Bから98%Bへ、0.1分間にわたって98%B;流速1mL/
分;カラム Waters Acquity UPLC BEH C18、30×2.1
mm、1.7mM;オーブン温度60℃。
NMR装置:
Bruker Avance 400MHz Ultrashield及びAvanc
e 600MHz
1,10(2H,5H)−ジオン
ン−2−オン
アルゴン下、64.1gのカボニルジイミダゾール(396mmol)を、300mL
のTHF中の31.5mLのシクロブタンカルボン酸(330mmol)に室温で10分
以内に加えた。25分後、226mLのDCM、77gのカリウム3−メトキシ−3−オ
キソプロパノエート(494mmol)及び37.7gの塩化マグネシウム(396mm
ol)を加え、続いて2.5時間以内に56℃に加熱し、更に3.5時間撹拌した。得ら
れた懸濁液を室温に冷却し、600mLの2N塩酸水溶液を加えて、pH2にして、更に
800mLの水を加え、得られた二相溶液を分離した。水相を250mLのDCMで2回
抽出し、合わせた有機相を、半濃縮(half concentrated)塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られたメチル3−シクロブチル−
3−オキソプロパノエート(59g、精製することなく次のステップに使用した)を、1
0mLのメタノールに溶解し、378mLの2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物
を1時間撹拌した。100mLのTBMEを加え、水相を50mLのTBMEで2回抽出
し、合わせた水相を濾過し、5℃に冷却した。その溶液に、65.1mLの濃塩酸水溶液
を加えて、pH<1にした。167gの固体塩化ナトリウムを加え、混合物を100mL
の酢酸エチルで4回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて
、3−シクロブチル−3−オキソプロパン酸(43g、精製することなく次のステップに
使用した)を僅かに黄色の油状物として得た。この油状物を508mLのTHFに溶解し
、53.1gのカルボニルジイミダゾール(328mmol)を慎重に加え、6時間撹拌
した。得られた溶液に、50mLの水を加え、THFを減圧下で蒸発させ、200mLの
DCMを加え、400mLの2M塩酸水溶液、200mLの0.5M塩酸水溶液、200
mLの水で洗浄した。水相を100mLのDCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた橙色の油状物を、溶出剤としてDCM/メ
タノールを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わ
せ、蒸発させて、22gの3−(シクロブタンカルボニル)−6−シクロブチル−4−ヒ
ドロキシ−2H−ピラン−2−オン(89mmol、53%)をゆっくりと結晶化する油
状物として得た。
ESI−MS[M+H]+ 249.2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 16.91 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H
), 3.35 (五重線, 1H, J = 8.6 Hz), 2.39-2.26 (m, 8H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.99-1.8
1 (m, 2H).
21.9gの3−(シクロブタンカルボニル)−6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−
2H−ピラン−2−オン(88mmol)に、65.7mLの濃硫酸(88mmol)を
加え、混合物を105℃で20分間加熱し、次に0℃に冷却した。混合物を600gの氷
に慎重に注ぎ、水で800mLの容量に希釈し、200mLの酢酸エチルで3回抽出した
。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させ、溶出剤としてDCM/メタノールを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィ
ーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、11.6gの6−シクロブチル−4
−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(70mmol、79%)をオフホワイトの固体
として得た。
ESI−MS[M+H]+ 167.1
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.61 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.
22 (d, 1H, J = 2.1), 3.36 (五重線, 1H, J = 8.6 Hz), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.04-1.90
(m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
231mLの酢酸及び462mLの水中の11.5gの6−シクロブチル−4−ヒドロ
キシ−2H−ピラン−2−オン(69mmol)の懸濁液に、6.33mLのアニリンを
加え、85℃で22時間加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンを2回加え、蒸発させ、
50mLのトルエンを加え、50℃で撹拌した。懸濁液を撹拌し、固体をトルエン及びジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、8.5gの6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−1
−フェニルピリジン−2(1H)−オン(35mmol、51%)を白色の固体として得
た。
ESI−MS[M+H]+ 242.2
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 10.59 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.19-7.12
(m, 2H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.96-1
.84 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 4H).
ルトリフルオロメタンスルホネート
アルゴン下、8.4gの6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−1−フェニルピリジン−
2(1H)−オン(35mmol)を168mLのDCMに懸濁し、−25℃に冷却し、
3.94mLのピリジンを加え、続いて35mLのDCM中の7.03mLのトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物の溶液を15分以内に加えた。懸濁液を40分間撹拌し、25
0mLの氷/水混合物に注ぎ、激しく撹拌した。水相を分離し、80mLのDCMで2回
抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、13gの
6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルト
リフルオロメタンスルホネート(35mmol、100%)を黄色の油状物として得て、
これを放置して結晶化させた。
ESI−MS[M+H]+ 374.1
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 7.58-7.44 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.57-
6.52 (m, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H), 3.16 (五重線, 1H, J = 8.8 Hz), 2.09-1.95 (m, 2H
), 1.71-1.53 (m, 4H).
リジン−4−イル)アミノ)ベンゾエート
アルゴン下、32mLのトルエン中の3gの6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェ
ニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(8.1m
mol)、1.26mLのメチル2−アミノベンゾエート(9.7mmol)及び3.7
gの炭酸セシウム(11.3mmol)の懸濁液に、60mgのrac−BINAP(0
.1mmol)及び44mgのPd2(dba)3(0.05mmol)を加え、85℃
で16時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、60mLのDCMで希釈し、Hyfloで
濾過し、濾液を蒸発させた。得られた橙色の油状物を、溶出剤としてDCM/メタノール
を用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発
させて、2.68gのメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1
,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエート(7.2mmol、88%)
を橙色の油状物として得て、それを放置して結晶化させた。
ESI−MS[M+H]+ 375.3
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 9.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz
), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.09 (d, 1H, J = 2.5
Hz), 5.79 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2
H), 1.70-1.52 (m, 4H).
2H,5H)−ジオン
2.6gのメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジ
ヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエート(6.9mmol)に、38gのポリ
リン酸を加え、120℃で40分間加熱した。この混合物に、43gの氷を加え、440
mLの水で希釈し、152gの重炭酸カリウムをゆっくりと加えて、pH7〜8にした。
100mLのTBME及び200mLのメタノール、続いて200mLの水を加え、30
分間十分に撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水及びTBMEで洗浄し、乾燥して、1.
7gの3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10
(2H,5H)−ジオン(5mmol、72%)をオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 343.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.60。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.9), 7.67
(t, 1H, J = 7.6), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.20-3.06
(m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 4H).
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン(4.8mmol)(実施例1.
1)の懸濁液に、4.7gの炭酸セシウム(14.4mmol)及び0.9mLヨウ化メ
チル(14.4mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。得られた懸濁液に、10
0mLの水をゆっくりと加え、10℃に冷却し、30分間撹拌し、濾過し、固体を20m
LのDMF/水(1:2、v/v)、100mLの水で洗浄し、真空下、60℃で乾燥し
て、1.4gの3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン(4mmol、84%)をオフホワイトの
固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 357.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.61。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.21 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.84 (d, 1H
, J = 8.6 Hz), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7
.28-7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2
H), 1.73-1.56 (m, 4H).
1,10(2H,5H)−ジオン
120mLの水及び60mLの酢酸中の3g(19.5mmol)の4−ヒドロキシ−
6−イソプロピル−2H−ピラン−2−オン(CAS220809−37−0、市販され
ている)の溶液に、1.8mL(19.5mmol)のアニリンを加え、85℃で16.
5時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、溶出剤としてDCM/メタノールを用いる
シリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、
1.5g(6.4mmol、33%)の4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−1−フェニ
ルピリジン−2(1H)−オンを白色の固体として得た。
ルトリフルオロメタンスルホネート
34mLのDCM中の2.9g(12.8mmol)の4−ヒドロキシ−6−イソプロ
ピル−1−フェニルピリジン−2(1H)−オンの懸濁液に、1.87mL(23mmo
l)のピリジンを加え、混合物を−25℃に冷却し、11.4mLのDCM中の2.7m
L(16mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を10分間かけて滴加
し、−25℃で更に45分間撹拌した。40mL及び80mLの水を加え、有機相を80
mLの水及びブラインで抽出し、水相を80mLの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、4.6g(12.4mmol、97%)の
6−イソプロピル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルト
リフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た。
リジン−4−イル)アミノ)ベンゾエート
7.1mLのジオキサン中の4.6g(12.7mmol)の6−イソプロピル−2−
オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホ
ネートの溶液に、1.8mL(14mmol)のメチル2−アミノベンゾエート及び4.
4mL(25mmol)のDIEAを加えた。次に、0.63g(1mmol)のrac
−BINAP及び0.46g(0.5mmol)のPd2(dba)3を加え、混合物を
90℃で21時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、300mLの酢酸エチル
で希釈し、水で3回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた黒
色の油状物を、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲルの液体クロマトグ
ラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、2.2g(6.1mmol、
48%)のメチル2−((6−イソプロピル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒ
ドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエートを赤色の油状物として得た。
2H,5H)−ジオン
2.2g(6.1mmol)のメチル2−((6−イソプロピル−2−オキソ−1−フ
ェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエートを24mLのポリ
リン酸に溶解し、125℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、500mLの
水をゆっくりと加えて加水分解し、固体の重炭酸カリウムを慎重に加えてpH8に調整し
た。得られた懸濁液を80mLのDCMで抽出し、有機相を80mLの水及びブラインで
2回抽出し、合わせた水相を80mLのDCMで2回抽出した。合わせた水相を濾過し、
残った固体を減圧下で乾燥して、1.1g(3.3mmol、55%)の3−イソプロピ
ル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオ
ンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 331.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.60。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.74 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1
H), 7.67 (td, J = 7.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 3H
), 6.24 (s, 1H), 2.41 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J =6.7 Hz, 6H).
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンの溶液に、1
.86gの炭酸セシウム(5.7mmol)及び0.81gのヨウ化メチル(5.7mm
ol)を加えて室温で1時間撹拌した。次に、80mLの水及び80mLのDCMを加え
、有機相を水及びブラインで2回抽出し、合わせた水相をDCMで2回抽出し、合わせた
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を5mLのDCMに懸濁し
、濾過し、濾液を蒸発させ、5mLのジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、合わせた固体
を減圧下で乾燥して、441mg(1.3mmol、67%)の3−イソプロピル−5−
メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−
ジオンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 345.3;LCMS保持時間[分]、方法A:0.61。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.71
(m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.90 (s, 3H),
2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン
400mg(2.4mmol)の6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−
2−オン(実施例1.1bに従って調製)、854mg(2.7mmol)の臭化テトラ
ブチルアンモニウム及び752mg(5.3mmol)の五酸化二リンに、8mLのトル
エンを加え、混合物を、激しく撹拌しながら110℃に加熱した。室温で相を分離し、水
相を4mLのトルエンで2回抽出し、合わせた有機相を15mLの重炭酸カリウム20%
水溶液(w/v)及び15mLのブラインで洗浄し、水相を5mLのトルエンで抽出し、
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、507mg(2.2mmol、
92%)の4−ブロモ−6−シクロブチル−2H−ピラン−2−オンを赤色の油状物とし
て得た。
ベンゾエート
アルゴン下、494mg(2.2mmol)の4−ブロモ−6−シクロブチル−2H−
ピラン−2−オン及び1054mg(3.2mmol)の炭酸セシウムを8mLのトルエ
ンに懸濁し、続いて363□L(424mg、2.8mmol)のメチル2−アミノベン
ゾエート、16mg(0.026mmol)のrac−BINAP及び12mg(0.0
13mmol)のPd2(dba)3を加えた。混合物を110℃で23時間加熱した。
室温で混合物をhyfloで濾過し、濾液を蒸発させ、溶出剤としてシクロヘキサン/T
BMEを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ
、蒸発させて、458mg(1.5mmol、71%)のメチル2−((6−シクロブチ
ル−2−オキソ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ベンゾエートを黄色の固体として得
た。
ン
0.4g(1.4mmol)のメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−2H−
ピラン−4−イル)アミノ)ベンゾエートに、5g(1.4mmol)のポリリン酸を加
え、130℃で45分間加熱した。反応混合物を、室温を超えない20mLの水により加
水分解し40mLの水で希釈し、固体の重炭酸カリウムを慎重に加えてpH7〜8に中和
した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、360mg(1.4mmol、9
8%)の3−シクロブチル−1H−ピラノ[4,3−b]キノリン−1,10(5H)−
ジオンをオフホワイトの固体として得た。
10(2H,5H)−ジオン
6.2mLのトリフルオロエタノール中の329mg(1.23mmol)の3−シク
ロブチル−1H−ピラノ[4,3−b]キノリン−1,10(5H)−ジオンに、850
μL(13.7mmol)のシクロペンチルアミン及び141μL(5.5mmol)の
酢酸を加え、90℃で7時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を4mLのエチルエーテ
ルと2回混合し、濾過し、7.5mLのイソプロパノール/ジエチルエーテル3:2(v
/v)により2回、7mLのジエチルエーテルにより及び水により8回十分に洗浄した。
残った固体を乾燥して、373mg(1.1mmol、91%)の3−シクロブチル−2
−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオ
ンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 335.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.66。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.58 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1
H), 7.64 (dt, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s
, 1H), 4.43 (p, 1H), 3.71 (p, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.0
7 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.41 (m, 2H)
6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン(実施例2.1)から出発
し、実施例1.2に従って調製して、121mg(0.35、90%)の3−シクロブチ
ル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(
2H,5H)−ジオンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 349.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.70。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23
(s, 1H), 4.49 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m,2H),
2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (m, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 3H), 1.90
- 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 2H)
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ノリン−1,10(5H)−ジオンを使用し、実施例2.1a)〜d)に従って調製して
、220mg(0.68mmol、72%)の2−シクロペンチル−3−イソプロピルベ
ンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンを白色の固体とし
て得た。
ESI−MS[M+H]+ 323.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.64。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7
.64 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.5 Hz, 1H),
6.13 (s, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.24 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H),
2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (m, J = 6.5 Hz, 6H)
6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンを使用し、実施例2.2に従っ
て調製して、26mg(0.08mmol、76%)の2−シクロペンチル−3−イソプ
ロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジ
オンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 337.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.64。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7
.73 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.80 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H
), 3.30 (七重線, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m,
2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, J = 6.7 Hz, 6H)
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ノリン−1,10(5H)−ジオン及び769mg(8.2mmol)の2−アミノピリ
ジンを、溶媒を用いることなく170℃で17時間反応させ、実施例2.1に従って調製
して、209mg(0.61mmol、75%)の3−シクロブチル−2−(ピリジン−
2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンを、
褐色を帯びた固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 344.3;LCMS保持時間[分]、方法A:0.57。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.82 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.11 (d
d, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.53 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz
, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (p, J =
9.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.41 (m, 6H)
][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンを反応させ、実施
例2.2に従って調製して、68mg(0.19mmol、66%)の3−シクロブチル
−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,
10(2H,5H)−ジオンを得た。
ESI−MS[M+H]+ 358.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.57。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.64 (dd, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1
H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.5
5 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
6.43 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (dt, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.78
- 1.47 (m, 4H).
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ノ[4,3−b]キノリン−1,10(5H)−ジオン及び588mg(3.7mmol
)の1−アミノピロリジンを170℃で12時間使用し、実施例2.1に従って調製して
、255mg(0.76mmol、82%)の3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1
−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンをオフ
ホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 336.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.67。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.67 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (dt, 1H)
, 7.43 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dt, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.70 (p, J = 8.8 Hz, 1
H), 3.48 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.37 - 1.7
3 (m, 10H)
b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンを反応させ、実
施例2.2に従って調製して、72.3mg(0.19mmol、52%)の3−シクロ
ブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジ
ン−1,10(2H,5H)−ジオンを得た。
ESI−MS[M+H]+ 350.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.67。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.37 (dt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.85 (s,
3H), 3.77 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 2
H), 2.37 - 1.74 (m, 10H).
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
ソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H
)−ジオン(実施例1.3)及び1mg(7.6μmol)の三塩化アルミニウムの懸濁
液に、20mg(0.15mmol)の1−クロロピロリジン−2,5−ジオンを5分間
かけて分割して加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、3mLの水で希釈し、1時間撹拌した。固体を濾取し、水
で洗浄し、乾燥して、40mg(0.1mmol、69%)の4−クロロ−3−イソプロ
ピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジ
オンを黄色の粉末として得た。
ESI−MS[M+H]+ 365.0;LCMS保持時間[分]、方法A:0.64。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 10.90 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.75 -
7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 2.81 (bs, 1H), 1.30 (d,
J = 7.1 Hz, 6H).
[1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1
,10(2H,5H)−ジオン(実施例1.4)から出発して調製され、20mg(53
□mol、18%)の4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ
[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンをオフホワイトの固体
として得た。
ESI−MS[M+H]+ 379.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.66。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7
.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H
), 3.92 (s, 3H), 3.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.81 (bs, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6
H).
[1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,1
0(2H,5H)−ジオン(実施例1.4)から出発し、20mLのピリジン中の1.0
3g(5.8mmol)の1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン、20mg(0.15
mmol)の三塩化アルミニウム及び mLの酢酸を使用して調製され、1.05g(2
.35mmol、81%)の4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニル
ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンをオフホワイト
の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 423.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.67。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7
.61 - 7.48 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.93
(bs, 1H), 1.30 (bd, J = 7.5 Hz, 6H).
インビトロ試験:CFTR−Y122Xアッセイ
本発明の化合物の活性を、組み換え二重レポーター同質遺伝子Hek293細胞系によ
り検査した(「CFTR−Y122Xアッセイ」)。操作されたレポーター構築物は、C
FTRクラスI突然変異患者における一般的なY122X PTC突然変異に対応する1
8bp配列ストレッチを含有した(Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)を参照
すること)。CFTRタンパク質の122位のチロシン(Y)の代わりに、TGA停止コ
ドンは、対応するmRNAのオープンリーディングフレーム(Y122X)を中断する。
このTGA停止コドントリプレット(ピリミジン塩基シトシンが後に続く)は、ハイスル
ープットスクリーニングの陽性対照として役立つアミドグリコシド仲介翻訳リードスルー
を許容する。対応するTAA停止コドン変種及び野生型非突然変異構築物を、確認及びカ
ウンタースクリーニングに使用した。CFTR配列を、eGFPレポーターと、完全長R
enillaレポーターに縮合している三重mycタグ配列との間にサンドイッチした。
位置させた1つのプレeGFPを含有するイントロン(b−グロビンイントロン)を含む
全ての配列を、フレーム内でクローンした。対応する発現構築物は、同質遺伝子HEK−
R4細胞宿主(Invitrogen Incorp.)に安定して発現し、ブラスチシ
ジン抵抗性により選択された。構築物の同質遺伝子組み込みは、遺伝子量効果を最小限に
し、アッセイの再現性を向上させる。安定して組み込まれた単一細胞由来クローンを選択
し、アミノグリコシド仲介リードスルーのために特徴決定した。最適な増殖特徴及びパロ
モマイシンへの強力な応答(1.5mMのEC50)を有するクローンを、HTSアッセ
イ展開により探求した。Y122Xのリードスルーは、抗ウミシイタケ抗体を使用するウ
エスタンブロット分析及び免疫蛍光により制御して、細胞内局在融合タンパク質をおよそ
65.5kDaで蓄積する。eGFPレポータープレPTC突然変異は、クローンのスク
リーニングにおける遺伝子安定性の視覚的な対照として役立ち、少ない量の融合タンパク
質のタンパク質分解を最小限にする。このアッセイにおいて、化合物濃度は10μMであ
った。小型1536ウェルフォーマットにより、2000個の細胞を4μ/ウェルで分配
し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。40nlの化合物を細胞に配置
し、対照ウェルは1ulのパロモマイシン(Paramomycin)を含有し、14.4mMの最
終濃度を有した。化合物を24時間インキュベートした。Renilla Glo基質(
2.5ul)を加え、プレートを遠心分離し、多様な読み取り機を使用して発光測定の処
理を行った。活性の計算は、方程式:A1(%)=100*(S−NC)/(AC−NC
)を使用して行い、ここで、AC、NC及びSは、活性対照(刺激緩衝液の注入=100
%刺激)、中性対照(Iloprost EC10を含む緩衝液注入)及びスクリーニン
グ試料(S)に対応する。NCは、0%の活性に対応し、一方、ACは、100%の活性
である(14mMのパロモマイシン)。偽陽性人工産物を確認時に取り外し、同じアッセ
イフォーマットを使用して確証スクリーニングを行い、続いてそれぞれの野生型構築物(
PTC突然変異を有さない)細胞モデルを使用してカウンタースクリーニングを行った。
化合物は、100μMの化合物濃度まで試験した。
ードスルーを促進することを示している。
て上記の用量範囲で試験し、パロモマイシン基準活性の僅か5%未満に達する抑制が見ら
れた。
7−イソプロピル−3−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−3,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]
ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン。
7−イソプロピル−3−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン
7−イソプロピル−3,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]
ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン
ではない。
本発明の化合物の活性を、患者由来線維芽細胞において検査した。遺伝子型同定細胞は
Coriell Institute(#GM00798)由来のものであり、エクソン
9のヌクレオチド1293にインフレームホモ接合体TGGからTAGへの変化を含有し
、これはW402X突然変異をもたらす。W402X突然変異は、機能性欠失突然変異を
引き起こす、最も一般的なハーラー症候群の1つである。遺伝子型同定患者の60〜70
%は、Q70X及び/又はW402Xに突然変異を含有し、重篤なMPSI患者と分類さ
れる。このTAG停止コドントリプレットは、化合物試験の際に活性制御として役立つ、
アミノグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。W402Xのリードスルーは、アル
ファ−L−イズロニダーゼ活性を回復し、そのことは、リソソーム蓄積グリコサミノグリ
カンの除去をもたらす。イズロニダーゼ発現は、Taqman PCR(C)によっても
、化合物刺激を伴わない酵素活性又はELISAの方法によっても検出することができな
かった。化合物を、濃度応答様式で試験した。したがって、384ウェルプレートにおけ
る5000個の患者細胞/40ul/ウェルを使用した。化合物の希釈物は、新たに調製
した10mMの化合物保存溶液由来のものであった。最高濃度は、20uMであり、続い
て1:3.16で希釈した(8ポイント希釈、n=4)。最終DMSO濃度は、0.5%
未満であり、試験して、細胞の生存度、増殖及びリードスルーに対して影響を与えなかっ
た。細胞を8日間インキュベートし、1つの細胞培地及び化合物を3日目に交換した。そ
の後、細胞培地を取り除き、細胞を溶解した(0.4Mのギ酸ナトリウム、0.1%のN
aN3、0.9%のNaCl、0.2%のTriton、pH3.5)。細胞溶解産物に
おいて回復されたアルファ−L−イズロニダーゼ活性は、48時間のインキュベーション
後の蛍光4−MUイズロニド基質(5ulの0.4mM 4メチルウンベリフェリルアル
ファ−L−イズロニド/ウェル)を用いて測定した。パロモマイシンを基準対照として使
用した(14mM=100%対照)。結果を下記の表3に示し、化合物がハーラー症候群
の治療に使用できることを示唆している。
なお、本発明には、以下の実施形態が包含されるものとする。
[1]遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物
[式中、
a)R 1 は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 1 −R 8 であり、−X 1 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 9 )−であり、R 9 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 8 は、R 10 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R 1 は、
であり、ここでフェニル環は、アスタリスクを付けた結合を介して結合しており;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、前記C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R 1 は、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環は、C 1〜3 アルキルにより置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 及びR 5 は、独立して水素、C 1 〜C 3 アルキルから選択され;
又は
R 4 及びR 5 は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R 19 により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
− R 20 により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
から選択される環を形成し;
R 19 及びR 20 は、独立してハロゲン、C 1 〜C 3 アルキルから選択され;
R 21 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 23 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は
R 3 及びR 21 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 22 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アルコキシ若しくはC 1〜4 ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、前記C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜4 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 6 、R 11 、R 17 及びR 23 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、前記C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は同じ環原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 及びR 23 は、一緒になって、オキソであり;
又は同じ環炭素原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 及びR 23 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 7 、R 10 、R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、前記C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 若しくはR 16 は、一緒になって、オキソであり;
又は同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 若しくはR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 24 は、水素又はハロゲンである]。
[2]
である、[1]に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(Ia’)の化合物。
[3]
である、[1]に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(Ib)の化合物。
[4]R 1 がフェニルであり;
R 12 が、出現ごとに水素であり;
R 2 が、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
[1]〜[3]のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
[5]R 1 が、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環が、C 1〜3 アルキルにより置換されていてもよく;
R 2 が、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、[1]〜[3]のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
[6]R 1 が、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 が、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 が、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、[1]〜[3]のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
[7]3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
7−イソプロピル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−イソプロピル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−1,2,3−トリメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−シクロブチル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−シクロブチル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−シクロブチル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
6−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;及び
4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]に記載の化合物。
[8]治療有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[9]治療有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ。
[10]医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[11]ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[12]対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物を、前記対象に投与することを含む、方法。
[13]対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
[14]前記疾患が、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される、[13]に記載の方法。
Claims (14)
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物
a)R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は
、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキル
であり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)
−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若
しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環
系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、
前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1は、
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C
1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4ア
ルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−
C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アル
コキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4ア
ルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロ
アルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介
して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回
を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1は、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択さ
れる環であり、前記環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R1
5)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16によ
り1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、
C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3
アルキルであり;
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
又は
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香
族炭素環、
− R20により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択され;
R21は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1
〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4ア
ルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ
(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロ
ゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は
、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R2
3により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は
R3及びR21は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロ
ゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、
アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜
4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、
C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原
子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、前記C3〜4シクロアルキル
は、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜4シクロ
アルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR23は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロ
キシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C
1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜
4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミ
ノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合して
いてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて
置換されていてもよく;
又は同じ環原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、一緒になって、オ
キソであり;
又は同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、前記炭素原子
と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4ア
ルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、
前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合して
いてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて
置換されていてもよく;
又は同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13若しくはR16は、一緒になっ
て、オキソであり;
又は同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13若しくはR16は、前記炭素原
子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素又はハロゲンである]。 -
化合物。 -
合物。 - R1がフェニルであり;
R12が、出現ごとに水素であり;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’
)の化合物。 - R1が、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、
前記環が、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキ
ルであり;
又はR2が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、
窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環
系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’
)の化合物。 - R1が、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸
素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R
6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2が、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキル
であり;
又はR2が、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環
系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、
前記環系が、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’
)の化合物。 - 3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2
H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2
H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチ
リジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
7−イソプロピル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,
5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]
ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−イソプロピル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,
9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]
ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]
ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,
6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H
−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−1,2,3−トリメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−
4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5
(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ
[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,
6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]
ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,
5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチ
リジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−シクロブチル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,
9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]
ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチ
リジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−シクロブチル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−シクロブチル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチ
リジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
6−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,1
0(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,1
0(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリ
ジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン
−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]
ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジ
ン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6
]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−
1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;及び
4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナ
フチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物
。 - 治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容され
る担体とを含む、医薬組成物。 - 治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含
む、組合せ。 - 医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜
7のいずれかに記載の化合物。 - ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、遊離形態
又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - 対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の、遊離
形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を、前
記対象に投与することを含む、方法。 - 対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、
治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜7のいずれかに
記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記疾患が、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋
ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠
失が原因の癌から選択される、請求項13に記載の方法。
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