JP6343034B2 - ナフチリジンジオン誘導体 - Google Patents
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Description
ナンセンス突然変異は、センスコドンの、正常な終止コドンの上流における中途終止コドン(以下、PTC)への転換をもたらす遺伝子突然変異である。
真核生物終止コドンは、UAA、UAG又はUGAである。
正常な終止コドンは、遺伝子翻訳を停止し、完全長の野生型タンパク質合成を可能にする。PTCは、そのような野生型タンパク質合成を防止し、切断された、多くの場合では不活性なタンパク質をもたらす。結果として生じるタンパク質の部分的/完全な欠如は、そのようなナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の病理をもたらす。
ナンセンス突然変異は、インフレーム突然変異、例えば単一のコドンをPTCに転換する単一核酸の交換又はフレームシフト突然変異、例えば影響を受けたコドンをPTCに転換する単一核酸の挿入/欠損でありうる。
国際公開第2009086303号パンフレットは、寿命を延ばす作用物質を記載する。国際公開第96/28444号パンフレットは、チロシンキナーゼ阻害剤としてのジヒドロピリミドキノリノン化合物を記載する。
他のピリドピリミジンジオン誘導体は、国際公開第199208719号パンフレット、Synthetic Communications, 1999, 29(22), 3919-3937、Monatshefte fuer Chemie, 1996, 127(8/9), 917-925に記載されている。
a)R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1は、
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1は、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
又は
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
− R20により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択され;
R21は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R23により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR21は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR23は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素又はハロゲンである]である、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物に関する。
a)R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1は、
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1は、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
又は
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
− R20により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択され;
R21は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R23により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR21は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;;
R6、R11、R17及びR23は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する]である、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)の化合物に関する。
例えば、R1、R2、R4及びR5が式(I)において定義されたとおりであり、R3が水素である式(I)の化合物は、互変異性形態(I−1)、(I−2)又は(I−3)で存在しうる。
置換基の定義は、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)及び(Ib)の化合物に適宜適用される。
置換基の定義は、最終生成物にも、対応する中間体にも当てはまる。
R2が、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2が、−X1−R8であり、−X1−が、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8が、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1が、
各R12が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1が、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、環が、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−が、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3が、水素又は−CH2R18であり;
R18が、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R21が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系が、R23により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
R3及びR21が、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル若しくはC1〜4アルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、C3〜4シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく;
R6、R11、R17及びR23が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ環原子における2つのR6、R11、R17又はR23が、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17又はR23が、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルが、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16が、一緒になって、オキソであり;
或いは同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13又はR16が、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成する、
実施形態4に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(Ia)の化合物。
各R12が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、C3〜6シクロアルキルが、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルが、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、−X2−R14であり、−X2−が、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14が、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、実施形態1〜5のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
R2が、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2が、−X1−R8であり、−X1−が、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9が、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8が、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜5員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
実施形態1〜6のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)又は(Ib)の化合物。
3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
7−イソプロピル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−イソプロピル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−1,2,3−トリメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−シクロブチル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−シクロブチル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−シクロブチル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
6−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;及び
4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
から選択される、実施形態1に記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリセリン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また錠剤には、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルビロリドン;望ましい場合は、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡混合物;並びに/或いは
e)吸収剤、着色剤、風味料及び甘味料
と一緒に含む、錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
用語「ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患」は、当該分野において知られている。これは、疾患関連遺伝子にナンセンス突然変異を担持する患者に存在する疾患に関し、ナンセンス突然変異は、タンパク質の部分的/完全な欠如を引き起こし、次に疾患の病理を引き起こす。
1つの実施形態において、疾患は、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療に有用でありうる。
本発明の化合物は、ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の進行の遅延に有用でありうる。
略語:
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
HOAt 3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
DMF ジメチルホルムアミド
DMC ジクロロメタン
ACN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TBME t−ブチルメチルエーテル
r.t. 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
RP 逆相
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
rac−BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルラセミ化合物
dba ジベンジリデンアセトン
DMA ジメチルアセトアミド
LC−MS方法:
Waters Acquity UPLC−SQD系;移動相:A:水(0.05%ギ酸)B:メタノール(0.04%ギ酸);勾配:0.1分間かけて2%Bから8%Bへ、0.5分間かけて8%Bから98%Bへ、0.1分間にわたって98%B;流速1mL/分;カラム Waters Acquity UPLC BEH C18、30×2.1mm、1.7mM;オーブン温度60℃。
NMR装置:
Bruker Avance 400MHz Ultrashield及びAvance 600MHz
アルゴン下、64.1gのカボニルジイミダゾール(396mmol)を、300mLのTHF中の31.5mLのシクロブタンカルボン酸(330mmol)に室温で10分以内に加えた。25分後、226mLのDCM、77gのカリウム3−メトキシ−3−オキソプロパノエート(494mmol)及び37.7gの塩化マグネシウム(396mmol)を加え、続いて2.5時間以内に56℃に加熱し、更に3.5時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、600mLの2N塩酸水溶液を加えて、pH2にして、更に800mLの水を加え、得られた二相溶液を分離した。水相を250mLのDCMで2回抽出し、合わせた有機相を、半濃縮(half concentrated)塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られたメチル3−シクロブチル−3−オキソプロパノエート(59g、精製することなく次のステップに使用した)を、10mLのメタノールに溶解し、378mLの2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を1時間撹拌した。100mLのTBMEを加え、水相を50mLのTBMEで2回抽出し、合わせた水相を濾過し、5℃に冷却した。その溶液に、65.1mLの濃塩酸水溶液を加えて、pH<1にした。167gの固体塩化ナトリウムを加え、混合物を100mLの酢酸エチルで4回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、3−シクロブチル−3−オキソプロパン酸(43g、精製することなく次のステップに使用した)を僅かに黄色の油状物として得た。この油状物を508mLのTHFに溶解し、53.1gのカルボニルジイミダゾール(328mmol)を慎重に加え、6時間撹拌した。得られた溶液に、50mLの水を加え、THFを減圧下で蒸発させ、200mLのDCMを加え、400mLの2M塩酸水溶液、200mLの0.5M塩酸水溶液、200mLの水で洗浄した。水相を100mLのDCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた橙色の油状物を、溶出剤としてDCM/メタノールを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、22gの3−(シクロブタンカルボニル)−6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(89mmol、53%)をゆっくりと結晶化する油状物として得た。
ESI−MS[M+H]+ 249.2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 16.91 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.35 (五重線, 1H, J = 8.6 Hz), 2.39-2.26 (m, 8H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H).
21.9gの3−(シクロブタンカルボニル)−6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(88mmol)に、65.7mLの濃硫酸(88mmol)を加え、混合物を105℃で20分間加熱し、次に0℃に冷却した。混合物を600gの氷に慎重に注ぎ、水で800mLの容量に希釈し、200mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、溶出剤としてDCM/メタノールを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、11.6gの6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(70mmol、79%)をオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 167.1
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.61 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 2.1), 3.36 (五重線, 1H, J = 8.6 Hz), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
231mLの酢酸及び462mLの水中の11.5gの6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(69mmol)の懸濁液に、6.33mLのアニリンを加え、85℃で22時間加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンを2回加え、蒸発させ、50mLのトルエンを加え、50℃で撹拌した。懸濁液を撹拌し、固体をトルエン及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、8.5gの6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−1−フェニルピリジン−2(1H)−オン(35mmol、51%)を白色の固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 242.2
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 10.59 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 4H).
アルゴン下、8.4gの6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−1−フェニルピリジン−2(1H)−オン(35mmol)を168mLのDCMに懸濁し、−25℃に冷却し、3.94mLのピリジンを加え、続いて35mLのDCM中の7.03mLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を15分以内に加えた。懸濁液を40分間撹拌し、250mLの氷/水混合物に注ぎ、激しく撹拌した。水相を分離し、80mLのDCMで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、13gの6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(35mmol、100%)を黄色の油状物として得て、これを放置して結晶化させた。
ESI−MS[M+H]+ 374.1
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 7.58-7.44 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H), 3.16 (五重線, 1H, J = 8.8 Hz), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 4H).
アルゴン下、32mLのトルエン中の3gの6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(8.1mmol)、1.26mLのメチル2−アミノベンゾエート(9.7mmol)及び3.7gの炭酸セシウム(11.3mmol)の懸濁液に、60mgのrac−BINAP(0.1mmol)及び44mgのPd2(dba)3(0.05mmol)を加え、85℃で16時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、60mLのDCMで希釈し、Hyfloで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた橙色の油状物を、溶出剤としてDCM/メタノールを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、2.68gのメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエート(7.2mmol、88%)を橙色の油状物として得て、それを放置して結晶化させた。
ESI−MS[M+H]+ 375.3
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 9.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.09 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H).
2.6gのメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエート(6.9mmol)に、38gのポリリン酸を加え、120℃で40分間加熱した。この混合物に、43gの氷を加え、440mLの水で希釈し、152gの重炭酸カリウムをゆっくりと加えて、pH7〜8にした。100mLのTBME及び200mLのメタノール、続いて200mLの水を加え、30分間十分に撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水及びTBMEで洗浄し、乾燥して、1.7gの3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン(5mmol、72%)をオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 343.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.60。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.9), 7.67 (t, 1H, J = 7.6), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 4H).
ESI−MS[M+H]+ 357.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.61。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.21 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H).
120mLの水及び60mLの酢酸中の3g(19.5mmol)の4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2H−ピラン−2−オン(CAS220809−37−0、市販されている)の溶液に、1.8mL(19.5mmol)のアニリンを加え、85℃で16.5時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、溶出剤としてDCM/メタノールを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、1.5g(6.4mmol、33%)の4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−1−フェニルピリジン−2(1H)−オンを白色の固体として得た。
34mLのDCM中の2.9g(12.8mmol)の4−ヒドロキシ−6−イソプロピル−1−フェニルピリジン−2(1H)−オンの懸濁液に、1.87mL(23mmol)のピリジンを加え、混合物を−25℃に冷却し、11.4mLのDCM中の2.7mL(16mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を10分間かけて滴加し、−25℃で更に45分間撹拌した。40mL及び80mLの水を加え、有機相を80mLの水及びブラインで抽出し、水相を80mLの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、4.6g(12.4mmol、97%)の6−イソプロピル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た。
7.1mLのジオキサン中の4.6g(12.7mmol)の6−イソプロピル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートの溶液に、1.8mL(14mmol)のメチル2−アミノベンゾエート及び4.4mL(25mmol)のDIEAを加えた。次に、0.63g(1mmol)のrac−BINAP及び0.46g(0.5mmol)のPd2(dba)3を加え、混合物を90℃で21時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、300mLの酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた黒色の油状物を、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、2.2g(6.1mmol、48%)のメチル2−((6−イソプロピル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエートを赤色の油状物として得た。
2.2g(6.1mmol)のメチル2−((6−イソプロピル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アミノ)ベンゾエートを24mLのポリリン酸に溶解し、125℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、500mLの水をゆっくりと加えて加水分解し、固体の重炭酸カリウムを慎重に加えてpH8に調整した。得られた懸濁液を80mLのDCMで抽出し、有機相を80mLの水及びブラインで2回抽出し、合わせた水相を80mLのDCMで2回抽出した。合わせた水相を濾過し、残った固体を減圧下で乾燥して、1.1g(3.3mmol、55%)の3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 331.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.60。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.74 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.41 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J =6.7 Hz, 6H).
ESI−MS[M+H]+ 345.3;LCMS保持時間[分]、方法A:0.61。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
400mg(2.4mmol)の6−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(実施例1.1bに従って調製)、854mg(2.7mmol)の臭化テトラブチルアンモニウム及び752mg(5.3mmol)の五酸化二リンに、8mLのトルエンを加え、混合物を、激しく撹拌しながら110℃に加熱した。室温で相を分離し、水相を4mLのトルエンで2回抽出し、合わせた有機相を15mLの重炭酸カリウム20%水溶液(w/v)及び15mLのブラインで洗浄し、水相を5mLのトルエンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、507mg(2.2mmol、92%)の4−ブロモ−6−シクロブチル−2H−ピラン−2−オンを赤色の油状物として得た。
アルゴン下、494mg(2.2mmol)の4−ブロモ−6−シクロブチル−2H−ピラン−2−オン及び1054mg(3.2mmol)の炭酸セシウムを8mLのトルエンに懸濁し、続いて363□L(424mg、2.8mmol)のメチル2−アミノベンゾエート、16mg(0.026mmol)のrac−BINAP及び12mg(0.013mmol)のPd2(dba)3を加えた。混合物を110℃で23時間加熱した。室温で混合物をhyfloで濾過し、濾液を蒸発させ、溶出剤としてシクロヘキサン/TBMEを用いるシリカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、蒸発させて、458mg(1.5mmol、71%)のメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ベンゾエートを黄色の固体として得た。
0.4g(1.4mmol)のメチル2−((6−シクロブチル−2−オキソ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ベンゾエートに、5g(1.4mmol)のポリリン酸を加え、130℃で45分間加熱した。反応混合物を、室温を超えない20mLの水により加水分解し40mLの水で希釈し、固体の重炭酸カリウムを慎重に加えてpH7〜8に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、360mg(1.4mmol、98%)の3−シクロブチル−1H−ピラノ[4,3−b]キノリン−1,10(5H)−ジオンをオフホワイトの固体として得た。
6.2mLのトリフルオロエタノール中の329mg(1.23mmol)の3−シクロブチル−1H−ピラノ[4,3−b]キノリン−1,10(5H)−ジオンに、850μL(13.7mmol)のシクロペンチルアミン及び141μL(5.5mmol)の酢酸を加え、90℃で7時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を4mLのエチルエーテルと2回混合し、濾過し、7.5mLのイソプロパノール/ジエチルエーテル3:2(v/v)により2回、7mLのジエチルエーテルにより及び水により8回十分に洗浄した。残った固体を乾燥して、373mg(1.1mmol、91%)の3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンをオフホワイトの固体として得た。
ESI−MS[M+H]+ 335.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.66。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.58 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43 (p, 1H), 3.71 (p, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.41 (m, 2H)
ESI−MS[M+H]+ 349.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.70。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m,2H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (m, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 2H)
ESI−MS[M+H]+ 323.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.64。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.24 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (m, J = 6.5 Hz, 6H)
ESI−MS[M+H]+ 337.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.64。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.80 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (七重線, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, J = 6.7 Hz, 6H)
ESI−MS[M+H]+ 344.3;LCMS保持時間[分]、方法A:0.57。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.82 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.53 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.41 (m, 6H)
ESI−MS[M+H]+ 358.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.57。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.64 (dd, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (dt, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.78 - 1.47 (m, 4H).
ESI−MS[M+H]+ 336.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.67。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.67 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dt, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.70 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.37 - 1.73 (m, 10H)
ESI−MS[M+H]+ 350.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.67。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.37 (dt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 - 1.74 (m, 10H).
反応混合物を室温に冷却し、3mLの水で希釈し、1時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、40mg(0.1mmol、69%)の4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオンを黄色の粉末として得た。
ESI−MS[M+H]+ 365.0;LCMS保持時間[分]、方法A:0.64。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 10.90 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 2.81 (bs, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
ESI−MS[M+H]+ 379.2;LCMS保持時間[分]、方法A:0.66。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.81 (bs, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
ESI−MS[M+H]+ 423.1;LCMS保持時間[分]、方法A:0.67。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.93 (bs, 1H), 1.30 (bd, J = 7.5 Hz, 6H).
インビトロ試験:CFTR−Y122Xアッセイ
本発明の化合物の活性を、組み換え二重レポーター同質遺伝子Hek293細胞系により検査した(「CFTR−Y122Xアッセイ」)。操作されたレポーター構築物は、CFTRクラスI突然変異患者における一般的なY122X PTC突然変異に対応する18bp配列ストレッチを含有した(Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)を参照すること)。CFTRタンパク質の122位のチロシン(Y)の代わりに、TGA停止コドンは、対応するmRNAのオープンリーディングフレーム(Y122X)を中断する。このTGA停止コドントリプレット(ピリミジン塩基シトシンが後に続く)は、ハイスループットスクリーニングの陽性対照として役立つアミドグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。対応するTAA停止コドン変種及び野生型非突然変異構築物を、確認及びカウンタースクリーニングに使用した。CFTR配列を、eGFPレポーターと、完全長Renillaレポーターに縮合している三重mycタグ配列との間にサンドイッチした。位置させた1つのプレeGFPを含有するイントロン(b−グロビンイントロン)を含む全ての配列を、フレーム内でクローンした。対応する発現構築物は、同質遺伝子HEK−R4細胞宿主(Invitrogen Incorp.)に安定して発現し、ブラスチシジン抵抗性により選択された。構築物の同質遺伝子組み込みは、遺伝子量効果を最小限にし、アッセイの再現性を向上させる。安定して組み込まれた単一細胞由来クローンを選択し、アミノグリコシド仲介リードスルーのために特徴決定した。最適な増殖特徴及びパロモマイシンへの強力な応答(1.5mMのEC50)を有するクローンを、HTSアッセイ展開により探求した。Y122Xのリードスルーは、抗ウミシイタケ抗体を使用するウエスタンブロット分析及び免疫蛍光により制御して、細胞内局在融合タンパク質をおよそ65.5kDaで蓄積する。eGFPレポータープレPTC突然変異は、クローンのスクリーニングにおける遺伝子安定性の視覚的な対照として役立ち、少ない量の融合タンパク質のタンパク質分解を最小限にする。このアッセイにおいて、化合物濃度は10μMであった。小型1536ウェルフォーマットにより、2000個の細胞を4μ/ウェルで分配し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。40nlの化合物を細胞に配置し、対照ウェルは1ulのパロモマイシン(Paramomycin)を含有し、14.4mMの最終濃度を有した。化合物を24時間インキュベートした。Renilla Glo基質(2.5ul)を加え、プレートを遠心分離し、多様な読み取り機を使用して発光測定の処理を行った。活性の計算は、方程式:A1(%)=100*(S−NC)/(AC−NC)を使用して行い、ここで、AC、NC及びSは、活性対照(刺激緩衝液の注入=100%刺激)、中性対照(Iloprost EC10を含む緩衝液注入)及びスクリーニング試料(S)に対応する。NCは、0%の活性に対応し、一方、ACは、100%の活性である(14mMのパロモマイシン)。偽陽性人工産物を確認時に取り外し、同じアッセイフォーマットを使用して確証スクリーニングを行い、続いてそれぞれの野生型構築物(PTC突然変異を有さない)細胞モデルを使用してカウンタースクリーニングを行った。化合物は、100μMの化合物濃度まで試験した。
7−イソプロピル−3−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−3,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン。
7−イソプロピル−3−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン
7−イソプロピル−3,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン
ではない。
本発明の化合物の活性を、患者由来線維芽細胞において検査した。遺伝子型同定細胞はCoriell Institute(#GM00798)由来のものであり、エクソン9のヌクレオチド1293にインフレームホモ接合体TGGからTAGへの変化を含有し、これはW402X突然変異をもたらす。W402X突然変異は、機能性欠失突然変異を引き起こす、最も一般的なハーラー症候群の1つである。遺伝子型同定患者の60〜70%は、Q70X及び/又はW402Xに突然変異を含有し、重篤なMPSI患者と分類される。このTAG停止コドントリプレットは、化合物試験の際に活性制御として役立つ、アミノグリコシド仲介翻訳リードスルーを許容する。W402Xのリードスルーは、アルファ−L−イズロニダーゼ活性を回復し、そのことは、リソソーム蓄積グリコサミノグリカンの除去をもたらす。イズロニダーゼ発現は、Taqman PCR(C)によっても、化合物刺激を伴わない酵素活性又はELISAの方法によっても検出することができなかった。化合物を、濃度応答様式で試験した。したがって、384ウェルプレートにおける5000個の患者細胞/40ul/ウェルを使用した。化合物の希釈物は、新たに調製した10mMの化合物保存溶液由来のものであった。最高濃度は、20uMであり、続いて1:3.16で希釈した(8ポイント希釈、n=4)。最終DMSO濃度は、0.5%未満であり、試験して、細胞の生存度、増殖及びリードスルーに対して影響を与えなかった。細胞を8日間インキュベートし、1つの細胞培地及び化合物を3日目に交換した。その後、細胞培地を取り除き、細胞を溶解した(0.4Mのギ酸ナトリウム、0.1%のNaN3、0.9%のNaCl、0.2%のTriton、pH3.5)。細胞溶解産物において回復されたアルファ−L−イズロニダーゼ活性は、48時間のインキュベーション後の蛍光4−MUイズロニド基質(5ulの0.4mM 4メチルウンベリフェリルアルファ−L−イズロニド/ウェル)を用いて測定した。パロモマイシンを基準対照として使用した(14mM=100%対照)。結果を下記の表3に示し、化合物がハーラー症候群の治療に使用できることを示唆している。
なお、本発明には、以下の実施形態が包含されるものとする。
[1]遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物
a)R 1 は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 1 −R 8 であり、−X 1 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 9 )−であり、R 9 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 8 は、R 10 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R 1 は、
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、前記C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R 1 は、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環は、C 1〜3 アルキルにより置換されていてもよく;
R 2 は、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 は、−X 2 −R 14 であり、−X 2 −は、−O−、−S−若しくは−N(R 15 )−であり、R 15 は、水素若しくはC 1〜4 アルキルであり、R 14 は、R 16 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
又はR 2 は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R 3 は、水素又は−CH 2 R 18 であり;
R 18 は、水素、C 1〜4 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜3 アルコキシC 1〜3 アルキル、ヒドロキシC 1〜3 アルキル又はアミノC 1〜3 アルキルであり;
R 4 及びR 5 は、独立して水素、C 1 〜C 3 アルキルから選択され;
又は
R 4 及びR 5 は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R 19 により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
− R 20 により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R 19 及びR 20 は、独立してハロゲン、C 1 〜C 3 アルキルから選択され;
R 21 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R 23 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は
R 3 及びR 21 は、一緒になって、−CH 2 −CH 2 −であり;
R 22 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、C 1〜4 アルコキシ若しくはC 1〜4 ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜4 シクロアルキルであり、前記C 3〜4 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜4 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 6 、R 11 、R 17 及びR 23 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜4 アルキル、アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜4 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、前記C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は同じ環原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 及びR 23 は、一緒になって、オキソであり;
又は同じ環炭素原子における2つのR 6 、R 11 、R 17 及びR 23 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 7 、R 10 、R 13 及びR 16 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ、C 1〜4 アルキルアミノ若しくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC 3〜6 シクロアルキルであり、前記C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に若しくはC 1〜2 アルキレンを介して結合していてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 若しくはR 16 は、一緒になって、オキソであり;
又は同じ炭素原子における2つのR 7 、R 10 、R 13 若しくはR 16 は、前記炭素原子と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキルを形成し;
R 24 は、水素又はハロゲンである]。
[2]
[3]
[4]R 1 がフェニルであり;
R 12 が、出現ごとに水素であり;
R 2 が、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
[1]〜[3]のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
[5]R 1 が、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環が、C 1〜3 アルキルにより置換されていてもよく;
R 2 が、R 13 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜7 アルキルであり;
又はR 2 が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 17 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、[1]〜[3]のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
[6]R 1 が、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 6 により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R 2 が、R 7 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC 2〜6 アルキルであり;
又はR 2 が、3員〜7員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R 11 により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、[1]〜[3]のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。
[7]3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
7−イソプロピル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−イソプロピル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−1,2,3−トリメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−シクロブチル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−シクロブチル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−シクロブチル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
6−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;及び
4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]に記載の化合物。
[8]治療有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[9]治療有効量の[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ。
[10]医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[11]ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[12]対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物を、前記対象に投与することを含む、方法。
[13]対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
[14]前記疾患が、血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される、[13]に記載の方法。
Claims (18)
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物
a)R1は、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2は、−X1−R8であり、−X1−は、−O−、−S−若しくは−N(R9)−であり、R9は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R8は、R10により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式芳香族または飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
b)R1は、
各R12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
或いは
c)R1は、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環は、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2は、−X2−R14であり、−X2−は、−O−、−S−若しくは−N(R15)−であり、R15は、水素若しくはC1〜4アルキルであり、R14は、R16により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
又はR2は、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
R3は、水素又は−CH2R18であり;
R18は、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜3アルコキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル又はアミノC1〜3アルキルであり;
R4及びR5は、独立して水素、C1〜C3アルキルから選択され;
又は
R4及びR5は、これらが結合している結合と一緒になって、
− R19により1回又は1回を越えて置換されていてもよい5員〜7員単環式非芳香族炭素環、
− R20により1回置換されていてもよいチオフェン環、
− 2つのアスタリスクを付けた結合により分子の残りの部分に縮合している
R19及びR20は、独立してハロゲン、C1〜C3アルキルから選択され;
R21は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、又は3員〜7員単環式芳香族または飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、R23により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は
R3及びR21は、一緒になって、−CH2−CH2−であり;
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ若しくはC1〜4ハロゲンアルコキシ、又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜4シクロアルキルであり、前記C3〜4シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜4シクロアルキルは、ハロゲンにより1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R6、R11、R17及びR23は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は同じ環原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、一緒になって、オキソであり;
又は同じ環炭素原子における2つのR6、R11、R17及びR23は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R7、R10、R13及びR16は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ若しくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、
又は1個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいC3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、直接的に若しくはC1〜2アルキレンを介して結合していてもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回若しくは1回を越えて置換されていてもよく;
又は同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13若しくはR16は、一緒になって、オキソであり;
又は同じ炭素原子における2つのR7、R10、R13若しくはR16は、前記炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素又はハロゲンである]。 -
-
- R1がフェニルであり;
R12が、出現ごとに水素であり;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。 - R1が、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−2−イルから選択される環であり、前記環が、C1〜3アルキルにより置換されていてもよく;
R2が、R13により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜7アルキルであり;
又はR2が、3員〜7員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R17により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。 - R1が、5員〜7員単環式飽和又は不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R6により1回又は1回を越えて置換されていてもよく;
R2が、R7により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよいC2〜6アルキルであり;
又はR2が、3員〜7員単環式芳香族または飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、R11により1回若しくは1回を越えて置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれかに記載の遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式(I’)の化合物。 - 3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−フルオロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−イソプロピル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
7−イソプロピル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−イソプロピル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−イソプロピル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−イソプロピル−3,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−1,2,3−トリメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン−1,9(2H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,3−ジメチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−4,5(1H,6H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−9−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
7−シクロブチル−2,9−ジメチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
7−シクロブチル−2−メチル−6−フェニルチエノ[2,3−b][1,6]ナフチリジン−4,5(6H,9H)−ジオン;
6−シクロブチル−4−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2,4−ジメチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
6−シクロブチル−2−メチル−7−フェニルチエノ[3,2−b][1,6]ナフチリジン−8,9(4H,7H)−ジオン;
3−シクロブチル−5,8−ジメチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−クロロ−3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−8−フルオロ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
9−シクロブチル−8−フェニル−1H−インドロ[1,7−ab][1,6]ナフチリジン−6,7(2H,8H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−6−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−イソプロピル−8−メトキシ−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
6−ヒドロキシ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
3−シクロブチル−5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;
4−クロロ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン;及び
4−ブロモ−3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1に記載の化合物。 - 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である3−シクロブチル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン。
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である3−イソプロピル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン。
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である3−イソプロピル−5−メチル−2−フェニルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン。
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である3−シクロブチル−2−シクロペンチル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン。
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である2−シクロペンチル−3−イソプロピルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン。
- 遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である2−シクロペンチル−3−イソプロピル−5−メチルベンゾ[b][1,6]ナフチリジン−1,10(2H,5H)−ジオン。
- 治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の化合物と、1つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ剤。
- 医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される疾患の治療における使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 血友病A、血友病B、嚢胞性線維症、ムコ多糖症I型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、APCの欠失が原因の癌及びp53の欠失が原因の癌から選択される疾患を治療するためのものである請求項14に記載の医薬組成物。
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