ES2594343T3 - Aminoglucósidos novedosos y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos genéticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene una Fórmula general I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un resto monosacárido, haluro, hidroxilo, amina o un resto oligosacárido, X es oxígeno o azufre; R4 es (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo (AHB); R5 es hidroxilo; Y es hidrógeno o alquilo; y la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S, y en la que al menos uno de R1, R2 y R3 es un resto monosacárido que tiene la Fórmula general II:**Fórmula** en la que: la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S; y cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo y amina.
Description
De acuerdo con más características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, R4 e Y son cada uno hidrógeno.
De acuerdo con más características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, R4 es AHB.
5 De acuerdo con más características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo y amina e Y es alquilo.
De acuerdo con más características adicionales de las realizaciones preferidas descritas, cada uno de los
10 compuestos que se presentan en el presente documento tiene actividad selectiva hacia las células eucarióticas por sobre las células procariotas. De acuerdo con más características adicionales en las realizaciones preferidas descritas cada uno de los compuestos que se presentan en el presente documento no tiene actividad antibacteriana.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso de preparación de un 15 compuesto que tiene la Fórmula general I como se describe en el presente documento, en la que R1 en la Fórmula I es un resto monosacárido y cada uno de R2 y R3 es hidroxilo, comprendiendo el proceso:
20 en la que:
la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S; Y es hidrógeno, alquilo o arilo; cada uno de T1-T2 es independientemente un grupo protector hidroxilo;
25 cada uno de Q1 y Q2 es independientemente un grupo protector amina; Q3 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo protector amina y un resto AHB, el resto AHB comprende al menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amina; y X es oxígeno o azufre, con un derivado de un monosacárido que tiene un grupo saliente unido en la posición 1" del mismo y al
30 menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amino; y
(b) eliminar cada uno de los grupos protectores hidroxilo y los grupos protectores amina, obteniendo de esta manera el compuesto.
35 De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, cada uno de T1-T2 es ciclohexanona dimetil cetal.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se proporciona un proceso de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula general I como se describe en el presente documento, en la que R2 en la Fórmula I 40 es un resto monosacárido y cada uno de R1 y R3 es hidroxilo, comprendiendo el proceso:
en la que: la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S;
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Y es hidrógeno, alquilo o arilo; cada uno de T1-T4 es independientemente un grupo protector hidroxilo; cada uno de Q1 y Q2 es independientemente un grupo protector amina; Q3 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo protector amina y un resto AHB, el resto AHB
5 comprende al menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amina; y X es oxígeno o azufre, con un derivado de un monosacárido que tiene un grupo saliente unido en la posición 1" del mismo y al menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amino; y
10 (b) eliminar cada uno de los grupos protectores hidroxilo y los grupos protectores amina, obteniendo de esta manera el compuesto.
De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, cada uno de T1-T4 es O-acetilo.
15 De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se proporciona un proceso de preparación de un compuesto que tiene la Fórmula general I como se describen en el presente documento, en la que R3 en la Fórmula I es un resto monosacárido y cada uno de R1 y R2 es hidroxilo, comprendiendo el proceso:
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en la que:
la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S;
25 Y es hidrógeno, alquilo o arilo; cada uno de T1-T2 es independientemente un grupo protector hidroxilo; cada uno de Q1 y Q2 es independientemente un grupo protector amina; Q3 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo protector amina y un resto AHB, el resto AHB comprende al menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amina; y
30 X es oxígeno o azufre, con un derivado de un monosacárido que tiene un grupo saliente unido en la posición 1" del mismo y al menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amino; y
(b) eliminar cada uno de los grupos protectores hidroxilo y los grupos protectores amina, obteniendo de esta 35 manera el compuesto.
De acuerdo con características adicionales en las realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, T1 es 4-metoxi-1-metilbenceno y T2 es O-benzoílo.
40 De acuerdo con más características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el monosacárido protegido tiene la Fórmula general VI:
en la que: la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S;
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datos de toxicidad disponibles de los aminoglucósidos utilizados clínicamente y de algunas estructuras diseñadas (véase la Figura 1), se planteó la hipótesis de que los dos factores principales que influyen significativamente en la toxicidad de los aminoglucósidos son la reducción en el número de grupos amino (desaminación) y/o la eliminación de grupos hidroxilo de anillo (desoxigenación).
Se observó una reducción de la toxicidad del aminoglucósido como resultado de la desaminación (eliminación de los grupos amino), por ejemplo, en la paromomicina, que difiere de la neomicina en que tiene un grupo amino menos y es mucho menos tóxico que la neomicina (DL50 de neomicina = 24, paromomicina = 160). Por tanto, esta diferencia de una carga (en términos de un grupo amina cargado positivamente a pH fisiológico) supone una gran diferencia en la toxicidad de los dos compuestos. De forma similar, la diferencia de una carga de la kanamicina B (DL50 = 132) con respecto a la kanamicina A (DL50 = 280) y la kanamicina C (DL50 = 225) volvió a las dos últimas menos tóxicas que la kanamicina B. Sin quedar limitado por ninguna teoría en particular, se ha supuesto que dicha reducción en la toxicidad de los aminoglucósidos tras la disminución de los grupos de amino cargados puede explicarse por la disminución de la interacción no específica con otros componentes celulares y por la reducción de la producción de radicales libres. Un factor adicional que se ha señalado que afecta a la toxicidad de los aminoglucósidos es la acilación de la amina-N1 del anillo 2-DOS con el grupo (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo (AHB), aunque se ha demostrado que el alcance de este efecto depende de la estructura del aminoglucósido (por ejemplo, DL50 de neamina = 125 frente a DL50 de N1-AHB-neamina = 260; y DL50 de kanamicina A = 280 frente a LD50 de amikacina = 300).
El aumento de la toxicidad de los aminoglucósidos como resultado de una desoxigenación (eliminación de los grupos hidroxilo) se observó, por ejemplo, en la eliminación de 3'-OH en la kanamicina B (DL50 = 132) para proporcionar tobramicina (DL50 = 79), que es mucho más tóxica que la kanamicina B parental. Sin quedar limitado por ninguna teoría en particular, este fenómeno puede explicarse por la reducción de la basicidad de la posición 2'-NH2 adyacente al extremo 3'-OH. Se han proporcionado resultados que lo confirman por el desplazamiento del 5-OH con 5-flúor en la kanamicina B y sus derivados clínicos varios [64-66]. Por tanto, la toxicidad significativamente alta de los fármacos clínicos tales como la tobramicina (3'-desoxi), la gentamicina (3',4'-didesoxi), dibekacina (3',4'didesoxi) y arbekacina (3',4'-didesoxi) podría atribuirse al aumento de la basicidad del grupo 2-NH2 (anillo I) en estos fármacos originado principalmente por la falta de los átomos de C3'-oxígeno o C3',C4'-oxígeno.
Las manipulaciones estructurales que se introdujeron en los análogos de aminoglucósidos presentados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos n.º 11/073.649 incluyen, entre otras, la adición de un anillo de azúcar rígido. La adición de un anillo de azúcar rígido al armazón de aminoglucósido influyó en la interacción de los mismos con las enzimas que provocan resistencia y, por tanto, contribuyó a la inhibición de la formación de un complejo ternario necesario para la catálisis enzimática y la posterior aparición de resistencia.
Al reducir la presente invención a la práctica, los presentes inventores diseñaron y prepararon satisfactoriamente y practicaron compuestos novedosos que presentan una actividad de supresión de la mutación eficiente y una toxicidad reducida. Estos compuestos se basan en un armazón de paromamina, obtenido a partir de paromomicina mediante la eliminación de dos restos de monosacáridos de la misma, al que se le introdujeron nuevas características estructurales. Las manipulaciones de las características estructurales de la paromomicina se seleccionaron cuidadosamente con el fin de reducir la toxicidad potencial y mejorar la actividad de ultralectura de la mutación.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto que tiene una Fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un resto monosacárido, haluro, hidroxilo, amina o un resto oligosacárido, X es oxígeno o azufre; R4 es (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo (AHB);
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De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se proporciona un compuesto que tiene una Fórmula
general I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un resto monosacárido, haluro, hidroxilo, amina o un resto
10 oligosacárido, X es oxígeno o azufre; R4 es hidrógeno o (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo (AHB); R5 es hidroxilo o amina; Y es alquilo;
15 la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S, y en la que al menos uno de R1, R2 y R3 es
en la que:
20 la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S; y cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo y amina.
El término "monosacárido", como se usa en el presente documento, y se conoce bien en la técnica, se refiere a una forma sencilla de un azúcar que consiste en una única molécula de sacárido que no puede descomponerse por 25 hidrólisis. Los ejemplos más comunes de monosacáridos incluyen glucosa (dextrosa), fructosa, galactosa y ribosa. Los monosacáridos pueden clasificarse de acuerdo con el número de átomos de carbono del carbohidrato, es decir, triosa, que tiene 3 átomos de carbono, tal como gliceraldehído y dihidroxiacetona; tetrosa, que tiene 4 átomos de carbono, tal como eritrosa, treosa y eritrulosa; pentosa, que tiene 5 átomos de carbono tales como arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, ribulosa y xilulosa; hexosa, que tiene 6 átomos de carbono tales como alosa, altrosa, galactosa,
30 glucosa, gulosa, idosa, manosa, talosa, fructosa, psicosa, sorbosa y tagatosa; heptosa, que tiene 7 átomos de carbono tales como manoheptulosa, sedoheptulosa; octosa, que tiene 8 átomos de carbono tal como 2-ceto-3desoxi-mano-octonato; nonosa, que tiene 9 átomos de carbono tal como sialosa; y decosa, que tiene 10 átomos de carbono. Los monosacáridos son los componentes básicos de los oligosacáridos como sacarosa (azúcar común) y otros polisacáridos (tal como celulosa y almidón).
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Como se usa en el presente documento, la expresión "resto" describe una parte, y preferiblemente una parte principal de una entidad química, tal como una molécula o un grupo, que ha experimentado una reacción química y ahora está unida covalentemente a otra entidad química.
Como se usa en el presente documento, el término "haluro" (también denominado en el presente documento como "halo"), describe un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, también denominado en el presente documento como fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
El término "hidroxilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OH.
Como se usa en el presente documento, el término "amina" describe un grupo -NR'R" donde cada uno de R' y R" es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo, según se definen estos términos en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" describe un hidrocarburo alifático que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono, y más preferiblemente 1-10 átomos de carbono. Cuando se indica un intervalo numérico en el presente documento; por ejemplo, "1-10", implica que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono. El alquilo puede estar sustituido
o sin sustituir. Cuando está sustituido, el sustituyente puede ser, por ejemplo, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo, un haluro, un hidroxi, un alcoxi y un hidroxialquilo según se definen estos términos a continuación en el presente documento. El término "alquilo", como se usa en el presente documento, también incluye hidrocarburo saturado o insaturado, por lo tanto, este término incluye adicionalmente alquenilo y alquinilo.
El término "alquenilo" describe un alquilo insaturado, como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. El alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes, como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
El término "alquinilo", como se define en el presente documento, es un alquilo insaturado que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes, como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
El término "arilo" describe grupos monocíclicos con carbono en su totalidad o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes, como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
El término "heteroarilo" describe un grupo monocíclico o de anillos condesados (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos, tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina y purina. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes, como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos son tiadiazol, piridina, pirrol, oxazol, indol, purina y similares.
La estructura de dos anillos presentador en la Fórmula I anterior se denomina en el presente documento como una estructura paromamina.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, X es oxígenos. Además, preferiblemente, R5 es hidroxilo.
Además, preferiblemente, Y es metilo.
Como puede observarse en la Fórmula I anterior en el presente documento, hay varias posiciones sobre que un resto monosacárido puede estar unido a la estructura paromamina. De acuerdo con realizaciones preferidas, hay tres posiciones, representadas como R1, R2 y R3, que se prefieren para introducir un resto monosacárido en la estructura paromamina.
Preferiblemente, únicamente se introduce un monosacárido en uno cualquiera de R1, R2 o R3. En tales casos, preferiblemente, las otras posiciones son hidroxilos.
Más preferiblemente, el resto monosacárido se introduce en la posición R1, y R2 y R3 son cada uno preferiblemente hidroxilo.
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El enlace entre los dos restos puede ser a través de un enlazador, o un resto de unión. El término "enlazador", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico que está unido al menos a otros dos restos químicos, por lo tanto, uniéndolos entre ellos. En el contexto de las presentes realizaciones, el enlazador es preferiblemente un alquilo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono y más preferiblemente un metileno.
Como se ha analizado anteriormente en el presente documento, aunque incidir en el número de grupos amina en la estructura paromamina puede tener un efecto negativo en cuanto a toxicidad, un análogo paromamina, que tiene un grupo amina en la posición R1 en una estereoquímico invertida en comparación con el grupo hidroxilo desplazado original, se preparó como se presenta en la sección de Ejemplos que se indica a continuación, en un intento por investigar el efecto de un amina adicional en una configuración invertida.
Como se demuestra en la sección de Ejemplos que se indica a continuación, el Compuesto 8, un compuesto ejemplar de acuerdo con las presentes realizaciones, que tiene una amina en la posición R1 que reemplaza un hidroxilo y posee una configuración invertida, se preparó y mostró una actividad antimicrobiana 6-16 veces inferior (véase, Tabla 18 a continuación en el presente documento) en comparación con la paromomicina.
Por lo tanto, en otra realización de la presente invención, R1 es amina.
Los compuestos descritos anteriormente en el presente documento pueden agruparse adicionalmente en varios subconjuntos, de acuerdo con los sustituyentes en las posiciones R4, R5 e Y.
Considerando R4, R5 e Y, en un subconjunto cada uno de R4 e Y es hidrógeno, y R5 es hidroxilo, dando los compuestos mostrados en la figura 2. En los otros dos subconjuntos a este respecto R4 es hidrógeno o AHB, y hay una amina en la posición R5 y un metilo en la posición Y, y en cada uno de estos compuestos, la posición R5 puede asumir la estereoconfiguración R o S.
Cada uno de los subconjuntos anteriores puede dividirse adicionalmente por su sustituyente R4, que es hidrógeno, o un resto AHB.
Los compuestos que tienen la Fórmula general I anterior, en la que Y es hidrógeno, R4 es hidrógeno o un resto AHB y uno de R1-R3 es un resto ribofuranosa, también se denominan en el presente documento como los Compuestos 3 y 37 (véase, Esquema 7 a continuación en el presente documento); los Compuestos que tienen la Fórmula general I anterior, en la que R5 es hidroxilo, R4 es hidrógeno o un resto AHB, uno de R1-R3 es un resto ribofuranosa, e Y es metilo, también se denominan en el presente documento como los Compuestos 42 y 43 (véase, Esquema 8 a continuación en el presente documento); y los Compuestos que tienen la Fórmula general I anterior, en la que R5 es amina, R4 es hidrógeno o un resto AHB, Y es metilo y uno de R1-R3 es un resto ribofuranosa, también se denominan en el presente documento como los Compuestos 48 y 49 (véase, Esquema 8 a continuación en el presente documento).
(3S,4R,5S,6S)-5-amino-6-((1R,2R,3R,4R)-4,6-diamino-2-((2S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofurano2-iloxi)-3-hidroxiciclohexiloxi)-2-(hidroximetil)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diol (denominado a continuación en el presente documento como el Compuesto 2), (3S,4R,5S,6S)-5-amino-6-((1R,2S,3R,4R)-4,6-diamino-3-((2R,4R,5R)-3,4dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofurano-2-iloxi)-2-hidroxiciclohexiloxi)-2-(hidroximetil)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diol (denominado a continuación en el presente documento como el Compuesto 4), amicacina, apramicina, arbecacina, butirosina, dibecacina, fortimicina, G-418, gentamicina, higromicina, habecacina, dibecacina, netlmicina, istamicina, isepamicina, kanamicina, lividomicina, neamina, neomicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina y cualquier variante de las mismas que tenga un sufijo añadido en su nombre, tal como, por ejemplo, gentamicina C1, gentamicina C1A, gentamicina C2, gentamicina D, kanamicina A, kanamicina B, butirosina A, higromicina B, neomicina B, etc., se han descrito previamente y, por lo tanto, se excluyen del alcance de la presente invención. Estos también incluyen cualquier otro análogo aminoglicósido que
Las presentes realizaciones incluyen adicionalmente cualquier enantiómero, solvato, hidrato y/o sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos descritos en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "enantiómero" se refiere a un estereoisómero de un compuesto que puede superponerse con respecto a su homólogo solo mediante una completa inversión/reflejo (imagen
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Los compuestos ejemplares que se prepararon de acuerdo con esta realización incluyen el Compuesto 2 y el Compuesto 3, como se presenta en la sección de Ejemplos que se indica a continuación.
De acuerdo con otra realización más, se proporciona un proceso de preparación de un subconjunto ejemplar de los compuestos que tienen la Fórmula general I como se presenta en el presente documento, en la que un monosacárido está unido a la posición R3 y cada uno de R1 y R2 es hidroxilo. Tal proceso se realiza:
(a) acoplando un compuesto que tiene la Fórmula general V:
10 en la que:
la línea discontinua indica una configuración R o una configuración S; Y es hidrógeno, alquilo o arilo; cada uno de T1-T2 es independientemente un grupo protector hidroxilo;
15 cada uno de Q1 y Q2 es independientemente un grupo protector amina; Q3 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo protector amina y un resto AHB, el resto AHB comprende al menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amina; y X es oxígeno o azufre, con un derivado de un monosacárido que tiene un grupo saliente unido en la posición 1" del mismo y al
20 menos uno de un grupo protector hidroxilo y un grupo protector amino; y
(b) eliminando cada uno de los grupos protectores hidroxilo y los grupos protectores amina, para obtener de esta manera el compuesto.
25 Preferiblemente, T1 es 4-metoxi-1-metilbenceno y T2 es O-benzoílo.
Los compuestos ejemplares que se prepararon de acuerdo con esta realización incluyen el Compuesto 4 y el Compuesto 5, como se presenta en la sección de Ejemplos que se indica a continuación.
30 En otras realizaciones, los aceptores que se han presentado anteriormente en el presente documento se utilizan en la preparación de otros subconjuntos de compuestos que tienen la Fórmula general I.
Como se demuestra en la sección de Ejemplos a continuación, los compuestos que se presentan en el presente documento se han diseñado de manera que posean, y de hecho se ha demostrado que lo hacen, una actividad de
35 supresión de la mutación de truncamiento, es decir, la capacidad de inducir la ultralectura de una mutación de codón de parada. Una actividad de este tipo hace que estos compuestos sean adecuados para su uso como agentes terapéuticamente activos para el tratamiento de trastornos genéticos y, en particular, de trastornos que se caracterizan por una mutación de truncamiento.
40 Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno genético. El método, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, se efectúa mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos que se presentan en el presente documento que tienen una Fórmula general I.
45 Están excluidas del alcance de la presente invención la amikacina, apramicina, arbekacina, butirosina, dibekacina, fortimicina, G-418, gentamicina, higromicina, habekacina, dibekacina, netilmicina, istamicina, isepamicina, kanamicina, lividomicina, neamina, neomicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina y tobramicina y cualesquier análogos o variantes de las mismas que se hayan descrito anteriormente, como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
50 Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento" incluyen anular, inhibir sustancialmente, retardar o invertir la progresión de una afección, mejorar sustancialmente los síntomas clínicos o estéticos de una afección o prevenir sustancialmente la aparición de síntomas clínicos o estéticas de una afección.
55 Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad del polímero que se administra que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la afección que se trata.
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La frase "trastorno genético", como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno crónico que es causado por uno o más genes defectuosos que con frecuencia se heredan de los padres y que puede aparecer de forma inesperada cuando dos portadores sanos de un gen recesivo defectuoso se reproducen o cuando el gen defectuoso es dominante. Los trastornos genéticos pueden aparecer en diferentes patrones de herencia que incluyen el patrón dominante autosómico en el que solo se necesita una copia mutada del gen para afectar a la descendencia, y el patrón autosómico recesivo en el que dos copias del gen deben estar mutadas para afectar a la descendencia.
De acuerdo con realizaciones preferidas, el trastorno genético implica un gen que tiene una mutación de truncamiento que conduce a la traducción incorrecta del mismo. La traducción incorrecta provoca una reducción o la abolición de la síntesis de una proteína esencial.
Los ejemplos de dichos trastornos genéticos incluyen, pero no se limitan a, la fibrosis quística (FQ), la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Hurler, la hemofilia A, la hemofilia B, el síndrome de Usher y el Tay-Sachs.
En consecuencia, se proporciona un uso de un compuesto que tiene la Fórmula general I como se presenta en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno genético.
En cualquiera de los métodos y usos que se describen en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse ya sea en sí o formando una parte de una composición farmacéutica, que comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención, adicionalmente se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, cualquiera de los compuestos novedosos que se describen en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Al estar dirigidos principalmente al tratamiento de trastornos genéticos, que son crónicos por definición, se espera que los compuestos que se presentan en el presente documento o las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos se administren durante toda la vida del sujeto que se trata. Por tanto, el modo de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos debe ser de manera que sea fácil y cómodo para la administración, preferentemente para la auto-administración, y de manera que ocasiones las menores pérdidas en el bienestar y el curso de la vida del paciente.
La administración repetitiva y periódica de los compuestos que se presentan en el presente documento o las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos puede efectuarse, por ejemplo, diariamente, es decir, una vez al día, más preferentemente la administración se efectúa semanalmente, es decir, una vez a la semana, más preferentemente, la administración se efectúa mensualmente, es decir, una vez al mes y más preferentemente la administración se efectúa una vez cada varios meses (por ejemplo, cada 1,5 meses, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o incluso 6 meses).
Como se ha analizado anteriormente en el presente documento, algunas de las limitaciones para el uso de los aminoglucósidos conocidos en la actualidad como fármacos de ultralectura de mutaciones de truncamiento se asocian al hecho de que son principalmente antibacterianos (se usan como agentes antibióticos). El uso crónico de cualquier agente antibacteriano es altamente injustificado e incluso peligroso para la vida ya que altera la flora microbiana intestinal, lo que puede provocar o empeorar otras afecciones médicas tales como la exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal [67] y puede provocar la aparición de resistencia en algunas cepas patológicas de microorganismos [68-71].
Los compuestos que se presentan en el presente documento preferentemente no tienen ninguna actividad antibacteriana. Por "actividad antibacteriana" se quiere decir que la concentración inhibitoria mínima (CIM) de los mismos para una cepa en particular es mucho mayor que la concentración de un compuesto que se considera un antibiótico con respecto a esta cepa. Además, preferentemente, la CIM de estos compuestos es mucho mayor que la concentración necesaria para ejercer la actividad de supresión de la mutación de truncamiento.
Al ser preferentemente no bactericidas, los compuestos que se presentan en el presente documento no sufren la limitación mencionada anteriormente y, por tanto, pueden administrarse a través de vías de absorción que pueden contener microorganismos benignos y/o beneficiosos que no son dianas y, por tanto, su conservación puede ser necesaria. Este rasgo importante de los compuestos que se presentan en el presente documento hace que estos compuestos sean fármacos particularmente eficaces contra las afecciones crónicas, ya que pueden administrarse repetidamente y durante toda la vida, sin causar ningún efecto adverso ni acumulativo y, adicionalmente, pueden administrarse por vía oral o rectal, es decir, a través del tracto GI, que es una característica muy útil e importante para un fármaco dirigido al tratamiento de trastornos crónicos.
De acuerdo con realizaciones preferidas, los compuestos que se presentan en el presente documento son selectivos hacia las células eucariotas frente a las células procariotas, es decir, los compuestos presentan una actividad mayor
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