EA030374B1 - Производные нафтиридиндиона - Google Patents

Производные нафтиридиндиона Download PDF

Info

Publication number
EA030374B1
EA030374B1 EA201692270A EA201692270A EA030374B1 EA 030374 B1 EA030374 B1 EA 030374B1 EA 201692270 A EA201692270 A EA 201692270A EA 201692270 A EA201692270 A EA 201692270A EA 030374 B1 EA030374 B1 EA 030374B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dione
naphthyridine
isopropyl
cyclobutyl
methyl
Prior art date
Application number
EA201692270A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692270A1 (ru
Inventor
Юрген Райнхардт
Нико Шмидеберг
Карстен Шпанка
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201692270A1 publication Critical patent/EA201692270A1/ru
Publication of EA030374B1 publication Critical patent/EA030374B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы соединений; к содержащей его фармацевтической композиции, его применению для лечения кистозного фиброза или мукополисахаридоза I.

Description

Изобретение относится к соединению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы соединений; к содержащей его фармацевтической композиции, его применению для лечения кистозного фиброза или мукополисахаридоза I.
030374 Β1
030374
Настоящее изобретение относится к производным нафтиридиндионов, к их получению, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их лекарственным средствам.
Многие генетические заболевания человека вызваны нонсенс-мутациями (см. КееБид е! а1., ΥΙΚΕκ Ρ.ΝΛ. 2011, 2, 837-852; Ыпбе е! а1., Тгеибк ίη СеиеЬск, 2008, 24(11), 552-563; и Коке е! а1., РЬагтасо1оду & ТйегареиЬск, 2012, 136(2), 227-266).
Нонсенс-мутация представляет собой генетическую мутацию, приводящую к трансформации смыслового кодона в кодон преждевременной терминации (здесь и далее РТС) выше нормального кодона терминации.
Эукариотическими кодонами терминации являются ИЛА, ИАС или ИСА.
Нормальный кодон терминации останавливает трансляцию гена и обеспечивает синтез полноразмерного белка дикого типа. РТС препятствует синтезу такого белка дикого типа и приводит к образованию усеченных, во многих случаях, неактивных белков. Полученное в результате частичное/полное отсутствие белка приводит к патологии заболевания, вызванного такой нонсенс-мутацией.
Нонсенс-мутации внутри рамки считывания, например, единичные замены нуклеиновой кислоты, трансформирующие один кодон в РТС, или мутации со сдвигом рамки считывания, например, единичные вставки/делеции нуклеиновой кислоты, трансформирующие подвергающийся воздействию кодон в РТС.
Соединение, способное подавлять эффект нонсенс-мутации, в настоящем описании называется "супрессором нонсенс-мутации".
Одним механизмом подавления эффекта нонсенс-мутаций является увеличение скорости событий сквозного прочитывания во время трансляции. Соединение с таким механизмом действия в настоящем описании называется "активатором сквозного прочитывания". В событии сквозного прочитывания аминоацил-тРНК, являющаяся почти идентичной, используется для перекодирования кодона терминации в смысловой кодон. В условиях, лежащих в основе, перекодирование РТС в смысловой кодон происходит менее чем в 1% трансляционных событий, тогда как подавление нормального стоп-кодона происходит с частотой <0,1%. Аминокислоты, вставленные путем перекодирования, не обязательно будут идентичны соответствующим аминокислотам белка дикого типа, однако, аминокислотные замены являются функционально допустимыми. Таким образом, белок, продуцируемый путем активации сквозного прочитывания, может обладать активностью, очень сходной с белком дикого типа. Следовательно, путем увеличения скорости РТС-перекодирования достаточно функционально активный белок может быть восстановлен для обеспечения терапевтического преимущества для пациентов с нонсенс-мутацией.
Другим механизмом для подавления эффекта нонсенс-мутаций является ингибирование опосредованного нонсенс-мутацией разрушения мРНК (ΝΜΌ). Соединение, имеющее такой механизм действия, в настоящем описании называется "ингибитором ΝΜΌ". ΝΜΌ регулирует общий уровень РТС-несущих транскриптов: оно выявляет и разрушает такие транскрипты для предотвращения синтеза усеченных белков, которые могут быть нефункциональными или вредными, вследствие доминантно-негативных эффектов или эффектов приобретения функции. Ингибирование ΝΜΌ увеличивает число доступных транскриптов, которые также могли являться механизмом восстановления достаточно функционально активного белка для терапевтического эффекта.
Соединениями, описанными в качестве супрессоров нонсенс-мутации, являются некоторые аминогликозидные антибиотики, например, в ΥΘ 2007113841, некоторые 1,2,4-оксадиазолбензойные кислоты, например, в ΥΘ 2004091502, и соединение, более известное как амлексанокс (ΥΘ 2012016930).
В ΥΘ 2009086303 описываются агенты для увеличения продолжительности жизни. В ΥΘ 96/28444 описываются соединения дигидропиримидохинолинона в качестве ингибиторов тирозинкиназы.
Другие производные пиридопиримидиндиона описаны в ΥΘ 199208719, в ЗуШНеОс СоттишсаЬоик, 1999, 29(22), 3919-3937, в Μο^ΐκΜ^ £иег СНеипе. 1996, 127(8/9), 917-925.
Супрессоры нонсенс-мутаций считаются применимыми при лечении целого ряда заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями. Известными примерами заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, являются заболевания, вызванные нонсенс-мутациями в лизосомальных ферментах, например, мукополисахаридоз I (синдром Гурлера), вызванный нонсенс-мутациями в Ь-Ь-идуронидазе; гемофилия А или гемофилия В, вызванная нонсенс-мутациями в факторах коагуляции 7, 8 или 9; кистозный фиброз, вызванный нонсенс-мутациями в хлорном канале СРТК; заболевания, вызванные нонсенс-мутациями в структурных белках, например, мышечная дистрофия Дюшена или Беккера, вызванная нонсенсмутациями в дистрофине; или злокачественное заболевание, вызванное нонсенс-мутациями в АРС или р53.
Существует необходимость в обеспечении новыми супрессорами нонсенс-мутаций, которые являются хорошими кандидатами в лекарственные средства. В частности, предпочтительные соединения должны быть эффективными супрессорами нонсенс-мутаций, при этом демонстрируя незначительную эффективность в исследованиях других лекарственных мишеней, например, СРСК или в исследованиях ионных каналов. Они должны демонстрировать низкое связывание с белками плазмы. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть достаточно метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными и де- 1 030374
монстрировать небольшое количество побочных эффектов. Более того, идеальный кандидат лекарственного средства будет способен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко объединяться со вспомогательным веществом для получения лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой супрессоры нонсенс-мутаций и, следовательно, являются потенциально пригодными при лечении целого ряда заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, в частности, в тех случаях, когда заболевание выбрано из гемофилии А, гемофилии В, кистозного фиброза, мукополисахаридоза I, мышечной дистрофии Дюшена, мышечной дистрофии Беккера, потери АРС, вызванной злокачественным заболеванием, и потери р53, вызванной злокачественным заболеванием.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
где:
а) Κι представляет собой 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом Κ6;
Κ2 представляет собой С2-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом Κ7;
или К2 представляет собой -Χ1-Κ8; -Х1- представляет собой -Ο-, -δ- или -Ν(Κ9)-; Κ9 представляет собой водород или С1-4алкил и К8 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом Κ10;
или К2 представляет собой 3-7-членную моноциклическую ароматическую, насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом Κ11; или
а) Κ1 представляет собой
где фенильное кольцо присоединено через связь, обозначенную звездочкой;
каждый Κ12 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4 гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
Κ2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом Κ13;
или К2 представляет собой -Χ2-Κ14; -Х2- представляет собой -Ο-, -δ- или -Ν(Κ15)-; Κ15 представляет собой водород или С1-4алкил и Κ14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом Κ16;
или К2 представляет собой 3-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом Κ17; или
Ь) Κ1 представляет собой кольцо, выбранное из пирролила, пиразолила, тиофенила или пиридин-2ила, указанное кольцо может быть замещено С1-3алкилом;
Κ2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом Κ13;
или К2 представляет собой -Χ2-Κ14; -Х2- представляет собой -Ο-, -δ- или -Ν(Κ15)-; Κ15 представляет собой водород или С1-4алкил и Κ14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен одно- 2 030374
кратно или более одного раза радикалом К16;
или К2 представляет собой 3-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К17;
К3 представляет собой водород или-СН2К18;
К18 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-6алкенил, С3-6циклоалкил, С1-3алкокси-С1-3алкил, гидрокси-С1-3алкил или амино-С1-3алкил;
К4 и К5 независимо выбраны из водорода, С1-С3-алкила;
или К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют кольцо, которое выбрано из
5-7-членного моноциклического неароматического карбоциклического кольца, которое может быть замещено однократно или более одного раза радикалом К19;
тиофенового кольца, которое может быть замещено однократно радикалом К20;
, которое конденсировано с остальной молекулой посредством связи, обозначенной двумя
звездочками;
К19 и К20 независимо выбраны из галогена, С1-С3-алкила;
К21 представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламино-С1-4алкил,
ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино;
или 3-7-членную моноциклическую ароматическую, насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где указанная кольцевая система может быть присоединена напрямую или через С1-2алкилен и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К23;
или К3 и К21, взятые вместе, представляют собой -СН2-СН2-;
К22 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламино-С1-4алкил,
ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-4алкокси или С1-4галогеналкокси; или С3-4циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-4циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-4циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
К6, К11, К17 и К23, каждый независимо, представляют собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
или два К6, К.ц, К17 и К23 на одном и том же атоме кольца вместе представляют собой оксо;
или два Кб, К.ц, К17 и К23 на одном и том же углеродном атоме кольца вместе с указанным углеродным атомом образуют С3-6циклоалкил;
К7, К10, К13 и К16, каждый независимо, представляют собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
или два К7, К10, К13 или К16 на одном и том же атоме углерода вместе представляют собой оксо; или два К7, К10, К13 или К16 на одном и том же атоме углерода вместе с указанным атомом углерода
образуют С3-6циклоалкил;
К24 представляет собой водород или галоген.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
- 3 030374
где:
а) Κι представляет собой 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом Ке;
К2 представляет собой С2-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К7;
или К2 представляет собой -Х1-К8; -Х1- представляет собой -0-, -8- или -Ν(Κ9)-; К9 представляет собой водород или С1-4алкил и К8 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К10;
или К2 представляет собой 3-7-членную моноциклическую ароматическую, насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К11; или
а) К1 представляет собой
где фенильное кольцо присоединено через связь, обозначенную звездочкой;
каждый К12 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4 гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
К2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К13;
или К2 представляет собой -Х2-К14; -Х2- представляет собой -0-, -8- или -Ν(Κ15)-; К15 представляет собой водород или С1-4алкил и К14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К16;
или К2 представляет собой 3-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К17; или
а) К1 представляет собой кольцо, выбранное из пиразолила, тиофенила или пиридин-2-ила, указанное кольцо может быть замещено С1-3алкилом;
К2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К13;
или К2 представляет собой -Х2-К14; -Х2- представляет собой -0-, -8- или -Ν(Κ15)-; К15 представляет собой водород или С1-4алкил и К14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К16;
или К2 представляет собой 3-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К17;
К3 представляет собой водород или -СН2К18;
К18 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-6алкенил, С3-6циклоалкил, С1-3алкокси-С1-3алкил, гидрокси-С1-3алкил или амино-С1-3алкил;
К4 и К5 независимо выбраны из водорода, С1-С3-алкила;
или К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют кольцо, которое выбрано из
5-7-членного моноциклического неароматического карбоциклического кольца, которое может быть замещено однократно или более одного раза радикалом К19;
тиофенового кольца, которое может быть замещено однократно радикалом К20;
κ2ΐ , которое мо ченной двумя звездочками;
, которое может быть конденсировано с остальной молекулой посредством связи, обозна- 4 030374
К19 и К20 независимо выбраны из галогена, СгС3-алкила;
Κ2ι представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламино-С1-4алкил,
ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино;
или 3-7-членную моноциклическую ароматическую, насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где указанная кольцевая система может быть присоединена напрямую или через С1-2алкилен и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К23;
или К3 и К21, взятые вместе, представляют собой -СН2-СН2-;
К22 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламино-С1-4алкил,
ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-4алкокси или С1-4галогеналкокси либо С3-4циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-4циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-4циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
К6, К11, К17 и К23, каждый независимо, представляют собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
или два К6, К11, К17 и К23 на одном и том же атоме кольца вместе представляют собой оксо;
или два К6, К11, К17 и К23 на одном и том же углеродном атоме кольца вместе с указанным углеродным атомом образуют С3-6циклоалкил;
К7, К10, К13 и К16, каждый независимо, представляют собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
или два К7, К10, К13 или К16 на одном и том же атоме углерода вместе представляют собой оксо; или два К7, К10, К13 или К16 на одном и том же атоме углерода вместе с указанным атомом углерода
образуют С3-6циклоалкил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое представляет собой
где К1, К2, К3, К21, К22, К24 определены в настоящем описании для соединения формулы (I').
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) в свободной форме
или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое представляет собой
где К1, К2, К3, К21 и К22 определены в настоящем описании для соединения формулы (I).
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (1Ь) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое представляет собой
- 5 030374
где Κι, К2, К3, К4 и К5 определены в настоящем описании для соединения формулы (I).
Если не определено иное, термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы (I), (I'), (1а), (1а') и (1Ь); солям этих соединений; гидратам или сольватам этих соединений и/или солям; а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры), таутомерам и изотопно меченым соединениям (включая дейтериевые замены); а также по природе образуемые группы (например, полиморфы, сольваты и/или гидраты).
Если не указано иное, выражения, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения.
"Алкил" представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и, например, может представлять собой метил, этил, н- или изопропил либо н-, изо-, втор- или трет-бутил; С2-7алкил предпочтительно представляет С2-4алкил с прямой или разветвленной цепью, особенно предпочтительно этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. С1-4алкил предпочтительно представляет С1-3алкил с прямой или разветвленной цепью, особенно предпочтительно метил, этил, н-пропил и изопропил.
Каждая алкильная часть "алкокси", "галогеналкила", "гидроксиалкила", "аминоалкила", "алкоксиалкила" и т.д. будет иметь такое же значение, как описано в указанном выше определении "алкила", особенно в отношении линейности и предпочтительного размера, если размер дополнительно не определен.
"С3-6циклоалкил" представляет насыщенную алициклическую группу, имеющую от трех до шести атомов углерода. Этот термин относится к таким группам, как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Заместитель, являющийся замещаемым "однократно или более одного раза", например, как определено применительно к Κ1, предпочтительно замещен одним-тремя заместителями. Таким образом, "однократно или более одного раза" включает, но не ограничивается, один, два или три заместителя.
Г алоген в основном представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром. Галогеналкильные группы предпочтительно имеют длину цепи от 1 до 4 атомов углерода и, например, представляют собой фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, пентафторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил или 2,2,3,4,4,4-гексафторбутил.
В контексте настоящего изобретения определение Κ1 как "5-7-членной моноциклической насыщенной или ненасыщенной неароматической кольцевой системы, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов" охватывает 5-7-членные моноциклические неароматические углеводородные группы и гетероциклические кольцевые системы одинакового размера.
В контексте настоящего изобретения определение К2 или К4 как "3-7-членной моноциклической ароматической, насыщенной или ненасыщенной неароматической кольцевой системы, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов" охватывает 3-7-членные моноциклические ароматические или неароматические углеводородные группы и ароматические или неароматические гетероциклические кольцевые системы того же размера.
Примерами гетероциклических кольцевых систем являются пиррол, пирролин, пирролидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, триазол, триазолин, триазолидин, тетразиол, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, оксадиазол, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, тиадиазол, тиадиазолин, тиадиазолидин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, триазин, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, оксазин, тиазин, морфолин.
Соединения формулы (I'), (I), (1а'), (1а) или (1Ь) могут существовать в оптически активной форме или в форме смесей оптических изомеров, например в форме рацемических смесей или диастереомерных смесей. В частности, асимметричный атом (атомы) углерода может находиться в соединениях формулы (I'), (I), ^а'), ^а) или ^Ь) или их солях. Если в настоящем описании не представлено иное, все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.
В контексте настоящего изобретения термин "изомеры" относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются расположением и конфигурацией атомов. Также, в контексте настоящего изобретения термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которая может существовать для заданного соединения по настоящему изобретению и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен в хиральном центре атома углерода.
- 6 030374
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством не совпадения при наложении на их зеркальное отражение, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются совпадающими при наложении на их зеркальное отражение. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы этого соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, где это целесообразно. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с К-δ системой Кана-Ингольда-Прелога. В тех случаях, когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть определена либо К, либо δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Ό-линии натрия. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или более асимметричных центров и, таким образом, могут давать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены, в понятиях абсолютной стереохимии, как (К)- или (δ)-. Если в настоящем описании не представлено иное, считается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, в том числе, рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)и (δ)- изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с помощью общепринятых методик.
Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в Е или Ζ конфигурации.
Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, этот циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию.
Любой асимметричный атом (например, углерод, или подобный) соединения (соединений) по изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (δ)- или (К^)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток, или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или ^-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, находиться в цис-^)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно, в контексте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основе физикохимических различий компонентов, на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основная часть, таким образом, может быть использована для разделения соединений по изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой. Дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС), используя хиральный адсорбент.
В зависимости от определения заместителя соединения формулы (I'), (I), (1а'), (1а) или (ГЬ) могут встречаться в различных таутомерных формах. Все таутомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.
Например, соединения формулы (I), в которых К1, К2, К4 и К5 определены под формулой (I), и К3 представляет собой водород, могут существовать в таутомерных формах ^-1), ^-2) или ^-3):
- 7 030374
или основно-аддитивной соли соединения по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Соединения по изобретению могут быть способны формировать кислые и/или основные соли благодаря присутству амино и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основных или кислых групп, посредством обычных химических способов. В основном такие соли могут быть получены путем взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания или путем взаимодействия этих соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси того и другого. В основном использование неводной среды, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным, при наличии соответствующей возможности. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Кеттдоп'в РНагтасси11са1 Баепсев", 20ι1ι еб., Маек РиЪНвЫпд Сотрапу, ЕазЮп. Ра. (1985); и в "НапбЪоок оГ Ркагтасеи11са1 8а11з: Ргорегбев, 8е1ес1юп. апб Иве" под редакцией 81а1б и ^егтЩк (^беу-УСН, ^еткетт Сегтапу, 2002).
В тех случаях, когда как основная группа, так и кислая группа присутствуют в одной и той же молекуле, соединения по настоящему изобретению также могут формировать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Любая формула, приведенная в настоящем описании, также предназначена для представления немеченых форм, а также изотопно меченых форм этих соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, обозначенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р 31Р, 32Р, 358, 36С1, 1251 соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно меченые соединения, как определено в настоящем изобретении, например, те, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или те, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно меченые соединения применимы в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетических реакций (например, с 2Н или 3Н), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), в том числе, анализы тканевого распределения лекарственных средств или субстрата, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18Р меченое соединение может быть особенно предпочтительным для РЕТ или 8РЕСТ исследований. Изотопно-меченые соединения формулы (I'), (I), (1а'), (1а) или (1Ъ) обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в сопровождающих примерах и получениях, используя соответствующие изотопно-меченые реагенты вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Далее, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или Ό), предоставляет определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полужизни ш У1уо или требований сниженной дозы или улучшения терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I'), (I), (1а'), (1а) или (1Ъ). Концентрация такого более тяжелого изотопа, особенно дейтерия, может быть определена посредством фактора изотопного обогащения. Термин "фактор изотопного обогащения" в контексте настоящего изобретения означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе определенного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению представляет собой обозначенный атом дейтерия, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97%
- 8 030374
включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, в которых растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещен, например, О2О. й6-ацетон, й6ΌΜ8Θ.
Соединения по настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут быть способны к формированию сокристаллов с подходящими образователями со-кристаллов. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I'), (I), (1а'), (1а) или (1Ь) известными способами образования сокристаллов. Такие способы включают измельчение, нагревание, косублимацию, совместное плавление или контактирование в растворе соединений формулы (I'), (I), (1а'), (1а) или (1Ь) с образователем со-кристаллов в условиях кристаллизации и выделения образовавшихся таким образом со-кристаллов. Подходящие образователи со-кристаллов включают те, которые описаны в \УО 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к со-кристаллам, содержащим соединение формулы (I'), (I), (Ш'), (Ш) или (Щ).
В настоящем изобретении также рассматривается применение пролекарств соединений по настоящему изобретению, которые превращаются ίη νΐνο в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически модифицировано посредством ίη νΐνο физиологического действия, такого как гидролиз, метаболизм и подобное, в соединение по изобретению после введения пролекарства пациенту. Возможность применения и методики, используемые при получении и применении пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области. Пролекарства могут быть теоретически разделены на две неисключительные категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. См. ТЬе Ргасйсе οί Мейюша1 СЬет181гу, СЬ. 31-32 (Ей. ХУсгтиОг Лсайетю Рге88, 8ап П1едо, СаНГ., 2001).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в том числе, их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или преднамеренно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются те, которые обычно используют в области фармацевтики, которые, как известно, являются нетоксичными для реципиента, например, вода, этанол и подобные. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Соединения по изобретению, в том числе, их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или преднамеренно образовывать полиморфы.
В настоящем изобретении описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Будет признано, что признаки, описанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Определение заместителей применяется к соединениям формулы (I), (I'), (Ш), (Ш') и (ГЬ) в зависимости от конкретного случая.
Определение заместителей применяется к конечным продуктам, а также для соответствующих промежуточных соединений.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше.
Вариант осуществления 2. Соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано выше.
Вариант осуществления 3. Соединение формулы (Ш') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 1, как описано выше.
Вариант осуществления 4. Соединение формулы (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 2, как описано выше.
Вариант осуществления 5. Соединение формулы (Щ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, как описано выше.
Вариант осуществления 6. Соединение формулы (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 4, где:
а) Κι представляет собой 5-6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом Кб;
К2 представляет собой С2-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К7;
или К2 представляет собой -Χι-Κ8; -Х1- представляет собой -О-, -8- или -Ν(Κ9)-; К9 представляет собой водород или С1-4алкил и К8 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно
- 9 030374
или более одного раза радикалом К10;
или К2 представляет собой 3-5-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К11; или
Ь) К1 представляет собой
где фенильное кольцо присоединено через связь, обозначенную звездочкой;
каждый К12 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
К2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К13;
или К2 представляет собой -Х2-К14; -Х2- представляет собой -0-, -8- или -Ы(К15)-; К15 представляет собой водород или С1-4алкил и К14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К16;
или К2 представляет собой 3-5-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К17; или
с) К1 представляет собой кольцо, выбранное из пиразолила, тиофенила или пиридин-2-ила, указанное кольцо может быть замещено С1-3алкилом;
К2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К13;
или К2 представляет собой -Х2-К14; -Х2- представляет собой -0-, -8- или -Ы(К15)-; К15 представляет собой водород или С1-4алкил и К14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К16;
или К2 представляет собой 3-5-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К17;
К3 представляет собой водород или -СН2К18;
К18 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-6алкенил, С3-6циклоалкил, С1-3алкокси-С1-3алкил, гидрокси-С1-3алкил или амино-С1-3алкил;
К21 представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламино-С1-4алкил,
ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино;
или 3-7-членную моноциклическую ароматическую, насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, где указанная кольцевая система может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К23;
или К3 и К21, взятые вместе, представляют собой -СН2-СН2-;
К22 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или С1-4алкокси; или С3-4циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-4циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен;
К6, К.ц, К17 и К23 каждый независимо представляет собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
или два К6, К.ц, К17 или К23 на одном и том же атоме кольца вместе представляют собой оксо;
- 10 030374
или два К6, К.ц, К17 или К23 на одном и том же углеродном атоме кольца вместе с указанным углеродным атомом образуют С3-6циклоалкил;
К7, К10, К13 и К16, каждый независимо, представляют собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещена однократно или более одного раза галогеном;
или два К7, К10, К13 или К16 на одном и том же атоме углерода вместе представляют собой оксо; или два К7, К10, К13 или К16 на одном и том же атоме углерода вместе с указанным атомом углерода
образуют С3-6циклоалкил.
Вариант осуществления 7. Соединение формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (ГЪ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где К1 представляют собой
где фенильное кольцо присоединено через связь, обозначенную звездочкой;
каждый К12 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, амино-С1-4алкил, С1-4алкиламиноС1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-4алкиламино или ди(С1-4алкил)амино; или С3-6циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-6циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен и где С3-6циклоалкил может быть замещен однократно или более одного раза галогеном;
К2 представляет собой С2-7алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К13;
или К2 представляет собой -Х2-К14; -Х2- представляет собой -0-, -8- или -Ы(К15)-; К15 представляет собой водород или С1-4алкил и К14 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К16;
или К2 представляет собой 3-5-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К17.
Вариант осуществления 8. Соединение формулы (I), (I'), (Га), (Га') или (ГЪ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 7, где каждый К12 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4алкокси или С3-6циклоалкил.
Вариант осуществления 9. Соединение формулы (I), (I'), ^а), ^а') или (ТЪ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 8, где каждый К12 представляет собой водород.
Вариант осуществления 10. Соединение формулы (I), (I'), ^а), ^а') или (ТЪ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где
К1 представляет собой 5-6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом; и
К2 представляет собой С2-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К7;
или К2 представляет собой -Х1-К8; -Х1- представляет собой -0-, -8- или -Ы(К9)-; К9 представляет собой водород или С1-4алкил и К8 представляет собой С1-6алкил, который может быть замещен однократно или более одного раза радикалом К10;
или К2 представляет собой 3-5-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом К.ц.
Вариант осуществления 11. Соединение формулы (I), (I'), ^а), ^а') или (ТЪ) в свободной форме или в
форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 10, где каждый К6
независимо представляет собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, С1-4алкил, С1-4галогеналкил,
С1-4алкокси или С3-6циклоалкил.
- 11 030374
Вариант осуществления 12. Соединение формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где К1 представляет собой пиразолил.
Вариант осуществления 13. Соединение формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 12, где К1 представляет собой пиразол-3-ил.
Вариант осуществления 14. Соединение формулы (I), (I'), (Ш), (Га') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 12 или 13, где К! замещен метилом.
Вариант осуществления 15. Соединение формулы (I), (I'), (Ш), (Ш') или (Ш) в соответствии с вариантом осуществления 12 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где Κι представляет собой пиразол-5-ил.
Вариант осуществления 16. Соединение формулы (I), (I'), (Ш), (Та') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 15, где Κι представляет собой пиразол-5-ил, который является незамещенным.
Вариант осуществления 17. Соединение формулы (I), (I'), (Ш), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где Κ1 представляет собой тиофенил.
Вариант осуществления 18. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 17, где Κ1 представляет собой тиофен-3-ил.
Вариант осуществления 19. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где Κ1 представляет собой пиридин-2-ил.
Вариант осуществления 20. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где К2 представляет собой С2-6алкил.
Вариант осуществления 21. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 20, где Κ2 представляет собой н-пропил.
Вариант осуществления 22. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 20, где Κ2 представляет собой изопропил.
Вариант осуществления 23. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где К2 представляет собой -ХуК8; -Х1- представляет собой -О- или -§- и К8 представляет собой С1-6алкил.
Вариант осуществления 24. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где К2 представляет собой -ХуК8; -X!- представляет собой -Ы(К9)-; К9 представляет собой П-4алкил и К8 представляет собой С1-6алкил.
Вариант осуществления 25. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где К2 представляет собой 3-5-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена однократно или более одного раза радикалом Кп; каждый Кп независимо представляет собой галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, П-4алкил, П-4алкокси или С3-6циклоалкил.
Вариант осуществления 26. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 25, где К2 представляет собой циклопропил.
Вариант осуществления 27. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 25, где К2 представляет собой циклобутил.
Вариант осуществления 28. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 25, где К2 представляет собой циклопентил.
Вариант осуществления 29. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К3 представляет собой водород или -СН2К18; К]8 представляет собой водород, С1-4алкил, С2-6алкенил или С3-6циклоалкил.
Вариант осуществления 30. Соединение формулы (I), (I'), Па), Па') или ПЬ) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 29, где К3 пред- 12 030374
ставляет собой водород.
Вариант осуществления 31. Соединение формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 29, где К3 представляет собой -СН2К18- и К18 представляет собой водород.
Вариант осуществления 32. Соединение формулы (I), (I'), (1а) или (1а') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К3 и К21, взятые вместе, представляют собой -СН2-СН2-.
Вариант осуществления 33. Соединение формулы (I), (I'), Ца) или Ца') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К21 представляет собой водород.
Вариант осуществления 34. Соединение формулы (I), (I'), Ца), (Га') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-33, где К22 представляет собой водород, галоген, гидроксил, циано, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил или С1-4алкокси; или С3-4циклоалкил, где один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, где С3-4циклоалкил может быть присоединен напрямую или через С1-2алкилен.
Вариант осуществления 35. Соединение формулы (I), (I'), Ца), (Та') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 34, где К22 представляет собой водород.
Вариант осуществления 36. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое неароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено однократно или более одного раза радикалом К!9; К!9 выбран из галогена или С1-С3-алкила.
Вариант осуществления 37. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 36, где Кд и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют циклопентильное кольцо.
Вариант осуществления 38. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 36, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют циклогексильное кольцо.
Вариант осуществления 39. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 38, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют циклогексильное кольцо, замещенное однократно С3-С3алкилом.
Вариант осуществления 40. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 36, где Кд и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют циклогексильное кольцо.
Вариант осуществления 41. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют тиофеновое кольцо.
Вариант осуществления 42. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 41, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют тиофеновое кольцо, присоединенное к остальной молекуле, с получением тиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридиндионового соединения.
Вариант осуществления 43. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 41, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют тиофеновое кольцо, присоединенное к остальной молекуле, с получением тиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридиндионового соединения.
Вариант осуществления 44. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 41, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют тиофеновое кольцо, присоединенное к остальной молекуле, с получением тиено[3,4-Ь][1,6]нафтиридиндионового соединения.
Вариант осуществления 45. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 41-44, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют тиофеновое кольцо, замещенное однократно С1-С3-алкилом.
Вариант осуществления 46. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 41-44, где К4 и К5 вместе со связью, к которой они присоединены, образуют незамещенное тиофеновое кольцо.
Вариант осуществления 47. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме
фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К4
представляет собой водород.
Вариант осуществления 48. Соединение формулы (I), (I') или (Ш) в свободной форме или в форме
- 13 030374
фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, где К4 представляет собой метил.
Вариант осуществления 49. Соединение формулы (I), (I') или (1Ь) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 47 или 48, где К5 представляет собой водород.
Вариант осуществления 50. Соединение формулы (I), (I') или (1Ь) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 47 или 48, где К5 представляет собой метил.
Вариант осуществления 51. Соединение формулы (I') в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в соответствии с вариантом осуществления 1, которое выбрано из
З-циклобутил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)диона;
3-циклобутил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
З-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)диона;
3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
8-фтор-3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
8-фтор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
8-хлор-3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
8- хлор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-8-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-5,8-диметил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
9- изопропил-8-фенил-1Н-индоло[1,7-аЬ][1,6]нафтиридин6,7(2Н,8Н)-диона;
7-изопропил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)диона;
7-изопропил-9-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-диона;
7-изопропил-2-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-диона;
7-изопропил-2,9-диметил-6-фенилтиено[2,3Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
6-изопропил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)диона;
6-изопропил-4-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-диона;
6-изопропил-2-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин8,9 (4Н,7Н)-диона;
6-изопропил-2,4-диметил-7-фенилтиено[3,2Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
6-изопропил-3-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-диона;
6-изопропил-З,4-диметил-7-фенилтиено[3,2—
Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
- 14 030374
3-изопропил-2-фенил-6,7,8,9тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Нциклопента[Ь][1,6]нафтиридин-1,9(2Н)-диона;
3-циклобутил-5-метил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Нциклопента[Ь][1,6]нафтиридин-1,9(2Н)-диона;
7-циклобутил-1,2,3-триметил-6-фенил-1,6-нафтиридин4,5(ΙΗ,6Н)-диона;
3-циклобутил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Нциклопента[Ь][1,6]нафтиридин-1,9(2Н)-диона;
7-циклобутил-2,3-диметил-6-фенил-1,6-нафтиридин4,5(ΙΗ,6Н)-диона;
3-циклобутил-5-метил-2-фенил-6,7,8,9тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
7-циклобутил-9-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-диона;
3-циклобутил-2-фенил-6,7,8,9тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
7-циклобутил-2,9-диметил-6-фенилтиено[2,3Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
7-циклобутил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-диона;
7-циклобутил-2-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-диона;
6-циклобутил-4-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-диона;
6-циклобутил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-диона;
6-циклобутил-2,4-диметил-7-фенилтиено[3,2Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
6-циклобутил-2-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-диона;
3-циклобутил-5,8-диметил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-циклобутил-8-фтор-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
- 15 030374
8-хлор-3-циклобутил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-циклобутил-8-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
8- хлор-3-циклобутил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-6-метокси-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
3-циклобутил-8-фтор-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
9- циклобутил-8-фенил-1Н-индоло[1,7-аЬ][1,6]нафтиридин6,7(2Н,8Н)-диона;
3-циклобутил-6-метокси-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-6-метокси-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-циклобутил-6-метокси-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-8-метокси-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
3-изопропил-8-метокси-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
8-гидрокси-3-изопропил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
6-гидрокси-3-изопропил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
3-циклобутил-2-циклопентилЬепго[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-циклобутил-2-циклопентил-5-метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
2-циклопентил-З-изопропилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
2- циклопентил-3-изопропил-5-метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3- циклобутил-2-(пиридин-2-ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3-цикло бутил-5-ме тил-2-(пиридин-2ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
З-циклобутил-2-(пирролидин-1-ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
3- циклобутил-5-метил-2-(пирролидин-1ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
4- хлор-3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона;
4-хлор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона; и
4-бром-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона.
Соединения формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) могут быть получены обычными способами, например, как описано в примерах, которые представляют собой дополнительные аспекты настоящего изобретения. Кроме того, соединения формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) или их предшественники могут быть получены из соединений, которые описаны в примерах, например, восстановлением, окислением и/или другой функционализацией полученных в результате соединений и/или путем расщепления необязательно присутствующей любой защитной группы (групп), и извлечения полученного соединения формулы
- 16 030374
(I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) или предполагаемого предшественника. Реакции могут быть осуществлены в соответствии с общепринятыми способами, например, как описано в примерах. Обработка реакционных смесей и очистка соединений, полученных таким образом, может проводиться в соответствии с известными способами. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены из свободных оснований известным способом, и наоборот. Исходные вещества, например исходные вещества, описанные в примерах, могут быть известными или полученными в соответствии с общепринятыми способами, исходя из известных соединений.
Настоящее изобретение также предусматривает, что соединения формулы (I), (I'), (Ш), Па') или (Ю) могут быть образованы путем биотрансформации ίη νΐνο из пролекарств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим воздействиям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты, или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно, фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
c) со связующими веществами, например силикатом магния и алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; при желании
ά) с дезинтеграторами, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевую солью, или шипучими смесями; и/или
е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
На таблетки может быть нанесено либо пленочное, либо кишечнорастворимое покрытие в соответствии со способами, известными из уровня техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, отдушек, красителей и консервантов, для того, чтобы обеспечить фармацевтически сбалансированные и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или акациевая камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не имеют покрытия или покрытие нанесено известными методами с целью замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, может быть использовано вещество для замедления высвобождения, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерильными и/или могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и содержат около 0,175% или около 1-50% активного ингредиента.
- 17 030374
Подходящие композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с носителем. Носители включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу пациента. Например, устройства для чрескожного введения в виде бандажа, включающего опорный элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителями, при необходимости контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу пациента с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение продолжительного период времени, и средства для крепления устройства к коже.
Подходящие композиции для местного применения, например на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки с помощью аэрозоля или т.п. Такие локальные системы доставки, в частности, будут целесообразны для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Таким образом, они особенно подходят для использования в местных, в том числе косметических, рецептурах, хорошо известных в данной области техники. Такие составы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, вещества, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
В контексте настоящего изобретения местное применение может также может относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Вещества обычно доставляются в виде сухого порошка (либо по отдельности, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или смешанных частиц компонентов, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, пульверизатора или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разрушению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низкой влажностью и в условиях низкой влажности или увлажненности. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и может храниться таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывают с использованием материалов, известных для предотвращения воздействия воды таким образом, что они могут быть включены в соответствующие наборы формуляров. Примеры подходящих упаковок включают в себя, но не ограничиваются ими, герметизированную фольгу, пластик, контейнеры с единичной дозой (например, ампула), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые включают один или несколько агентов, которые снижают скорость, с которой соединение по изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Такие агенты, которые упоминаются здесь как "стабилизаторы", включают в себя, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-буферы, или солевые буферы и т.д.
В контексте настоящего изобретения термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, замедляющие абсорбцию агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители, вещества, подобные этим, и их комбинации, как известно специалисту в данной области (см., например, Ксттфоп! РЬагтасеийса1 Зсюпссу 18Ηι Εά. Маек Ргтйпд Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). За исключением случаев, в которых любой обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предусматривается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют важные фармакологические свойства и, следовательно, используются в качестве фармацевтических препаратов.
Кроме того, соединения формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) могут применяться для исследования заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, например, в качестве соединений как средства для исследования.
В частности, соединения формулы (I), (I'), Ца), Ца') или (ГЬ) I действуют в качестве супрессоров нонсенс-мутаций на встречающиеся РТС, например, на Υ122Χ в мРНК трансмембранного регулятора муковисцидоза (СРТК). Это можно определить ίη νίίτο, например, используя клеточные линии, экспрессирующие конструкции ОРР-СРТК^122Х-Кет11а, описанные в настоящем изобретении.
Соединения по настоящему изобретению, следовательно, могут быть использованы при профилактике, лечении или задержке прогрессирования заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями.
Термин "заболевание, вызванное нонсенс-мутацией" известен в данной области. Этот термин относится к заболеванию, присутствующему у пациентов с нонсенс-мутацией в гене, связанном с этим заболеванием, где нонсенс-мутация вызывает частичную/полную недостаточность белка, что в свою очередь,
- 18 030374
вызывает патологию этого заболевания.
В одном варианте осуществления заболевание выбрано из гемофилии А, гемофилии В, муковисцидоза, мукополисахаридоза I, мышечной атрофии Дюшена, мышечной атрофии Беккера, утраты АРС, вызванной злокачественным заболеванием и утраты р53, вызванной злокачественным заболеванием.
По указанным выше показаниям (состояния и нарушения) соответствующая доза будет варьировать в зависимости, например, от используемого соединения, организма-хозяина, способа введения и природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Однако в основном удовлетворительные результаты у животных, как показано, достигаются при суточной дозе примерно от 0,01 примерно до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно от 0,1 примерно до 10 мг/кг массы тела, например 1 мг/кг. У более крупных млекопитающих, например, у людей, указанная суточная доза находится в диапазоне примерно от 0,1 примерно до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 примерно до 400 мг, наиболее предпочтительно примерно от 10 примерно до 100 мг соединения по изобретению, вводимого для удобства, например, в разделенных дозах, до четырех раз в сутки.
Для использования в соответствии с настоящим изобретением, соединение по изобретению можно вводить в виде одного активного агента или в комбинации с другими активными агентами, любым обычным способом, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий. Комбинация, содержащая соединение по изобретению и другой активный агент, будет называться "комбинацией по изобретению".
Соединение по изобретению может быть объединено с активатором сквозного прочитывания, например, негамицином, КТ13, КТ14, аталуреном или аминогликозидным активатором сквозного прочитывания, например, паромомицином, амкацином, 0418, ΝΒ30, ΝΒ54 или ΝΒ84.
Соединение по настоящему изобретению может быть объединено с ингибитором опосредуемого нонсенс-мутацией разрушения мРНК, например, ΝΜΌΙ-1.
Негамицин, КТ13, КТ14, аталурен, аминогликозидные активаторы сквозного прочитывания и ΝΜΌΙ-1 описаны, например, у Кеейид е1 а1., 'ΨΙΚΕδ ΡΝΑ, 2011, 2, 837-852.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для профилактики заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для задержки прогрессирования заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, вызванного нонсенс-мутацией, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, вызванного нонсенс-мутацией, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I'), (1а), (1а') или (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли, где заболевание выбрано из представленного выше перечня, соответственно гемофилии А, гемофилии В, кистозного фиброза и мукополисахаридоза I (синдром Гурлера).
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ пациента, например, облегчение симптомов, улучшение состояния, замедление или задержку прогрессирования заболевания, или профилактику заболевания, и так далее. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по изобретению, которое при введении пациенту, является эффективным, по меньшей мере, для частичного улучшения, ингибирования, профилактики и/или облегчения заболевания, вызванного нонсенс-мутациями. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по изобретению, которое при введении в клетку или ткань или неклеточный биологический материал или среду, является эффективным, по меньшей мере, для частичного подавления эффекта нонсенс-мутаций.
В контексте настоящего изобретения термин "пациент" относится к животному. Предпочтительно животным является млекопитающее. К пациенту также относятся, например, приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши, рыбы, птицы и подобные. В предпочтительном варианте осуществления пациентом является человек.
В контексте настоящего изобретения термин "ингибирование" или "ингибирующий" относится к уменьшению или подавлению данного патологического состояния, симптома или нарушения, или к значительному снижению фоновой активности биологической активности или процесса.
В контексте настоящего изобретения термин "терапия" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или нарушения (т.е. замедлению или задержке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из их клинических симптомов). В другом варианте осуществления "терапия" или "лечение" относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут быть
- 19 030374
не выражены у пациента. Еще в одном варианте осуществления "терапия" или "лечение" относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизация выраженного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), или к обоим. Еще в одном варианте осуществления "терапия" или "лечение" относится к профилактике или задержке появления или развития или прогрессирования заболевания или нарушения.
Фармацевтическая композиция или комбинация по изобретению может быть в единичной дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для пациента примерно 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций, зависит от типа пациента, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергаемых лечению, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации без труда может определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для профилактики, лечения или ингибирования развития нарушения или заболевания.
Вышеуказанные свойства доз демонстрируются в тестах ίη νίΐτο и ίη νίνο, с использованием предпочтительно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять ίη νίΐτο в форме растворов, например, предпочтительно, водных растворов, и ίη νίνο, в равной степени энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Доза ίη νίΐτο может находиться в диапазоне примерно между 10-3 молярных и 10-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может находиться в диапазоне в зависимости от пути введения, примерно между 0,1-500 мг/кг, или примерно между 1-100 мг/кг.
Активность соединения по изобретению можно оценить с помощью описанных здесь способов ίη νίΐτο и ίη νίνο.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно, либо до, либо после, по меньшей мере одного другого терапевтического агента. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, тем же или другим путем введения, либо совместно в одной и той же фармацевтической композиции.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Экспериментальная часть
Сокращения:
ΝΜΡ - 1-метилпирролидин-2-он;
ΗΟΑΐ - 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ол;
НАТИ - 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(У);
ΌΜΡ - диметилформамид;
Όί',Μ - дихлорметан;
ΑСN - ацетонитрил;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТНР - тетрагидрофуран;
ТВМЕ - простой т-бутилметиловый эфир;
Γ.ΐ. - комнатная температура;
8РС - жидкостная хроматография при сверхвысоких температурах;
КР - обращенная фаза;
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ΌΙΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
гас-ΒΙΝΑΡ - рацемат 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил; бЪа - дибензилиденацетон;
ΌΜΑ - диметилацетамид.
Способ ЬС-Μδ.
Система \Уа1ст$ ЛссцЩу иРЬС-δρΌ; подвижная фаза: А: вода (0,05% муравьиная кислота) Β: метанол (0,04% муравьиная кислота); градиент: от 2% Β до 8% Β за 0,1 мин, от 8% Β до 98% Β за 0,5 мин, 98% Β в течение 0,1 мин; скорость потока 1 мл/мин; колонка \Уа1ст$ ЛссцЩу ИРЬС ΒΕΗ С18,30х2,1 мм, 1,7 мМ; температурный режим термостата 60°С.
Устройство ЯМР.
Етикст Луансс 400 \;1Н/ и11та$1йс1б анб Луансс 600 ΜΜ/.
- 20 030374
Примеры
Пример 1.1. 3-Циклобутил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
a) 3-(Циклобутанкарбонил)-6-циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.
В атмосфере аргона 64,1 г карбонилдиимидазола (396 ммоль) добавляли к 31,5 мл циклобутанкарбоновой кислоты (330 ммоль) в 300 мл ТНР в течение 10 мин при комнатной температуре. Через 25 мин последовательно добавляли 226 мл РСМ, 77 г 3-метокси-3-оксопропаноата калия (494 ммоль) и 37,7 г хлорида магния (396 ммоль), нагревали до 56°С в течение 2,5 ч и перемешивали еще в течение 3,5 ч. Полученную в результате суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли 600 мл 2Ν водной хлористо-водородной кислоты для достижения рН 2, добавляли еще 800 мл воды и полученный в результате двухфазный раствор разделяли. Водную фазу экстрагировали дважды с использованием 250 мл ЭСМ, объединенные органические фазы промывали с использованием половины концентрированного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный в результате метил 3-циклобутил-3-оксопропаноат (59 г, используемый на следующей стадии без очистки) растворяли в 10 мл метанола, добавляли 378 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 100 мл ТВМЕ, водную фазу дважды экстрагировали с использованием 50 мл ТВМЕ, объединенные водные фазы фильтровали и охлаждали до 5°С. К этому раствору добавляли 65,1 мл концентрированной водной хлористо-водородной кислоты для достижения рН <1. Добавляли 167 г твердого хлорида натрия и смесь экстрагировали четыре раза с использованием 100 мл этилацетата, органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 3-циклобутил-3-оксопропановой кислоты (43 г, используемой на следующей стадии без очистки) в виде слегка желтого масла. Это масло растворяли в 508 мл ТНР и осторожно добавляли 53,1 г карбонилдиимидазола (328 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. К полученному в результате раствору добавляли 50 мл воды, ТНР упаривали под пониженным давлением, добавляли 200 мл РСМ, промывали с использованием 400 мл 2 М водной хлористо-водородной кислоты, 200 мл 0,5 М водной хлористоводородной кислоты, 200 мл воды. Водные фазы экстрагировали с использованием 100 мл 1)С’\1 и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное в результате оранжевое масло очищали жидкостной хроматографией на силикагеле с РСМ/метанолом в качестве элюента. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением 22 г 3(циклобутанкарбонил)-6-циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (89 ммоль, 53%) в виде медленно кристаллизующегося масла.
Е8РМ8 [М+Н]+ 249,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, СРС13): δ (ррт)=16,91 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,36-4,26 (м, 1Н), 3,35 (квинт, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,39-2,26 (м, 8Н), 2,13-2,00 (м, 2Н), 1,99-1,81 (м, 2Н).
b) 6-Циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.
К 21,9 г 3-(циклобутанкарбонил)-6-циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (88 ммоль) добавляли 65,7 мл концентрированной серной кислоты (88 ммоль) и смесь нагревали до 105°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до 0°С. Эту смесь осторожно выливали на 600 г льда, разбавляли водой до объема 800 мл и экстрагировали три раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали жидкостной хроматографией на силикагеле с использованием РСМ/метанола в качестве элюента. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением 11,6 г 6-циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он (70 ммоль, 79%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Е8РМ8 [М+Н]+ 167.1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-^МδО): δ (ррт)=11,61 (с, 1Н), 5,94 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,22 (д, 1Н, 1=2,1), 3,36 (квинт, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,24-2,08 (м, 4Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 1Н).
- 21 030374
с) 6-Циклобутил-4-гидрокси-1 -фенилпиридин-2( 1 Н)-он.
К суспензии 11,5 г 6-циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (69 ммоль) в 231 мл уксусной кислоты и 462 мл воды добавляли 6,33 мл анилина и нагревали до 85°С в течение 22 ч. Смесь упаривали, дважды добавляли толуол и упаривали, добавляли 50 мл толуола и перемешивали при 50°С. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали толуолом и простым диэтиловым эфиром и сушили с получением 8,5 г 6-циклобутил-4-гидрокси-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (35 ммоль, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ε8Ι-Μ8 [Μ+Η]+ 242,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ (ррт)=10,59 (с, 1Н), 7,50-7,39 (м, 3Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 5,86-5,81 (м, 1Н), 5,55 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,09-2,99 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 1,67-1,50 (м, 4Н).
ά) 6-Циклобутил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфонат.
В атмосфере аргона 8,4 г 6-циклобутил-4-гидрокси-1-фенилпиридин-2(1Н)-она (35 ммоль) суспендировали в 168 мл ^СΜ, охлаждали до -25°С, добавляли 3,94 мл пиридина с последующим добавлением раствора 7,03 мл трифторметан-сульфонового ангидрида в 35 мл ОС1Ч в течение 15 мин. Суспензию перемешивали в течение 40 мин, выливали на 250 мл смеси лед/вода и интенсивно перемешивали. Водную фазу разделяли, дважды экстрагировали с использованием 80 мл ^СΜ, объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, и упаривали с получением в результате 13 г 6циклобутил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната (35 ммоль, 100%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Ε8Ι-Μ8 [Μ+НД 374.1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ (ррт)=7,58-7,44 (м, 3Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 6,57-6,52 (м, 1Н), 6,446,38 (м, 1Н), 3,16 (квинт, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,71-1,53 (м, 4Н).
е) Метил 2-((6-циклобутил-2-оксо- 1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)бензоат.
В атмосфере аргона к суспензии 3 г 6-циклобутил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната (8,1 ммоль) добавляли 1,26 мл метил 2-аминобензоат (9,7 ммоль) и 3,7 г карбоната цезия (11,3 ммоль) в 32 мл толуола 60 мг гас-ВШАР (0,1 ммоль) и 44 мг Рб2(бЬа)3 (0.05 ммоль) и нагревали до 85°С в течение 16 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием 60 мл ^СΜ, фильтровали через Нуйо и фильтрат упаривали. Полученное в результате оранжевое масло очищали жидкостной хроматографией на силикагеле с использованием ^СΜ/метанола в качестве элюента. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением 2,68 г метил 2-((6-циклобутил-2-оксо1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)бензоата (7,2 ммоль, 88%) в виде оранжевого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Ε8Ι-Μ8 [Μ+НД 375,3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ(ррт) =9,06 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,6 Гц), 7,66-7,54 (м, 2Н), 7,51-7,39 (м, 3Н), 7,21-7,15 (м, 3Н), 6,09 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 5,79 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 3,87 (с, 3Н), 3,11-3,03 (м, 1Н), 2,01-1,89 (м, 2Н), 1,70-1,52 (м, 4Н).
ί) 3 -Циклобутил-2-фенилбензо[Ь] [ 1, 6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион.
К 2,6 г метил 2-((6-циклобутил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)бензоата (6,9 ммоль) 38 г добавляли полифосфорную кислоту и нагревали до 120°С в течение 40 мин. К этой смеси добавляли 43 г льда, разбавляли 440 мл воды и 152 г и медленно добавляли бикарбонат калия для достижения рН 7-8. Добавляли 100 мл ΤΒΜΕ и 200 мл метанола с последующим добавлением 200 мл воды и тщательно перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали водой и ТВМЕ и сушили с получением 1,7 г 3-циклобутил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)диона (5 ммоль, 72%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ε8Ι-Μ8 [Μ+НД 343,2; 1,С\18 К! [мин], мет. А: 0,60.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ (ррт)=11,79 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н, 1=7,9), 7,67 (т, 1Н, 1=7,6), 7,57-7,41 (м, 4Н), 7,36-7,20 (м, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 3,20-3,06 (м, 1Н), 2,06-1,90 (м, 2Н), 1,74-1,56 (м, 4Н).
Пример 1.2. 3-Циклобутил-5-метил-2-фенилбензо[Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
К суспензии 1,65 г 3-циклобутил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона (4,8 ммоль) (пример 1.1) в 50 мл ΌΜΡ добавляли 4,7 г карбоната цезия (14,4 ммоль) и 0,9 мл метилйодида (14,4 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. К полученной в результате суспензии медленно добавляли 100 мл воды, охлаждали до 10°С, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, твердое вещество промывали с использованием 20 мл ΌΜΡ/воды (1:2, об./об.), 100 мл воды и сушили под вакуумом при 60°С с получением 1,4 г 3-циклобутил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-диона (4 ммоль, 84%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ε8Ι-Μ8 [Μ+НД 357,2; ^СΜ8 К! [мин], мет. А: 0,61.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ (ррт)=8,21 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,84 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,81-7,73
- 22 030374
(м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 3Н), 7,38 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,28-7,23 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,22-2,10 (м, 2Н), 1,73-1,56 (м, 4Н).
Пример 1.3. 3-Изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
a) 4-Г идрокси-6-изопропил-1 -фенилпиридин-2( 1 Н)-он.
К раствору 3 г (19,5 ммоль) 4-гидрокси-6-изопропил-2Н-пиран-2-она (СА8 220809-37-0, коммерчески доступен) в 120 мл воды и 60 мл уксусной кислоты добавляли 1,8 мл (19,5 ммоль) анилина и перемешивали при 85°С в течение 16,5 ч. Полученную в результате смесь упаривали и очищали жидкостной хроматографией на силикагеле с использованием ЭСМ/метанола в качестве элюента. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением 1,5 г (6,4 ммоль, 33%) 4-гидрокси-6-изопропил-1-фенилпиридин2(1Н)-он в виде твердого вещества белого цвета.
b) 6-Изопропил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфонат.
К суспензии 2,9 г (12,8 ммоль) 4-гидрокси-6-изопропил-1-фенилпиридин-2(1Н)-она в 34 мл ЭСМ добавляли 1,87 мл (23 ммоль) пиридина, эту смесь охлаждали до -25°С, раствор 2,7 мл (16 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида в 11,4 мл ОСМ добавляли по каплям на протяжении 10 мин и перемешивали в течение еще 45 мин при -25°С. Добавляли 40 мл и 80 мл воды, органическую фазу экстрагировали 80 мл воды и солевого раствора, водные фазы дважды экстрагировали 80 мл этилацетата, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 4,6 г (12,4 ммоль, 97%) 6-изопропил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната в виде твердого вещества желтого цвета.
c) Метил 2-((6-изопропил-2-оксо-1 -фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)бензоат.
К раствору 4,6 г (12,7 ммоль) 6-изопропил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната в 71 мл диоксана добавляли 1,8 мл (14 ммоль) метил 2-аминобензоата и 4,4 мл (25 ммоль) ΏΙΕΑ. Затем добавляли 0,63 г (1 ммоль) гас-ΒΙΝΑΡ и 0,46 г (0,5 ммоль) Рй2(йЬа)3 и смесь перемешивали при 90°С в течение 21 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали, разбавляли 300 мл этилацетата и три раза экстрагировали водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученное в результате черное масло очищали жидкостной хроматографией на силикагеле с использованием гептана/этилацетата в качестве элюента. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением 2,2 г (6,1 ммоль, 48%) метил 2-((6-изопропил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4ил)амино)бензоата в виде красного масла.
ά) 3 -Изопропил-2-фенилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион.
2,2 г (6,1 ммоль) метил 2-((6-изопропил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)бензоата растворяли в 24 мл полифосфорной кислоты и нагревали до 125°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гидролизировали медленным добавлением 500 мл воды и доводили до рН 8 осторожным добавлением твердого бикарбоната калия. Полученную в результате суспензию экстрагировали с использованием 80 мл ЭСМ, органическую фазу дважды экстрагировали 80 мл воды и насыщенного солевого раствора, объединенные водные фазы экстрагировали дважды с использованием 80 мл ЭСМ. Объединенные водные фазы фильтровали, и оставшееся твердое вещество сушили под пониженным давлением с получением 1,1 г (3,3 ммоль, 55%) 3-изопропил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде грязновато-белого твердого вещества.
ΕδΙ-МЗ [М+Н]+ 331,2; ЕСМЗ Κί [мин], мет. А: 0,60.
1Н-ЯМР (400 МГц, йб-ОМЗО): δ (ррт)=11,74 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (тд, 1=7,7, 7,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,60-7,43 (м, 4Н), 7,35-7,26 (м, 3Н), 6,24 (с, 1Н), 2,41 (септ, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,10 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 1.4. 3 -Изопропил-5 -метил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин- 1,10(2Н,5 Н)-дион
К раствору 630 мг (1,9 ммоль) 3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в 34 мл ЭМЕ добавляли 1,86 г карбоната цезия (5,7 ммоль) и 0,81 г метилйодида (5,7 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 80 мл воды и 80 мл ЭСМ, органическую фазу экстрагировали дважды водой и насыщенным солевым раствором, объединенные водные фазы экстрагировали дважды с использованием ЭСМ, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный в результате остаток суспендировали в 5 мл ЭСМ, фильтровали, фильтрат упаривали, суспендировали в 5 мл простого диэтилового эфира, фильтровали и объединенные твердые вещества сушили под пониженным давлением с получением 441 мг (1,3 ммоль, 67%) 3-изопропил-5метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде грязновато-белого твердого вещества.
- 23 030374
ЕЗЕМЗ [М+Н]+ 345,3; БСМ8 Κί [мин], мет. А: 0,61.
1Н-ЯМР (400 МГц, а6-ОМ8О): δ (ррт)=8,20 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,86-7,71 (м, 2Н), 7,61-7,46 (м, 3Н), 7,42-7,28 (м, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Следующие примеры могут быть получены способом, аналогичным примерам 1.1-1.4.
О о 2-хлор-7-изопропил-6-фенилтиено[2,3-
С|А^ 5^ н Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-дион
о О АА 2-хлор-7-изопропил-9-метил-6-
С|А^ 8" Д"' ДД^Д А+А/ фенилтиено[2,3-Ъ][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-дион
о о АА 2-хлор-6-изопропил-7-фенилтиено[3,2-
С1- 8^. лд •„АХ/ н 1 Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
о о АА 2-хлор-6-изопропил-4-метил-7-
С1- АД ι 1 фенилтиено[3,2-Ъ][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-дион
о АА 6-изопропил-7-фенилтиено[3,4-
А Хд Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
5Ζ Н А^А
О о АА 6-изопропил-4-метил-7-фенилтиено[3,4-
АА ДД Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
3 А^А
О О + 11 б-изопропил-1-метил-7-фенилтиено[3,4-
5Ζ" Н /Дг \+А и Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
О О 1 + || 6-изопропил-1,4-диметил-7-фенилтиено[3,4-
А А Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
5 1 'άΑ,
о о аа 6-изопропил-3-метил-7-фенилтиено[3,4-
А и Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
3 Н '-άΑ
О о 6-изопропил-З,4-диметил-7-фенилтиено[3,4-
5Ζ" 1 и Ъ][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-дион
О 7 ( 5-этил-3-изопропил-2-
А +д фенилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
Αχ ^[\А дион
к
- 24 030374
о о XX 3-изопропил-2-фенил-5-
и пропилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
кХ ДИОН
О 0 хэ 5-(2-гидроксиэтил)-З-изопропил-2-
о фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10 (2Н,5Н)-
X" ЧХ к ХХ\ ДИОН
1 он
о 0 А З-циклобутил-5-(2-гидроксиэтил)-2-
XX А^ и фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10 (2Н,5Н)-
4X \Х\ ДИОН
он
о о 5-(2-аминоэтил)-З-изопропил-2-
XX А^ и фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10 (2Н,5Н)-
Хто кХ \хХ ДИОН
Ί νη2
о о А 5-(2-аминоэтил)-З-циклобутил-2-
х^ χΑ фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10 (2Н,5Н)-
X" X 1 νη2 ДИОН
3-изопропил-2-фенил-5,6,7,8,9,10-
о о XX X гексагидро-1Нциклогепта[Ь][1,6]нафтиридин-1,11 (2 Н)-дион
А н XX
3-изопропил-5-метил-2-фенил-5,6,7, .8,9,10-
о о X гексагидро-1Н-
Х| XX циклогепта[Ь][1,6]нафтиридин-1,11 (2Н)-дион
Χ-Ν 1 -XX
- 25 030374
3 Ο Ν' Η ο X 7-изопропил-2,3-диметил-6-фенил-1,6нафтиридин-4,5(ΙΗ,6Η)-дион
7-изопропил-1,2,3-триметил-6-фенил-1,6-
Ο ο Г" 4 нафтиридин-4,5(ΙΗ,6Η)-дион
X
Ν"
3-этил-5-метил-2-
ο Ο X) фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
% дион
1 \Ρ\
5-метил-2-фенил-3-
Ο ο Π пропилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
V У" ЧР дион
'Ν^ 1 \Ρχ
3-циклопропил-5-метил-2-
Ο ο У фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
к? % ΐ'Ν'' ЧР дион
1 \χΡ
3-(3-фторциклобутил)-5-метил-2-
ο Ο 1 7%,
уз·' υ фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
| дион
'Ν^ 1 9^-χ
3-(этоксиметил)-5-метил-2-
Ο ? 1 У фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
V Λν; χΡ дион
'ЬГ -^Χχ /'θ'^Χ'
- 26 030374
рЛ0_/ о 1 АО 3-бутил-5-метил-2фенилбензо[Ь] [1,6]нафтиридин-1,10(2Н, 5Н)ДИОН
5-метил-3-пентил-2-
о о 00 фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
00 0АГ 00 ДИОН
00 1 \0\
3-(втор-бутил)-5-метил-2-
О О п фенилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
00 Ал 00 ЛИОН
00 ^0 1 \Л0
3-изобутил-5-метил-2-
О О 00
00 рА 00 фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
дион
к0 1 \0\
3-циклопентил-5-метил-2-
о О 0Л
фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
-00
0 I 0О\А дион
0/ ^0 1 \0\
2-циклогексил-5-метил-3-(тиофен-2-
о О п ил)бензо[Ь] [1,6]нафтиридин-1,10 (2Н,5Н)-
0^ 00 -00 дион*
0^. 00χ
1 0?
2-циклогексил-З-(фуран-2-ил)-5-
О о 0 метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
00 00" дион*
00 00\ .о
1 о
0х 0/ о 1 АО 2-циклогептил-5-метил-3-(тиофен-2ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)дион*
00О .3 О
2-циклогептил-З-(фуран-2-ил)-5-
о А / 0 метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-
у® г-О-1 дион*
00 0^ 00О, /О
1 О
*: соединения, которые были получены способом, аналогичным примерам 1.1 и 2.1.
- 27 030374
Следующие примеры были получены способом, аналогичным примерам 1.1-1.4.
Пример Структура Название ЬСМЗ Кб [мин], мет. А [М+Н]+
1.5 Рх о кх н О I Ν Ό 8-фтор-Зизопропил-2фенилбензо[Ь][1,6] нафтиридин1,10(2Н,5Н)-дион 0,67 349,1
8-фтор-З-
о О изопропил-5-метил-
1.6 Р^ XX УУ Р\г 1 УУ\гХ 2фенилбензо[Ь][1,6] нафтиридин1,10 (2Н,5Н)-дион 0,59 363,2
1.7 СП V"- о ίί о ίχ о 8-хлор-Зизопропил-2фенилбензо[Ь][1,6] 0,61 365,1
X Н нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
8-хлор-З-
О о УУ изопропил-5-метил-
1. 8 С1. X 1 & и 2фенилбензо[Ь][1,6] нафтиридин1,10 (2Н,5Н)-дион 0,61 379,1
- 28 030374
1.9 ρΎ о "Ж" Н о Л ,© 3-изопропил-8метил-2фенилбензо[Ь][1,6] нафтиридин1,10(2Н,5Н)-дион 0,60 345,2
1.10 З-изопропил-5,8- 0,60 359,2
о о η диметил-2-
рж фенилбензо[Ь][1,6]
р. "Ν нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.11 рр о "кг р 0 9-изопропил-8фенил-1Ниндоло[1,7аЬ][1,6]нафтиридин 0,59 357,2
-6,7 (2Н,8Н)-дион
1.12 <рр о о 0 7-изопропил-6фенилтиено[2,3Ь][1,6]нафтиридин- 0,67 337,2
Ν' Н Υ\ 4,5(6Н,9Н)-дион
1.13 γγ О X) ^1\Г 0 7-изопропил-9метил-6фенилтиено[2,3- 0,56 351,1
'Ν | Ь][1,6]нафтиридин-
4,5(6Н,9Н)-дион
1.14 О /,0 7-изопропил-2метил-6фенилтиено[2,3- 0,68 351,2
з- 'Ν' Н Ь][1,6]нафтиридин-
4,5(6Н,9Н)-дион
1.15 χ О 0 γΎ О 7-изопропил-2,9диметил-6фенилтиено[2,3- 0,56 365,1
γΎ I Ь][1,6]нафтиридин-
4,5(6Н,9Н)-дион
- 29 030374
1.16 3^, АА о М\Г Н А жА 0 6-изопропил-7фенилтиено[3,2Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-дион 0,59 337,1
1.17 6-изопропил-4- 0,56 351,1
О о I уу
Л ^ метил-7-
41 " I УУ фенилтиено[3,2-
" 1 Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
1.18 6-изопропил-2- 0,62 351,1
о о УУ
метил-7-
3- β. У
(ΐ Ν фенилтиено[3,2-
А ^1\Г н ββ Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
1.19 6-изопропил-2,4- 0,57 365,1
о О УУ
диметил-7-
5- АА ββ
¥ Ίι фенилтиено[3,2-
1 Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
1.20 6-изопропил-З- 0,62 351,1
о О УУ
метил-7-
5. у ββ
са N \гА\ фенилтиено[3,2-
н Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
1.21 6-изопропил-З,4- 0,57 365,2
о О УУ
диметил-7-
5. у ββ
N фенилтиено[3,2-
С1 "βψ I Ь][1,6]нафтиридин-
1 8,9(4Н,7Н)-дион
1.22 3-изопропил-2- 0,56 335,2
О 0 АС фенил-6,7,8,9-
/А,/ ββ
1 тетрагидробензо[Ь]
"тт н у/ββ [1,6]нафтиридин-
1,10 (2Н,5Н)-дион
- 30 030374
1.23 О Η ,οο ЖжЖж 3-изопропил-2фенил-5,6,7,8тетрагидро-1Нциклопента[Ь][1,6] нафтиридин1,9 (2Н)-дион 0,59 321,2
1.24 о Ж 1 0..0 3-циклобутил-5ме тил-2-фенил5,6,7,8тетрагидро-1Нциклопента[Ь][1,6] нафтиридин1,9 (2Н)-дион 0,50 347,3
1.25 о 0,0 7-циклобутил1,2, З-триметил-6фенил-1,6- 0,49 335,3
/"Χ нафтиридин-
4,5(ΙΗ,6Н)-дион
1.26 3—циклобутил—2— 0,60 333,2
0 ? π фенил-5,6,7,8-
тетрагидро-1Н-
жЛ Ί\0 циклопента[Ь][1,6]
Η нафтиридин-
1,9 (2Н)-дион
1.27 о у°.С« 7-циклобутил-2,3диметил-6-фенил1,6-нафтиридин- 0,54 321,3
н ΟΧ-, 4,5(ΙΗ,6Н)-дион
1.28 3-циклобутил-5- 0,53 361,2
О ме тил-2-фенил-
и хдх 6,7,8,9-
"Ν 1 тетрагидробензо[Ь]
[1,6]нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
- 31 030374
1.29 рд з о Д-Р 1 О ^Ν' О 7—циклобутил—9— метил-6фенилтиено[2,3Ь][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-дион 0,58 363,1
1.30 о О А 3—циклобутил—2— 0,56 347,2
фенил-6,7,8,9-
| тетрагидробензо[Ь]
Н [1,6]нафтиридин-
1,10 (2Н,5Н)-дион
1.31 О О 7-циклобутил-2,9- 0,59 377,3
„-О диметил-6-
А' 7| Т| N фенилтиено[2,3-
δ' "Д' Ь][1,6]нафтиридин-
4,5(6Н,9Н)-дион
1.32 о о гР 7-циклобутил-6- 0,68 349,1
О фенилтиено[2,3-
^Ν'
ДД р Ь][1,6]нафтиридин-
6 РР Н 4,5(6Н,9Н)-дион
1.33 О О 7-циклобутил-2- 0,70 363,1
метил-б-
МАР
р р N фенилтиено[2,3-
δ- Ά' Н Ь][1,6]нафтиридин-
4,5(6Н,9Н)-дион
1.34 О о ДД 6-циклобутил-4метил-7- 0,58 363,4
дд •"Ά АР фенилтиено[3,2-
""ЬТ Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
1.35 о О 6-циклобутил-7- 0,61 349,1
ДД фенилтиено[3,2-
δ^. "Ά' отР- АР
дд Р\Г Н Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
- 32 030374
1.36 5 ТО уу о 1 и О 6-циклобутил-2,4диметил-7фенилтиено[3,2Ь][1,6]нафтиридин8,9(4Н,7Н)-дион 0,59 377,2
1.37 6-циклобутил-2- 0,62 363,1
о О
II метил-7-
5ТО "У то того
уу . 1 фенилтиено[3,2-
N Н Ь][1,6]нафтиридин-
8,9(4Н,7Н)-дион
1.38 З-циклобутил-5,8- 0,62 371,3
О о У7
диметил-2-
Х-то УГ фенилбензо[Ь][1,6]
ту \У\ нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.39 3-циклобутил-8- 0,60 375,2
о о
у О фтор-5-метил-2-
|| фенилбензо[Ь][1,6]
ТО-
1 нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.40 8-хлор-З- 0,63 377,1
о о П циклобутил-2-
Уто
|Г УХ фенилбензо[Ь][1,6]
у У
N н нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.41 3-циклобутил-8- 0,62 357,2
О 0 У7
метил-2-
уТО"- У'" -|""У ' УУ фенилбензо[Ь][1,6]
н нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.42 8-хлор-З- 0,63 391,2
О о ГУ циклобутил-5-
С|то^ УУ уу метил-2-
у. Х|\|' уу фенилбензо[Ь][1,6]
1 нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
- 33 030374
1.43 хх0А\ /° о N 1 о X 3-изопропил-6метокси-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6] нафтиридин1,10(2Н,5Н)-дион 0,61 375,2
х\Х 'Ν'
1.44 З-циклобутил-8- 0,62 361,1
о О ТА
фтор-2-
Н фенилбензо[Ь][1,6]
0^ А\ л
N Н нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.45 9-циклобутил-8- 0,63 369,1
о О ^0
к фенил-1Н-
Ν" АА
I индоло[1,7-
00\
N аЬ][1,6]нафтиридин
-6,7(2Н,8Н)-дион
1.46 η о X 3-циклобутил-6- 0,66 387,1
1 ΐ метокси-5-метил-2-
0у |\Г АА
| фенилбензо[Ь][1,6]
N I нафтиридин-
X 1 1,10(2Н,5Н)-дион
1.47 3-изопропил-6- 0,61 361,2
о о
XX Ν" Хто метокси-2-
1 | фенилбензо[Ь][1,6]
Xх 1\Г н Уху нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.48 3-циклобутил-6- 0,64 373,1
о о УУ
АХ 'Ν хх метокси-2-
I фенилбензо[Ь][1,6]
ХА рам
N н нафтиридин-
X 1,10(2Н,5Н)-дион
1.49 3-изопропил-8- 0,63 375,2
о О УА метокси-5-метил-2-
Ху 0 А у фенилбензо[Ь][1,6]
ТО А X
N нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.50 3-изопропил-8- 0,63 361,1
о п Αν
1 Η метокси-2-
Ау А -ΝΑΑ фенилбензо[Ь][1,6]
у
N Н нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.51 8-гидрокси-З- 0,61 361,1
О о Αν изопропил-5-метил-
ноу Ν"Χ^ 2-
0 н 1 "Ά \Α\/ фенилбензо[Ь][1,6]
1 нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
1.52 6-гидрокси-З- 0,63 361,1
о о Π изопропил-5-метил-
Ха 'Ν' Ух 2-
т" N А^А фенилбензо[Ь][1,6]
он 1 нафтиридин-
1,10(2Н,5Н)-дион
- 34 030374
Пример 2.1. 3-Циклобутил-2-циклопентилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
a) 4-Бром-6-циклобутил-2Н-пиран-2-он.
К 400 мг (2,4 ммоль) 6-циклобутил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она (полученного в соответствии с примером 1.1Ь) добавляли 854 мг (2,7 ммоль) тетрабутиламмония бромида и 752 мг (5,3 ммоль) дифосфорпентоксида, 8 мл толуола и смесь нагревали до 110°С с интенсивным перемешиванием. При комнатной температуре фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали 4 мл толуола, объединенные органические фазы промывали с использованием 15 мл 20% водного раствора бикарбоната калия (мас./об.) и 15 мл насыщенного солевого раствора, водные фазы экстрагировали 5 мл толуола, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 507 мг (2,2 ммоль, 92%) 4-бром6-циклобутил-2Н-пиран-2-она в виде красного масла.
b) Метил 2-((6-циклобутил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)амино)бензоат.
В атмосфере аргона 494 мг (2,2 ммоль) 4-бром-6-циклобутил-2Н-пиран-2-она и 1054 мг (3,2 ммоль) карбоната цезия суспендировали в 8 мл толуола и впоследствии добавляли 363 мкл (424 мг, 2,8 ммоль) метил 2-аминобензоата, 16 мг (0,026 ммоль) гае-ВШАР и 12 мг (0,013 ммоль) Рд2(4Ьа)3. Смесь нагревали до 110°С в течение 23 ч. При комнатной температуре смесь фильтровали через гифло (Ьуйо) и фильтрат упаривали и очищали жидкостной хроматографией на силикагеле с использованием циклогексана/ТВМЕ в качестве элюента. Целевые фракции объединяли и упаривали с получением 458 мг (1,5 ммоль, 71%) метил 2-((6-циклобутил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)амино)бензоата в виде твердого вещества белого цвета.
c) 3-Циклобутил-1Н-пирано[4,3-Ь]хинолин-1,10(5Н)-дион.
К 0,4 г (1,4 ммоль) метил 2-((6-циклобутил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)амино)бензоата добавляли 5 г (1,4 ммоль) полифосфорной кислоты и нагревали до 130°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гидролизировали с использованием 20 мл воды, не превышая комнатной температуры, разбавляли 40 мл воды и нейтрализовали до рН 7-8 осторожным добавлением твердого бикарбоната калия. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 360 мг (1,4 ммоль, 98%) 3-циклобутил-1Н-пирано[4,3-Ь]хинолин-1,10(5Н)-дион в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
ά) 3-Циклобутил-2-циклопентилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион.
К 329 мг (1,23 ммоль) 3-циклобутил-1Н-пирано[4,3-Ь]хинолин-1,10(5Н)-диона в 6,2 мл трифторэтанола добавляли 850 мкл (13,7 ммоль) циклопентиламина и 141 мкл (5,5 ммоль) уксусной кислоты и нагревали до 90°С в течение 7 ч. Смесь упаривали, остаток дважды перемешивали с 4 мл простого этилэтилового эфира и фильтровали, промывали дважды с использованием 7,5 мл изопропанола/простого диэтилового эфира 3:2 (об./об.), 7 мл простого диэтилового эфира и восемь раз тщательно водой. Оставшееся твердое вещество сушили с получением 373 мг (1,1 ммоль, 91%) 3-циклобутил-2циклопентилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде грязновато-белого твердого вещества.
ΕΜ-Μ8 [М+Н]+ 335,1; ЬСМЗ Κΐ [мин], мет. А: 0,66.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΟΜ8Θ): δ (ррт)=11,58 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 (дт, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,27 (дт, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,43 (п, 1Н), 3,71 (п, 1Н), 2,41-2,26 (м, 2Н), 2,262,07 (м, 4Н), 2,07-1,89 (м, 3Н), 1,89-1,63 (м, 3Н), 1,63-1,41 (м, 2Н).
Пример 2.2. 3-Циклобутил-2-циклопентил-5-метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 1.2, начиная с 129 мг (0,38 ммоль) 3-циклобутил-2циклопентилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона (пример 2.1) с получением 121 мг (0,35, 90%) 3циклобутил-2-циклопентил-5-метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде грязновато- 35 030374
белого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ [Μ+Η]+ 349,2; ЬСЫ8 Κί [мин], мет. А: 0,70.
1Н-ЯМР (400 МГц, бб-ΟΜδΟ): δ (ррт)=8,20 (дд, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,72 (дт, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 (дт, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,49 (п, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,76 (п, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,452,33 (м, 2Н), 2,33-2,25 (м, 2Н), 2,20 (м, 1=14,8, 7,4 Гц, 2Н), 2,11-1,90 (м, 3Н), 1,90-1,66 (м, 3Н), 1,66-1,48 (м, 2Н).
Пример 2.3. 2-Циклопентил-3-изопропилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 2.1 а)-б) с использованием 243 мг (0,95 ммоль) 3-изопропил1Н-пирано[4,3-Ъ]хинолин-1,10(5Н)-дион с получением 220 мг (0,68 ммоль, 72%) 2-циклопентил-3изопропилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде твердого вещества белого цвета.
ΕδΙ-Μδ [Μ+Η]+ 323,2; ^Μδ Κί [мин], мет. А: 0,64.
1Н-ЯМР (400 МГц, φ,-ΏΜδΟ): δ (ррт)=11,55 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (дт, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (дт, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,13 (с, 1н), 4,74 (п, 1Н), 3,24 (ЬерГ 1=6,5 Гц, 1Н), 2,29-2,13 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,88-1,72 (м, 2Н), 1,68-1,52 (м, 2Н), 1,28 (м, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 2.4. 2-Циклопентил-3-изопропил-5-метилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 2.2 с использованием 33 мг (0,1 ммоль) 2-циклопентил-3изопропилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона с получением 26 мг (0,08 ммоль, 76%) 2циклопентил-3-изопропил-5-метилбензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
ΕδΙ-Μδ [Μ+Η]+ 337,1; ^Μδ Κί [мин], мет. А: 0,64.
1Н-ЯМР (400 МГц, φ,-ΏΜδΟ): δ (ррт)=8,20 (дд, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (дт, 1Н), 7,35 (дт, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,80 (п, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,30 (гепт, 1Н), 2,28-2,13 (м, 2Н), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,68-1,53 (м, 2Н), 1,34 (м, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 2.5. 3-Циклобутил-2-(пиридин-2-ил)бензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 2.1 взаимодействием 219 мг (0,82 ммоль) 3-циклобутил-1Нпирано[4,3-Ъ]хинолин-1,10(5Н)-диона и 769 мг (8,2 ммоль) 2-аминопиридина без растворителя при температуре 170°С в течение 17 ч с получением 209 мг (0,61 ммоль, 75%) 3-циклобутил-2-(пиридин-2ил)бензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде коричневатого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ [Μ+Η]+ 344,3; ^Μδ Κί [мин], мет. А: 0,57.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΟΜδΟ): δ (ррт)=11,82 (с, 1Н), 8,68-8,58 (м, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 8,01 (дт, 1=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,69 (дт, 1Н), 7,53 (дд, 1=6,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,22 (п, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,14-1,41 (м, 6Н).
Пример 2.6. 3-Циклобутил-5-метил-2-(пиридин-2-ил)бензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 2.2 взаимодействием 100 мг (0,29 ммоль) 3-циклобутил-2(пиридин-2-ил)бензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона с получением 68 мг (0,19 ммоль, 66%) 3циклобутил-5-метил-2-(пиридин-2-ил)бензо[Ъ][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона.
ΕδΙ-Μδ [Μ+Η]+: 358,1; ^Μδ Κί [мин], мет. А: 0,57.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΟΜδΟ): δ (ррт)=8,64 (дд, 1Н), 8,22 (дд, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,25 (дт, 1=17,3, 8,4 Гц, 1Н), 2,15 (с, 2Н), 1,78-1,47 (м, 4Н).
- 36 030374
Пример 2.7. 3 -Циклобутил-2-(пирролидин-1 -ил)бензо [Ь] [1,6] нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 2.1 с использованием 247 мг (0,92 ммоль) 3-циклобутил-1Нпирано[4,3-Ь]хинолин-1,10(5Н)-диона и 588 мг (3,7 ммоль) 1-аминопирролидина в 5 мл Γ)ΜΛ при температуре 170°С в течение 12 ч с получением 255 мг (0,76 ммоль, 82%) 3-циклобутил-2-(пирролидин-1ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Ε8Ι-Μ8 [Ы+Н]+ 336,2; БСЫ8 К! [мин], мет. А: 0,67.
*Н-ЯМР (400 МГц, 06-ΟΜ8Ο): δ (ррт)=11,67 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,66 (дт, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (дт, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 3,70 (п, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,48 (кв, 1=7,1, 6,7 Гц, 2Н), 3,07 (кв, 2Н), 3,02-2,92 (м, 2Н), 2,37-1,73 (м, 10Н).
Пример 2.8. 3-Циклобутил-5-метил-2-(пирролидин-1 -ил)бензо[Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Получение в соответствии с примером 2.2 взаимодействием 124 мг (0,37 ммоль) 3-циклобутил-2(пирролидин-1-ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона с получением 72,3 мг (0,19 ммоль, 52%) 3-циклобутил-5-метил-2-(пирролидин-1-ил)бензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона.
Ε8Ι-Μ8 [Ы+Н]+ 350,1; 1.СЛ18 К! [мин], мет. А: 0,67.
*Н-ЯМР (400 МГц, 06-ΟΜ8Ο): δ (ррт)=8,20 (дд, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,74 (дт, 1Н), 7,37 (дт, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (п, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,49 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,98 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,37-1,74 (м, 10Н).
Следующие примеры были получены способом, аналогичным примерам 2.1-2.8.
Пример Структура Название ЬСМЗ Кб [мин], мет. А [М+Н]+
З-изопропил-2-(пиридин-2-
о Α А ил)
2.9 ιί бензо[Ъ][1,6]нафтиридин- 0,56 332,1
А/ 4 ГА н 1,10(2Н,5Н)-дион
о αΌ 3-изопропил-5-метил-2-
(пиридин-2-ил)
2.10 ίίί бензо[Ъ][1,6]нафтиридин- 0,56 346, 1
А/ 4 ГА 1 1,10(2Н,5Н)-дион
З-изопропил-2-(пирролидин-
о АО 1-ил)
2.11 Г II бензо[Ъ][1,6]нафтиридин- 0,66 324,1
КГА н 1,10(2Н,5Н)-дион
3-изопропил-5-метил-2-
о АО (пирролидин-1-ил)
2.12 1 ιί бензо[Ъ][1,6]нафтиридин- 0,66 338,1
1 1,10(2Н,5Н)-дион
З-изопропил-2-(пиперидин-
о υ О 1-ил)
2.13 ^ГА бензо[Ъ][1,6]нафтиридин- 0,73 338,2
"^ГА н 1,10(2Н,5Н)-дион
о АО 3-изопропил-5-метил-2-
(пиперидин-1-ил)
2.14 ίιί бензо[Ъ][1,6]нафтиридин- 0,67 352,2
А/ 1 1,10 (2Н,5Н)-дион
- 37 030374
2.15 О "то н Λ X) 6-циклопентил-7изопропилтиено[2,3Ъ][1,6]нафтиридин4,5(6Н,9Н)-дион 0,76 329,1
2.16 о 6-циклопентил-7-изопропил9-метилтиено[2,3Ъ][1,6]нафтиридин- 0,59 343,1
3^ 1 4,5(6Н,9Н)-дион
2.17 /ТО о Л·0 З-изопропил-2-(1Н-пиррол1ил)бензо[Ъ][1,6]нафтиридин 0,60 320,1
ГО" Н -1,10(2Н,5Н)-дион
2.18 ТО/ О ГО" 1 Л-О 3-изопропил-5-метил-2-(ΙΗпиррол- 1-ил ) бензо[Ъ][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-дион 0,59 334,1
Пример 3.1. 4-Хлор-3 -изопропил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
К суспензии 50 мг (0,15 ммоль) 3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона (пример 1.3) и 1 мг (7,6 мкмоль) трихлорида алюминия в 1 мл пиридина и 0,43 мл уксусной кислоты добавляли 20 мг (0,15 ммоль) 1-хлорпирролидин-2,5-диона частями за 5 мин и смесь перемешивали при 50°С на протяжении 3 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 3 мл воды и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением на выходе 40 мг (0,1 ммоль, 69%) 4-хлор-3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде желтого порошка.
Е81-М8 [М+Н]+ 365,0; БСМ8 [мин], мет. А: 0,64.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ (ррт)=10,90 (с, 1Н), 8,14-8,05 (м, 2Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,60-7,50 (м, 3Н), 7,40-7,31 (м, 3Н), 2,81 (бс, 1Н), 1,30 (д, 1=7,1 Гц, 6Н).
Пример 3.2. 4-Хлор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Это соединение получали, исходя из 100 мг (0,29 ммоль) 3-изопропил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона (пример 1.4) в условиях реакции, описанных для примера 3.1 с получением 20 мг (53 мкмоль, 18%) 4-хлор-3-изопропил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Ε8Ι-Μ8 [М+Н]+ 379,2; БСМ8 Ш [мин], мет. А: 0,66.
1Н-ЯМР (400 МГц, Й6-ОМ8О): δ (ррт)=8,15-8,09 (м, 1Н), 7,83-7,73 (м, 2Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,547,48 (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 2,81 (бс, 1Н), 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 3.3. 4-Бром-3 -изопропил-5-метил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион
Это соединение получали, исходя из 1,0 г (2,9 ммоль) 3-изопропил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона (пример 1.4) в условиях реакции, описанных для примера 3.1 с использованием 1,03 г (5,8 ммоль) 1-бромпирролидин-2,5-диона, 20 мг (0,15 ммоль) трихлорида алюминия и мл уксусной кислоты в 20 мл пиридина с получением 1,05 г (2,35 ммоль, 81%) 4-бром-3- 38 030374
изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ε8Ι-Μ8 [М+Н]+ 423,1; ЬСМ8 Κΐ [мин], мет. А: 0,67.
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ (ррт)=8,15-8,08 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 2Н), 7,61-7,48 (м, 3Н), 7,447,38 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,93 (бс, 1Н), 1,30 (бд, 1=7,5 Гц, 6Н).
Биологическое испытание
Тестирование ίη-νίίτο: анализ СРТК-У122Х.
Активность соединений по настоящему изобретению исследовали на рекомбинантных двойных репортерных изогенных клеточных линиях Нек293 ("анализ СРТК-У122Х").
Сконструированные репортерные конструкции содержали последовательность из 18 пар нуклеотидов, соответствующую общей Υ122Χ РТС мутации в СРТК класса I у пациентов с мутациями (см. 8егте1-Саийе1и8, ВМС Мебюше, 2007, 5(5)). Вместо тирозина (Υ) в положении 122 белка СРТК стоп-кодон ТСА прерывает открытую рамку считывания (Υ122Χ) соответствующей мРНК. Этот ТСА триплет стопкодона (за которым следует пиримидиновое основание цитозина) является пермиссивным по отношению к опосредованному аминогликозидом трансляционное сквозное прочитывание, которое служит в качестве положительного контроля для скрининга с высокой пропускной способностью. Соответствующий вариант стоп-кодона ТАА и немутантная конструкция дикого типа использовали для подтверждения и промежуточного скрининга. Последовательность СРТК находилась между еСРР репортером и тройной последовательности метки тус, слитой с полноразмерным репортером Кеш11а. Все последовательности, содержащие один локализованный пре-еСРР (Ь-глобулиновый интрон) клонировали в рамке. Соответствующие экспрессионные конструкции стабильно экспрессировали в изогенных клетках-хозяевах НЕКК4 (ΙηνίΐΓο^η 1псогр.) и подвергали селекции посредством резистентности к бластицидину. Изогенная интеграция конструкции сводит к минимуму эффекты дозы гена и улучшает воспроизводимость анализа. Отбирали клоны, воспроизведенные стабильно интегрированной единичной клеткой, и характеризовали для опосредованного аминогликозидом сквозного прочитывания. Клон с оптимальными ростовыми характеристиками и сильной чувствительностью ответом (ЕС50 1/5 мМ) к паромицину развивали для разработки анализа НТ8. Сквозное прочитывание Υ122Χ накапливает внутриклеточно расположенный слитый белок размером приблизительно 65,5 кДа под контролем вестерн-блот анализа и иммунофлуоресценции, используя антитело к люциферазе гепШа. еСРР репортерная пре-РТС мутация служит в качестве визуального контроля для генетической стабильности скрининговых клонов и сводит к минимуму разрушение белка небольших количеств слитого белка. В этом исследовании концентрация соединения составила 10 мкМ. В миниатюрном 1536 луночном формате 2000 клеток распределяли в 4 мкл/лунку и инкубировали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО2. 40 нл соединений помещали на клетки с контрольными лунками, содержащими 1 мкл парамомицина и 14,4 мМ конечную концентрацию. Соединения инкубировали в течение 24 ч. Добавляли субстрат Кеш11а С1о (2,5 мкл) и планшеты центрифугировали и подвергали измерению люминесценции с использованием различных ридеров. Вычисление активности осуществляли с использованием уравнения: А1 (%)=100*(8-ИС)/ (АС-ИС), где АС, ИС и 8 соответствуют активным контролям (введение стимулирующего буфера=100% стимуляция), нейтральным контролям (введение буфера, который представляет собой илопрост ЕС10) и скрининговые образцы (8). ИС соответствует 0% активности, где АС представляет собой 100% активность (14 мМ паромомицина). Ложноположительные артефакты удаляли при подтверждающем и объективном скрининге с использованием того же формата исследования с последующим промежуточным скринингом с использованием соответствующей клеточной модели конструкции дикого типа (без РТС мутации). Соединения тестировали до концентрации соединения 100 мкМ.
Табл. 1: ίη-νίίτο активность в анализе СРТР-У122Х. В табл. 1 представлены значения АС50 для супрессии нонсенс-мутации в анализе СРТР-У122Х.
- 39 030374
Таблица 1
Пример Атах [%] ас50 [мкМ]
1.1 219 0,6
1.2 260 1,0
1.3 281 1,1
1.4 324 3,2
1.5 358 1,8
1.6 507 7,7
1.7 215 2,4
1.8 307 14,8
1.9 249 1,2
1.10 409 7,3
1.11 276 4,0
1.12 248 19,0
1.13 445 8,6
1.14 35 _ А
1.15 224 5,5
1.16 344 1,6
1.17 430 9,2
1.18 240 3,9
1.19 253 12,8
1.20 183 2,5
1.21 379 5,4
1.22 413 7,2
1.23 414 5,2
1.24 157 18,4
1.25 87 16, 8
1.26 229 3,3
1.27 206 3,0
1.28 257 12,8
1.29 286 0,7
1.30 324 0,7
1.31 228 0,6
1.32 247 4,2
1.33 243 19,4
1.34 263 1,0
1.35 126 0,4
1.36 177 4,1
1.37 164 1,4
1.38 215 2,3
1.39 239 1,2
- 40 030374
1.40 300 1,0
1.41 223 0,5
1.42 134 3,9
1.43 186 22
1.44 178 0,4
1.45 252 0,6
1.46 247 3,4
1.47 312 5,2
1.48 227 1,8
1.49 17
1.50 110 16, 9
1.51 144 16,5
1.52 49 21
2.1 229 0,5
2.2 262 2,1
2.3 235 0,4
2.4 274 1,8
2.5 217 2,7
2.6 232 3,3
2.7 197 0,7
2.8 188 6, 1
2.9 198 4,2
2.10 177 10,0
2.11 2026 0,9
2.12 178 1,7
2.13 265 1,8
2.14 271 1,7
2.15 124
2.16 279 1,2
2.17 237 9,0
2.18 75 17,6
3.1 211 3,2
3.2 220 17,2
3.3 122 18,8
*: не определено.
Табл. 1 показывает, что соединения формулы (I') демонстрируют активность в функциональном анализе, показывающем, что они способствуют трансляционному сквозному прочитыванию.
Следующие соединения формулы (I') были протестированы в описанном выше анализе СРТКΥ122Χ в указанных выше интервалах дозы и достижение супрессии только менее 5% эталонной активности паромицина наблюдалось у:
7-изопропил-3-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
7-изопропил-3,9-диметил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединением по изобретению не является
7-изопропил-3-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-дион;
7-изопропил-3,9-диметил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-дион.
Тестирование ΐπ-νΐΐΓο: клеточные культуры фибробластов, полученные от пациента с синдромом Гурлера.
Активность соединений по настоящему изобретению исследовали на клетках фибробластах, полученных от пациента. Генотипированные клетки были получены из института Сопе11 НыНШе (# ОМ00798) и содержат в рамке гомозиготное изменение ТОО на ТАО в нуклеотиде 1293 экзона 9, что в результате приводит к мутации Α402Χ. Мутация Α402Χ является одним из наиболее распространенных синдромов Гурлера, вызывающая мутацию с утратой функции. От 60 до 70% генотипированных пациентов, содержащих или Ο70Χ, и/или Α402Χ в мутации, классифицируются как пациенты с тяжелым ΜΡ3Ρ Этот триплет ТАО стоп-кодона является пермиссивным по отношению к опосредованному аминогликозидом трансляционному сквозному прочитыванию, которое служило в качестве контроля активности для тестируемого соединения. Сквозное прочитывание Α402Χ восстанавливает активность альфа-Ьидуронидазы, что в результате приводит к удалению накопленных в лизосомах гликозаминогликанов.
- 41 030374
Экспрессия идуронидазы не может быть определена ни с помощью Тацтап РСК©, ни способами определения ферментативной активности или ЕЫ8А без стимуляции соединением. Соединения тестировали в режиме "концентрация-ответ". Таким образом, использовали 5000 клеток пациентов/40 мкл/лунку в 384 луночных планшетах. Разведения соединений получали из свежеприготовленных 10 мМ рабочих растворов соединений. Наиболее высокая концентрация составляла 20 мкМ и ее последовательно разводили 1:3,16 (8 единичных разведений, п=4). Конечная концентрация ΌΜ8Θ составляла ниже 0,5% и была протестирована на отсутствие эффекта на жизнеспособность клеток, рост и сквозное прочитывание. Клетки инкубировали в течение 8 дней с одной клеточной средой, и соединение меняли на 3 день. После этого клеточную среду удаляли и клетки лизировали (0,4 Μ формиата натрия, 0,1% ΝΝ3, 0,9% №С1, 0,2% Тритон, рН 3,5). Восстановленную альфа-Ь-идуронидазную активность в клеточных лизатах измеряли с использованием флуоресцентного 4-Μϋ субстрата идуронида (5 мкл 0,4 мкМ 4-метилумбеллифенил альфа-Ь-идуронида/лунку) после 48 ч инкубации. Паромомицин использовали в качестве эталонного контроля (14 мМ=100% контроль). Результаты показаны в табл. 2, приведенной ниже, и подтверждают, что эти соединения могли быть использованы при лечении синдрома Гурлера.
Таблица 2
Пример Атах [%] ас50 [мкМ]
1.1 243 1,2
1.2 333 2,1
1.3 265 2,7
1.4 242 4,4
1.5 307 5,6
1.6 205 9,7
1.7 45 -
1.8 6 -
1.9 417 5,2
1.10 123 20
1.11 269 4,5
1.12 87 20
1.13 201 9,9
1.14 108 14
1.15 181 2,0
- 42 030374
1.16 160 3,7
1.17 173 11
1.18 34 2,1
1.19 86 16
1.20 269 5,8
1.21 53 11
1.22 169 12
1.23 164 11
1.24 2 -
1.25 13 -
1.26 476 16
1.27 406 15
1.28 46 -
1.29 280 2,1
1.30 553 7,4
1.31 397 3,0
1.32 416 15
1.33 310 9,2
1.34 268 4,7
1.35 Не определено Не определено
1.36 270 11
1.37 273 5,5
1.38 333 6, 1
1.39 271 4,5
1.40 361 17
1.41 450 3,4
1.42 69 1,3
1.43 33 -
1.44 362 2,0
1.45 275 1,1
1.46 315 6, 9
1.47 155 8,6
1.48 125 1,4
1.49 50 20
1.50 107 3,9
1.51 29 -
1.52 18 -
2.1 398 1,4
2.2 445 13
- 43 030374

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано из
    3 -циклобутил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-циклобутил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8-фтор-3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8-фтор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8-хлор-3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8- хлор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона; 3-изопропил-8-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона; 3-изопропил-5,8-диметил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    9- изопропил-8-фенил-1Н-индоло[1,7-аЬ][1,6]нафтиридин-6,7(2Н,8Н)-диона; 7-изопропил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона; 7-изопропил-9-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона; 7-изопропил-2-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона; 7-изопропил-2,9-диметил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона; 6-изопропил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона; 6-изопропил-4-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона; 6-изопропил-2-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона; 6-изопропил-2,4-диметил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона; 6-изопропил-3-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
    6- изопропил-3,4-диметил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона; 3-изопропил-2-фенил-6,7,8,9-тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона; 3-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь][1,6]нафтиридин-1,9(2Н)-диона; 3-циклобутил-5-метил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь][1,6]нафтиридин-1,9(2Н)диона;
    7- циклобутил-1,2,3-триметил-6-фенил-1,6-нафтиридин-4,5(1Н,6Н)-диона; 3-циклобутил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь][1,6]нафтиридин-1,9(2Н)-диона; 7-циклобутил-2,3-диметил-6-фенил-1,6-нафтиридин-4,5(1Н,6Н)-диона;
    3-циклобутил-5-метил-2-фенил-6,7,8,9-тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    7-циклобутил-9-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
    3-циклобутил-2-фенил-6,7,8,9-тетрагидробензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    7-циклобутил-2,9-диметил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
    7-циклобутил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
    7-циклобутил-2-метил-6-фенилтиено[2,3-Ь][1,6]нафтиридин-4,5(6Н,9Н)-диона;
    6-циклобутил-4-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
    6-циклобутил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
    - 44 030374
    6-циклобутил-2,4-диметил-7-фенилтиено [3,2-Ь] [ 1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
    6-циклобутил-2-метил-7-фенилтиено[3,2-Ь][1,6]нафтиридин-8,9(4Н,7Н)-диона;
    3-циклобутил-5,8-диметил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-циклобутил-8-фтор-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8-хлор-3 -циклобутил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-циклобутил-8-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8- хлор-3 -циклобутил-5 -метил-2 -фенилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н, 5Н)-диона;
    3 -изопропил-6-метокси-5 -метил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -циклобутил-8-фтор-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    9- циклобутил-8-фенил-1Н-индоло[1,7-аЬ][1,6]нафтиридин-6,7(2Н,8Н)-диона;
    3-циклобутил-6-метокси-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-изопропил-6-метокси-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3-циклобутил-6-метокси-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -изопропил-8-метокси-5 -метил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3- изопропил-8-метокси-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    8-гидрокси-3 -изопропил-5 -метил-2 -фенилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    6-гидрокси-3 -изопропил-5 -метил-2 -фенилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -циклобутил-2-циклопентилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -циклобутил-2-циклопентил-5 -метилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н, 5Н)-диона;
  2. 2-циклопентил-3 -изопропилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    2-циклопентил-3 -изопропил-5 -метилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н, 5Н)-диона;
  3. 3 -циклобутил-2-(пиридин-2-ил)бензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -циклобутил-5 -метил-2 -(пиридин-2-ил)бензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -циклобутил-2-(пирролидин-1 -ил)бензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    3 -циклобутил-5 -метил-2 -(пирролидин-1 -ил)бензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
  4. 4- хлор-3 -изопропил-2-фенилбензо [Ь] [ 1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона;
    4-хлор-3-изопропил-5-метил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-диона и
    4-бром-3 -изопропил-5 -метил-2 -фенилбензо [Ь][1,6] нафтиридин-1,10(2Н, 5Н)-диона.
    2. Соединение по п.1, представляющее собой 3-циклобутил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
    3. Соединение по п.1, представляющее собой 3-изопропил-2-фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
    4. Соединение по п.1, представляющее собой 3-изопропил-5-метил-2фенилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
  5. 5. Соединение по п.1, представляющее собой 3-циклобутил-2-циклопентил-5метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой 2-циклопентил-3-изопропилбензо[Ь][1,6]нафтиридин1,10(2Н,5Н)-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Соединение по п.1, представляющее собой 2-циклопентил-3-изопропил-5метилбензо[Ь][1,6]нафтиридин-1,10(2Н,5Н)-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения кистозного фиброза или мукополисахаридоза I, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения кистозного фиброза или мукополисахаридоза I.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для лечения кистозного фиброза или мукополисахаридоза I.
  11. 11. Способ лечения кистозного фиброза или мукополисахаридоза I у пациента, где указанный способ включает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
EA201692270A 2014-06-03 2015-06-02 Производные нафтиридиндиона EA030374B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14170976 2014-06-03
PCT/IB2015/054174 WO2015186063A1 (en) 2014-06-03 2015-06-02 Naphthyridinedione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692270A1 EA201692270A1 (ru) 2017-03-31
EA030374B1 true EA030374B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=50841689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692270A EA030374B1 (ru) 2014-06-03 2015-06-02 Производные нафтиридиндиона

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10138232B2 (ru)
EP (1) EP3152209B1 (ru)
JP (2) JP6343034B2 (ru)
KR (1) KR101905295B1 (ru)
CN (1) CN106459043B (ru)
AP (1) AP2016009545A0 (ru)
AR (1) AR100706A1 (ru)
AU (2) AU2015270125B2 (ru)
BR (1) BR112016027383A8 (ru)
CA (1) CA2950724A1 (ru)
CL (1) CL2016003081A1 (ru)
CR (1) CR20160565A (ru)
CU (1) CU24438B1 (ru)
EA (1) EA030374B1 (ru)
EC (1) ECSP16096831A (ru)
ES (1) ES2731802T3 (ru)
GT (1) GT201600252A (ru)
IL (1) IL248773B (ru)
MX (1) MX2016015856A (ru)
MY (1) MY178379A (ru)
PE (1) PE20170086A1 (ru)
PH (2) PH12016502293A1 (ru)
SG (1) SG11201609209YA (ru)
SV (1) SV2016005331A (ru)
TN (1) TN2016000490A1 (ru)
TW (1) TWI688565B (ru)
UY (1) UY36150A (ru)
WO (1) WO2015186063A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015186061A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Novartis Ag Pyridopyrimidinedione derivatives
JP6560257B2 (ja) * 2014-06-03 2019-08-14 ノバルティス アーゲー ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体
TN2016000490A1 (en) 2014-06-03 2018-04-04 Novartis Ag Naphthyridinedione derivatives.
WO2019225625A1 (ja) * 2018-05-23 2019-11-28 京都薬品工業株式会社 リードスルー誘導剤およびその医薬用途
WO2020022375A1 (ja) 2018-07-24 2020-01-30 ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社 半導体装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012016930A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Universite De Droit Et Sante De Lille Compound useful for the treatment of nonsense-mutation-mediated diseases and pharmaceutical composition comprising said compound
WO2014091446A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3h,10h)-diones as nonsense mutation suppressors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2884170B2 (ja) 1989-08-24 1999-04-19 株式会社フジモト・ブラザーズ ５−デアザフラビン系化合物を有効成分とする制癌剤
JP2989871B2 (ja) * 1989-08-30 1999-12-13 大日本製薬株式会社 三環式化合物
DE4035479A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d)pyrimidin-2,4(1h,3h)-dione
US5908930A (en) 1995-03-15 1999-06-01 Pfizer Inc. 5,10-dihydropyrimdo 4,5-b!quinolin-4(1H)-one tyrosine kinase inhibitors
US6016875A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Case Corporation Gain adaptation control for hydraulic systems
US6468990B1 (en) * 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2810655C (en) * 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CN101076703A (zh) * 2004-10-13 2007-11-21 Ptc医疗公司 用于无义抑制的化合物及其使用方法
ES2594343T3 (es) 2006-04-03 2016-12-19 Technion Research & Development Foundation Limited Aminoglucósidos novedosos y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos genéticos
AU2007288198A1 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Neurogen Corporation Haloalkyl-substituted pyrimidinone derivatives
CN101687883B (zh) 2007-05-25 2012-05-23 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2422817A1 (en) 2010-07-29 2012-02-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flavin-nucleic acid ligand conjugates
TN2016000490A1 (en) 2014-06-03 2018-04-04 Novartis Ag Naphthyridinedione derivatives.
JP6560257B2 (ja) 2014-06-03 2019-08-14 ノバルティス アーゲー ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体
WO2015186061A1 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Novartis Ag Pyridopyrimidinedione derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012016930A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Universite De Droit Et Sante De Lille Compound useful for the treatment of nonsense-mutation-mediated diseases and pharmaceutical composition comprising said compound
WO2014091446A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3h,10h)-diones as nonsense mutation suppressors

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016502293B1 (en) 2017-02-13
CN106459043B (zh) 2018-12-28
CU20160182A7 (es) 2017-03-03
MX2016015856A (es) 2017-04-25
CL2016003081A1 (es) 2017-06-09
PH12016502293A1 (en) 2017-02-13
BR112016027383A8 (pt) 2021-07-20
SG11201609209YA (en) 2016-12-29
EP3152209B1 (en) 2019-03-20
CU24438B1 (es) 2019-09-04
GT201600252A (es) 2018-12-18
ES2731802T3 (es) 2019-11-19
US20150344476A1 (en) 2015-12-03
PE20170086A1 (es) 2017-03-17
JP2018138609A (ja) 2018-09-06
SV2016005331A (es) 2018-08-20
KR101905295B1 (ko) 2018-10-05
US20190248784A1 (en) 2019-08-15
IL248773B (en) 2019-12-31
TN2016000490A1 (en) 2018-04-04
EA201692270A1 (ru) 2017-03-31
CA2950724A1 (en) 2015-12-10
CN106459043A (zh) 2017-02-22
US10138232B2 (en) 2018-11-27
PH12018501709A1 (en) 2019-08-14
JP6343034B2 (ja) 2018-06-13
BR112016027383A2 (pt) 2017-08-15
CR20160565A (es) 2017-03-10
UY36150A (es) 2016-01-29
IL248773A0 (en) 2017-01-31
AU2018200421A1 (en) 2018-02-08
AP2016009545A0 (en) 2016-11-30
AU2015270125A1 (en) 2016-11-24
TW201625610A (zh) 2016-07-16
ECSP16096831A (es) 2018-04-30
TWI688565B (zh) 2020-03-21
MY178379A (en) 2020-10-09
AU2015270125B2 (en) 2017-10-19
JP2017516821A (ja) 2017-06-22
AR100706A1 (es) 2016-10-26
KR20160148679A (ko) 2016-12-26
EP3152209A1 (en) 2017-04-12
WO2015186063A1 (en) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10442782B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5658664B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
US10130619B2 (en) Amido thiadiazole derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2931282B1 (en) Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3h,10h)-diones as nonsense mutation suppressors
EA030374B1 (ru) Производные нафтиридиндиона
CN107033097B (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6526064B2 (ja) ピリドピリミジンジオン誘導体
US9896448B2 (en) Pyrimido[4,5-b]quinoline-4,5(3H, 10H)-dione derivatives
WO2019046465A2 (en) THERAPEUTIC INDOLES
US20230212174A1 (en) Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine derivative and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ