JP2009532461A - 新規なアミノグリコシド類および遺伝子疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
新規なアミノグリコシド類および遺伝子疾患の治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009532461A JP2009532461A JP2009503741A JP2009503741A JP2009532461A JP 2009532461 A JP2009532461 A JP 2009532461A JP 2009503741 A JP2009503741 A JP 2009503741A JP 2009503741 A JP2009503741 A JP 2009503741A JP 2009532461 A JP2009532461 A JP 2009532461A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyl
- protecting group
- amine
- moiety
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C(C(CC1N)=N)O)([C@@]1OC(CN)(C*1O)O*(CO)[C@]1O)O*(C1O)O[C@@](CO)C1O Chemical compound CC(C(C(CC1N)=N)O)([C@@]1OC(CN)(C*1O)O*(CO)[C@]1O)O*(C1O)O[C@@](CO)C1O 0.000 description 16
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
- B65D25/20—External fittings
- B65D25/205—Means for the attachment of labels, cards, coupons or the like
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】 なし
Description
(式中:
R1、R2およびR3の各々は、独立して、単糖類部分、ハライド、ヒドロキシル、アミンまたはオリゴ糖類部分であり、
Xは、酸素または硫黄であり;
R4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)であり;
R5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
破線は、R配置またはS配置を示し;但し、化合物は、
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、フォーチミシン、G−418、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、ハベカシン、ネチルマイシン、イスタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、リビドマイシン、ネアミン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択されない)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
を有し、式中、
破線は、R配置またはS配置を示し;および
R6、R7およびR8の各々は、独立して、ヒドロキシルおよびアミンからなる群から選択される。
であり、式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
R* 1、R* 2およびR* 3の各々は、独立して、ハライド、ヒドロキシル、アミンであり、または一般式Iを有する化合物に結合しており、但し、R* 1、R* 2およびR* 3の少なくとも1つは、上記一般式Iを有する化合物に結合しており;
X*は、酸素または硫黄であり;
R* 4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)部分であり;
R* 5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;および
Y*は、水素、アルキルまたはアリールである。
(a)一般式III:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
を含む。
(a)一般式IV:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T4の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
を含む。
(a)一般式V:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
を含む。
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Z1、Z2およびZ3の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基からなる群から選択され;および
Lは脱離基である)を有する。
(a)一般式IIIを有する化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによりその3’位にトリフルオロ−メタンスルホネート基を得ること:
(b)その3’位にトリフルオロ−メタンスルホネート基を有する化合物をナトリウムアジドと反応させること;ならびに
(c)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
を含む。
(a)一般式IIIを有する化合物を、一般式III*:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Y*は、水素、アルキルまたはアリールであり;
T* 1−T* 2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q* 1およびQ* 2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q* 3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
X*は、酸素または硫黄である)の化合物とカップリングさせること;ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
を含む。
本明細書では本発明を単に例示し図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の好ましい実施形態を例示考察することだけを目的としており、本発明の原理や概念の側面の最も有用でかつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示していることを強調するものである。この点について、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に詳細に本発明の構造の詳細は示さないが、図面について行う説明によって本発明のいくつもの形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
R1、R2およびR3の各々は、独立して、単糖類部分、ハライド、ヒドロキシル、アミンまたはオリゴ糖類部分であり、
Xは、酸素または硫黄であり;
R4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)部分であり;
R5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;そして
Yは、水素、アルキルまたはアリールである)
を有する化合物が提供される。
によって総称的に表すことができ、式中、R6、R7およびR8の各々は、ヒドロキシルおよびアミンからなる群から独立して選択され、破線はR配置またはS配置を示す。曲線は、パロマミン骨格に結合している単糖類部分の位置を示す。
であり、式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
R* 1、R* 2およびR* 3の各々は、独立して、ハライド、ヒドロキシル、アミンであり、または一般式Iを有する化合物に結合しており、但し、R* 1、R* 2およびR* 3の少なくとも1つは、上記一般式Iを有する化合物に結合しており;
X*は、酸素または硫黄であり;
R* 4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)部分であり;
R* 5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;および
Y*は、水素、アルキルまたはアリールである。
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)を有する。
によって総称的に表すことができ、式中、
Z1、Z2およびZ3の各々は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基から独立して選択され、Lは脱離基であり、破線は、R配置またはS配置を示す。
(a)上記の受容体化合物を上記の供与体化合物とカップリングさせること;および、
(b)続いて保護基の各々を除去すること
により実施される。
(a)一般式IV:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T4の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
によって行われる。
(a)一般式V:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより該化合物を得ること
によって行われる。
(a)一般式III:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)
を有する化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによりその3’位にトリフルオロ−メタンスルホネート基を得ること:
(b)その3’位にトリフルオロ−メタンスルホネート基を有する化合物をナトリウムアジドと反応させること;ならびに
(c)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それによりR1の位置にアミンを有する化合物を得ること
によって行われる。
(a)一般式IIIを有する化合物を、一般式III*:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Y*は、水素、アルキルまたはアリールであり;
T* 1−T* 2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q* 1およびQ* 2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q* 3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
X*は、酸素または硫黄である)を有する別の化合物とカップリングさせること;ならびに
(b)ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の各々を除去し、それにより二量体化合物を得ること
によって行われる。
化学合成
材料および方法:
1H NMR、13C NMR、分極移動による無歪感度増大法(1D DEPT)、全相関分光法(TOCSY)、異種核多量子相関法(HMQC)および異核種間遠隔相関分光法(HMBC)のスペクトルを、Bruker Avance(商標)500分光計で記録した。ppmで報告される化学シフトは、溶媒としてCDCl3を用いた内部標準Me4Si(δ=0.0)および溶媒としてD2Oを用いたHOD(水素オンデマンド、δ=4.63)に相対的である。
一連の新規化合物を、中途終止突然変異に起因するヒトの遺伝子疾患の治療のために、本実施形態にしたがって設計した。全ての化合物を、パロモマイシンに由来するパロマミンから誘導した。
化合物10を、化合物1の全てのアミン基をTfN3で処理して対応するアジド基に同時変換して化合物10を90%の収率で得る発表された手順[81]に従って、化合物1(パロマミン)から製造した。
化合物11を、Swayzesおよび共同研究者らの発表された手順[74]に以下の改変をおこなって、過アジド誘導体である化合物10から無水酢酸による位置選択的アセチル化により低温で製造した。
シクロヘキサノンジメチルケタール(30ml、200mmol)および触媒量のカンファースルホン酸(CSA)を、化合物10(8.9グラム、22.2mmol)の乾燥DMF(30ml)溶液に加えた。反応系を50℃で1時間攪拌し、反応の進行をTLC(100%EtOAc)によってモニタリングし、出発原料の完全な消費を示した。その後、反応系を油浴中で110℃まで加熱し、反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、2:3)によってモニタリングし、4時間後に反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物12(8.5グラム、67%収率)を得た。
化合物12(2.5グラム、4.45mmol)を乾燥ピリジン(20ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(0.5グラム、4.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、その後、塩化ベンゾイル(1.3ml、0.9mmol)を加えた。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、1:4)によってモニタリングし、約8時間後に反応の終了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HCl(2%)、H2Oおよび塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。
1−(ジメトキシメチル)−4−メトキシベンゼン(1.3ml、7.6mmol)および触媒量のCSAを、乾燥DMF(10ml)に溶解された化合物13e(1.93グラム、3.82mmol)の溶液に加えた。反応混合物を50℃で攪拌し、反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、1:1)によってモニタリングし、8時間後に反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物13(2グラム、84%収率)を得た。
4−メチルベンゼンチオール(0.6グラム、4.83mmol)およびBF3−Et2O(1.5ml)を、CH2Cl2(25ml)に溶解された1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノース(2.0グラム、3.96mmol)の溶液に加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、1:4)によってモニタリングし、8時間後に反応の完了を示した。反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、塩水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)によって精製して化合物14a(2.0グラム、89%収率)をアノマー混合物(α/β 3:5)として得た。
N−ブロモスクシンイミド(NBS、0.8g、4.41mmol)を化合物14b(1.8グラム、3.67mmol)(発表された手順[82]に従って製造された)の−10℃に冷却されたアセトン(30ml)溶液に加え、反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、3:7)によってモニタリングし、2時間後に反応の完了を示した。反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、NH4Clおよび塩水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)によって精製して所望のアノマーアルコールを得た。
無水CH2Cl2(5ml)を粉末状の火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(500mg)に加え、受容体化合物11(300mg、0.527 mmol)(上記に示されるように製造された)および供与体化合物15a(1.15グラム、1.896mmol)(公表された手順[82]に従って製造された)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、−40℃まで冷却した。その後、触媒量のBF3−Et2O(10μl)を反応混合物に加え、−15℃で攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、3:7)によってモニタリングし、1.5時間後に反応の完了を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。セライトをCH2Cl2で十分に洗浄後、洗液を合わせ、飽和NaHCO3水溶液、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物16a(452mg、85%の収率)を得た。
無水CH2Cl2(5ml)を粉末状の火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(800mg)に加え、受容体化合物13(420mg、0.674mmol)および供与体化合物14a(334mg、0.808mmol)(ともに上記に示されるように製造された)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、N−ヨードスクシニミド(NIS、290mg、0.129mmol)を反応混合物に加え、室温で5分間攪拌した。その後、反応混合物を−40℃まで冷却し、触媒量のTfOH(10μl)を反応混合物に加えた。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、2:3)によってモニタリングし、2時間後に反応の完了を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。セライトをEtOAcで十分に洗浄後、洗液を合わせ、Na2S2O3(10%)、飽和NaHCO3水溶液、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物17a(490mg、68%の収率)を得た。
無水CH2Cl2(5ml)を粉末状の火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(500mg)に加え、受容体化合物13(350mg、0.561mmol)および供与体化合物14b(334mg、0.682mmol)(ともに上記に示されるように製造された)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、NIS(290mg、0.129mmol)を反応混合物に加え、室温で5分間攪拌した。その後、反応混合物を−40℃まで冷却し、触媒量のTfOH(10μl)を反応混合物に加えた。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、2:3)によってモニタリングし、2時間後に反応の完了を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。セライトをEtOAcで十分に洗浄後、洗液を合わせ、Na2S2O3(10%)、飽和NaHCO3水溶液、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物17b(420mg、76%の収率)をアノマー混合物(α/β 1:5)として得た。
無水CH2Cl2(5ml)を粉末状の火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(500mg)に加え、受容体化合物12(200mg、0.356mmol)および供与体化合物15a(300mg、0.494mmol)(ともに上記に示されるように製造された)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、−40℃まで冷却した。その後、触媒量のBF3−Et2O(10μl)を反応混合物に加え、−20℃で攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、15:85)によってモニタリングし、3時間後に反応の完了を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。セライトをCH2Cl2で十分に洗浄後、洗液を合わせ、飽和NaHCO3水溶液、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物18a(340mg、95%の収率)を得た。
無水CH2Cl2(5ml)を粉末状の火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(500mg)に加え、受容体化合物12(340mg、0.605mmol)および供与体化合物15b(600mg、1.107mmol)(ともに上記に示されるように製造された)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、−20℃まで冷却した。その後、触媒量のBF3−Et2O(10μl)を反応混合物に加え、−20℃で攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、15:85)によってモニタリングし、3時間後に反応の完了を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。セライトをCH2Cl2で十分に洗浄後、洗液を合わせ、飽和NaHCO3水溶液、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して化合物18b(520mg、93%の収率)を得た。
化合物12(300mg、0.534mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解し、乾燥ピリジン(5ml)に加えた。反応混合物を室温で5分間攪拌し、氷浴中で−15℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O、300mg、1.067mmol)を5分かけて滴下して加えた。15分後氷浴を除き、反応混合物を室温まで加熱した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン 1:4)によってモニタリングし、1.5時間後に反応の終了を示した。反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、HCl(2%)および塩水で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して化合物19a(340mg、92%の収率)を得た。
上記で示したように製造された化合物19a(330mg、0.476mmol)をDMF(2ml)およびヘキサメチルホスホルトリアミド(HMPA、1ml)に溶解し、NaN3(310mg、4.77mmol)を添加し、反応混合物を80℃で攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン 15:85)によってモニタリングし、2時間後に反応の完了を示した。反応物をCH2Cl2で希釈し、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して化合物19(200mg、72%の収率)を得た。
上記で示したように製造された化合物19(200mg、0.352mmol)をジオキサン(3ml)に溶解し、酢酸(8ml)および水(1ml)に加え、反応混合物を75℃で攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン 7:3)によってモニタリングし、3時間後に反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、EtOAc/ヘキサン)により精製して化合物19c(90mg、60%の収率)を得た。
DMF/HMPA(2:1、3ml)の乾燥混合物を粉状の火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(500mg)に加え、ジブロモメタン(19μl、0.26mmol)と上記で示したように製造された受容体化合物12(290mg、0.516mmol)とを添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、−10℃に冷却し、次いでNaH(19mg、0.792mmol)をそれに加えた。15分間攪拌後に、反応混合物を40℃に加熱した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、15:85)によってモニタリングし、2時間後に反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。セライトをEtOAcで十分に洗浄後、洗液を合わせ、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して化合物20(240mg、82%の収率)を得た。
化合物3を下記のスキーム10で示すチャートに従って製造した。化合物10および化合物14bから出発し、化合物11および化合物15bにそれぞれ変換して、互いにカップリングして上記で示した化合物16bを得た。
化合物17b(400mg、0.40mmol)をTHF(3ml)に溶解し、TFA(1.5ml)と水(1ml)との混合物に添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌し、その間、反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、1:1)によってモニタリングした。反応混合物を直接シリカゲルカラムに適用し、フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)により精製して化合物5d(180mg、51.6%の収率)を得た。
化合物5を下記のスキーム12で示すチャートに従って製造した。化合物10から出発し、化合物13に変換して、化合物14bとカップリングして化合物17bを得、上記に示される化合物5dに変換した。
化合物6を下記のスキーム13で示すチャートに従って製造した。化合物10から出発し、化合物12に変換して、化合物15aとカップリングして化合物18aを得、上記に示される化合物6aに変換した。
化合物18b(500mg)をTHF(5ml)に溶解して、TFA(1ml)と水(1ml)との混合物に加えた。反応混合物を50℃で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc/ヘキサン、7:3)によってモニタリングした。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカ、EtOAc/ヘキサン)により精製して化合物7a(340mg、82%の収率)を得た。
化合物7を下記のスキーム14で示すチャートに従って製造した。化合物10および化合物14bから出発し、化合物12および化合物15bにそれぞれ変換して、それらを互いにカップリングして化合物18bを得、上記に示される化合物7aに変換した。
生物学的活性のアッセイ
本明細書で提示された化合物、すなわち、化合物2〜9のリードスルー終止コドン突然変異に対する能力を、哺乳動物の培養細胞においてインビボおよびエクスビボで検討した。
突然変異抑制活性のアッセイを「UGA C」突然変異に関して行なった。この突然変異は、アミノグリコシド媒介抑制に対して最も感受性であることが示されている。最初に、化合物1〜9について、インビトロでこのナンセンス突然変異を抑制するそれらの能力について、PCDH15遺伝子のR3Xナンセンス突然変異(中途UGA C終止コドン)を保持するレポーター構築物を使って試験した。プロトカドヘリン15をコードするPCDH15遺伝子の突然変異は、1型アッシャー症候群(USH1)の原因となり、それは言語習得前の深刻な難聴、前庭反射消失、および色素性網膜炎の思春期前の発症(RP)[83]によって特徴づけられる。4つの異なるPCDH15 USH1起因ナンセンス突然変異(R3X、R245X、R643X、およびR929X)は、ヒトで報告されている。興味深いことに、PCDH15の上記のナンセンス突然変異はUSH1を引き起こすが、一方で同じ遺伝子中の特定のミスセンス突然変異は非症候性難聴のみをもたらし、RPを伴わない。そのような観察は、この遺伝子によってコードされたタンパク質の部分的な、または低レベルの活性が通常の網膜機能に十分である場合があることを示唆しており、本明細書で提示される化合物のいずれをもリードスルー治療の適切な候補にする。
本発明をさらに実施化する際、化合物3によって示されるタンパク質生産の向上は、観察された抑制率においてでさえ、ナンセンスコドンを含有する遺伝子から産生される機能的タンパク質の総量を増やすことによって、哺乳動物の細胞系での薬物誘発ナンセンス抑制の効率を原則として増やすことができると結論された。プロモーター活性化剤によるナンセンスコドンを含有する遺伝子からの機能的タンパク質産生の向上についての最近の研究は、この推定を支持する[33]。この可能性を試験するために、化合物3を、パロモマイシンおよびゲンタマイシンとともに、二重ルシフェラ−ゼリポーター系を用いた培養細胞においてUGA C終止コドンのリードスルー活性に関して評価した。
その抗菌活性に対する哺乳動物細胞で観察されたアミノグリコシド誘発終止コドンリードスルー活性を比較するために、化合物1〜9をグラム陰性細菌(大腸菌(E.coli))およびグラム陽性細菌(バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis))の両方に対する抗菌剤としてさらに検討し、最小阻止濃度(MIC)値を、対照としてパロモマイシンおよびゲンタマイシンを用いる微量液体希釈法により決定し、結果を上記の表18に示す。
市販され、臨床的に使用されたアミノグリコシド類に関して、化合物3の減少した毒性をさらに確かめるために、一連の細胞毒性アッセイが3つの腎臓由来細胞株、すなわちHEK−293(ヒト胎児腎臓)、COS−7(サルの腎臓)およびMDCK(イヌの腎臓)を用いて、下記のように実施した。
Claims (57)
- 一般式I:
(式中:
R1、R2およびR3の各々は、独立して、単糖類部分、ハライド、ヒドロキシル、アミンまたはオリゴ糖類部分であり、
Xは、酸素または硫黄であり;
R4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)であり;
R5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
破線は、R配置またはS配置を示し;但し、化合物は、
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、フォーチミシン、G−418、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、ハベカシン、ネチルマイシン、イスタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、リビドマイシン、ネアミン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択されない)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 一般式I:
(式中:
R1、R2およびR3の各々は、独立して、単糖類部分、ハライド、ヒドロキシル、アミンまたはオリゴ糖類部分であり、
Xは、酸素または硫黄であり;
R4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)であり;
R5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
破線は、R配置またはS配置を示し;但し、化合物は、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、フォーチミシン、G−418、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、ハベカシン、ネチルマイシン、イスタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、リビドマイシン、ネアミン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択されない)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。 - 包装材で包装されて、遺伝子疾患の治療で使用するために、前記包装材料中にまたは前記包装材料上に印刷されて識別される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 遺伝子疾患を治療する方法であって、一般式I:
(式中:
R1、R2およびR3の各々は、独立して、単糖類部分、ハライド、ヒドロキシル、アミンまたはオリゴ糖類部分であり、
Xは、酸素または硫黄であり;
R4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)であり;
R5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
破線は、R配置またはS配置を示し;但し、化合物は、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、フォーチミシン、G−418、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、ハベカシン、ネチルマイシン、イスタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、リビドマイシン、ネアミン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択されない)
を有する治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。 - 遺伝子疾患を治療するための医薬の製造における、一般式I:
(式中:
R1、R2およびR3の各々は、独立して、単糖類部分、ハライド、ヒドロキシル、アミンまたはオリゴ糖類部分であり、
Xは、酸素または硫黄であり;
R4は、水素または(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル(AHB)であり;
R5は、ヒドロキシルまたはアミンであり;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
破線は、R配置またはS配置を示し;但し、化合物は、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、フォーチミシン、G−418、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、ハベカシン、ネチルマイシン、イスタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、リビドマイシン、ネアミン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンからなる群から選択されない)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。 - Xは酸素である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R5はヒドロキシルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- Yは水素である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1、R2およびR3の少なくとも1つは、単糖類部分である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1は前記単糖類部分である、請求項9に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R2およびR3はそれぞれヒドロキシルである、請求項10に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R2は前記単糖類部分である、請求項9に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1およびR3はそれぞれヒドロキシルである、請求項12に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R3は前記単糖類部分である、請求項9に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1およびR2はそれぞれヒドロキシルである、請求項14に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R7およびR8はそれぞれヒドロキシルである、請求項16に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R6はアミンである、請求項16に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R6はヒドロキシルである、請求項16に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1はアミンである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R2およびR3はそれぞれヒドロキシルである、請求項20に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1、R2およびR3の少なくとも1つは、オリゴ糖類部分である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1は前記オリゴ糖類部分である、請求項22に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R2およびR3はそれぞれヒドロキシルである、請求項23に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R2は前記オリゴ糖類部分である、請求項22に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1およびR3はそれぞれヒドロキシルである、請求項25に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R3は前記オリゴ糖類部分である、請求項20に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R1およびR2はそれぞれヒドロキシルである、請求項27に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- 前記オリゴ糖類部分は二糖類部分である、請求項22〜28のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- 前記オリゴ糖類部分はリンカーをさらに含む、請求項22〜29のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R4およびYはそれぞれ水素である、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R5はヒドロキシルおよびアミンからなる群から選択され、Yはアルキルである、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R4はAHBである、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- R5はヒドロキシルおよびアミンからなる群から選択され、Yはアルキルである、請求項34に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- 化合物は、原核細胞よりも真核細胞に選択的な活性を有する、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物、組成物、方法または使用。
- 化合物は抗菌活性を有さない、請求項36に記載の化合物、組成物、方法または使用。
- 前記遺伝子疾患は、末端切断の突然変異を有するタンパク質を含む、請求項3〜5のいずれかに記載の組成物、方法または使用。
- 前記遺伝子疾患は、嚢胞性線維症(CF)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、毛細血管拡張性運動失調、ハーラー症候群、血友病A、血友病B、アッシャー症候群およびテイ−サックス病からなる群から選択される、請求項3〜5のいずれかに記載の組成物、方法または使用。
- 前記遺伝子疾患は嚢胞性線維症である、請求項39に記載の組成物、方法または使用。
- 経口投与のために製剤化される、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記投与は経口的に行われる、請求項4に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、R1は前記単糖類部分であり、R2およびR3はそれぞれヒドロキシルであり、
(a)一般式III:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、前記AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)
を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)前記ヒドロキシル保護基および前記アミン保護基の各々を除去し、それにより化合物を得ること
を含む、方法。 - T1−T2の各々は、シクロヘキサノンジメチルケタ−ルである、請求項43に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、R2は前記単糖類部分であり、R1およびR3はそれぞれヒドロキシルであり、
(a)一般式IV:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T4の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、前記AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)
を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)前記ヒドロキシル保護基および前記アミン保護基の各々を除去し、それにより化合物を得ること
を含む、方法。 - T1−T4の各々は、O−アセチルである、請求項45に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、R3は前記単糖類部分であり、R1およびR2はそれぞれヒドロキシルであり、
(a)一般式V:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、前記AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)
を有する化合物を、1”位に結合した脱離基ならびにヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを有する単糖類の誘導体とカップリングさせること、ならびに
(b)前記ヒドロキシル保護基および前記アミン保護基の各々を除去し、それにより化合物を得ること
を含む、方法。 - T1は4−メトキシ−1−メチルベンゼンであり、T2はO−ベンゾイルである、請求項47に記載の方法。
- Lは、p−トリルスルフィド(p−チオトルエン)、チオエチルおよびトリクロロアセチミデートからなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- Z1−Z3の各々は、ヒドロキシル保護基である、請求項49に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、R1はアミンであり、ならびにR2およびR3はそれぞれヒドロキシルであり、
(a)一般式III:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、前記AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)
を有する化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによりその3’位にトリフルオロ−メタンスルホネート基を得ること:
(b)その3’位に前記トリフルオロ−メタンスルホネート基を有する前記化合物をナトリウムアジドと反応させること;ならびに
(c)前記ヒドロキシル保護基および前記アミン保護基の各々を除去し、それにより化合物を得ること
を含む、方法。 - 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、R1は前記一般式I部分を有する前記二糖類部分であり、ならびにR2およびR3はそれぞれヒドロキシルであり、
(a)一般式III:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Yは、水素、アルキルまたはアリールであり;
T1−T2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q1およびQ2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、前記AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
Xは、酸素または硫黄である)
を有する化合物を、一般式III*:
(式中:
破線は、R配置またはS配置を示し;
Y*は、水素、アルキルまたはアリールであり;
T* 1−T* 2の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり;
Q* 1およびQ* 2の各々は、独立して、アミン保護基であり;
Q* 3は、アミン保護基およびAHB部分からなる群から選択され、前記AHB部分は、ヒドロキシル保護基およびアミン保護基の少なくとも1つを含み;および
X*は、酸素または硫黄である)
を有する化合物とカップリングさせること;ならびに
(b)前記ヒドロキシル保護基および前記アミン保護基の各々を除去し、それにより化合物を得ること
を含む、方法。 - 前記カップリングはリンカーを介して行われる、請求項53に記載の方法。
- 前記リンカーはアルキルである、請求項54に記載の方法。
- 前記アミン保護基の各々は、アジド基およびN−フタルイミド基からなる群から選択される、請求項43〜55のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒドロキシル保護基は、O−アセチル、O−クロロアセチルおよびO−ベンゾイルからなる群から選択される、請求項43〜55のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78807006P | 2006-04-03 | 2006-04-03 | |
US60/788,070 | 2006-04-03 | ||
PCT/IL2007/000463 WO2007113841A2 (en) | 2006-04-03 | 2007-04-10 | Novel aminoglycosides and uses thereof in the treatment of genetic disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009532461A true JP2009532461A (ja) | 2009-09-10 |
JP2009532461A5 JP2009532461A5 (ja) | 2010-05-20 |
JP5345928B2 JP5345928B2 (ja) | 2013-11-20 |
Family
ID=38353813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009503741A Active JP5345928B2 (ja) | 2006-04-03 | 2007-04-10 | 新規なアミノグリコシド類および遺伝子疾患の治療におけるその使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9073958B2 (ja) |
EP (3) | EP2390255B1 (ja) |
JP (1) | JP5345928B2 (ja) |
CA (1) | CA2646407C (ja) |
CY (1) | CY1118065T1 (ja) |
DK (1) | DK2390255T3 (ja) |
ES (2) | ES2689539T3 (ja) |
HU (1) | HUE031643T2 (ja) |
LT (1) | LT2390255T (ja) |
PL (1) | PL2390255T3 (ja) |
PT (1) | PT2390255T (ja) |
SI (1) | SI2390255T1 (ja) |
WO (1) | WO2007113841A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011096484A1 (ja) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | 財団法人微生物化学研究会 | リードスルー誘導剤、及びナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬 |
JP2013542981A (ja) * | 2010-11-18 | 2013-11-28 | テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド | アミノグリコシドおよび遺伝性障害の処置におけるその使用 |
JP2014504593A (ja) * | 2011-01-05 | 2014-02-24 | ナショナル タイワン ユニバーシティ | グリコスフィンゴ脂質の調製及びその使用の方法 |
JP2018528211A (ja) * | 2015-09-02 | 2018-09-27 | エロックス ファーマシューティカルズ リミテッド | アミノグリコシド誘導体および遺伝性疾患の治療におけるその使用 |
US10576095B2 (en) | 2014-06-05 | 2020-03-03 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Use of aminoglycoside analogs in the treatment of Rett syndrome |
US10786520B2 (en) | 2015-09-02 | 2020-09-29 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
US11306115B2 (en) | 2015-09-02 | 2022-04-19 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
WO2023120658A1 (ja) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 | 酵素、複合体、組換えベクター、遺伝性疾患治療薬及びポリヌクレオチド |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2390255T3 (pl) | 2006-04-03 | 2017-01-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Nowe aminoglikozydy i ich zastosowania w leczeniu zaburzeń genetycznych |
US8765698B2 (en) * | 2010-02-03 | 2014-07-01 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Methods and products for reawakening retrocyclins |
WO2012021707A2 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | The Regents Of The University Of California | Premature-termination-codons readthrough compounds |
MX363437B (es) | 2012-12-13 | 2019-03-22 | Novartis Ag | Pirimido-4,5-b]-quinolina-4,5 (3h,10h)-dionas como supresoras de mutacion sin sentido. |
EP3152207B1 (en) | 2014-06-03 | 2019-05-08 | Novartis AG | Pyridopyrimidinedione derivatives as suppressors of non-sens mutations |
PE20170086A1 (es) | 2014-06-03 | 2017-03-17 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinadiona |
ES2743184T3 (es) | 2014-06-03 | 2020-02-18 | Novartis Ag | Derivados de pirimido[4,5-b]quinolin-4,5(3H,10H)-diona como supresores de mutaciones finalizadoras |
WO2016196927A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Ptc Therapeutics, Inc. | Use of an aminoglycoside for nonsense mutation suppression and the treatment of disease |
US20190016746A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-17 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
WO2017118967A1 (en) * | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Technion Research & Development Foundation Limited | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating microbial infections |
US10960018B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-03-30 | The Uab Research Foundation | Methods and compounds for stimulating read-through of premature termination codons |
EP3609902A4 (en) * | 2017-03-15 | 2021-01-06 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | LARGE-SCALE PREPARATION OF PSEUDO-TRISACCHARIDE AMINOGLYCOSIDES AND INTERMEDIARIES THEREOF |
EP3618835A4 (en) | 2017-05-01 | 2021-03-17 | Wayne State University | APRAMYCIN DERIVATIVES |
CN108358983A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-03 | 常州方圆制药有限公司 | 一种侧链酰胺衍生化合成阿贝卡星的方法 |
CN108358982A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-03 | 常州方圆制药有限公司 | 一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50126640A (ja) * | 1974-03-19 | 1975-10-04 | ||
JPS5233649A (en) * | 1975-09-08 | 1977-03-14 | Upjohn Co | Compositions of substances and process |
FR2427341B1 (ja) * | 1978-06-02 | 1981-07-03 | Delalande Sa | |
JPH0446189A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-02-17 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規なリボスタマイシン誘導体 |
WO1997034611A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Uab Research Foundation | Novel cystic fibrosis treatment |
WO1998030570A1 (en) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | The Scripps Research Institute | Nucleic acid binders having an hydroxyamine motif |
JP2004522763A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-07-29 | ユーエイビー リサーチ ファンデーション | リソソーム蓄積症のアミノグリコシド治療 |
US20050004052A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-06 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Bifunctional antibiotics for targeting rRNA and resistance-causing enzymes |
WO2005002498A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods of treating disorders caused by formation of transcripts carrying nonsense mutations |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3897412A (en) * | 1972-05-04 | 1975-07-29 | Bristol Myers Co | Paromomycin antibiotic derivatives |
NL7407483A (ja) * | 1973-06-05 | 1974-12-09 | ||
US4029882A (en) * | 1974-03-19 | 1977-06-14 | Schering Corporation | Selective acylation of the C-1 amino group of aminoglycoside antibiotics |
AR207582A1 (es) | 1974-03-19 | 1976-10-15 | Scherico Ltd | Procedimiento para preparar derivados de diaminociclitole |
US6403777B1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-06-11 | The Ohio State University Research Foundation | Metalloligands for cleaving nucleic acids |
JP4629192B2 (ja) | 2000-07-07 | 2011-02-09 | 富士通セミコンダクター株式会社 | トリミング回路、調整回路及び半導体装置 |
KR100450864B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2004-10-01 | 한국과학기술연구원 | Rna 표적 분자에 대해 특이성이 향상된네오마이신-클로람페니콜 헤테로 이합체 및 그의 제조방법 |
US7364905B2 (en) | 2001-11-29 | 2008-04-29 | Techelan, Llc | Apparatus and method for high throughput analysis of compound-membrane interactions |
WO2005000249A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Smithkline Beecham Corporation | Preparation of chemical compounds |
EP1793837A2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-06-13 | Technion Research & Development Foundation Limited | Fatty acid modified polylysines as antimicrobial agents |
PL2390255T3 (pl) | 2006-04-03 | 2017-01-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Nowe aminoglikozydy i ich zastosowania w leczeniu zaburzeń genetycznych |
-
2007
- 2007-04-10 PL PL11173958T patent/PL2390255T3/pl unknown
- 2007-04-10 DK DK11173958.7T patent/DK2390255T3/en active
- 2007-04-10 ES ES07736203.6T patent/ES2689539T3/es active Active
- 2007-04-10 LT LTEP11173958.7T patent/LT2390255T/lt unknown
- 2007-04-10 SI SI200731844A patent/SI2390255T1/sl unknown
- 2007-04-10 HU HUE11173958A patent/HUE031643T2/en unknown
- 2007-04-10 EP EP11173958.7A patent/EP2390255B1/en active Active
- 2007-04-10 CA CA2646407A patent/CA2646407C/en active Active
- 2007-04-10 EP EP07736203.6A patent/EP2007783B1/en active Active
- 2007-04-10 JP JP2009503741A patent/JP5345928B2/ja active Active
- 2007-04-10 WO PCT/IL2007/000463 patent/WO2007113841A2/en active Application Filing
- 2007-04-10 EP EP18182780.9A patent/EP3421481A1/en not_active Withdrawn
- 2007-04-10 PT PT111739587T patent/PT2390255T/pt unknown
- 2007-04-10 ES ES11173958.7T patent/ES2594343T3/es active Active
-
2008
- 2008-10-01 US US12/285,299 patent/US9073958B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-14 US US14/738,892 patent/US9821001B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-05 CY CY20161100992T patent/CY1118065T1/el unknown
-
2017
- 2017-11-20 US US15/817,412 patent/US10159689B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-14 US US16/190,312 patent/US20190060340A1/en active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50126640A (ja) * | 1974-03-19 | 1975-10-04 | ||
JPS5233649A (en) * | 1975-09-08 | 1977-03-14 | Upjohn Co | Compositions of substances and process |
FR2427341B1 (ja) * | 1978-06-02 | 1981-07-03 | Delalande Sa | |
JPH0446189A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-02-17 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規なリボスタマイシン誘導体 |
WO1997034611A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Uab Research Foundation | Novel cystic fibrosis treatment |
WO1998030570A1 (en) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | The Scripps Research Institute | Nucleic acid binders having an hydroxyamine motif |
JP2004522763A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-07-29 | ユーエイビー リサーチ ファンデーション | リソソーム蓄積症のアミノグリコシド治療 |
WO2005002498A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods of treating disorders caused by formation of transcripts carrying nonsense mutations |
US20050004052A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-06 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Bifunctional antibiotics for targeting rRNA and resistance-causing enzymes |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013011364; TAKEDA,K. et al: 'An approach to the biosynthesis pathway of butirosins and the related antibiotics' Journal of Antibiotics Vol.31, No.3, 1978, pp.250-253 * |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5705136B2 (ja) * | 2010-02-03 | 2015-04-22 | 公益財団法人微生物化学研究会 | リードスルー誘導剤、及びナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬 |
US9358246B2 (en) | 2010-02-03 | 2016-06-07 | Microbial Chemistry Research Foundation | Readthrough inducing agent and drug for treating genetic disease caused by nonsense mutation |
WO2011096484A1 (ja) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | 財団法人微生物化学研究会 | リードスルー誘導剤、及びナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬 |
US10973839B2 (en) | 2010-11-18 | 2021-04-13 | Technion Research & Development Foundation Limited | Aminoglycosides and uses thereof in treating genetic disorders |
JP2013542981A (ja) * | 2010-11-18 | 2013-11-28 | テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド | アミノグリコシドおよび遺伝性障害の処置におけるその使用 |
JP2016121168A (ja) * | 2010-11-18 | 2016-07-07 | テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド | アミノグリコシドおよび遺伝性障害の処置におけるその使用 |
JP2018123135A (ja) * | 2010-11-18 | 2018-08-09 | テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド | アミノグリコシドおよび遺伝性障害の処置におけるその使用 |
US11865128B2 (en) | 2010-11-18 | 2024-01-09 | Technion Research & Development Foundation Limited | Aminoglycosides and uses thereof in treating genetic disorders |
US10398718B2 (en) | 2010-11-18 | 2019-09-03 | Technion Research & Development Foundation Limited | Aminoglycosides and uses thereof in treating genetic disorders |
JP2014504593A (ja) * | 2011-01-05 | 2014-02-24 | ナショナル タイワン ユニバーシティ | グリコスフィンゴ脂質の調製及びその使用の方法 |
JP2017061481A (ja) * | 2011-01-05 | 2017-03-30 | ナショナル タイワン ユニバーシティ | グリコスフィンゴ脂質の調製及びその使用の方法 |
US10576095B2 (en) | 2014-06-05 | 2020-03-03 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Use of aminoglycoside analogs in the treatment of Rett syndrome |
US10786520B2 (en) | 2015-09-02 | 2020-09-29 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
JP2021105024A (ja) * | 2015-09-02 | 2021-07-26 | エロックス ファーマシューティカルズ リミテッド | アミノグリコシド誘導体および遺伝性疾患の治療におけるその使用 |
US11306115B2 (en) | 2015-09-02 | 2022-04-19 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
US11613551B2 (en) | 2015-09-02 | 2023-03-28 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
JP7335288B2 (ja) | 2015-09-02 | 2023-08-29 | エロックス ファーマシューティカルズ リミテッド | アミノグリコシド誘導体および遺伝性疾患の治療におけるその使用 |
US11786539B2 (en) | 2015-09-02 | 2023-10-17 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
JP2018528211A (ja) * | 2015-09-02 | 2018-09-27 | エロックス ファーマシューティカルズ リミテッド | アミノグリコシド誘導体および遺伝性疾患の治療におけるその使用 |
WO2023120658A1 (ja) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 | 酵素、複合体、組換えベクター、遺伝性疾患治療薬及びポリヌクレオチド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2646407C (en) | 2015-08-18 |
LT2390255T (lt) | 2016-10-25 |
CY1118065T1 (el) | 2017-06-28 |
ES2594343T3 (es) | 2016-12-19 |
DK2390255T3 (en) | 2016-11-07 |
PL2390255T3 (pl) | 2017-01-31 |
CA2646407A1 (en) | 2007-10-11 |
US20180064743A1 (en) | 2018-03-08 |
HUE031643T2 (en) | 2017-07-28 |
EP2007783A2 (en) | 2008-12-31 |
EP2007783B1 (en) | 2018-07-11 |
WO2007113841A3 (en) | 2007-11-29 |
US20190060340A1 (en) | 2019-02-28 |
US20150352136A1 (en) | 2015-12-10 |
US10159689B2 (en) | 2018-12-25 |
EP2390255A1 (en) | 2011-11-30 |
SI2390255T1 (sl) | 2016-12-30 |
US9073958B2 (en) | 2015-07-07 |
EP2390255B1 (en) | 2016-07-13 |
PT2390255T (pt) | 2016-10-24 |
JP5345928B2 (ja) | 2013-11-20 |
EP3421481A1 (en) | 2019-01-02 |
WO2007113841A2 (en) | 2007-10-11 |
US20090093418A1 (en) | 2009-04-09 |
ES2689539T3 (es) | 2018-11-14 |
US9821001B2 (en) | 2017-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5345928B2 (ja) | 新規なアミノグリコシド類および遺伝子疾患の治療におけるその使用 | |
US10973839B2 (en) | Aminoglycosides and uses thereof in treating genetic disorders | |
AU2016314379B2 (en) | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders | |
JP2018528211A5 (ja) | ||
IL194370A (en) | Paromamine-based aminoglycosides are conserved in mono- or oligo-sugars, their preparation processes and their use in the preparation of preparations for the treatment of genetic diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100325 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121005 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121219 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130719 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130809 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130815 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5345928 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |