KR20160148679A - 나프티리딘디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염; 그의 제조법; 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I'>
Figure pct00059

여기서 치환기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

나프티리딘디온 유도체 {NAPHTHYRIDINEDIONE DERIVATIVES}
본 발명은 나프티리딘디온 유도체, 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
많은 인간 유전 질환은 넌센스 돌연변이에 의해 유발된다 (문헌 [Keeling et al., WIREs RNA, 2011, 2, 837-852; Linde et al., Trends in Genetics, 2008, 24(11), 552-563; 및 Rose et al., Pharmacology & Therapeutics, 2012 136(2), 227-266)] 참조).
넌센스 돌연변이는 센스 코돈의, 정상 종결 코돈으로부터 상류의 조기 종결 코돈 (이하 PTC)으로의 변환을 초래하는 유전자 돌연변이이다.
진핵 종결 코돈은 UAA, UAG 또는 UGA이다.
정상 종결 코돈은 유전자 번역을 정지시키고, 전장, 야생형 단백질 합성을 가능하게 한다. PTC는 이러한 야생형 단백질 합성을 방지하며, 말단절단된 단백질, 다수의 경우에 불활성 단백질을 초래한다. 단백질의 생성된 부분/전체 결여는 이러한 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 병리상태를 초래한다.
넌센스 돌연변이는 인-프레임 돌연변이, 예를 들어 단일 코돈을 PTC로 변환시키는 단일 핵산 교환, 또는 프레임시프트 돌연변이, 예를 들어 영향받은 코돈을 PTC로 변환시키는 단일 핵산 삽입/결실일 수 있다.
넌센스 돌연변이의 영향을 억제할 수 있는 화합물은 본원에서 "넌센스 돌연변이 억제자"로 칭한다.
넌센스 돌연변이의 영향을 억제하기 위한 하나의 메카니즘은 번역 동안 번역초과 사건의 비율을 증가시키는 것이다. 이러한 작용 메카니즘을 갖는 화합물은 본원에서 "번역초과 활성화제"로 칭한다. 번역초과 사건에서, 근-동족인 아미노아실 tRNA는 종결 코돈을 센스 코돈으로 재코딩하는데 사용된다. 기저 조건 하에, PTC의 센스 코돈으로의 재코딩은 번역 사건의 1% 미만에서 발생하고, 반면에 정상 정지 코돈의 억제는 <0.1%의 빈도로 발생한다. 재코딩에 의해 삽입된 아미노산은 야생형 단백질의 상응하는 아미노산과 반드시 동일할 필요는 없을 것이나; 많은 아미노산 치환이 기능상 허용된다. 따라서, 번역초과 활성화에 의해 생산된 단백질은 야생형 단백질과 강하게 유사한 활성을 보유할 수 있다. 따라서, PTC-재코딩의 비율을 증가시킴으로써, 충분한 기능적 단백질이 복원되어 넌센스 돌연변이를 보유한 환자에게 치료 이익을 제공할 수 있다.
넌센스 돌연변이의 영향을 억제하기 위한 또 다른 메카니즘은 넌센스-매개 mRNA 붕괴 (NMD)를 억제하는 것이다. 이러한 작용 메카니즘을 갖는 화합물은 본원에서 "NMD 억제제"로 칭한다. NMD는 PTC-보유 전사체의 총 수준을 조절한다: 이것은 이러한 전사체를 검출하고 분해하여, 우성-음성 또는 기능-획득 영향으로 인해 비기능적이거나 해로울 수 있는 말단절단된 단백질의 합성을 방지한다. NMD의 억제는 이용가능한 전사체의 수를 증가시키며, 이는 또한 치료 이익을 위해 충분한 기능적 단백질을 복원하는 메카니즘일 수 있다.
넌센스 돌연변이 억제자로서 기재된 화합물은, 예를 들어, WO2007113841에서의 특정 아미노글리코시드 항생제, 및 예를 들어 WO2004091502에서의 특정 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 및 통상 암렉사녹스로 칭해지는 화합물 (WO2012016930)이다.
WO2009086303은 수명을 증가시키기 위한 작용제를 기재하고 있다. WO96/28444는 디히드로피리미도퀴놀리논 화합물을 티로신 키나제 억제제로서 기재하고 있다.
다른 피리도피리미딘디온 유도체는 WO199208719, 문헌 [Synthetic Communications, 1999, 29(22), 3919-3937, Monatshefte fuer Chemie, 1996, 127(8/9), 917-925]에 기재되어 있다.
넌센스 돌연변이 억제자는 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 광범위한 질환의 치료에 유용한 것으로 고려된다. 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 두드러진 예는 리소솜 효소에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환, 예를 들어 α-L-이두로니다제에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 뮤코폴리사카라이드증 I (후를러 증후군); 응고 인자 7, 8 또는 9에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 A형 혈우병 또는 B형 혈우병; 클로라이드 채널 CFTR에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 낭성 섬유증; 구조 단백질에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환, 예를 들어 디스트로핀에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 뒤시엔느 또는 베커 근육 이영양증; 또는 APC 또는 p53에서의 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 암이다.
우수한 약물 후보인 신규 넌센스 돌연변이 억제자를 제공할 필요가 있다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 약물 표적 검정, 예를 들어 GPCR 또는 이온 채널 검정에서 거의 효력을 나타내지 않지만 강력한 넌센스 돌연변이 억제자이어야 한다. 이들은 혈장 단백질에 대해 낮은 결합을 나타내어야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 충분히 대사적 안정성이어야 하고, 유리한 약동학적 특성을 보유하여야 한다. 이들은 비-독성이고, 부작용이 거의 없는 것으로 입증되어야 한다. 게다가, 이상적 약물 후보는 안정성이고, 비-흡습성이고 용이하게 제제화된 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 넌센스 돌연변이 억제자이고, 따라서 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 광범위한 질환의 치료에 잠재적으로 유용하고, 특히 여기서 질환은 A형 혈우병, B형 혈우병, 낭성 섬유증, 뮤코폴리사카라이드증 I, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, APC 상실 원인 암 및 p53 상실 원인 암으로부터 선택된다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'>
Figure pct00001
여기서
a) R1은 5- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 6알킬이며, 이는 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -O-, -S- 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소 또는 C1-4알킬이고; R8은 C1- 6알킬이며, 이는 R10에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
b) R1은
Figure pct00002
이고,
여기서 페닐 고리는 별표로 표시된 결합을 통해 부착되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1-4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐알콕시, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노; 또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
c) R1은 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리딘-2-일로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 C1-3알킬에 의해 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 -CH2R18이고;
R18은 수소, C1- 4알킬, C2- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C1- 3알콕시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬 또는 아미노C1 - 3알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C3알킬로부터 선택되거나;
또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 고리를 형성하며, 이는
- R19에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 고리;
- R20에 의해 1회 치환될 수 있는 티오펜 고리;
- 2개의 별표로 표시된 결합에 의해 분자의 나머지에 융합된
Figure pct00003
로부터 선택되고;
R19 및 R20은 독립적으로 할로겐, C1-C3알킬로부터 선택되고;
R21은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R23에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
R3 및 R21은 함께 -CH2-CH2-이고;
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시; 또는 C3- 4시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R6, R11, R17 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 및 R23은 함께 옥소이거나;
또는 동일한 고리 탄소 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 및 R23은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하고;
R7, R10, R13 및 R16은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 함께 옥소이거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하고;
R24는 수소 또는 할로겐이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
여기서
a) R1은 5- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 6알킬이며, 이는 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -O-, -S- 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소 또는 C1-4알킬이고; R8은 C1- 6알킬이며, 이는 R10에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
b) R1은
Figure pct00005
이고,
여기서 페닐 고리는 별표로 표시된 결합을 통해 부착되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1-4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐알콕시, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노; 또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
c) R1은 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리딘-2-일로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 -CH2R18이고;
R18은 수소, C1- 4알킬, C2- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C1- 3알콕시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬 또는 아미노C1 - 3알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C3알킬로부터 선택되거나;
또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 고리를 형성하며, 이는
- R19에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 고리;
- R20에 의해 1회 치환될 수 있는 티오펜 고리;
- 2개의 별표로 표시된 결합에 의해 분자의 나머지에 융합된
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R19 및 R20은 독립적으로 할로겐, C1-C3알킬로부터 선택되고;
R21은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R23에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
R3 및 R21은 함께 -CH2-CH2-이고;
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시; 또는 C3- 4시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R6, R11, R17 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 및 R23은 함께 옥소이거나;
또는 동일한 고리 탄소 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 및 R23은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하고;
R7, R10, R13 및 R16은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 함께 옥소이거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure pct00007
인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia'의 화합물에 관한 것이다.
여기서 R1, R2, R3, R21, R22, R24는 화학식 I'의 화합물에 관하여 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
Figure pct00008
인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
여기서 R1, R2, R3, R21 및 R22는 화학식 I의 화합물에 관하여 본원에 정의된 바와 같다.
제3 측면에서, 본 발명은
Figure pct00009
인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 관하여 본원에 정의된 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, I', Ia, Ia' 및 Ib의 화합물; 화합물의 염; 화합물 및/또는 염의 수화물 또는 용매화물; 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함); 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티 (예를 들어 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 표현은 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필 또는 n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸일 수 있고; C2- 7알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2- 4알킬을 나타내며, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. C1 - 4알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 특히 바람직하다.
"알콕시", "할로겐알킬", "히드록시알킬", "아미노알킬", "알콕시알킬" 등의 각각의 알킬 부분은, 크기가 추가로 명시되지 않는 한, 특히 선형성 및 우선적인 크기와 관련하여 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 가질 것이다.
"C3- 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 모이어티를 나타낸다. 이러한 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 기를 지칭한다.
예를 들어, R1과 관련하여 정의된 바와 같은 "1회 또는 1회 초과"로 치환된 치환기는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 따라서, "1회 또는 1회 초과"는 1, 2 또는 3개의 치환기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
할로겐은 일반적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘; 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민이다. 할로겐알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖고, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸이다.
본 발명의 문맥에서, "5- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이며, 여기서 상기 고리계는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다"로서의 R1의 정의는 동일한 크기의 5- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 탄화수소 기 및 헤테로시클릭 고리계를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, "3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이며, 여기서 상기 고리계는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다"로서의 R2 또는 R4의 정의는 동일한 크기의 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 기 및 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리계를 포괄한다.
헤테로시클릭 고리계의 예는 하기와 같다: 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 옥사디아졸, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 모르폴린.
화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 특히, 비대칭 탄소 원자(들)는 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물 및 그의 염에 존재할 수 있다. 본원에 달리 제공되지 않는 한, 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명에 의해 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한 것인 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 반면에 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 달리 제공되지 않는 한, 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다.
화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 그의 광학 대장체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
치환기 정의에 따라, 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 발생할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명에 의해 포괄된다.
예를 들어, R1, R2, R4 및 R5가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태 (I-1), (I-2) 또는 (I-3)으로 존재할 수 있다:
Figure pct00010
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기와 반응시킴으로써 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어, 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 안에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 안에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물의 치환기로서 간주된 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환된 본 발명의 화합물의 전구약물의 사용을 고려한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리, 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다.
게다가, 염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용된 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 염, 수화물 및 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
치환기의 정의는 적용가능한 경우에 화학식 I', I, Ia', Ia 또는 Ib의 화합물에 적용된다.
치환기의 정의는 최종-생성물 뿐만 아니라 상응하는 중간체에 적용된다.
실시양태 1. 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물.
실시양태 2. 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia'의 화합물.
실시양태 4. 실시양태 2에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia의 화합물.
실시양태 5. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ib의 화합물.
실시양태 6. 실시양태 4에 있어서,
a) R1은 5- 내지 6-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 6알킬이며, 이는 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -O-, -S- 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소 또는 C1-4알킬이고; R8는 C1- 6알킬이며, 이는 R10에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 5-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
b) R1은
Figure pct00011
이고,
여기서 페닐 고리는 별표로 표시된 결합을 통해 부착되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노; 또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3-6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1-4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 5-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
c) R1은 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리딘-2-일로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1-4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 5-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 -CH2R18이고;
R18은 수소, C1- 4알킬, C2- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C1- 3알콕시C1 - 3알킬, 히드록시C1 -3알킬,또는 아미노C1 - 3알킬이고;
R21은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R23에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는
R3 및 R21은 함께 -CH2-CH2-이고;
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐 또는 C1- 4알콕시; 또는 C3- 4시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고;
R6, R11, R17 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 또는 R23은 함께 옥소이거나;
또는 동일한 고리 탄소 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 또는 R23은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하고;
R7, R10, R13 및 R16은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 함께 옥소이거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하는 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia의 화합물.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
R1은
Figure pct00012
이고,
여기서 페닐 고리는 별표로 표시된 결합을 통해 부착되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1-4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐알콕시, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노; 또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 5-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시; 또는 C3- 6시클로알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 각각의 R12는 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1은 5- 내지 6-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R2는 C2- 6알킬이며, 이는 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -O-, -S- 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소 또는 C1-4알킬이고; R8은 C1- 6알킬이며, 이는 R10에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 3- 내지 5-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1은 피라졸릴인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, R1은 피라졸-3-일인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 14. 실시양태 12 또는 13에 있어서, R1은 메틸로 치환된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 15. 실시양태 12에 있어서, R1은 피라졸-5-일인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, R1은 피라졸-5-일이며, 이는 비치환된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1은 티오페닐인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, R1은 티오펜-3-일인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1은 피리딘-2-일인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 C2- 6알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, R2는 n-프로필인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 22. 실시양태 20에 있어서, R2는 이소프로필인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -O- 또는 -S-이고; R8은 C1- 6알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -N(R9)-이고; R9는 C1- 4알킬이고; R8은 C1- 6알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 3- 내지 5-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 C3-6시클로알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, R2는 시클로프로필인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, R2는 시클로부틸인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 28. 실시양태 25에 있어서, R2는 시클로펜틸인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소 또는 -CH2R18이고; R18은 수소, C1- 4알킬, C2- 6알케닐 또는 C3- 6시클로알킬인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, R3은 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 31. 실시양태 29에 있어서, R3은 -CH2R18이고, R18은 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 32. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R21은 함께 -CH2-CH2-인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia 또는 Ia'의 화합물.
실시양태 33. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R21은 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia 또는 Ia'의 화합물.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐 또는 C1- 4알콕시; 또는 C3- 4시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, R22는 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 5- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 고리를 형성하며, 이는 R19에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; R19는 할로겐 또는 C1-C3알킬로부터 선택된 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 시클로펜틸 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 38. 실시양태 36에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 시클로헥실 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 C1-C3알킬로 1회 치환된 시클로헥실 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 40. 실시양태 36에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 시클로헵틸 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 티오펜 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 분자의 나머지에 부착된 티오펜 고리를 형성하여 티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘디온 화합물을 제공하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 43. 실시양태 41에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 분자의 나머지에 부착된 티오펜 고리를 형성하여 티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘디온 화합물을 제공하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 44. 실시양태 41에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 분자의 나머지에 부착된 티오펜 고리를 형성하여 티에노[3,4-b][1,6]나프티리딘디온 화합물을 제공하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 45. 실시양태 41 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 C1-C3알킬로 1회 치환된 티오펜 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 46. 실시양태 41 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 비치환된 티오펜 고리를 형성하는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 47. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 48. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R4는 메틸인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 49. 실시양태 47 또는 48 중 어느 하나에 있어서, R5는 수소인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 50. 실시양태 47 또는 48 중 어느 하나에 있어서, R5는 메틸인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, I' 또는 Ib의 화합물.
실시양태 51. 실시양태 1에 있어서, 하기로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물:
3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-플루오로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-플루오로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-클로로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-클로로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-8-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-5,8-디메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
9-이소프로필-8-페닐-1H-인돌로[1,7-ab][1,6]나프티리딘-6,7(2H,8H)-디온;
7-이소프로필-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
7-이소프로필-9-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
7-이소프로필-2-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
7-이소프로필-2,9-디메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
6-이소프로필-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-이소프로필-4-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-이소프로필-2-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-이소프로필-2,4-디메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-이소프로필-3-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-이소프로필-3,4-디메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
3-이소프로필-2-페닐-6,7,8,9-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘-1,9(2H)-디온;
3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘-1,9(2H)-디온;
7-시클로부틸-1,2,3-트리메틸-6-페닐-1,6-나프티리딘-4,5(1H,6H)-디온;
3-시클로부틸-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘-1,9(2H)-디온;
7-시클로부틸-2,3-디메틸-6-페닐-1,6-나프티리딘-4,5(1H,6H)-디온;
3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐-6,7,8,9-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
7-시클로부틸-9-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
3-시클로부틸-2-페닐-6,7,8,9-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
7-시클로부틸-2,9-디메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
7-시클로부틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
7-시클로부틸-2-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
6-시클로부틸-4-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-시클로부틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-시클로부틸-2,4-디메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
6-시클로부틸-2-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
3-시클로부틸-5,8-디메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-8-플루오로-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-클로로-3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-8-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-클로로-3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-6-메톡시-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-8-플루오로-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
9-시클로부틸-8-페닐-1H-인돌로[1,7-ab][1,6]나프티리딘-6,7(2H,8H)-디온;
3-시클로부틸-6-메톡시-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-6-메톡시-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-6-메톡시-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-8-메톡시-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-이소프로필-8-메톡시-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
8-히드록시-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
6-히드록시-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-2-시클로펜틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-2-시클로펜틸-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
2-시클로펜틸-3-이소프로필벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
2-시클로펜틸-3-이소프로필-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
3-시클로부틸-5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
4-클로로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
4-클로로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온; 및
4-브로모-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온.
화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물은, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 추가 양태이다. 게다가, 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물 또는 그의 전구체는 실시예에 기재된 화합물로부터, 예를 들어 생성된 화합물의 환원, 산화 및/또는 다른 관능화에 의해 및/또는 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단에 의해 수득가능할 수 있고, 이렇게 수득가능한 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물 또는 의도된 전구체를 회수할 수 있다. 반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 산 부가 염은 유리 염기로부터 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 출발 물질, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물이 전구약물로부터 생체내 생체변환에 의해 형성될 수 있는 것을 고려한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된, 화장품 제제를 포함한 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 전달된다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는, 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭된 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 제약으로서 유용하다.
게다가, 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물은, 예를 들어 도구 화합물로서, 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환에 대한 연구에 유용할 수 있다.
특히, 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물은 빈번한 PTC, 예를 들어 낭성 섬유증 전도도 조절자 단백질 (CFTR)의 mRNA에서의 Y122X에 대한 넌센스 돌연변이 억제자로서 작용한다. 이는, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 GFP-CFTR-Y122X-레닐라 구축물을 발현하는 세포주를 사용하여 시험관내 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 따라서 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 예방, 치료 또는 그의 진행의 지연에 유용할 수 있다.
용어 "넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환"은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이는 넌센스 돌연변이가 단백질의 부분/전체 결여를 유발하고, 이것이 이어서 질환의 병리상태를 유발하는, 질환-관련 유전자에서 넌센스 돌연변이를 보유하는 환자에서 존재하는 질환과 관련된다.
한 실시양태에서, 질환은 A형 혈우병, B형 혈우병, 낭성 섬유증, 뮤코폴리사카라이드증 I, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, APC 상실 원인 암 및 p53 상실 원인 암으로부터 선택된다.
상기 언급된 적응증 (상태 및 장애)에 대해 적절한 투여량은, 예를 들어, 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들어 1 mg/kg의 1일 투여량으로 수득된 것으로 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 제시된 1일 투여량은, 예를 들어, 1일 최대 4회의 분할 용량으로 편리하게 투여된 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위의 본 발명의 화합물이다.
본 발명에 따른 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 단일 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합하여, 임의의 통상의 방식으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경구로, 또는 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 또 다른 활성제를 포함하는 조합물은 "본 발명의 조합물"로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 번역초과 활성화제, 예를 들어 네가마이신, RT13, RT14, 아탈루렌 또는 아미노글리코시드 번역초과 활성화제, 예를 들어 파로모마이신, 아미카신, G418, NB30, NB54 또는 NB84와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 넌센스-매개 mRNA 붕괴 억제제, 예를 들어 NMDI-1과 조합될 수 있다.
네가마이신, RT13, RT14, 아탈루렌, 아미노글리코시드 번역초과 활성화제 및 NMDI-1은 예를 들어 문헌 [Keeling et al., WIREs RNA, 2011, 2, 837-852]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 진행의 지연에 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I', Ia, Ia' 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 A형 혈우병, B형 혈우병, 낭성 섬유증 및 뮤코폴리사카라이드증 I (후를러 증후군)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 증상의 호전, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여된 경우에, 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여된 경우에, 넌센스 돌연변이의 영향을 적어도 부분적으로 억제하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애의 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 둔화 또는 정지 또는 감소)시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물, 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 좌우된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 본원에 기재된 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이를 제한하지는 않는다.
실험 파트:
약어:
NMP 1-메틸피롤리딘-2-온
HOAt 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)
DMF 디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄
ACN 아세토니트릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TBME t-부틸메틸에테르
r.t. 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
RP 역상
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
rac-BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 라세미체
dba 디벤질리덴아세톤
DMA 디메틸아세트아미드
LC-MS 방법:
워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-SQD 시스템; 이동상: A: 물 (0.05% 포름산) B: 메탄올 (0.04% 포름산); 구배: 0.1분 내에 2% B에서 8% B, 0.5분 내에 8% B에서 98% B, 0.1분 동안 98% B; 유량 1 mL / 분; 칼럼 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 30x2.1 mm, 1.7 mM; 오븐 온도 60℃.
NMR 장치:
브루커 아반스(Bruker Avance) 400MHz 울트라쉴드(Ultrashield) 및 아반스 600MHz
실시예 1.1: 3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00013
a) 3-(시클로부탄카르보닐)-6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온
아르곤 하에 64.1 g 카르보닐디이미다졸 (396 mmol)을 실온에서 10분 내에 300mL THF 중 31.5 mL 시클로부탄카르복실산 (330 mmol)에 첨가하였다. 25분 후, 226 mL DCM, 77 g 포타슘 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트 (494 mmol) 및 37.7 g 염화마그네슘 (396 mmol)을 후속적으로 첨가하고, 2.5시간 내에 56℃까지 가열하고, 추가 3.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 600 mL 2N 수성 염산을 첨가하여 pH 2에 도달하게 하고, 추가 800 mL 물을 첨가하고, 생성된 2상 용액을 분리하였다. 수성 상을 250 mL DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 절반 농도의 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 메틸 3-시클로부틸-3-옥소프로파노에이트 (59 g, 정제 없이 후속 단계를 위해 사용함)를 10 mL 메탄올 중에 용해시키고, 378 mL 2M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 100 mL TBME을 첨가하고, 수성 상을 50 mL TBME로 2회 추출하고, 합한 수성 상을 여과하고, 5℃로 냉각시켰다. 그 용액에 65.1 mL 진한 수성 염산을 첨가하여 pH <1에 도달하도록 하였다. 167 g 고체 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 100 mL 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 3-시클로부틸-3-옥소프로판산 (43 g, 정제 없이 후속 단계를 위해 사용함)을 미황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 508 mL THF 중에 용해시키고, 53.1 g 카르보닐디이미다졸 (328 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 50 mL 물을 첨가하고, THF를 감압 하에 증발시키고, 200 mL DCM을 첨가하고, 400 mL 2M 수성 염산, 200 mL 0.5M 수성 염산, 200 mL 물로 세척하였다. 수성 상을 100 mL DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 실리카 겔 상에서 액체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/메탄올을 사용하여 정제하였다. 표적 분획을 합하고, 증발시켜 22g 3-(시클로부탄카르보닐)-6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온 (89 mmol, 53%)을 천천히 결정화된 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 249.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 16.91 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.35 (quint, 1H, J = 8.6 Hz), 2.39-2.26 (m, 8H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H).
b) 6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온
21.9 g 3-(시클로부탄카르보닐)-6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온 (88 mmol)에 65.7 mL 진한 황산 (88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 105℃로 20분 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 600 g 얼음 상에 조십스럽게 붓고, 물로 800 mL 부피로 희석하고, 200 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서 액체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/메탄올을 사용하여 정제하였다. 표적 분획을 합하고, 증발시켜 11.6 g 6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온 (70 mmol, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 167.1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.61 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 2.1), 3.36 (quint, 1H, J = 8.6 Hz), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
c) 6-시클로부틸-4-히드록시-1-페닐피리딘-2(1H)-온
231 mL 아세트산 및 462 mL 물 중 11.5 g 6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온 (69 mmol)의 현탁액에 6.33 mL 아닐린을 첨가하고, 22시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 2회 톨루엔을 첨가하고, 증발시키고, 50 mL 톨루엔을 첨가하고, 50℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 톨루엔 및 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 8.5 g 6-시클로부틸-4-히드록시-1-페닐피리딘-2(1H)-온 (35 mmol, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 242.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 10.59 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 4H).
d) 6-시클로부틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
아르곤 하에 8.4 g 6-시클로부틸-4-히드록시-1-페닐피리딘-2(1H)-온 (35 mmol)을 168 mL DCM 중에 현탁시키고, -25℃로 냉각시키고, 3.94 mL 피리딘을 첨가하고, 이어서 35 mL DCM 중 7.03 mL 트리플루오로메탄-술폰산 무수물의 용액을 15분 내에 첨가하였다. 현탁액을 40분 동안 교반하고, 250 mL 얼음/물 혼합물 위에 붓고, 격렬히 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 80 mL DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 13 g 6-시클로부틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mmol, 100%)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 결정화되었다.
ESI-MS [M+H] + 374.1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 7.58-7.44 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H), 3.16 (quint, 1H, J = 8.8 Hz), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 4H).
e) 메틸 2-((6-시클로부틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트
아르곤 하에 32 mL 톨루엔 중 3 g 6-시클로부틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄-술포네이트 (8.1 mmol), 1.26 mL 메틸 2-아미노벤조에이트 (9.7 mmol), 및 3.7 g 탄산세슘 (11.3 mmol)의 현탁액에 60 mg rac-BINAP (0.1 mmol) 및 44 mg Pd2(dba)3 (0.05 mmol)을 첨가하고, 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 60 mL DCM으로 희석하고, 하이플로(Hyflo) 상에서 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 실리카 겔 상에서 액체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/메탄올을 사용하여 정제하였다. 표적 분획을 합하고, 증발시켜 2.68 g 메틸 2-((6-시클로부틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트 (7.2 mmol, 88%)를 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 결정화되었다.
ESI-MS [M+H] + 375.3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 9.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.09 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H).
f) 3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
2.6 g 메틸 2-((6-시클로부틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트 (6.9 mmol)에 38 g 폴리인산을 첨가하고, 40분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물에 43 g 얼음을 첨가하고, 440 mL 물로 희석하고, 152 g 중탄산칼륨을 천천히 첨가하여 pH 7-8에 도달하도록 하였다. 100 mL TBME 및 200 mL 메탄올에 이어서 200 mL 물을 첨가하고, 30분 동안 철저히 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 TBME로 세척하고, 건조시켜 1.7 g 3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (5 mmol, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 343.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.60.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.79 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.9), 7.67 (t, 1H, J = 7.6), 7.57-7.41 (m, 4H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 4H).
실시예 1.2: 3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00014
50 mL DMF 중 1.65 g 3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (4.8 mmol) (실시예 1.1)의 현탁액에 4.7 g 탄산세슘 (14.4 mmol) 및 0.9 mL 메틸아이오다이드 (14.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 100 mL 물을 천천히 첨가하고, 10℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 20 mL DMF/물 (1:2, v/v), 100 mL 물로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 1.4 g 3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (4 mmol, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 357.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.61.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.21 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H).
실시예 1.3: 3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00015
a) 4-히드록시-6-이소프로필-1-페닐피리딘-2(1H)-온
120 mL 물 및 60 mL 아세트산 중 3 g (19.5 mmol) 4-히드록시-6-이소프로필-2H-피란-2-온 (CAS 220809-37-0, 상업적으로 입수가능)의 용액에 1.8 mL (19.5 mmol) 아닐린을 첨가하고, 85℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 액체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서의 DCM / 메탄올을 사용하여 정제하였다. 표적 분획을 합하고, 증발시켜 1.5 g (6.4 mmol, 33%) 4-히드록시-6-이소프로필-1-페닐피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
b) 6-이소프로필-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
34 mL DCM 중 4-히드록시-6-이소프로필-1-페닐피리딘-2(1H)-온 2.9 g (12.8 mmol)의 현탁액에 1.87 mL (23 mmol) 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 11.4 mL DCM 중 2.7 mL (16 mmol) 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 추가 45분 동안 -25℃에서 교반하였다. 40 mL 및 80 mL 물을 첨가하고, 유기 상을 80 mL 물 및 염수로 추출하고, 수성 상을 80 mL 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 4.6 g (12.4 mmol, 97%) 6-이소프로필-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트를 황색 고체로서 수득하였다.
c) 메틸 2-((6-이소프로필-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트
71 mL 디옥산 중 4.6 g (12.7 mmol) 6-이소프로필-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄-술포네이트의 용액에 1.8 mL (14 mmol) 메틸 2-아미노벤조에이트 및 4.4. mL (25 mmol) DIEA를 첨가하였다. 이어서, 0.63 g (1 mmol) rac-BINAP 및 0.46 g (0.5 mmol) Pd2(dba)3을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 300 mL 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 3회 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 흑색 오일을 실리카 겔 상에서 액체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄/에틸아세테이트를 사용하여 정제하였다. 표적 분획을 합하고, 증발시켜 2.2 g (6.1 mmol, 48%) 메틸 2-((6-이소프로필-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트를 적색 오일로서 수득하였다.
d) 3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
2.2 g (6.1 mmol) 메틸 2-((6-이소프로필-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트를 24 mL 폴리인산 중에 용해시키고, 125℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 500 mL 물을 천천히 첨가하여 가수분해하고, 고체 중탄산칼륨을 조심스럽게 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 80 mL DCM으로 추출하고, 유기 상을 80 mL 물 및 염수로 2회 추출하고, 합한 수성 상을 80 mL DCM으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 여과하고, 잔류 고체를 감압 하에 건조시켜 1.1 g (3.3 mmol, 55%) 3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 331.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.60.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.74 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.41 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J =6.7 Hz, 6H).
실시예 1.4: 3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00016
34 mL DMF 중 630 mg (1.9 mmol) 3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온의 용액에 1.86 g 탄산세슘 (5.7 mmol) 및 0.81 g 메틸 아이오다이드 (5.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 80 mL 물 및 80 mL DCM을 첨가하고, 유기 상을 물 및 염수로 2회 추출하고, 합한 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 5 mL DCM 중에 현탁시키고, 여과하고, 여과물을 증발시키고, 5 mL 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하고, 합한 고체를 감압 하에 건조시켜 441 mg (1.3 mmol, 67%) 3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 345.3; LCMS Rt [min], meth. A: 0.61.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
하기 실시예는 실시예 1.1 내지 1.4와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
*: 실시예 1.1 및 2.1과 유사한 방식으로 제조할 수 있는 화합물.
하기 실시예는 실시예 1.1 내지 1.4와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 2.1: 3-시클로부틸-2-시클로펜틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00033
a) 4-브로모-6-시클로부틸-2H-피란-2-온
400 mg (2.4 mmol) 6-시클로부틸-4-히드록시-2H-피란-2-온 (실시예 1.1 b에 따라 제조됨), 854 mg (2.7 mmol) 테트라부틸암모늄브로마이드, 및 752 mg (5.3 mmol) 오산화이인에 8 mL 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 격렬한 교반 하에 110℃로 가열하였다. 실온에서, 상을 분리하고, 수성 상을 4 mL 톨루엔으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 15 mL 20% 수성 (w/v) 중탄산칼륨 용액 및 15 mL 염수로 세척하고, 수성 상을 5 mL 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 507 mg (2.2 mmol, 92%) 4-브로모-6-시클로부틸-2H-피란-2-온을 적색 오일로서 수득하였다.
b) 메틸 2-((6-시클로부틸-2-옥소-2H-피란-4-일)아미노)벤조에이트
아르곤 하에 494 mg (2.2 mmol) 4-브로모-6-시클로부틸-2H-피란-2-온 및 1054 mg (3.2 mmol) 탄산세슘을 8 mL 톨루엔 중에 현탁시키고, 이어서 363 μL (424 mg, 2.8 mmol), 메틸 2-아미노벤조에이트 16 mg (0.026 mmol) rac-BINAP, 및 12 mg (0.013 mmol) Pd2(dba)3을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 23시간 동안 가열하였다. 실온에서, 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 액체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 시클로헥산/TBME를 사용하여 정제하였다. 표적 분획을 합하고, 증발시켜 458 mg (1.5 mmol, 71%) 메틸 2-((6-시클로부틸-2-옥소-2H-피란-4-일)아미노)벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다.
c) 3-시클로부틸-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린-1,10(5H)-디온
0.4 g (1.4 mmol) 메틸 2-((6-시클로부틸-2-옥소-2H-피란-4-일)아미노)벤조에이트에 5 g (1.4 mmol) 폴리인산을 첨가하고, 45분 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온을 초과하지 않으면서 20 mL 물로 가수분해하고, 40 mL 물로 희석하고, 고체 중탄산칼륨을 조심스럽게 첨가하여 pH 7-8로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 360 mg (1.4 mmol, 98%) 3-시클로부틸-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린-1,10(5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
d) 3-시클로부틸-2-시클로펜틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
6.2 mL 트리플루오로에탄올 중 329 mg (1.23 mmol) 3-시클로부틸-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린-1,10(5H)-디온 (5.5 mmol)에 850 μL (13.7 mmol) 시클로펜틸아민 및 141 μL 아세트산을 첨가하고, 7시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물 4 mL 에틸에테르와 2회 혼합하고, 여과하고, 7.5 mL 이소프로판올 / 디에틸에테르 3:2 (v/v)로, 7 mL 디에틸에테르로 2회 세척하고, 물로 철저히 8회 세척하였다. 잔류 고체를 건조시켜 373 mg (1.1 mmol, 91%) 3-시클로부틸-2-시클로펜틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 335.1; LCMS Rt [min], meth. A: 0.66;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.58 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43 (p, 1H), 3.71 (p, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.41 (m, 2H)
실시예 2.2: 3-시클로부틸-2-시클로펜틸-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00034
실시예 1.2에 따라 129 mg (0.38 mmol) 3-시클로부틸-2-시클로펜틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (실시예 2.1)으로 출발하여 제조하여 121 mg (0.35, 90%) 3-시클로부틸-2-시클로펜틸-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 349.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.70;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m,2H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (m, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 2H)
실시예 2.3. 2-시클로펜틸-3-이소프로필벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00035
실시예 2.1 a) 내지 d)에 따라 243 mg (0.95 mmol) 3-이소프로필-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린-1,10(5H)-디온을 사용하여 제조하여 220 mg (0.68 mmol, 72%) 2-시클로펜틸-3-이소프로필벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 323.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.64.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.24 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (m, J = 6.5 Hz, 6H)
실시예 2.4: 2-시클로펜틸-3-이소프로필-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00036
실시예 2.2에 따라 33 mg (0.1 mmol) 2-시클로펜틸-3-이소프로필벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 사용하여 제조하여 26 mg (0.08 mmol, 76%) 2-시클로펜틸-3-이소프로필-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 337.1; LCMS Rt [min], meth. A: 0.64;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.80 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (hept, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, J = 6.7 Hz, 6H)
실시예 2.5 3-시클로부틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00037
실시예 2.1에 따라 219 mg (0.82 mmol) 3-시클로부틸-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린-1,10(5H)-디온 및 769 mg (8.2 mmol) 2-아미노피리딘을 용매 없이 170℃에서 17시간 동안 반응시켜 제조하여 209 mg (0.61 mmol, 75%) 3-시클로부틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 344.3; LCMS Rt [min], meth. A: 0.57;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.82 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.53 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.41 (m, 6H)
실시예 2.6 3-시클로부틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00038
실시예 2.2에 따라 100 mg (0.29 mmol) 3-시클로부틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 반응시켜 제조하여 68 mg (0.19 mmol, 66%) 3-시클로부틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 수득하였다.
ESI-MS [M+H] +: 358.1; LCMS Rt [min], meth. A: 0.57;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.64 (dd, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (dt, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.78 - 1.47 (m, 4H).
실시예 2.7 3-시클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00039
실시예 2.1에 따라 170℃에서 12시간 동안 5 mL DMA 중 247 mg (0.92 mmol) 3-시클로부틸-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린-1,10(5H)-디온 및 588 mg (3.7 mmol) 1-아미노피롤리딘을 사용함으로써 제조하여 255 mg (0.76 mmol, 82%) 3-시클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 336.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.67
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 11.67 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dt, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.70 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.37 - 1.73 (m, 10H)
실시예 2.8: 3-시클로부틸-5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00040
실시예 2.2에 따라 124 mg (0.37 mmol) 3-시클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 반응시켜 제조하여 72.3 mg (0.19 mmol, 52%) 3-시클로부틸-5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 350.1; LCMS Rt [min], meth. A: 0.67.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.37 (dt, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 - 1.74 (m, 10H).
하기 실시예를 실시예 2.1 내지 2.8과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 3.1: 4-클로로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00044
1 mL 피리딘 및 0.43 mL 아세트산 중 50 mg (0.15 mmol) 3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (실시예 1.3) 및 1 mg (7.6 μmol) 삼염화알루미늄의 현탁액에 20 mg (0.15 mmol) 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 여러 부분으로 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간에 걸쳐 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 mL 물로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 40 mg (0.1 mmol, 69%) 4-클로로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 황색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 365.0; LCMS Rt [min], meth. A: 0.64;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 10.90 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 2.81 (bs, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 3.2: 4-클로로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00045
화합물을 실시예 3.1에 대해 기재된 반응 조건 하에 100 mg (0.29 mmol) 3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (실시예 1.4)으로부터 출발하여 제조하여 20 mg (53 μmol, 18%) 4-클로로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 379.2; LCMS Rt [min], meth. A: 0.66;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.81 (bs, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 3.3: 4-브로모-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온
Figure pct00046
화합물을 실시예 3.1에 대해 기재된 반응 조건 하에 1.0 g (2.9 mmol) 3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온 (실시예 1.4)으로부터 출발하여 20 mL 피리딘 중 1.03 g (5.8 mmol) 1-브로모피롤리딘-2,5-디온, 20 mg (0.15 mmol) 삼염화알루미늄 및 mL 아세트산을 사용하여 제조하여 1.05 g (2.35 mmol, 81%) 4-브로모-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H] + 423.1; LCMS Rt [min], meth. A: 0.67;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ(ppm) = 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.93 (bs, 1H), 1.30 (bd, J = 7.5 Hz, 6H).
생물학적 시험
시험관내 시험: CFTR-Y122X 검정
본 발명의 화합물의 활성을 재조합, 이중 리포터 동질유전자 Hek293 세포주 ("CFTR-Y122X 검정")에서 검사하였다. 조작된 리포터 구축물은 CFTR 클래스 I 돌연변이체 환자에서 통상의 Y122X PTC 돌연변이에 상응하는 18 bp 서열 스트레치를 함유하였다 (문헌 [Sermet-Gaudelus, BMC Medicine, 2007, 5(5)] 참조). CFTR 단백질의 위치 122에서의 티로신 (Y) 대신에 TGA 정지 코돈이 상응하는 mRNA의 오픈 리딩 프레임 (Y122X)을 중단한다. 이러한 TGA 정지 코돈 트리플렛 (이어서 피리미딘 염기 시토신)은 고처리량 스크리닝에 대한 양성 대조군으로서의 역할을 하는 아미노글리코시드 매개 번역의 번역초과에 대해 허용된다. 상응하는 TAA 정지 코돈 변이체 및 야생형 비 돌연변이 구축물을 확인 및 카운터 스크리닝에 사용하였다. CFTR 서열을 eGFP 리포터와, 전장 레닐라 리포터에 융합된 삼중 myc 태그 서열 사이에 샌드위치시켰다. 프리-eGFP에 위치된 것을 함유하는 인트론 (b-글로빈 인트론)을 포함한 모든 서열을 인 프레임 클로닝하였다. 상응하는 발현 구축물을 동질유전자 HEK-R4 세포 숙주 (인비트로젠 인코포레이티드(Invitrogen Incorp.))에서 안정하게 발현시키고, 블라스티시딘 내성에 의해 선택하였다. 구축물의 동질유전자 통합은 유전자 용량 효과를 최소화하고, 검정 재현성을 개선하였다. 안정하게 통합된 단세포 유도 클론을 선택하고, 아미노글리코시드 매개 번역초과에 대해 특성화하였다. 최적의 성장 특성 및 파로모마이신에 대한 강한 반응 (1.5 mM의 EC50)을 갖는 클론이 HTS 검정 개발을 위해 추구되었다. Y122X의 번역초과는 항-레닐라 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석 및 면역형광에 의해 제어함에 따라 대략 65.5 kDa 크기의 세포내 국부화된 융합 단백질을 축적하였다. eGFP 리포터 프리-PTC 돌연변이는 스크리닝 클론의 유전적 안정성에 대해 시각적 대조군으로서의 역할을 하였으며, 소형 융합 단백질 양의 단백질 분해를 최소화하였다. 상기 검정에서, 화합물 농도는 10 μM이었다. 소형화된 1536 웰 포맷에서, 2000개의 세포를 4 μl/웰에 분주하고, 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 40 nl 화합물을 1 ul 파로모마이신을 함유하는 대조군 웰을 사용하여 세포 상에 두었으며, 최종 농도는 14.4 mM이었다. 화합물을 24시간 동안 인큐베이션하였다. 레닐라 글로 기질 (2.5 ul)을 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 다양한 판독기를 사용하는 발광 측정을 위해 가공하였다. 활성 계산은 하기 방정식을 사용하여 행하였다: A1 (%) = 100*(S-NC)/ (AC-NC), 여기서 AC, NC 및 S는 활성 대조군 (자극 완충제의 주입 = 100% 자극), 중성 대조군 (완충제 주입, 일로프로스트(Iloprost) EC10) 및 스크리닝 샘플 (S)에 상응한다. NC는 AC가 100% 활성인 0% 활성에 상응한다 (14 mM 파로모마이신). 가양성 인공물을 동일한 검정 포맷을 사용하는 확인 및 검증 스크리닝에 이어서 각각의 야생형 구축물 (w/o PTC 돌연변이) 세포 모델을 사용하는 카운터스크리닝에서 제거하였다. 화합물을 최대 100 μM 화합물 농도에서 시험하였다.
<표 2> CFTR-Y122X 검정에서의 시험관내 활성:
표 2는 CFTR-Y122X 검정에서 넌센스 돌연변이 억제에 대한 AC50 값을 나타낸다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
*: 결정되지 않음
표 2는 화학식 I'의 화합물이 기능적 검정에서 활성을 나타내며, 이는 이들이 번역의 번역초과를 촉진하는 것을 제시한다.
화학식 I'의 하기 화합물을 상기 기재된 CFTR-Y122X 검정에서 상기 용량 범위에서 시험하였고, 파로모마이신 참조 활성의 단지 5% 미만에 도달하는 억제가 확인되었다:
7-이소프로필-3-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
7-이소프로필-3,9-디메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
7-이소프로필-3-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온
7-이소프로필-3,9-디메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온
이 아니다.
시험관내 시험: 후를러 환자 유래 섬유모세포 세포 배양
본 발명의 화합물의 활성을 환자 유래 섬유모세포 세포에서 검사하였다. 유전자형 결정된 세포는 코리엘 인스티튜트(Coriell Institute) (# GM00798) 유래의 것이고, W402X 돌연변이를 일으키는 엑손 9의 뉴클레오티드 1293에서의 인 프레임 동형접합 TGG에서 TAG로의 변화를 함유하였다. W402X 돌연변이는 기능 상실 돌연변이를 유발하는 가장 흔한 후를러 증후군 중 하나이다. 유전자형 결정된 환자의 60-70% 사이는 돌연변이에서 Q70X 및/또는 W402X를 함유하고, 중증 MPSI 환자로서 분류된다. 이러한 TAG 정지 코돈 트리플렛은 화합물 시험에 대한 활성 대조군으로서의 역할을 하는 아미노글리코시드 매개 번역의 번역초과에 대해 허용된다. W402X의 번역초과는 리소솜 누적된 글리코사미노글리칸의 제거를 일으키는 알파-L-이두로니다제 활성을 회복시킨다. 이두로니다제 발현은 택맨(Taqman) PCRⓒ에 의해 및 또한 효소 활성에 의해 또는 화합물 자극 없이 ELISA 방법에 의해 검출될 수 없었다. 화합물을 농도 반응 모드에서 시험하였다. 따라서 384 웰 플레이트에서 5000개 환자 세포/40ul/웰을 사용하였다. 화합물 희석물은 새롭게 제조한 10 mM 화합물 원액으로부터 유도하였다. 최고 농도는 20 uM이었고, 이어서 1: 3.16 (8 포인트 희석, n=4) 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 0.5% 미만이었고, 세포 생존율, 성장 및 번역초과에 대한 영향이 없도록 시험하였다. 세포를 1개의 세포 배지와 함께 8일 동안 인큐베이션하고, 화합물을 제3일에 교환하였다. 그 후, 세포 배지를 제거하고, 세포를 용해시켰다 (0.4 M 포름산나트륨, 0.1% NaN3, 0.9% NaCl, 0.2% 트리톤(Triton), pH 3.5). 세포 용해물 내의 회복된 알파-L-이두로니다제 활성을 48시간 인큐베이션 후에 형광 4-MU 이두로니드 기질 (0.4 mM 4 메틸움벨리페릴 알파-L-이두로니드 5 ul/웰)을 사용하여 측정하였다. 파로모마이신을 참조 대조군 (14 mM=100% 대조군)으로서 사용하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었고, 화합물이 후를러 증후군의 치료에 사용될 수 있는 것을 제안한다.
<표 3>
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
n.d.: 결정되지 않음.

Claims (14)

  1. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물.
    <화학식 I'>
    Figure pct00054

    여기서
    a) R1은 5- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    R2는 C2- 6알킬이며, 이는 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 -X1-R8이고; -X1-은 -O-, -S- 또는 -N(R9)-이고; R9는 수소 또는 C1-4알킬이고; R8은 C1- 6알킬이며, 이는 R10에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는
    b) R1은
    Figure pct00055
    이고,
    여기서 페닐 고리는 별표로 표시된 결합을 통해 부착되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1-4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로겐알콕시, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노; 또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는
    c) R1은 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리딘-2-일로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 -X2-R14이고; -X2-는 -O-, -S- 또는 -N(R15)-이고; R15는 수소 또는 C1- 4알킬이고; R14는 C1- 6알킬이며, 이는 R16에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 -CH2R18이고;
    R18은 수소, C1- 4알킬, C2- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C1- 3알콕시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬 또는 아미노C1 - 3알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C3알킬로부터 선택되거나;
    또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 결합과 함께 고리를 형성하며, 이는
    - R19에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 고리;
    - R20에 의해 1회 치환될 수 있는 티오펜 고리;
    - 2개의 별표로 표시된 결합에 의해 분자의 나머지에 융합된
    Figure pct00056

    로부터 선택되고;
    R19 및 R20은 독립적으로 할로겐, C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R21은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
    또는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R23에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는
    R3 및 R21은 함께 -CH2-CH2-이고;
    R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1- 4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시; 또는 C3- 4시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 4시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    R6, R11, R17 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4히드록시알킬, C1- 4알콕시-C1- 4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1- 4알킬-아미노-C1- 4알킬, 디(C1-4알킬)-아미노-C1-4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
    또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 및 R23은 함께 옥소이거나;
    또는 동일한 고리 탄소 원자에서의 2개의 R6, R11, R17 및 R23은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하고;
    R7, R10, R13 및 R16은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 4알콕시, C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬아미노 또는 디(C1-4알킬)아미노;
    또는 C3- 6시클로알킬 (여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있음)이고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 직접 또는 C1- 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, 여기서 C3- 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 함께 옥소이거나;
    또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R7, R10, R13 또는 R16은 상기 탄소 원자와 함께 C3- 6시클로알킬을 형성하고;
    R24는 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00057

    인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ia'의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00058

    인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 Ib의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 페닐이고;
    R12는 각 경우에 수소이고;
    R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인
    유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 피라졸릴, 티오페닐 또는 피리딘-2-일로부터 선택된 고리이며, 상기 고리는 C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R2는 C2- 7알킬이며, 이는 R13에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R17에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인
    유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 5- 내지 7-원 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    R2는 C2- 6알킬이며, 이는 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
    또는 R2는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 R11에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인
    유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I'의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물:
    3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-플루오로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-플루오로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-클로로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-클로로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-8-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-5,8-디메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    9-이소프로필-8-페닐-1H-인돌로[1,7-ab][1,6]나프티리딘-6,7(2H,8H)-디온;
    7-이소프로필-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    7-이소프로필-9-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    7-이소프로필-2-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    7-이소프로필-2,9-디메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    6-이소프로필-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-이소프로필-4-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-이소프로필-2-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-이소프로필-2,4-디메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-이소프로필-3-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-이소프로필-3,4-디메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    3-이소프로필-2-페닐-6,7,8,9-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘-1,9(2H)-디온;
    3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘-1,9(2H)-디온;
    7-시클로부틸-1,2,3-트리메틸-6-페닐-1,6-나프티리딘-4,5(1H,6H)-디온;
    3-시클로부틸-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘-1,9(2H)-디온;
    7-시클로부틸-2,3-디메틸-6-페닐-1,6-나프티리딘-4,5(1H,6H)-디온;
    3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐-6,7,8,9-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    7-시클로부틸-9-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    3-시클로부틸-2-페닐-6,7,8,9-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    7-시클로부틸-2,9-디메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    7-시클로부틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    7-시클로부틸-2-메틸-6-페닐티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘-4,5(6H,9H)-디온;
    6-시클로부틸-4-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-시클로부틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-시클로부틸-2,4-디메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    6-시클로부틸-2-메틸-7-페닐티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘-8,9(4H,7H)-디온;
    3-시클로부틸-5,8-디메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-8-플루오로-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-클로로-3-시클로부틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-8-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-클로로-3-시클로부틸-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-6-메톡시-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-8-플루오로-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    9-시클로부틸-8-페닐-1H-인돌로[1,7-ab][1,6]나프티리딘-6,7(2H,8H)-디온;
    3-시클로부틸-6-메톡시-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-6-메톡시-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-6-메톡시-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-8-메톡시-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-이소프로필-8-메톡시-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    8-히드록시-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    6-히드록시-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-2-시클로펜틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-2-시클로펜틸-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    2-시클로펜틸-3-이소프로필벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    2-시클로펜틸-3-이소프로필-5-메틸벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    3-시클로부틸-5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    4-클로로-3-이소프로필-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온;
    4-클로로-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온; 및
    4-브로모-3-이소프로필-5-메틸-2-페닐벤조[b][1,6]나프티리딘-1,10(2H,5H)-디온.
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  12. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 넌센스 돌연변이의 영향을 억제하는 방법.
  13. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 질환이 A형 혈우병, B형 혈우병, 낭성 섬유증, 뮤코폴리사카라이드증 I, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, APC 상실 원인 암 및 p53 상실 원인 암으로부터 선택된 것인 방법.
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