CN106459043A - 萘啶二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I’)化合物或其盐，其中取代基如在说明书中定义；本发明还涉及其制备，其作为药物的用途及包括其的药物。

Description

萘啶二酮衍生物
本发明涉及萘啶二酮(naphthyridinedione)衍生物、其制备、其作为药物的用途及包含其的药物。
众多人类基因疾病由无义突变引起(参见Keeling等人，WIREs RNA，2011，2，837至852；Linde等人，Trends in Genetics，2008，24(11)，552至563；及Rose等人，Pharmacology&Therapeutics，2012 136(2)，227至266)。
无义突变是基因突变，其导致有义密码子转化为提前终止密码子(后文称为PTC)，其位于正常终止密码子的上游。
真核终止密码子是UAA、UAG或UGA。
正常终止密码子停止基因翻译并能够合成全长、野生型蛋白质。PTC阻止此类野生型蛋白质合成并导致截短(在多数情况下非活性)蛋白质。产生的蛋白质部分/全部缺乏导致由该无义突变引起的疾病病理。
无义突变可以是框内突变(in-frame mutation)，例如将单一密码子转化为PTC的单一核酸交换，或移码突变，例如将受影响密码子转化为PTC的单一核酸插入/缺失。
本文将能抑制无义突变作用的化合物称为“无义突变抑制剂”。
一种用以抑制无义突变作用的机制是提升翻译期间通读事件率。本文将具有此作用机制的化合物称为“通读活化剂”。在通读事件中，接近同源的胺酰基tRNA用于将终止密码子重新编码为有义密码子。在基础情况下，PTC重新编码为有义密码子发生在低于1％翻译事件中，同时抑制正常终止密码子以＜0.1％频率发生。藉由重新编码插入的氨基酸并非必须与相应野生型蛋白质的氨基酸一致；然而，很多氨基酸取代在功能上可以耐受。因此，由通读活化产生的蛋白质可具有非常近似野生型蛋白质的活性。因此，通过提升PTC重新编码率，可恢复充分功能的蛋白质来为携带无义突变病人提供治疗益处。
另一抑制无义突变作用的机制是抑制无义介导mRNA降解(NMD)。本文将具有此作用机制的化合物称为“NMD抑制剂”。NMD调节带PTC的转录本的总水平：其检测及降解此类转录本，以防止由于显性负调控或功能获得效应而无功能或有害的截短蛋白质的合成。抑制NMD增加可用转录本数量，这也可以是恢复充分功能的蛋白质以具有治疗益处的机制。
描述为无义突变抑制剂的化合物是特定氨基糖苷类抗生素(例如在WO2007113841中)，及特定1,2,4-噁二唑苯甲酸(如在WO2004091502中)及通常称为氨来呫诺的化合物(WO2012016930)。WO2009086303描述用于增长寿命的活性剂。WO96/28444描述作为酪氨酸激酶抑制剂的二氢嘧啶并喹啉酮化合物。其他吡啶并嘧啶二酮衍生物在WO199208719，Synthetic Communications，1999，29(22)，3919至3937，Monatshefte fuer Chemie，1996，127(8/9)，917至925中描述。
无义突变抑制剂被认为可用于治疗广泛的由无义突变引起的疾病。由无义突变引起疾病的显著实例为由溶酶体酶中的无义突变引起的疾病，例如，由α-L-艾杜糖醛酸酶中的无义突变引起的粘多糖沉积症I型(胡尔勒综合征(Hurler syndrome))；由凝血因子7、8或9中的无义突变引起的A型血友病或B型血友病；由氯离子通道CFTR中的无义突变引起的囊性纤维化；由结构蛋白中的无义突变引起的疾病，例如由肌养蛋白中的无义突变引起的迪谢内(Duchenne)或贝克尔肌营养不良(Becker Muscle Dystrophy)；或由APC或p53中的无义突变引起的癌症。
需要提供为良好药物候选的新颖的无义突变抑制剂。具体而言，优选的化合物应是强效的无义突变抑制剂，同时在其他药物目标检测(例如GPCR或离子通道检测)中显示低效力。它们应显示与血浆蛋白质的低结合力。它们应该从胃肠道被良好吸收，为充分稳定代谢且具有有利药物动力学性质。其应是无毒性的且证实几乎无副作用。此外，理想的药物候选应能以稳定、非吸湿及易于调配的物理形式存在。
本发明化合物为无义突变抑制剂，且由此可潜在用于治疗广泛的由无义突变引起的疾病，具体而言其中该疾病选自A型血友病、B型血友病、囊性纤维化、粘多糖沉积症I型、迪谢内肌营养不良(Duchenne Muscle Dystrophy)、贝克尔肌营养不良(Becker MuscleDystrophy)、APC缺失引起的癌症及缺失p53引起的癌症。
在第一个方面中，本发明涉及呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物
其中
a)R1是五至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R6取代一次或多于一次；
且
R2是C2-6烷基，其可由R7取代一次或多于一次；
或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；且R8是C1-6烷基，其可由R10取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次；
或
b)R1是
其中苯环经由使用星号标记的键连接；
R12各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
或
c)R1选自吡咯基、吡唑基、噻吩基(thiophenyl)或吡啶-2-基的环，该环可由C1-3烷基取代；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
R3是氢或-CH2R18；
R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基；
R4及R5独立地选自氢、C1-C3烷基；
或
R4及R5连同其连接的键形成选自以下的环
-5至7元单环非芳族碳环，其可由R19取代一次或多于一次；
-噻吩环，其可由R20取代一次；
-其通过使用两个星号标记的键稠合至分子其余部分；
R19及R20独立地选自卤素、C1-C3烷基；
R21是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环系可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中所述环系可由R23取代一次或多于一次；
或
R3及R21一起为-CH2-CH2-；
R22是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-4环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-4环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
R6、R11、R17及R23各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同环原子上的两个R6、R11、R17及R23一起是氧代基；
或在相同环碳原子上的两个R6、R11、R17及R23连同该碳原子形成C3-6环烷基；
R7、R10、R13及R16各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16一起是氧代基；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16连同该碳原子形成C3-6环烷基；
R24是氢或卤素。
在一个方面中，本发明涉及呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物
其中
a)R1是五至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R6取代一次或多于一次；
且
R2是C2-6烷基，其可由R7取代一次或多于一次；
或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；且R8是C1-6烷基，其可由R10取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次；
或
b)R1是
其中苯环经由使用星号标记的键连接；
R12各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
或
c)R1选自吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基的环，该环可由C1-3烷基取代；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
R3是氢或-CH2R18；
R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基；
R4及R5独立地选自氢、C1-C3烷基；
或
R4及R5连同其连接的键形成选自以下的环
-5至7元单环非芳族碳环，其可由R19取代一次或多于一次；
-噻吩环，其可由R20取代一次；
-其通过使用两个星号标记的键稠合至分子其余部分；
R19及R20独立地选自卤素、C1-C3烷基；
R21是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环系可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中所述环系可由R23取代一次或多于一次；
或
R3及R21一起为-CH2-CH2-；
R22是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-4环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-4环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
R6、R11、R17及R23各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同环原子上的两个R6、R11、R17及R23一起是氧代基；
或在相同环碳原子上的两个R6、R11、R17及R23连同该碳原子形成C3-6环烷基；
R7、R10、R13及R16各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16一起是氧代基；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16连同该碳原子形成C3-6环烷基。
在另一个方面中，本发明涉及呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ia’)化合物，其是
其中R1、R2、R3、R21、R22、R24如本文关于式(I’)化合物所定义。
在另一个方面中，本发明涉及呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ia)化合物，其是
其中R1、R2、R3、R21及R22如本文关于式(I)化合物所定义。
在第三个方面中，本发明涉及呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ib)化合物，其是
其中R1、R2、R3、R4及R5如本文关于式(I)化合物所定义。
除非另作规定，否则术语“本发明化合物”指式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)及(Ib)化合物；该化合物的盐；该化合物和/或盐的水合物或溶剂化物；以及全部立体异构体(包括非对映异构体)、互变异构体及同位素标记化合物(包括氘取代)；以及固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。
除非另作指明，否则在本发明中使用的表述具有以下含义：
“烷基”代表直链或支链烷基，且例如可以是甲基、乙基、正或异丙基或正、异、第二或叔丁基；C2-7烷基优选地代表直链或支链C2-4烷基，特别优选为乙基、正丙基、异丙基及叔丁基。C1-4烷基优选地代表直链或支链C1-3烷基，特别优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“烷氧基”、“卤代烷基”、“羟烷基”、“氨基烷基”、“烷氧基烷基”等中的烷基结构部分各自应具有如在上文提及的“烷基”定义中描述的相同含义，尤其是在有关直链支链及优选原子数方面如此，除非另外规定了该原子数。
“C3-6环烷基”代表具有三至六个碳原子的饱和脂环部分。此术语指诸如环丙基、环丁基、环戊基及环己基的基团。
取代“一次或多于一次”的取代基，例如，如有关R1中所定义，优选地是由一至三个取代基取代。由此，“一次或多于一次”包括但不限于一、二或三个取代基。
卤素一般而言是氟、氯、溴或碘；优选地是氟、氯或溴。卤代烷基优选地具有1至4个碳原子的链长，且是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基。
在本发明语境中，定义为“五至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个杂原子”的R1包括五至七元单环非芳族烃基及相同尺寸的杂环系统。
在本发明语境中，定义为“三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个杂原子”的R2或R4包括三至七元单环芳族或非芳族烃基及相同尺寸的芳族或非芳族杂环系统。
杂环系统的实例是：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噁二唑、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、吗啉。
式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)可以光学活性形式或光学异构体混合物形式，例如，以外消旋混合物或非对映异构体混合物形式存在。具体而言，非对称碳原子可存在于式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物及其盐中。除非本文另作说明，否则全部光学异构体及其混合物(包括外消旋混合物)被包含在本发明中。
本文使用的术语“异构体”指具有相同分子式但不同原子排列及构型的不同化合物。本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”亦指所指定本发明化合物任何可能出现的各种不同立体异构构型，且包括几何异构体。应了解取代基可连接于碳原子手性中心。术语“手性”指具有与其镜像配对物不重迭性质的分子，而术语“非手性”指可与其镜像配对物重迭的分子。由此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此不可重迭镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的解析化合物是可根据其在钠D线波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文描述的化合物可含有一或多个非对称中心，并可由此产生对映异构体、非对映异构体、及其他立体异构体形式，其可基于绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。除非本文另作说明，否则本发明意在包括全部此类可能异构体，包括外消旋混合物、纯光学形式及中间体混合物。可使用手性合成子或手性试剂来制备光学活性(R)-及(S)-异构体，或使用常规技术解析。
如果化合物含有双键，取代基可呈E或Z构型。
如果化合物含有二取代环烷基，该环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
本发明化合物的任何非对称原子(例如，碳，等等)可呈外消旋的或富集对映异构性的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在特定实施例中，各个非对称原子在(R)或(S)构型中具有至少50％对映异构体过量，至少60％对映异构体过量，至少70％对映异构体过量，至少80％对映异构体过量，至少90％对映异构体过量，至少95％对映异构体过量，或至少99％对映异构体过量。如可能，具有不饱和键原子上的取代基可以以顺-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文使用，本发明化合物可是以下形式之一：可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如，基本纯的几何(顺或反)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可依照成分物理化学差异，例如，通过色谱法和/或分级结晶，来将任何产生的异构体混合物分为纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、消旋体。
可将任何产生的最终产物或中间体消旋体通过已知方法拆分为光学对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(使用光学活性酸或碱而获得)，及释放该光学活性酸或碱化合物。具体而言，可由此采用碱性结构部分来将本发明化合物解析为其光学对映体，例如，通过使用光学活性酸形成的盐分级结晶，所述酸是例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可通过手性色谱法来拆分外消旋产物，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
依照取代基定义，式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物可以各种互变异构形式出现。式(I)化合物的全部互变异构形式被包含在本发明中。
例如，式(I)化合物(其中R1、R2、R4及R5如在式(I)定义，且R3是氢)可以互变异构形式(I-1)、(I-2)或(I-3)存在：
如本文使用的术语“盐”或“盐类”指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐类”具体而言包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物有效性与性质、且通常不是生物学或其他方面不想要的盐。由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从碱或酸部分合成。一般而言，可通过此类化合物游离酸形式与化学计量的适当碱反应或通过此类化合物游离碱形式与化学计量的适当酸反应来制备此类盐。通常在水或有机溶剂、或二者混合物中进行此类反应。一般而言，若情况可行，希望使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。例如，可在“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；及在“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”由Stahl与Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中发现其他适宜盐清单。
当碱基团与酸基团均存在于相同分子时，本发明化合物亦可形成内盐，例如，两性离子分子。
本文中给定的式还旨在代表所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除一或多个原子由具有选定的原子量或质量数的原子替代外，同位素标记化合物具有由本文给定式描述的结构。可结合至本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、及氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文定义的各种同位素标记化合物，例如存在放射性同位素结合的彼等(诸如3H及14C)或非放射性同位素结合的彼等(诸如2H及13C)。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或摄影技术，诸如包括药物或基质组织分布检测、或病人放射治疗的正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层摄影法(SPECT)。具体而言，18F标记化合物可是特别期望用于PET或SPECT研究。一般而言可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于在随附实例及制备中描述的方法，使用适当同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)的同位素标记化合物。
此外，以较重同位素、特别是氘(即，2H或D)的取代可提供源自较好代谢稳定性的某些治疗益处，例如增长体内半衰期或降低剂量需求或改善治疗指数。应了解在本文中氘被认为是式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物的取代基。较重同位素(具体而言氘)的浓度可由同位素富集因子定义。本文使用的术语“同位素富集因子”意指在同位素丰度与及指定同位素自然丰度间的比率。如果在本发明化合物中取代基指氘，此化合物对于各个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在各个指定氘原子52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
依照根据本发明药学上可接受的溶剂化物包括结晶作用的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有某些能用作氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物可能能够与适合的共晶体形成剂形成共晶体。可由式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物通过已知共晶体形成方法来制备此类共晶体。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融、或在式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物溶液中与该共晶体形成剂在结晶条件下接触并分离由此形成的共晶体。适合的共晶体形成剂包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此本发明进一步提供包含式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物的共晶体。
本发明还涉及在体内转化为本发明化合物的本发明化合物前药的用途。前药是将前药施用于个体后通过体内生理作用(诸如水解、代谢等等)化学修饰而转化为本发明化合物的活性或非活性化合物。本领域技术人员熟知涉及制备与使用前药的适用性及技术。可在概念上将前药分为两个非专有范畴：生物前体前药及载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth编，Academic Press，加州圣地亚哥，2001)。
此外，还可获得以其水合物形式的或包括其他用于其结晶作用的溶剂的本发明化合物(包括其盐)。本发明化合物可天然或通过设计形成与药学上可接受的溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意欲包含溶剂化物与非溶剂化物形式。术语“溶剂化物”指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是通常用于制药技术且已知对接受者无害的那些，例如，水、乙醇等。术语“水合物”指其中该溶剂分子是水的复合物。本发明化合物(包括其盐、水合物及溶剂化物)可天然或通过设计形成多晶型物。
本文描述了本发明的各种实施方案。应了解在各个实施方案中规定的特征可与其他指出的特征结合以提供本发明的另外的实施方案。
取代基的定义适用于式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')及(Ib)化合物。
取代基的定义应用于终产物及相应中间体。
实施方案1.如上文描述呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物。
实施方案2.如上文描述呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物。
实施方案3.根据如上文描述的实施方案1的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ia')化合物。
实施方案4.根据如上文描述的实施方案2的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ia)化合物。
实施方案5.根据如上文描述的实施方案1或2的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ib)化合物。
实施方案6.根据实施方案4的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ia)化合物，其中
a)R1是五至六元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R6取代一次或多于一次；
且
R2是C2-6烷基，其可由R7取代一次或多于一次；
或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；
且R8是C1-6烷基，其可由R10取代一次或多于一次；
或R2是三至五元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次；
或
b)R1是
其中苯环经由使用星号标记的键连接；
R12各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至五元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
c)R1选自吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基的环，该环可由C1-3烷基取代；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；
且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至五元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
R3是氢或-CH2R18；
R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、或氨基C1-3烷基；
且
R21是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或三至五元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环系可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中所述环系可由R23取代一次或多于一次；
或
R3及R21一起为-CH2-CH2-；
R22是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-4环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接；
R6、R11、R17及R23各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同环原子上的两个R6、R11、R17或R23一起是氧代基；
或在相同环碳原子上的两个R6、R11、R17或R23连同该碳原子形成C3-6环烷基；
R7、R10、R13及R16各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16一起是氧代基；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16连同该碳原子形成C3-6环烷基。
实施方案7.根据实施方案1至5中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是
其中苯环经由使用星号标记的键连接；
R12各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至五元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次。
实施方案8.根据实施方案7的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R12各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基；或C3-6环烷基。
实施方案9.根据实施方案8的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R12各自是氢。
实施方案10.根据实施方案1至6中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是五至六元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R6取代一次或多于一次；
且
R2是C2-6烷基，其可由R7取代一次或多于一次；
或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；且R8是C1-6烷基，其可由R10取代一次或多于一次；
或R2是三至五元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次。
实施方案11.根据实施方案10的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R6各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
实施方案12.根据实施方案1至6中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是吡唑基。
实施方案13.根据实施方案12的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是吡唑-3-基。
实施方案14.根据实施方案12或13的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1由甲基取代。
实施方案15.根据实施方案12的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是吡唑-5-基。
实施方案16.根据实施方案15的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是未经取代的吡唑-5-基。
实施方案17.根据实施方案1至6中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是噻吩基。
实施方案18.根据实施方案17的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是噻吩-3-基。
实施方案19.根据实施方案1至6中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1是吡啶-2-基。
实施方案20.根据实施方案1至19中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是C2-6烷基。
实施方案21.根据实施方案20的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是正丙基。
实施方案22.根据实施方案20的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是异丙基。
实施方案23.根据实施方案1至19中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是-X1-R8；-X1-是-O-或-S-；及R8是C1-6烷基。
实施方案24.根据实施方案1至19的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是-X1-R8；-X1-是-N(R9)-；R9是C1-4烷基；且R8是C1-6烷基。
实施方案25.根据实施方案1至19中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是三至五元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次；R11各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
实施方案26.根据实施方案25的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是环丙基。
实施方案27.根据实施方案25的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是环丁基。
实施方案28.根据实施方案25的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2是环戊基。
实施方案29.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R3是氢或-CH2R18；R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基或C3-6环烷基。
实施方案30.根据实施方案29的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R3是氢。
实施方案31.根据实施方案29的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R3是-CH2R18，且R18是氢。
实施方案32.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)或(Ia')化合物，其中R3及R21一起为-CH2-CH2-。
实施方案33.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)或(Ia')化合物，其中R21是氢。
实施方案34.根据实施方案1至33中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R22是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中C3-4环烷基直接或经C1-2亚烷基连接。
实施方案35.根据实施方案34的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R22是氢。
实施方案36.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成5至7元单环非芳族碳环，其可由R19取代一次或多于一次；R19选自卤素或C1-C3烷基。
实施方案37.根据实施方案36的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成环戊基环。
实施方案38.根据实施方案36的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成环己基环。
实施方案39.根据实施方案38的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成由C1-C3烷基取代一次的环己基环。
实施方案40.根据实施方案36的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成环庚基环。
实施方案41.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成噻吩环。
实施方案42.根据实施方案41的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成连接至分子其余部分的噻吩环，以得到噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶二酮化合物。
实施方案43.根据实施方案41的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成连接至分子其余部分的噻吩环，以得到噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶二酮化合物。
实施方案44.根据实施方案41的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成连接至分子其余部分的噻吩环，以得到噻吩并[3,4-b][1,6]萘啶二酮化合物。
实施方案45.根据实施方案41至44中任一项的呈游离形式或药学上可接受的形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成由C1-C3烷基取代一次的噻吩环。
实施方案46.根据实施方案41至44中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5连同其连接的键形成未经取代噻吩环。
实施方案47.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4是氢。
实施方案48.根据实施方案1至28中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4是甲基。
实施方案49.根据实施方案47或48中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R5是氢。
实施方案50.根据实施方案47或48中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R5是甲基。
实施方案51.根据实施方案1的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物，其选自
3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氟-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氟-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
9-异丙基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；
7-异丙基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
6-异丙基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-3-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-3,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
3-异丙基-2-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；
7-环丁基-1,2,3-三甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；
3-环丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；
7-环丁基-2,3-二甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
7-环丁基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
3-环丁基-2-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
7-环丁基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-环丁基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-环丁基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
6-环丁基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-环丁基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-环丁基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-环丁基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
3-环丁基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-8-氟-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-环丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-8-氟-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
9-环丁基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；
3-环丁基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-8-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-8-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-羟基-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
6-羟基-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-环戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-环戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
2-环戊基-3-异丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
2-环戊基-3-异丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
4-氯-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
4-氯-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；和
4-溴-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
可通过常规方法制备式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，例如，如在实施例中描述，该方法是本发明进一步的方面。此外，式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或其前体可获自在实施例中描述的化合物，例如，通过所得的化合物的还原、氧化和/或其他官能化和/或通过切除任何任选地存在的保护基团，及回收，如此获得的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或预期前体。可根据常规方法实现该反应，例如在实施例中描述的。可依照已知方法进行反应混合物的处理及由此获得的化合物的纯化。可从游离碱以已知方式生成酸加成盐，反之亦然。起始材料，例如，如在实例中描述的起始材料，可以是已知的或根据从已知化合物起始的常规方法来制备。
本发明还预期可通过从前药体内生物转化而形成式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物。
在另一个方面，本发明提供一种包括本发明化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。可配制该药物组合物以用于特定施用途径诸如口服施用、肠胃外施用、及直肠施用等。此外，本发明药物组合物可制成固体形式(包括胶囊、片剂、药丸、颗粒剂、粉剂或栓剂)及液体形式(包括溶液剂、混悬剂或乳剂)。该药物组合物可经历常规医药操作诸如灭菌，和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂、或缓冲剂，以及佐助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲剂等等。
通常，该药物组合物是包括活性成分连同下列的片剂和胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；若需要，包含
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、香料及甜味剂。
锭剂片剂可根据本领域已知的方法进行膜涂覆或者肠溶衣涂覆。
适宜用于口服施用的组合物包括有效量的片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂形式的本发明化合物。根据任何在制造药物组合物技术中已知的方法来制备意在口服使用的组合物，且该类组合物可含有一中或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的物质以提供制药上精制及适口的制剂。片剂包含与适合用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉，或海藻酸；结合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。该片剂是未涂覆的或通过已知技术涂覆以推迟崩解及在胃肠道中吸收及由此提供较长时间持续作用。例如，可采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油基酯的时间推迟材料。口服使用配制物可呈现为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或呈现为其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。
特定某些可注射组合物是水性等渗溶液或混悬液和从脂肪乳液或混悬液有利地制备的栓剂。所述组合物可经历灭菌和/或含有佐助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可含有其他有治疗价值的物质。该组合物分别根据常规混合、造粒或涂覆方法来制备，且含有约0.1至75％的活性成分，或含有约1至50％的活性成分。
用于经皮施用的适宜组合物包括有效量的具有载体的本发明化合物。载体包括可吸收的药理上可接受的溶剂以促进通过宿主皮肤。例如，经皮装置为绷带形式，其包含背衬层、含任选地具有载体的化合物的贮库、任选的速率控制屏障(以在长时间以受控和预定速率输送化合物至宿主皮肤)和将该装置固定至皮肤的构件。
用于局部应用(例如，于皮肤及眼睛)的适宜组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾配制物，例如，用于通过气雾剂等递送。此类局部递送系统可特别适宜用于皮肤施用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于在防晒霜、防晒乳、防晒喷雾等中预防应用。因此它们特别适宜用于本领域熟知的局部(包括化妆品)配制物。此类可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
如本文使用，局部施用还可涉及吸入或鼻内施用。它们通常自使用或不使用适宜抛射剂的加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomizer)或雾化吸入器从干粉吸入器或气雾喷雾器以干燥粉末形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或例如与磷脂的混合组分粒子)递送。
由于水可促进某些化合物降解，本发明还提供了包括本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物及剂型。
可使用无水或含有低水分组分及低水分或低湿度条件来制备本发明的无水药物组合物及剂型。可制备及贮藏一种无水药物组合物使得可保持其无水性质。由此，无水组合物可优选地使用已知防止暴露于水的材料封装使得其可包括在适宜处方套组中。适宜包装的实例包括但不限于密封气密式箔片、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、鼓泡包装、及带状包。
本发明还提供了药物组合物及剂型，其包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的物质。此类物质(本文称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂诸如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括如本领域普通技术人员已知的任何及全部溶剂、分散介质、包衣、表面活化剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收推迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、此类的材料及其组合(参见，例如，Remington's PharmaceuticalSciences，Mack Printing Company第18版，1990，第1289至1329页)。除任何常规载体与活性成分不相容范围外，预期其于治疗或药物组合物的用途。
式I化合物或其药学上可接受的盐显示有价值药理性质且因此可用作药物。
此外，式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物可用于关于由无义突变引起的疾病的研究，例如，作为工具化合物。
具体而言，式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物在常见PTC上，例如在囊性纤维化传导调节蛋白(CFTR)的mRNA中的Y122X上，充当无义突变抑制剂。这可在体外测定，例如，使用如本文描述的表达GFP-CFTR-Y122X-海肾(Renilla)构筑体的细胞株。
本发明化合物由此可用于预防、治疗或推迟由无义突变引起的疾病进程。
术语“由无义突变引起的疾病”在本领域中是已知的。其涉及存在于疾病相关基因中携带无义突变病人体内的疾病，其中无义突变引起部分/全部蛋白质缺乏，其随后引起疾病病理。
在一个实施方案中，该疾病选自A型血友病、B型血友病、囊性纤维化、粘多糖沉积症I型、迪谢内肌营养不良、贝克尔肌营养不良、缺失APC引起的癌症及缺失p53引起的癌症。
就先前提及的适应症(病症及障碍)而言，适当剂量将取决于例如采用的化合物、宿主、施用模式及治疗的病症的性质及严重性而变化。然而，一般而言，显示约0.01至约100mg/kg体重的每日剂量可在动物体内获得良好结果，优选地约0.1至约10mg/kg体重，例如，1mg/kg。在较大型哺乳动物(例如人类)中，指示每日剂量为约0.1至约1000mg，优选地约1至约400mg、最佳地约10至约100mg的范围的方便施用的本发明化合物，例如，以至多每日四次的分份剂量。
对于根据本发明的用途而言，本发明化合物可作为单一活性剂或与其他活性剂结合以任何常用方式施用，例如，口服、例如以片剂或胶囊形式施用，或胃肠外、例如以注射溶液或混悬液形式施用。包含本发明化合物及另一种活性剂的组合可称为“本发明的组合产品”。
本发明化合物，可与通读活化剂组合，例如，负霉素(negamycin)、RT13、RT14、阿他卢仑(ataluren)或氨基糖苷类通读活化剂，例如巴龙霉素(paromomycin)、阿米卡星(amikacin)、G418、NB30、NB54或NB84。
本发明化合物，可与无义介导的mRNA降解抑制剂(例如NMDI-1)结合。
负霉素、RT13、RT14、阿他卢仑、氨基糖苷类通读活化剂及NMDI-1是，例如，在Keeling等人，WIREs RNA，2011，2，837-852中描述。
本发明化合物可用于预防由无义突变引起的疾病。
本发明化合物可用于治疗由无义突变引起的疾病。
本发明化合物可用于推迟由无义突变引起的疾病进程。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗由无义突变引起的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一个另外的实施例中，本发明提供一种治疗由无义突变引起的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自先前提及的列表，适宜地为A型血友病、B型血友病、囊性纤维化及粘多糖沉积症I型(胡尔勒综合征胡尔勒综合征(Hurler syndrome))。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指可引起个体生物或药物反应(例如，改善症状、缓解病症、减慢或推迟疾病进程、或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制实施方案中，术语“治疗有效量”指当施用于个体时对至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由无义突变引起的疾病有效的本发明化合物的量。在另一非限制实施方案中，术语“治疗有效量”指当施用于至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时对于至少部分抑制无义突变作用有效的本发明化合物的量。
本文使用的术语“个体”指动物。优选地，该动物是哺乳动物。个体亦指例如，灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体是人类。
本文使用的术语“抑制”指减少或抑制给定病症、症状、或障碍、或疾病、或显著降低在生物活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即，减慢或抑制或减少疾病或其至少一个临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善包括患者无法察觉到的那些的至少一种身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”或“治疗”指在身体方面(例如，稳定可辨别症状)、生理方面(例如，稳定身体参数)或二者方面调整疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或推迟疾病或障碍的发作或发展或进程。
发明的药物组合物或组合可以约1至1000mg活性成分(等)的单位剂量用于约50至70kg个体，或约1至500mg或约1至250mg或约1至150mg或约0.5至100mg，或约1至50mg活性成分。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于个体物种、体重、年龄及个体情况、待治疗障碍或疾病或其严重性。具有一般技术的内科医师、临床医师或兽医师可以容易地测定预防、治疗或抑制的障碍或疾病进程所需的各活性成分的有效量。
上文列举的剂量性质可在有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴或分离器官、组织及其制品)的体外及体内测试予以论证。本发明化合物可在体外以溶液形式(例如，优选地水溶液)施用，及在体内经肠、胃肠外、有利地静脉内(例如，作为混悬液或水溶液)施用。在体外剂量可在约10-3摩尔与10-9摩尔浓度间变化。在体内治疗有效量的范围可取决于施用途径为约0.1至500mg/kg，或约1至100mg/kg。
可通过本文描述的体外及体内方法来评定本发明化合物活性。
本发明化合物可与至少一种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明化合物可通过相同或不同施用途径分别、或在相同药物组合物中一起施用。
以下实例阐明但不限制本发明。
实施例部分：
缩写：
NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮
HOAt 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酚
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)
DMF 二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
ACN 乙腈
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TBME 叔丁基甲醚
r.t. 室温
SFC 超临界流体色谱法
RP 反相
HPLC 高压液相色谱法
DIEA N,N-二异丙基乙胺
rac-BINAP 2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘消旋体
dba 二苯亚甲基丙酮
DMA 二甲基乙酰胺
LC-MS方法：
Waters Acquity UPLC-SQD系统；流动相：A：水(0.05％甲酸)B：甲醇(0.04％甲酸)；梯度：在0.1min内2％B至8％B，在0.5min内8％B至98％B，0.1min为98％B；流率1mL/min；柱Waters Acquity UPLC BEH C18，30x2.1mm，1.7mM；烘箱温度60℃。
NMR装置：
Bruker Avance 400MHz Ultrashield及Avance 600MHz
实施例：
实施例1.1：3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
a)3-(环丁烷羰基)-6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
在氩气下将64.1g羰基二咪唑(396mmol)在10分钟内在室温添加至在300mL THF中的31.5mL环丁烷甲酸中(330mmol)。25分钟后接着添加226mL DCM、77g 3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(494mmol)及37.7g氯化镁(396mmol)，在2.5小时内加热至56℃，并再搅拌3.5小时。将产生的混悬液冷却至室温，添加600mL 2N含水盐酸以达到pH2，再添加800mL水和分离所得的两相溶液。使用250mL DCM将水相萃取两次，使用一半浓氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将所得的3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯(59g，不经纯化用于下一步骤)溶于10mL甲醇中，添加378mL 2M氢氧化钠水溶液并搅拌该混合物一小时。添加100mL TBME，使用50mL TBME将水相萃取两次，过滤合并的水相并冷却至5℃。在该溶液中添加65.1mL浓盐酸水溶液以达到pH＜1。添加167g固体氯化钠，并使用100mL乙酸乙酯将该混合物萃取四次，使用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并蒸发以产生为微黄色油状物的3-环丁基-3-氧代丙酸(43g，不经纯化用于下一步骤)。将该油状物溶于508mL THF，小心添加53.1g羰基二咪唑(328mmol)，并搅拌6小时。在所得溶液中添加50mL水，在减压下蒸发THF，添加200mL DCM，并使用400mL 2M含水盐酸、200mL 0.5M含水盐酸、200mL水洗涤。使用100mL DCM萃取水相，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过液体色谱法经硅胶使用DCM/甲醇作为洗脱剂来纯化所得的橘色油。合并目标级分，并蒸发，得到22g为缓慢结晶油的3-(环丁烷羰基)-6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(89mmol，53％)。
ESI-MS[M+H]+249.2
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝16.91(s，1H)、5.94(s，1H)、4.36至4.26(m，1H)、3.35(五重峰，1H，J＝8.6Hz)、2.39至2.26(m，8H)、2.13至2.00(m，2H)、1.99至1.81(m，2H)。
b)6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
在21.9g 3-(环丁烷羰基)-6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(88mmol)中添加65.7mL浓硫酸(88mmol)，并加热该混合物至105℃达20分钟及随后冷却至0℃。在该混合物中小心倾倒600g冰，使用水稀释至800mL体积，并使用200mL乙酸乙酯萃取三次。使用氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过液体色谱法经硅胶使用DCM/甲醇作为洗脱剂纯化。合并目标级分，并蒸发，得到11.6g为灰米白固体的6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(70mmol，79％)。
ESI-MS[M+H]+167.1
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.61(s，1H)、5.94(d，1H，J＝2.1Hz)、5.22(d，1H，J＝2.1)、3.36(五重峰，1H，J＝8.6Hz)、2.24至2.08(m，4H)、2.04至1.90(m，1H)、1.87至1.75(m，1H)。
c)6-环丁基-4-羟基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
向在231mL乙酸及462mL水中的11.5g的6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(69mmol)的混悬液中添加6.33mL苯胺，并加热至85℃达22小时。蒸发该混合物，两次添加甲苯并蒸发，添加50mL甲苯，并在50℃搅拌。过滤该混悬液，使用甲苯和二乙醚洗涤固体，并干燥，得到8.5g为白色固体的6-环丁基-4-羟基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(35mmol，51％)。
ESI-MS[M+H]+242.2
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝10.59(s，1H)、7.50至7.39(m，3H)、7.19至7.12(m，2H)、5.86至5.81(m，1H)、5.55(d，1H，J＝2.4Hz)、3.09至2.99(m，1H)、1.96至1.84(m，2H)、1.67至1.50(m，4H)。
d)三氟甲磺酸6-环丁基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基酯
8.4g 6-环丁基-4-羟基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(35mmol)混悬于168mL DCM中，冷却至-25℃，添加3.94mL吡啶接着15分钟内添加7.03mL三氟甲磺酸酐在35mL DCM中的溶液。搅拌该混悬液40分钟，倾倒在250mL冰/水混合物上，并剧烈搅拌。分离水相，使用80mL DCM萃取两次，使用水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并蒸发，得到13g为静置后结晶的黄色油状物的三氟甲磺酸6-环丁基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基酯(35mmol，100％)。
ESI-MS[M+H]+374.1
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝7.58至7.44(m，3H)、7.34至7.26(m，2H)、6.57至6.52(m，1H)、6.44至6.38(m，1H)、3.16(五重峰，1H，J＝8.8Hz)、2.09至1.95(m，2H)、1.71至1.53(m，4H)。
e)2-((6-环丁基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向在3g三氟甲磺酸6-环丁基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基酯(8.1mmol)、1.26mL 2-氨基苯甲酸甲酯(9.7mmol)与3.7g碳酸铯(11.3mmol)在32mL甲苯中的混悬液中添加60mg rac-BINAP(0.1mmol)及44mg Pd2(dba)3(0.05mmol)，并加热至85℃达16小时。冷却该混悬液至室温，使用60mL DCM稀释，经硅藻土Hyflo过滤，并蒸发滤液。通过液体色谱法经硅胶使用DCM/甲醇为洗脱剂来纯化所得的橘色油。合并目标级分，并蒸发，得到2.68g为静置后结晶的橘色油状物的2-((6-环丁基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(7.2mmol，88％)。
ESI-MS[M+H]+375.3
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝9.06(s，1H)、7.94(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)、7.66至7.54(m，2H)、7.51至7.39(m，3H)、7.21至7.15(m，3H)、6.09(d，1H，J＝2.5Hz)、5.79(d，1H，J＝2.3Hz)、3.87(s，3H)、3.11至3.03(m，1H)、2.01至1.89(m,，2H)、1.70至1.52(m，4H)。
f)3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
在2.6g 2-((6-环丁基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(6.9mmol)中添加38g聚磷酸，并加热至120℃达40分钟。在该混合物中添加43g冰，使用440mL水稀释，并缓慢添加152g碳酸氢钾以达到pH7至8。添加100mL TBME及200mL甲醇、接着添加200mL水，并彻底搅拌30分钟。过滤该混悬液，使用水及TBME洗涤固体并干燥，得到1.7g为类白色固体的3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(5mmol，72％)。
ESI-MS[M+H]+343.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.60。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.79(s，1H)、8.10(d，1H，J＝7.9)、7.67(t，1H，J＝7.6)、7.57至7.41(m，4H)、7.36至7.20(m，3H)、6.22(s，1H)、3.20至3.06(m，1H)、2.06至1.90(m，2H)、1.74至1.56(m，4H)。
实施例1.2：3-环丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
向在50mL DMF中的1.65g 3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(4.8mmol)(实施例1.1)的混悬液中添加4.7g碳酸铯(14.4mmol)及0.9mL碘甲烷(14.4mmol)，并在室温搅拌2.5小时。在所得的混悬液中缓慢添加100mL水，冷却至10℃，搅拌30分钟，过滤，使用20mL DMF/水(1:2，v/v)、100mL水洗涤固体，并在真空下于60℃干燥，得到1.4g为类白色固体的3-环丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(4mmol，84％)。
ESI-MS[M+H]+357.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.61。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.21(dd，1H，J＝7.8、1.8Hz)、7.84(d，1H，J＝8.6Hz)、7.81至7.73(m，1H)、7.58至7.46(m，3H)、7.38(t，1H，J＝7.4Hz)、7.28至7.23(m，2H)、6.43(s，1H)、3.92(s，3H)、3.22至3.12(m，1H)、2.22至2.10(m，2H)、1.73至1.56(m，4H)。
实施例1.3：3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
a)4-羟基-6-异丙基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
向在120mL水及60mL乙酸中3g(19.5mmol)4-羟基-6-异丙基-2H-吡喃-2-酮(CAS220809-37-0，市售)的溶液中添加1.8mL(19.5mmol)苯胺，并在85℃搅拌16.5小时。蒸发所得的混合物，并通过液体色谱法经硅胶使用DCM/甲醇作为洗脱剂纯化。合并目标级分，并蒸发，得到1.5g(6.4mmol，33％)为白色固体的4-羟基-6-异丙基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮。
b)三氟甲磺酸6-异丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基酯
在34mL DCM中的2.9g(12.8mmol)4-羟基-6-异丙基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮的混悬液中添加1.87mL(23mmol)吡啶，冷却该混合物至-25℃，以10分钟时间逐滴添加含在11.4mLDCM中的2.7mL(16mmol)三氟甲磺酸酐溶液，并在-25℃再搅拌45分钟。添加40mL及80mL水，使用80mL水及盐水萃取有机相，使用80mL乙酸乙酯萃取水相两次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发，得到4.6g(12.4mmol，97％)为黄色固体的三氟甲磺酸6-异丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基酯。
c)2-((6-异丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
向在71mL二噁烷中的4.6g(12.7mmol)三氟甲磺酸6-异丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基酯的溶液中添加1.8mL(14mmol)2-氨基苯甲酸甲酯及4.4mL(25mmol)DIEA。随后添加0.63g(1mmol)rac-BINAP及0.46g(0.5mmol)Pd2(dba)3，并在90℃搅拌该混合物21小时。冷却该混合物至室温，蒸发，使用300mL乙酸乙酯稀释，并使用水萃取三次，将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。通过液体色谱法经硅胶使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化所得的黑色油。合并目标级分，并蒸发，得到2.2g(6.1mmol，48％)为红色油状物的2-((6-异丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯。
d)3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
将2.2g(6.1mmol)2-((6-异丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯溶于24mL聚磷酸，并加热至125℃达5小时。冷却该反应混合物至室温，通过缓慢添加500mL水来水解，并通过小心添加固体碳酸氢钾调节至pH8。使用80mL DCM萃取所得的混悬液，使用80mL水及盐水萃取有机相两次，使用80mL DCM萃取合并的有机相两次。过滤合并的水相，并在减压下干燥余留固体，得到1.1g(3.3mmol，55％)为类白色固体的3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+331.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.60。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.74(s，1H)、8.10(dd，J＝8.1、1.5Hz，1H)、7.67(td，J＝7.7、7.1、1.6Hz，1H)、7.60至7.43(m，4H)、7.35至7.26(m，3H)、6.24(s，1H)、2.41(sep，J＝6.8Hz，1H)、1.10(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例1.4：3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
向在34mL DMF中的630mg(1.9mmol)3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮的溶液中添加1.86g碳酸铯(5.7mmol)及0.81g碘甲烷(5.7mmol)，并在室温搅拌1小时。随后添加80mL水及80mL DCM，使用水及盐水萃取有机相两次，使用DCM萃取合并的水相两次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。经所得的残留物混悬于5mL DCM中，过滤，蒸发滤液，在5mL二乙醚中悬浮，过滤，并在减压下干燥合并的固体以产生441mg(1.3mmol，67％)为类白色固体的3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+345.3；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.61。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.20(dd，J＝7.9、1.6Hz，1H)、7.86至7.71(m，2H)、7.61至7.46(m，3H)、7.42至7.28(m，3H)、6.53(s，1H)、3.90(s，3H)、2.48至2.41(m，1H)、1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。
可以类似实施例1.1至1.4的方式制备以下实施例。
*：能以类似实施例1.1及2.1的方式制备的化合物
以类似实施例1.1至1.4的方式制备以下实施例。
实施例2.1：3-环丁基-2-环戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
a)4-溴-6-环丁基-2H-吡喃-2-酮
向400mg(2.4mmol)6-环丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(根据实施例1.1b制备)、854mg(2.7mmol)溴化四丁铵和752mg(5.3mmol)五氧化二磷中添加8mL甲苯，并在剧烈搅拌下加热该混合物至110℃。在室温下将各相分离，使用4mL甲苯萃取水相两次，使用15mL20％(w/v)碳酸氢钾水溶液和15mL盐水洗涤合并的有机相，使用5mL甲苯萃取水相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发，得到507mg(2.2mmol，92％)为红色油状物的4-溴-6-环丁基-2H-吡喃-2-酮。
b)2-((6-环丁基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
在氩气下将494mg(2.2mmol)4-溴-6-环丁基-2H-吡喃-2-酮及1054mg(3.2mmol)碳酸铯混悬于8mL甲苯中，随后添加63L(424mg，2.8mmol)2-氨基苯甲酸甲酯、16mg(0.026mmol)rac-BINAP、及12mg(0.013mmol)Pd2(dba)3。加热该混合物至110℃达23小时。在室温下通过硅藻土hyflo过滤该混合物，蒸发该滤液，并通过液体色谱法经硅胶使用环己烷/TBME为洗脱剂纯化。合并目标级分，并蒸发，得到458mg(1.5mmol，71％)为黄色固体的2-((6-环丁基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯。
c)3-环丁基-1H-吡喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮
向0.4g(1.4mmol)2-((6-环丁基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯中添加5g(1.4mmol)聚磷酸，并加热至130℃达45分钟。使用20mL水于不超过室温下水解该反应混合物，使用40mL水稀释，并通过小心添加固体碳酸氢钾中和至pH7至8。过滤所得的固体，使用水洗涤并干燥，得到360mg(1.4mmol，98％)为类白色固体的3-环丁基-1H-吡喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮。
d)3-环丁基-2-环戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
向在6.2mL三氟乙醇中的329mg(1.23mmol)3-环丁基-1H-吡喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮中添加850μL(13.7mmol)环戊胺和141μL(5.5mmol)乙酸，并加热至90℃达7小时。蒸发该混合物，将残留物与4mL乙醚混合两次及过滤，用7.5mL异丙基/二乙醚3:2(v/v)、用7mL二乙醚洗涤两次，并用水彻底地洗涤八次。干燥余留固体，得到373mg(1.1mmol，91％)为类白色固体的3-环丁基-2-环戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+335.1；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.66；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.58(s，1H)、8.09(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)、7.64(dt，1H)、7.41(dd，J＝8.1Hz，1H)、7.27(dt，J＝7.5Hz，1H)、6.08(s，1H)、4.43(p，1H)、3.71(p，1H)、2.41至2.26(m，2H)、2.26至2.07(m，4H)、2.07至1.89(m，3H)、1.89至1.63(m，3H)、1.63至1.41(m，2H)。
实施例2.2：3-环丁基-2-环戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
从129mg(0.38mmol)3-环丁基-2-环戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(实施例2.1)起始根据实施例1.2制备，得到121mg(0.35,90％)为类白色固体的3-环丁基-2-环戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+349.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.70；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.20(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)、7.78(dd，J＝8.3Hz，1H)、7.72(dt，J＝8.6、1.6Hz，1H)、7.35(dt，J＝7.3Hz，1H)、6.23(s，1H)、4.49(p，J＝8.6Hz，1H)、3.76(p，J＝8.6Hz，1H)、2.45至2.33(m，2H)、2.33至2.25(m，2H)、2.20(m，J＝14.8、7.4Hz，2H)、2.11至1.90(m，3H)、1.90至1.66(m，3H)、1.66至1.48(m，2H)。
实施例2.3：2-环戊基-3-异丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
使用243mg(0.95mmol)3-异丙基-1H-吡喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮根据实施例2.1a)至d)制备，得到220mg(0.68mmol，72％)为白色固体的2-环戊基-3-异丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+323.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.64。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.55(s，1H)、8.09(dd，J＝7.9Hz，1H)、7.64(dt，J＝7.5Hz，1H)、7.41(dd，J＝8.1Hz，1H)、7.26(dt，J＝7.5Hz，1H)、6.13(s，1H)、4.74(p，1H)、3.24(七重峰，J＝6.5Hz，1H)、2.29至2.13(m，2H)、2.01(m，2H)、1.88至1.72(m，2H)、1.68至1.52(m，2H)、1.28(m，J＝6.5Hz，6H)
实施例2.4：2-环戊基-3-异丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
使用33mg(0.1mmol)2-环戊基-3-异丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮根据实施例2.2制备，得到26mg(0.08mmol，76％)为类白色固体的2-环戊基-3-异丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+337.1；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.64；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.20(dd，1H)、7.77(dd，J＝8.1Hz，1H)、7.73(dt，1H)、7.35(dt，1H)、6.33(s，1H)、4.80(p，J＝8.5Hz，1H)、3.82(s，3H)、3.30(七重峰，1H)、2.28至2.13(m，2H)、2.09至1.95(m，2H)、1.88至1.74(m，2H)、1.68至1.53(m，2H)、1.34(m，J＝6.7Hz，6H)
实施例2.5：3-环丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根据实施例2.1制备，不使用溶剂于170℃下使219mg(0.82mmol)3-环丁基-1H-吡喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮与769mg(8.2mmol)2-氨基吡啶反应17小时，得到209mg(0.61mmol，75％)为棕色固体的3-环丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+344.3；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.57；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.82(s，1H)、8.68至8.58(m，1H)、8.11(dd，1H)、8.01(dt，J＝7.7、1.9Hz，1H)、7.69(dt，1H)、7.53(dd，J＝6.7、5.0Hz，1H)、7.50至7.42(m，2H)、7.32(t，J＝7.5Hz，1H)、6.22(s，1H)、3.22(p，J＝9.0Hz，1H)、2.14至1.41(m，6H)。
实施例2.6：3-环丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根据实施例2.2制备，进行100mg(0.29mmol)3-环丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮的反应，得到68mg(0.19mmol，66％)3-环丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
ESI-MS[M+H]+：358.1；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.57；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.64(dd，1H)、8.22(dd，J＝7.9、1.4Hz，1H)、8.03(dt，J＝7.7、1.8Hz，1H)、7.85(d，J＝8.6Hz，1H)、7.78(dt，1H)、7.55(dd，J＝7.1、5.2Hz，1H)、7.47(d，J＝7.9Hz，1H)、7.40(t，J＝7.4Hz，1H)、6.43(s，1H)、3.93(s，3H)、3.25(dt，J＝17.3、8.4Hz，1H)、2.15(s，2H)、1.78至1.47(m，4H)。
实施例2.7：3-环丁基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根据实施例2.1制备，使用在5mL DMA中的247mg(0.92mmol)3-环丁基-1H-吡喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮和588mg(3.7mmol)1-氨基吡咯烷在170℃持续12小时，得到255mg(0.76mmol，82％)为类白色固体的3-环丁基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+336.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.67
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝11.67(s，1H)、8.10(dd，1H)、7.66(dt，1H)、7.43(dd，J＝8.1Hz，1H)、7.29(dt，1H)、6.05(s，1H)、3.70(p，J＝8.8Hz，1H)、3.48(q，J＝7.1、6.7Hz，2H)、3.07(q，2H)、3.02至2.92(m，2H)、2.37至1.73(m，10H)。
实施例2.8：3-环丁基-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根据实施例2.2制备，进行124mg(0.37mmol)3-环丁基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮的反应，得到72.3mg(0.19mmol，52％)3-环丁基-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
ESI-MS[M+H]+350.1；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.67。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.20(dd，J＝7.9、1.4Hz，1H)、7.80(dd，J＝8.5Hz，1H)、7.74(dt，1H)、7.37(dt，J＝7.3Hz，1H)、6.22(s，1H)、3.85(s，3H)、3.77(p，J＝9.0Hz，1H)、3.49(q，J＝7.2Hz，2H)、2.98(q，J＝7.3Hz，2H)、2.37至1.74(m，10H)。
以类似实施例2.1至2.8方式制备以下实施例。
实施例3.1：4-氯-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
向在1mL吡啶及0.43mL乙酸中的50mg(0.15mmol)3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(实施例1.3)及1mg(7.6μmol)三氯化铵的混悬液中，在5分钟内分批添加20mg(0.15mmol)1-氯代吡咯烷-2,5-二酮，并在50℃搅拌该混合物3小时。
冷却该反应混合物至室温，使用3mL水稀释并搅拌一小时。过滤掉该固体，使用水洗涤并干燥，得到40mg(0.1mmol，69％)为黄色粉末的4-氯-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+365.0；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.64；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝10.90(s，1H)、8.14至8.05(m，2H)、7.75至7.68(m，1H)、7.60至7.50(m，3H)、7.40至7.31(m，3H)、2.81(bs，1H)、1.30(d，J＝7.1Hz，6H)。
实施例3.2：4-氯-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
在实施例3.1中描述的反应条件下由100mg(0.29mmol)3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(实施例1.4)起始制备该化合物，得到20mg(53μmol，18％)为类白色固体的4-氯-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+379.2；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.66；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.15至8.09(m，1H)、7.83至7.73(m，2H)、7.61至7.54(m，2H)、7.54至7.48(m，1H)、7.45至7.38(m，1H)、7.38至7.33(m，2H)、3.92(s，3H)、3.18(d，J＝3.8Hz，1H)、2.81(bs，1H)、1.30(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例3.3：4-溴-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
实施例3.1中描述的反应条件下由1.0g(2.9mmol)3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(实施例1.4)起始、使用在20mL吡啶中的1.03g(5.8mmol)1-溴代吡咯烷-2,5-二酮、20mg(0.15mmol)三氯化铵及mL乙酸制备该化合物，得到1.05g(2.35mmol，81％)为类白色固体的4-溴-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+423.1；LCMS Rt[分钟]，方法A：0.67；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝8.15至8.08(m，1H)、7.82至7.75(m，2H)、7.61至7.48(m，3H)、7.44至7.38(m，1H)、7.38至7.33(m，2H)、3.93(s，3H)、2.93(bs，1H)、1.30(bd，J＝7.5Hz，6H)。
生物测试
体外测试：CFTR-Y122X检测
在重组双重报道等基因Hek293细胞系(“CFTR-Y122X测定”)中检查本发明化合物的活性。改造的报道构建体包含18bp序列延伸，其相当于CFTR I类突变体患者中的常见Y122X PTC突变(参见Sermet-Gaudelus,BMC Medicine,2007,5(5))。TGA终止密码子而非CFTR蛋白质的122位上的酪氨酸(Y)打断相应mRNA的开放读码框(Y122X)。这种TGA终止密码子三联体(后面是嘧啶碱基胞嘧啶)是被允许进行氨基糖苷介导的翻译通读，其用作高流通量筛选的阳性对照。相应的TAA终止密码子变体和野生型非突变的构建体用于确认和反向筛选。CFTR序列夹心在eGFP报道基因与融合全长Renilla报道基因的三联myc标记序列之间。全部序列包括含有一个定位的前-eGFP的内含子(b-珠蛋白内含子)被框内克隆。相应的表达构建体在等基因HEK-R4细胞宿主(Invitrogen Incorp.)中被稳定地表达，并且通过杀稻瘟素抗性筛选。该构建体的等基因整合将基因剂量作用最小化并且改善了测定的再现性。选择稳定整合的单细胞衍生的克隆并且为氨基糖苷介导的通读表征。具有最佳生长特征和对巴龙霉素具有强应答的克隆(EC50为1.5mM)进行HTS测定展开。Y122X的通读蓄积约65.5kDa大小的胞内定位的融合蛋白，如通过蛋白质印迹分析和免疫荧光、使用抗-renilla抗体所控制的。eGFP报道前-PTC突变用作筛选克隆的遗传稳定性的视觉控制并且将小融合蛋白量的蛋白质降解最小化。在本测定中，化合物浓度为10μM。在小型化1536孔格中，将2000个细胞以4μL/孔调配并且在37℃、5％CO2温育24小时。将40nL化合物置于细胞上，对照孔包含1uL巴龙霉素和14.4mM终浓度。将化合物温育24小时。加入Renilla Glo底物(2.5uL)并且将板离心，并且使用多种读出器处理发光测量值。使用如下等式进行活性计算：A1(％)＝100*(S-NC)/(AC-NC)，其中AC、NC和S相当于活性对照(注射的刺激缓冲液＝100％刺激)、中性对照(缓冲液注射，伊洛前列素EC10)和筛选样品(S)。NC相当于0％活性，而AC是100％活性(14mM巴龙霉素)。在确认和验证筛选过程中使用相同测定方式除去假阳性伪迹，然后使用各自的野生型构建体(w/o PTC突变)细胞模型进行反向筛选。试验达100μM化合物浓度的化合物。
表2：在CFTR-Y122X检测中的体外活性：
表2代表在CFTR-Y122X检测中无义突变抑制的AC50值。
*：未测定
表2显示式(I')化合物在功能性检测中显示活性，表明它们促进翻译通读。
在上文描述的CFTR-Y122X检测中以上文剂量范围测试了以下式(I')化合物，并观察到达到仅低于5％巴龙霉素参比活性的抑制：
7-异丙基-3-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-3,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物不是
7-异丙基-3-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮
7-异丙基-3,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮。
体外测试：源自Hurler患者的成纤维细胞培养物
检测本发明化合物在源自患者的成纤维细胞中的活性。基因分型的细胞衍生自Coriell Institute(#GM00798)并且包含导致W402X突变的外显子9的1293位核苷酸上的框内纯合型TGG至TAG改变。W402X突变是引起最常见胡尔勒综合征之一的失功能突变。60-70％的基因分型的患者包含突变中的Q70X和/或W402X并且被分类为严重MPSI患者。这种TAG终止密码子三联体允许进行氨基糖苷介导的翻译通读，其用作用于化合物试验的活性对照。W402X的通读恢复了α-L-艾杜糖醛酸酶活性，其导致溶酶体蓄积的糖胺聚糖的活性被除去。在没有化合物刺激的情况下，艾杜糖醛酸酶表达既无法通过Taqman检测，也无法通过酶活性或ELISA方法检测。以浓度响应模式试验化合物。因此，使用384孔板中的5000个患者细胞/40uL/孔。化合物稀释液衍生自新鲜制备的10mM化合物储备溶液。最高浓度为20uM并且随后按照1:3.16稀释(8点稀释，n＝4)。最终DMSO浓度低于0.5％并且试验为对细胞存活力、生长和通读无影响。将细胞与一种细胞培养基一起温育8天，并且在第3天进行化合物交换。此后，除去细胞培养基并且裂解细胞(0.4M甲酸钠、0.1％NaN3、0.9％NaCl、0.2％Triton，pH 3.5)。48小时温育后，使用荧光4-MU艾杜糖苷(iduronide)底物(5uL0.4mM 4甲基形基(umbelliferyl)α-L-艾杜糖苷/孔)测定细胞裂解物中恢复的α-L-艾杜糖醛酸酶活性。将巴龙霉素用作参比对照(14mM＝100％对照)。结果如下表3中所示并且表明所述化合物可以用于治疗胡尔勒综合征。
表3
n.d.:未测定

Claims (14)

1.呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物
其中
a)R1是五至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R6取代一次或多于一次；
且
R2是C2-6烷基，其可由R7取代一次或多于一次；
或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；且R8是C1-6烷基，其可由R10取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次；
或
b)R1是
其中该苯环经由使用星号标记的键连接；
R12各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；
且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
或
c)R1选自吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基的环，该环可由C1-3烷基取代；
且
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；
且R14是C1-6烷基，其可由R16取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次；
R3是氢或-CH2R18；
R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基；
R4及R5独立地选自氢、C1-C3烷基；
或
R4及R5连同其连接的键形成选自以下的环
-5至7元单环非芳族碳环，其可由R19取代一次或多于一次；
-噻吩环，其可由R20取代一次；
-其通过使用两个星号标记的键稠合至分子其余部分；
R19及R20独立地选自卤素、C1-C3烷基；
R21是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环系可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中所述环系可由R23取代一次或多于一次；
或
R3及R21一起为-CH2-CH2-；
R22是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-4环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-4环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
R6、R11、R17及R23各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同环原子上的两个R6、R11、R17及R23一起是氧代基；
或在相同环碳原子上的两个R6、R11、R17及R23连同该碳原子形成C3-6环烷基；
R7、R10、R13及R16各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被置换为氧原子，其中该C3-6环烷基可直接或经C1-2亚烷基连接，且其中该C3-6环烷基可由卤素取代一次或多于一次；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16一起是氧代基；
或在相同碳原子上的两个R7、R10、R13或R16连同该碳原子形成C3-6环烷基；
R24是氢或卤素。
2.根据权利要求1的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ia')化合物，其是
3.根据权利要求1的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(Ib)化合物，其是
4.根据权利要求1至3中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物
其中
R1是苯基；
R12每次出现时是氢；
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次。
5.根据权利要求1至3中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物
其中
R1选自吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基的环，该环可由C1-3烷基取代；
R2是C2-7烷基，其可由R13取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R17取代一次或多于一次。
6.根据权利要求1至3中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I')化合物
其中
R1是五至七元单环饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R6取代一次或多于一次；
且
R2是C2-6烷基，其可由R7取代一次或多于一次；
或R2是三至七元单环芳族、饱和或不饱和非芳族环系，其中所述环系可含有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，且其中所述环系可由R11取代一次或多于一次。
7.根据权利要求1的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，其选自
3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氟-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氟-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
9-异丙基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；
7-异丙基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-异丙基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
6-异丙基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-3-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-异丙基-3,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
3-异丙基-2-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；
7-环丁基-1,2,3-三甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；
3-环丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；
7-环丁基-2,3-二甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
7-环丁基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
3-环丁基-2-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
7-环丁基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-环丁基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
7-环丁基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；
6-环丁基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-环丁基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-环丁基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
6-环丁基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；
3-环丁基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-8-氟-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-环丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-氯-3-环丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-8-氟-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
9-环丁基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；
3-环丁基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-8-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-异丙基-8-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
8-羟基-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
6-羟基-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-环戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-环戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
2-环戊基-3-异丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
2-环戊基-3-异丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
3-环丁基-5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
4-氯-3-异丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；
4-氯-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；和
4-溴-3-异丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项的化合物及一种或多种药学上可接受的载体。
9.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项的化合物及一种或多种治疗活性剂。
10.根据权利要求1至7中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，其用于治疗由无义突变引起的疾病。
12.在个体中抑制无义突变的作用的方法，其中所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1至7中任一项的化合物。
13.在个体中治疗由无义突变引起的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1至7中任一项的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中该疾病选自A型血友病、B型血友病、囊性纤维化、粘多糖沉积症I型、迪谢内肌营养不良、贝克尔肌营养不良、缺失APC引起的癌症及缺失p53引起的癌症。
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