JP5877200B2 - ナンセンス突然変異による疾患の治療に有用な化合物及びその化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
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ナンセンス突然変異によるβサラセミア、ナンセンス突然変異によるエーラス・ダンロス症候群、ナンセンス突然変異による乳児重症ミオクロニーてんかん、ナンセンス突然変異による色覚異常、ナンセンス突然変異による網膜色素変性症、ナンセンス突然変異によるアッシャー症候群1C型、ナンセンス突然変異による内転握り/内反足症候群(adducted thumb−clubfoot syndrome)、ナンセンス突然変異によるアラジール症候群、ナンセンス突然変異によるアルストレム症候群、ナンセンス突然変異によるアンチトロンビン欠乏症、ナンセンス突然変異によるカーニー複合、ナンセンス突然変異によるクラリーノ症候群、ナンセンス突然変異によるダイアモンド−ブラックファン貧血、ナンセンス突然変異による骨髄性プロトポルフィリン症、ナンセンス突然変異によるファブリー病、ナンセンス突然変異による第XIII因子欠損症、ナンセンス突然変異によるファンコニ−ビッケル症候群、ナンセンス突然変異による魚臭症候群、ナンセンス突然変異によるゴーシェ病、ナンセンス突然変異による遺伝性出血性毛細血管拡張症、ナンセンス突然変異によるホモシスチン尿症、ナンセンス突然変異によるジュベール症候群及び関連疾患、ナンセンス突然変異によるクラッベ病、ナンセンス突然変異によるL−2−ヒドロキシグルタル酸尿症、ナンセンス突然変異によるメチルマロン酸血症、ナンセンス突然変異によるニーマン・ピック病、ナンセンス突然変異によるピーターズプラス症候群、ナンセンス突然変異によるタウンズ・ブロックス病、ナンセンス突然変異によるフォン・ヴィレブランド病、ナンセンス突然変異によるウィスコット・アルドリッチ症候群、ナンセンス突然変異による歌舞伎症候群、ナンセンス突然変異によるドルフマン−シャナリン症候群、ナンセンス突然変異によるレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症/魚眼病、ナンセンス突然変異によるマルファン症候群、ナンセンス突然変異によるムコ多糖症、ナンセンス突然変異によるアミロイドーシス、ナンセンス突然変異による遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症(Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、ナンセンス突然変異によるコエンザイムQ10欠乏症、ナンセンス突然変異によるペルオキシソーム形成異常症、ナンセンス突然変異によるリソソーム蓄積症、ナンセンス突然変異による大腸がん、ナンセンス突然変異による先天性エンテロペプチダーゼ欠損症、ナンセンス突然変異による嚢胞性線維症、ナンセンス突然変異によるハンガリアンポイツ・イエーガー症候群、ナンセンス突然変異によるジャーベル・ランゲニールセン症候群、ナンセンス突然変異によるリンチ症候群、ナンセンス突然変異による微絨毛封入体病、ナンセンス突然変異によるポイツ・イエーガー症候群、ナンセンス突然変異によるキサンチン尿症、ナンセンス突然変異によるアシドーシス、ナンセンス突然変異によるアルポート症候群、ナンセンス突然変異によるバルデー・ビードル症候群、ナンセンス突然変異によるバート・ホッグ・デュベ症候群、ナンセンス突然変異によるデント病、ナンセンス突然変異によるギテルマン症候群、ナンセンス突然変異による遺伝性平滑筋腫症及び腎細胞がん、ナンセンス突然変異による遺伝性球状赤血球症、ナンセンス突然変異によるレーバー先天性黒内障、ナンセンス突然変異によるリジン尿性蛋白不耐症、ナンセンス突然変異によるネフロン癆、ナンセンス突然変異による多発性腎嚢胞、ナンセンス突然変異による偽性低アルドステロン症、ナンセンス突然変異による腎形成不全、ナンセンス突然変異による散発性明細胞腎細胞がん、ナンセンス突然変異による2型乳頭状腎細胞がん、ナンセンス突然変異による泌尿器顔面症候群、ナンセンス突然変異によるフォンヒッペル・リンドウ病、ナンセンス突然変異によるウィルムス腫瘍、ナンセンス突然変異によるX連鎖型アルポート症候群、ナンセンス突然変異によるX連鎖性低リン血症性くる病、ナンセンス突然変異による高尿酸血症性腎症(若年性/髄質嚢胞腎)、ナンセンス突然変異による結節性硬化症、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群/先天性ネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるフィンランド型ネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるステロイド抵抗性ネフローゼ症候群3、ナンセンス突然変異による早期発症ネフローゼ症候群/ピアソン症候群、ナンセンス突然変異によるデニス・ドラッシュ症候群、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群/シムケ免疫性骨形成不全、ナンセンス突然変異による原発性グルココルチコイド耐性、ナンセンス突然変異によるX連鎖性低リン酸血症、ナンセンス突然変異による原発性高シュウ酸尿症1型、ナンセンス突然変異による偽性低アルドステロン症1型、ナンセンス突然変異による近位尿細管性アシドーシス、ナンセンス突然変異による無βリポ蛋白血症及びホモ接合体性家族性低βリポ蛋白血症、ナンセンス突然変異によるアルパーズ症候群、ナンセンス突然変異によるカルバミルリン酸合成酵素I欠損症、ナンセンス突然変異によるコレステロールエステル蓄積症、ナンセンス突然変異によるシトリン欠損症、ナンセンス突然変異によるデュビン・ジョンソン症候群、ナンセンス突然変異による骨髄性プロトポルフィリン症、ナンセンス突然変異による第V因子欠損症、ナンセンス突然変異による糖原病、ナンセンス突然変異による血友病A(第VIII因子欠損症)、ナンセンス突然変異による血友病B(第IX因子欠損症)、ナンセンス突然変異による肝細胞がん、ナンセンス突然変異による肝骨髄性ポルフィリン症、ナンセンス突然変異による遺伝性痙性対麻痺、ナンセンス突然変異による低βリポ蛋白血症、ナンセンス突然変異による遺伝性第XI因子欠損症、ナンセンス突然変異による若年発症成人型糖尿病、ナンセンス突然変異による小球性貧血及び鉄欠乏症、ナンセンス突然変異によるミトコンドリアDNA枯渇、ナンセンス突然変異によるミトコンドリアDNA枯渇症候群、ナンセンス突然変異によるフェニルケトン尿症、ナンセンス突然変異による多発性肝嚢胞、ナンセンス突然変異による晩発性皮膚ポルフィリン症、ナンセンス突然変異による進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、ナンセンス突然変異によるウィルソン病、ナンセンス突然変異による常染色体優性高コレステロール血症、ナンセンス突然変異による第XII因子欠損症、ナンセンス突然変異による第X因子欠損症、ナンセンス突然変異による低フィブリノーゲン血症、ナンセンス突然変異による無フィブリノーゲン血症、ナンセンス突然変異による第VII因子欠損症、ナンセンス突然変異による無ガンマグロブリン血症、ナンセンス突然変異による無巨核球性血小板減少症、ナンセンス突然変異による赤血球異形成貧血II型、ナンセンス突然変異によるデュシェンヌ型・ベッカー型筋ジストロフィー、ナンセンス突然変異による中心核ミオパチー、ナンセンス突然変異による肢帯型筋ジストロフィー又は三好ミオパチー、ナンセンス突然変異によるウルリッヒ病、ナンセンス突然変異による脊髄性筋萎縮症、ナンセンス突然変異による栄養障害型表皮水疱症、ナンセンス突然変異によるヘイリーヘイリー病、ナンセンス突然変異によるヘルリッツ型接合部型表皮水疱症、並びに、ナンセンス突然変異によるネザートン症候群。
ナンセンス突然変異による色覚異常、ナンセンス突然変異による網膜色素変性症、ナンセンス突然変異によるアッシャー症候群1C型、ナンセンス突然変異による栄養障害型表皮水疱症、ナンセンス突然変異によるヘイリーヘイリー病、ナンセンス突然変異によるヘルリッツ型接合部型表皮水疱症、及び、ナンセンス突然変異によるネザートン症候群。
(ii)3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]安息香酸の組み合わせに関する。治療有効成分(i)(ii)は同時に、連続して又は一定時間をかけて投与することができる。
・上記所定のタンパク質をコードする遺伝子を同定し、上記遺伝子の転写により得られるmRNAを同定する工程;及び、
・正常な遺伝子又は正常なmRNAと、上記疾患を罹患している患者又は患畜由来の遺伝子やmRNAを比較する工程。
・患者又は患畜の細胞を本発明の化合物又は医薬組成物とともに培養してRNA合成を行い;
・合成されたRNA及び/又はタンパク質を上記細胞から抽出し、さらに精製し、
・その後、精製されたRNAを逆転写し、増幅してRNAを定量できる。
上記患者又は患畜を上記化合物又は上記医薬組成物で処置する工程と;
上記患者又は患畜の体内で少なくとも1つの疾患マーカーを観察するか、又は、合成されたRNA及び/若しくはタンパク質を上記患者又は患畜の細胞から抽出する工程を含み、上記疾患マーカーが変化しているか、又は、精製したRNA及び/若しくはタンパク質の量が増加していれば、NMD阻害及び/又は読み飛ばしが起こったこと、故に上記治療が有効であることが示される方法に関する。
以下のUPFタンパク質(UPF1、UPF2、UPF3(UPF3aともいう)又はUPF3X(UPF3bともいう))の1つがmRNAの3’UTR部に存在すると、当該mRNAにおいてNMDが活性化される。UPFタンパク質が正常な終止コドンの下流に位置する場合には、この正常な終止コドンはPTCと認識される。結果として、UPFタンパク質を含むmRNAはNMDにより分解されることとなる。
Calu−6細胞(ATCC)はP53遺伝子のコドン196にUGA PTCを有する。このCalu−6細胞は肺がん患者から単離されたものである。上記Calu−6細胞のRNAを逆転写し、放射性標識ヌクレオチドの存在下でPCR(RT−PCR)により増幅して、P53 mRNA濃度及びGAPDH mRNA濃度を測定した(GAPDHはローディングコントロールとして用いる)。Calu−6細胞はP53遺伝子にナンセンス突然変異を有する。従って、P53 mRNAに対してNMD活性が示されるため、Calu−6細胞ではP53遺伝子は発現されない。逆転写され、増幅されたmRNAをアクリルアミドゲルにロードし、電気泳動させた。その後、アクリルアミドゲルをWhatman(登録商標)紙上で乾燥させ、ホスホスクリーン(phosphoscreen)(Kodak)に供した。Personal Molecular Imager(Bio−rad)を用いて、増幅された放射性標識種の定量を行った。漸増濃度のG07のDMSO溶液とともにCalu−6細胞を約20時間培養した。本実験はG07のNMD阻害活性を確認するために行った。培養後、TriReagent(MRC)を用いてRNAを精製した後、cDNAへ逆転写した。このcDNAは放射性標識ヌクレオチドの存在下でPCR増幅することができる。その結果を図2に示す。
KIMマウスにおいて、MOR遺伝子はNMD活性化ナンセンス突然変異を有する。MOR遺伝子は中枢神経系で発現される。0.2、2又は20mg/kgのG07(それぞれ1Q、2Q又は3Q)を溶解したDMSO溶液をKIMマウスに注射した。コントロール群はDMSOだけで処置した動物からなる。次に、注射から6、24又は32時間後に動物を安楽死させた。脳ホモジェネートから抽出したRNAをTriReagent(MRC)を用いて精製した後、図2に関して説明したのと同様に分析した。図2に関して説明した実験との違いは、本例では、分析したmRNAは、MOR遺伝子をコードするmRNAと、測定したMOR mRNAを定量するためにコントロールとして用いたGAPDH遺伝子をコードするmRNAである。左端から3個目までのウェルは野生型マウスの脳からのサンプルを半分希釈したものである。これら3個のウェルを用いて、定量的に好適でなければならないPCR条件を確認した。
PTC124(アタルレン又は3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]安息香酸)は読み飛ばしを活性化する分子である。この分子はNMD阻害活性を示さない。コントロール(−)としてDMSO、漸増濃度のPTC124のDMSO溶液、及び、さらに25μMのG07を含んだ漸増濃度のPTC124のDMSO溶液中でCalu−6細胞を培養した。培養開始から24時間後に上記細胞からタンパク質を抽出し、ウエスタンブロットにより分析した。図6に示されるウエスタンブロットによれば(すなわち、非常に短い暴露時間後)、G07とPTC124を含む培地で培養した細胞においてのみ完全長P53タンパク質が観察できる。従って、これら2つの分子を併用すると相乗効果が示される。図6から、PTC124とG07の混合物を含む培地でCalu−6細胞を培養すると、完全長P53タンパク質の合成が改善することが示される。この改善は、各分子を別々に用いた場合にみられる改善よりも効果的である。従って、G07とPTC124の間には相乗効果がみられる。
IB3細胞は、CFTR遺伝子のトリプトファンコドンの代わりに1282位にPTCを有する。
それぞれ25μMのG07、G08及びG09を含む各組成物とともにCalu−6細胞を培養した。Calu−6細胞でのNMD阻害の確認に関して上述したのと同様な実験を各組成物を用いて行った。結果を図9に示す。各25μM組成物によってNMDが阻害され、Calu−6細胞においてP53 mRNAを安定化することができる。
6−CFSMEo−細胞は、CFTR遺伝子のグルタミン2コドンの代わりにPTCを有する。
図11Aの結果に関して、漸増量のG07分子とともに又はコントロールとしてDMSOとともにDMD細胞を培養した。RNAをRNazol試薬を(MRC)を用いて精製し、Superscript II(Life technologies)とrandom hexamerを用いて逆転写した。放射性標識CTPを用いたPCRを行ってジストロフィン又はGAPDH cDNAを増幅した。増幅産物を5%ポリアクリルアミドゲルにロードした。その後、ゲルを乾燥させ、ホスホスクリーン上に暴露してPersonal Molecular Imager(Biorad)により各増幅種を定量した。
Claims (11)
- 前記遺伝子疾患は、以下の遺伝子疾患:ナンセンス突然変異によるβサラセミア、ナンセンス突然変異によるエーラス・ダンロス症候群、ナンセンス突然変異による乳児重症ミオクロニーてんかん、ナンセンス突然変異による色覚異常、ナンセンス突然変異による網膜色素変性症、ナンセンス突然変異によるアッシャー症候群1C型、ナンセンス突然変異による内転握り/内反足症候群(adducted thumb−clubfoot syndrome)、ナンセンス突然変異によるアラジール症候群、ナンセンス突然変異によるアルストレム症候群、ナンセンス突然変異によるアンチトロンビン欠乏症、ナンセンス突然変異によるカーニー複合、ナンセンス突然変異によるクラリーノ症候群、ナンセンス突然変異によるダイアモンド−ブラックファン貧血、ナンセンス突然変異による骨髄性プロトポルフィリン症、ナンセンス突然変異によるファブリー病、ナンセンス突然変異による第XIII因子欠損症、ナンセンス突然変異によるファンコニ−ビッケル症候群、ナンセンス突然変異による魚臭症候群、ナンセンス突然変異によるゴーシェ病、ナンセンス突然変異による遺伝性出血性毛細血管拡張症、ナンセンス突然変異によるホモシスチン尿症、ナンセンス突然変異によるジュベール症候群及び関連疾患、ナンセンス突然変異によるクラッベ病、ナンセンス突然変異によるL−2−ヒドロキシグルタル酸尿症、ナンセンス突然変異によるメチルマロン酸血症、ナンセンス突然変異によるニーマン・ピック病、ナンセンス突然変異によるピーターズプラス症候群、ナンセンス突然変異によるタウンズ・ブロックス病、ナンセンス突然変異によるフォン・ヴィレブランド病、ナンセンス突然変異によるウィスコット・アルドリッチ症候群、ナンセンス突然変異による歌舞伎症候群、ナンセンス突然変異によるドルフマン−シャナリン症候群、ナンセンス突然変異によるレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症/魚眼病、ナンセンス突然変異によるマルファン症候群、ナンセンス突然変異によるムコ多糖症、ナンセンス突然変異によるアミロイドーシス、ナンセンス突然変異による遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症(Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、ナンセンス突然変異によるコエンザイムQ10欠乏症、ナンセンス突然変異によるペルオキシソーム形成異常症、ナンセンス突然変異によるリソソーム蓄積症、ナンセンス突然変異による大腸がん、ナンセンス突然変異による先天性エンテロペプチダーゼ欠損症、ナンセンス突然変異による嚢胞性線維症、ナンセンス突然変異によるハンガリアンポイツ・イエーガー症候群、ナンセンス突然変異によるジャーベル・ランゲニールセン症候群、ナンセンス突然変異によるリンチ症候群、ナンセンス突然変異による微絨毛封入体病、ナンセンス突然変異によるポイツ・イエーガー症候群、ナンセンス突然変異によるキサンチン尿症、ナンセンス突然変異によるアシドーシス、ナンセンス突然変異によるアルポート症候群、ナンセンス突然変異によるバルデー・ビードル症候群、ナンセンス突然変異によるバート・ホッグ・デュベ症候群、ナンセンス突然変異によるデント病、ナンセンス突然変異によるギテルマン症候群、ナンセンス突然変異による遺伝性平滑筋腫症及び腎細胞がん、ナンセンス突然変異による遺伝性球状赤血球症、ナンセンス突然変異によるレーバー先天性黒内障、ナンセンス突然変異によるリジン尿性蛋白不耐症、ナンセンス突然変異によるネフロン癆、ナンセンス突然変異による多発性腎嚢胞、ナンセンス突然変異による偽性低アルドステロン症、ナンセンス突然変異による腎形成不全、ナンセンス突然変異による散発性明細胞腎細胞がん、ナンセンス突然変異による2型乳頭状腎細胞がん、ナンセンス突然変異による泌尿器顔面症候群、ナンセンス突然変異によるフォンヒッペル・リンドウ病、ナンセンス突然変異によるウィルムス腫瘍、ナンセンス突然変異によるX連鎖型アルポート症候群、ナンセンス突然変異によるX連鎖性低リン血症性くる病、ナンセンス突然変異による高尿酸血症性腎症(若年性/髄質嚢胞腎)、ナンセンス突然変異による結節性硬化症、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群/先天性ネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるフィンランド型ネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるステロイド抵抗性ネフローゼ症候群3、ナンセンス突然変異による早期発症ネフローゼ症候群/ピアソン症候群、ナンセンス突然変異によるデニス・ドラッシュ症候群、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群/シムケ免疫性骨形成不全、ナンセンス突然変異による原発性グルココルチコイド耐性、ナンセンス突然変異によるX連鎖性低リン酸血症、ナンセンス突然変異による原発性高シュウ酸尿症1型、ナンセンス突然変異による偽性低アルドステロン症1型、ナンセンス突然変異による近位尿細管性アシドーシス、ナンセンス突然変異による無βリポ蛋白血症及びホモ接合体性家族性低βリポ蛋白血症、ナンセンス突然変異によるアルパーズ症候群、ナンセンス突然変異によるカルバミルリン酸合成酵素I欠損症、ナンセンス突然変異によるコレステロールエステル蓄積症、ナンセンス突然変異によるシトリン欠損症、ナンセンス突然変異によるデュビン・ジョンソン症候群、ナンセンス突然変異による骨髄性プロトポルフィリン症、ナンセンス突然変異による第V因子欠損症、ナンセンス突然変異による糖原病、ナンセンス突然変異による血友病A(第VIII因子欠損症)、ナンセンス突然変異による血友病B(第IX因子欠損症)、ナンセンス突然変異による肝細胞がん、ナンセンス突然変異による肝骨髄性ポルフィリン症、ナンセンス突然変異による遺伝性痙性対麻痺、ナンセンス突然変異による低βリポ蛋白血症、ナンセンス突然変異による遺伝性第XI因子欠損症、ナンセンス突然変異による若年発症成人型糖尿病、ナンセンス突然変異による小球性貧血及び鉄欠乏症、ナンセンス突然変異によるミトコンドリアDNA枯渇症候群、ナンセンス突然変異によるフェニルケトン尿症、ナンセンス突然変異による多発性肝嚢胞、ナンセンス突然変異による晩発性皮膚ポルフィリン症、ナンセンス突然変異による進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、ナンセンス突然変異によるウィルソン病、ナンセンス突然変異による常染色体優性高コレステロール血症、ナンセンス突然変異による第XII因子欠損症、ナンセンス突然変異による第X因子欠損症、ナンセンス突然変異による低フィブリノーゲン血症、ナンセンス突然変異による無フィブリノーゲン血症、ナンセンス突然変異による第VII因子欠損症、ナンセンス突然変異による無ガンマグロブリン血症、ナンセンス突然変異による無巨核球性血小板減少症、ナンセンス突然変異による赤血球異形成貧血II型、ナンセンス突然変異によるデュシェンヌ型・ベッカー型筋ジストロフィー、ナンセンス突然変異による中心核ミオパチー、ナンセンス突然変異による肢帯型筋ジストロフィー又は三好ミオパチー、ナンセンス突然変異によるウルリッヒ病、ナンセンス突然変異による脊髄性筋萎縮症、ナンセンス突然変異による栄養障害型表皮水疱症、ナンセンス突然変異によるヘイリーヘイリー病、ナンセンス突然変異によるヘルリッツ型接合部型表皮水疱症、並びに、ナンセンス突然変異によるネザートン症候群から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 前記遺伝子疾患は、以下の遺伝子疾患:ナンセンス突然変異による無βリポ蛋白血症及びホモ接合体性家族性低βリポ蛋白血症、ナンセンス突然変異によるアルパーズ症候群、ナンセンス突然変異によるカルバミルリン酸合成酵素I欠損症、ナンセンス突然変異によるコレステロールエステル蓄積症、ナンセンス突然変異によるシトリン欠損症、ナンセンス突然変異によるデュビン・ジョンソン症候群、ナンセンス突然変異による骨髄性プロトポルフィリン症、ナンセンス突然変異による第V因子欠損症、ナンセンス突然変異による糖原病、ナンセンス突然変異による血友病A(第VIII因子欠損症)、ナンセンス突然変異による血友病B(第IX因子欠損症)、ナンセンス突然変異による肝細胞がん、ナンセンス突然変異による肝骨髄性ポルフィリン症、ナンセンス突然変異による遺伝性痙性対麻痺、ナンセンス突然変異による低βリポ蛋白血症、ナンセンス突然変異による遺伝性第XI因子欠損症、ナンセンス突然変異による若年発症成人型糖尿病、ナンセンス突然変異による小球性貧血及び鉄欠乏症、ナンセンス突然変異によるミトコンドリアDNA枯渇症候群、ナンセンス突然変異によるフェニルケトン尿症、ナンセンス突然変異による多発性肝嚢胞、ナンセンス突然変異による晩発性皮膚ポルフィリン症、ナンセンス突然変異による進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、ナンセンス突然変異によるウィルソン病、ナンセンス突然変異による常染色体優性高コレステロール血症、ナンセンス突然変異による第XII因子欠損症、ナンセンス突然変異による第X因子欠損症、ナンセンス突然変異による低フィブリノーゲン血症、ナンセンス突然変異による無フィブリノーゲン血症、並びに、ナンセンス突然変異による第VII因子欠損症から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 前記遺伝子疾患は、以下の遺伝子疾患:ナンセンス突然変異によるアシドーシス、ナンセンス突然変異によるアルポート症候群、ナンセンス突然変異によるバルデー・ビードル症候群、ナンセンス突然変異によるバート・ホッグ・デュベ症候群、ナンセンス突然変異によるデント病、ナンセンス突然変異によるギテルマン症候群、ナンセンス突然変異による遺伝性平滑筋腫症及び腎細胞がん、ナンセンス突然変異による遺伝性球状赤血球症、ナンセンス突然変異によるレーバー先天性黒内障、ナンセンス突然変異によるリジン尿性蛋白不耐症、ナンセンス突然変異によるネフロン癆、ナンセンス突然変異による多発性腎嚢胞、ナンセンス突然変異による偽性低アルドステロン症、ナンセンス突然変異による腎形成不全、ナンセンス突然変異による散発性明細胞腎細胞がん、ナンセンス突然変異による2型乳頭状腎細胞がん、ナンセンス突然変異による泌尿器顔面症候群、ナンセンス突然変異によるフォンヒッペル・リンドウ病、ナンセンス突然変異によるウィルムス腫瘍、ナンセンス突然変異によるX連鎖型アルポート症候群、ナンセンス突然変異によるX連鎖性低リン血症性くる病、ナンセンス突然変異による高尿酸血症性腎症(若年性/髄質嚢胞腎)、ナンセンス突然変異による結節性硬化症、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群/先天性ネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるフィンランド型ネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群、ナンセンス突然変異によるステロイド抵抗性ネフローゼ症候群3、ナンセンス突然変異による早期発症ネフローゼ症候群/ピアソン症候群、ナンセンス突然変異によるデニス・ドラッシュ症候群、ナンセンス突然変異によるネフローゼ症候群/シムケ免疫性骨形成不全、ナンセンス突然変異による原発性グルココルチコイド耐性、ナンセンス突然変異によるX連鎖性低リン酸血症、ナンセンス突然変異による原発性高シュウ酸尿症1型、ナンセンス突然変異による偽性低アルドステロン症1型、並びに、ナンセンス突然変異による近位尿細管性アシドーシスから選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 前記遺伝子疾患は、以下の遺伝子疾患:ナンセンス突然変異による大腸がん、ナンセンス突然変異による先天性エンテロペプチダーゼ欠損症、ナンセンス突然変異による嚢胞性線維症、ナンセンス突然変異によるハンガリアンポイツ・イエーガー症候群、ナンセンス突然変異によるジャーベル・ランゲニールセン症候群、ナンセンス突然変異によるリンチ症候群、ナンセンス突然変異による微絨毛封入体病、ナンセンス突然変異によるポイツ・イエーガー症候群、及び、ナンセンス突然変異によるキサンチン尿症から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 前記遺伝子疾患は、以下の遺伝子疾患:ナンセンス突然変異によるβサラセミア、ナンセンス突然変異によるエーラス・ダンロス症候群、ナンセンス突然変異による内転握り/内反足症候群(adducted thumb−clubfoot syndrome)、ナンセンス突然変異によるアラジール症候群、ナンセンス突然変異によるアルストレム症候群、ナンセンス突然変異によるアンチトロンビン欠乏症、ナンセンス突然変異によるカーニー複合、ナンセンス突然変異によるクラリーノ症候群、ナンセンス突然変異によるダイアモンド−ブラックファン貧血、ナンセンス突然変異による骨髄性プロトポルフィリン症、ナンセンス突然変異によるファブリー病、ナンセンス突然変異による第XIII因子欠損症、ナンセンス突然変異によるファンコニ−ビッケル症候群、ナンセンス突然変異による魚臭症候群、ナンセンス突然変異による遺伝性出血性毛細血管拡張症、ナンセンス突然変異によるホモシスチン尿症、ナンセンス突然変異によるジュベール症候群及び関連疾患、ナンセンス突然変異によるクラッベ病、ナンセンス突然変異によるL−2−ヒドロキシグルタル酸尿症、ナンセンス突然変異によるメチルマロン酸血症、ナンセンス突然変異によるニーマン・ピック病、ナンセンス突然変異によるピーターズプラス症候群、ナンセンス突然変異によるタウンズ・ブロックス病、ナンセンス突然変異によるフォン・ヴィレブランド病、ナンセンス突然変異によるウィスコット・アルドリッチ症候群、ナンセンス突然変異による歌舞伎症候群、ナンセンス突然変異によるドルフマン−シャナリン症候群、ナンセンス突然変異によるレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症/魚眼病、ナンセンス突然変異によるマルファン症候群、ナンセンス突然変異によるムコ多糖症、ナンセンス突然変異によるアミロイドーシス、ナンセンス突然変異による遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症(Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、ナンセンス突然変異によるコエンザイムQ10欠乏症、ナンセンス突然変異によるペルオキシソーム形成異常症、ナンセンス突然変異によるリソソーム蓄積症、並びに、ナンセンス突然変異による色覚異常から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 前記遺伝子疾患は、以下の遺伝子疾患:ナンセンス突然変異による網膜色素変性症、ナンセンス突然変異によるアッシャー症候群1C型、ナンセンス突然変異による栄養障害型表皮水疱症、ナンセンス突然変異によるヘイリーヘイリー病、ナンセンス突然変異によるヘルリッツ型接合部型表皮水疱症、及び、ナンセンス突然変異によるネザートン症候群から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 注射に適した1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬剤。
- 前記ナンセンス突然変異を含む遺伝子の翻訳によって生じるmRNA未熟終止コドンの読み飛ばしを促進できる化合物をさらに含む、請求項8に記載の薬剤。
- 前記化合物は3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]安息香酸である、請求項9に記載の薬剤。
- 患者又は患畜の遺伝子がナンセンス突然変異を有するかどうかを診断するエクスビボ方法であって、
エクスビボで前記患者又は患畜の細胞を請求項1に記載の薬剤の非存在下と存在下で培養する工程と;
エクスビボで合成されたRNA及び/又はタンパク質を前記患者又は患畜の細胞から抽出する工程を含み、
請求項1に記載の薬剤の存在下で培養した細胞から精製したRNA及び/又はタンパク質の量が、請求項1に記載の薬剤の非存在下で培養した細胞から精製したRNA及び/又はタンパク質の量と比較して増加していれば前記患者又は患畜がナンセンス突然変異を有することが示される方法。
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