ES2249568T3 - Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma. - Google Patents

Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma.

Info

Publication number
ES2249568T3
ES2249568T3 ES02717031T ES02717031T ES2249568T3 ES 2249568 T3 ES2249568 T3 ES 2249568T3 ES 02717031 T ES02717031 T ES 02717031T ES 02717031 T ES02717031 T ES 02717031T ES 2249568 T3 ES2249568 T3 ES 2249568T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
spirolaxin
treatment
activation
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02717031T
Other languages
English (en)
Inventor
C. Sigma-Tau Industr Farmaceutiche Riunite Pisano
T. Sigma-Tau Indus Farmaceutiche Riunite Riccioni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2249568T3 publication Critical patent/ES2249568T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Uso de la espirolaxina de fórmula (I) (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que responde a la activación del receptor PPARã, en la que dicha patología es la diabetes mellitus de tipo 2 insulinorresistente.

Description

Composiciones útiles para el tratamiento de patologías que responden a la activación del receptor PPAR-\gamma.
La presente invención se refiere al uso de la espirolaxina en tratar aquellas patologías que responden a la activación del receptor de PPAR\gamma (receptor activado del proliferador de peroxisomas), las cuales son las diabetes de Tipo 2 insulinorresistentes.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica, la cual comprende la espirolaxina asociada con el ácido retinoico como un principio activo para el tratamiento de aquellas patologías que responden a la activación del receptor PPAR\gamma, las cuales son hemopatías malignas.
El PPAR\gamma es un miembro de la superfamilia del receptor nuclear. Forman heterodímeros con el receptor retinoide X (RXR) y actúa como un regulador transcripcional de los genes ligados a la glucosa y el metabolismo de lípidos (Diabetes 47(4): 507-14 de abril de 1998).
La diabetes mellitus es un síndrome que resulta de la interacción de factores hereditarios y ambientales; se caracteriza por trastornos en la secreción de insulina y otros metabolitos y anormalidades vasculares, es decir una concentración elevada de glucosa en la sangre, aterosclerosis no específica acelerada, neuropatía y adelgazamiento de la lámina basal capilar causada por una degeneración del riñón y la retina.
De acuerdo con una clasificación moderna, la diabetes se divide en dos categorías principales:
1- Diabetes mellitus insulinodependiente (también conocida como diabetes de tipo 1); pacientes con este tipo de diabetes dependen literalmente de insulina para prevenir cetoacidosis y muerte. Hasta donde se refiere a la secreción de insulina endógena, los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 presentan insulinopenia.
2- Diabetes mellitus no insulinodependiente (también conocida como diabetes de tipo 2); pacientes con este tipo de diabetes no necesitan insulina para vivir; ellos pueden decidir si la usan o no para controlar los síntomas de la diabetes. Hasta donde se refiere a la secreción de insulina endógena, los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 se pueden clasificar adicionalmente en dos grupos. En el primer grupo, los niveles de insulina son bien normales o bien menores que los normales: en el segundo grupo los valores de insulina son más altos que lo normal y los pacientes presentan resistencia a insulina.
Como se menciona anteriormente, los PPAR\gamma también actúan como un regulador transcripcional de los genes unidos a lípidos y del metabolismo de glucosa.
Las medicaciones sensibilizantes a insulina, ligandos de PPAR\gamma, las cuales se usan para el tratamiento de la diabetes, ya se conocen.
Por ejemplo, los derivados tiazolidinadiona se describen como agentes útiles para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 insulinorresistente. Estos compuestos son ligandos altamente afines para PPAR\gamma; su acción antidiabética in vivo se debe a su alta afinidad de unión con el citado receptor (Nippon Rinsho febrero de 2000; 58(2):401-4).
De forma similar, el PPAR\gamma se expresa a niveles generales en varias líneas celulares leucémicas, cuya incapacidad para diferenciarse lleva a una acumulación consecuente en los niveles más inmaduros (enero, exp. 4, 281-99, 1995).
Las hemopatías malignas agudas son cánceres de sangre, los cuales están creciendo progresivamente y constantemente entre las poblaciones de los países desarrollados.
Más y más compuestos contaminantes están presentes en el aire, los cuales causan mutaciones en la reserva de genes humanos. Estas mutaciones son a menudo la causa tanto de cánceres sólidos como de hemopatías malignas.
Como se menciona anteriormente, las hemopatías agudas malignas se caracterizan por la incapacidad de las líneas celulares para diferenciarse, lo cual lleva a una acumulación consecuente en los niveles más inmaduros.
Los medicamentos que pueden bien eliminar estas células tumorales o bien inducir su diferenciación terminal se usan comúnmente para tratar estas patologías (terapia diferenciadora).
Los ligandos de PPAR\gamma con actividad antiproliferativa se describen en la European Journal of Cell Biology 67, 379-85 - agosto 1995 y European Journal of Cell Biology 77, 214-19 - noviembre 1998, los cuales muestran una sinergia prodiferenciadora sobre diferentes líneas celulares leucémicas mieloides cuando se asocian con retinoides.
De hecho, heterodimerizando con el receptor de retinoides RXT, los PPAR\gamma determinan un incremento en la actividad del complejo receptor activado y la activación simultánea de ambos receptores (Cell Vol. 93, 241-52, abril 1998).
La terapia combinada con ácido retinoico y ligandos de PPAR\gamma proporciona una ventaja terapéutica para el tratamiento de aquellas patologías caracterizadas por la falta de diferenciación celular, tal como hemopatías malignas agudas.
La espirolaxina es un compuesto conocido; se describe en Phytochemistry, (1990) vol. 29, nº. 2, páginas 613-616, como un metabolito del hongo Sporotrichum laxum. La actividad antitumoral de la espirolaxina se reporta en la solicitud de patente japonesa nº. JP 08177033. Los modelos experimentales descritos en esta solicitud se refieren a pruebas in vitro en la inhibición de la proliferación de líneas tumorales. Las pruebas muestran que la proliferación se inhibe significativamente mediante citotoxicidad directa en las líneas celulares tumorales.
En el documento WO 9605204, la espirolaxina se describe como un compuesto útil para el tratamiento de las enfermedades gastroduodenales causadas por Helicobacter pylori.
En la solicitud de patente japonesa nº.: JP 94-82785, la espirolaxina se describe como un compuesto que baja los lípidos con actividad anticolesterolémica.
El procedimiento para la preparación de la espirolaxina se describe en Phytochemistry, (1990) vol. 29, nº. 2, páginas 613-616.
El ácido retinoico es un compuesto conocido también. Los perfiles toxicológicos y teratógenos de este compuesto se publicaron por J.J. Kamm en J. Am. Dermatol. 6, 652 (1982). La síntesis de este compuesto se describe por C.D. Robertson y col. en J. Am. Chem. Soc. 77, 4111 (1955).
La espirolaxina, bien sola o bien en combinación con el ácido retinoico todo en trans, no se ha descrito nunca como un agente útil para el tratamiento de aquellas patologías que responden a la activación del receptor PPAR\gamma.
Gracias a su capacidad de estimular la diferenciación de los promielocitos de los clones de células tumorales (terapia de diferenciación), el ácido retinoico es un agente útil para el tratamiento de leucemia aguda promielocítica (APL), un tipo particular de hemopatía maligna.
Comparado con los otros tipos de leucemia el APL muestra leucocitosis menos marcada, anemia y trombocitopenia, igual que menor porcentaje de remisión y mayores tasas de mortalidad cuando se trata con quimioterapias convencionales.
La APL se caracteriza por una translocación anómala, la cual implica el brazo largo del cromosoma 15 y 17 [translocación t(15; 17)] que implica el gen del receptor alfa del ácido retinoico (Cin. Lab. Sci. 2000 Spring; 13(2):106-16).
La administración oral de ATRA induce la remisión completa en la mayoría de los pacientes con APL. En algunos casos, sin embargo, el tratamiento con ATRA puede causar el así llamado "síndrome del ácido retinoico". Este síndrome se caracteriza por un rápido y progresivo incremento de las cuentas de leucocitos en los pacientes tratados y se trata mediante otros quimioterápicos.
Además, mientras que durante el tratamiento con ATRA las células tumorales llegan a ser progresivamente resistentes a este compuesto, es necesaria una terapia de post-remisión.
A pesar de los esfuerzos realizados en años recientes, hay todavía una gran necesidad de nuevos compuestos, bien solos o bien en combinación, lo cual puede ser útil para el tratamiento de aquellas patologías que responden a la activación del receptor PPAR\gamma.
Se ha encontrado que la espirolaxina de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
es un agente útil para la preparación de un medicamento para tratar aquellas patologías que responden a la activación del receptor PPAR\gamma.
Un objeto de la presente invención es el uso de la espirolaxina de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar aquellas patologías que responden a la activación del receptor PPAR\gamma, en el que la patología que responde a la activación de tal receptor es la diabetes mellitus insulinorresistente de Tipo 2.
Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la espirolaxina de fórmula (I) como principio activo
2
en combinación con el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II)
3
para el tratamiento de aquellas patologías que responde a la activación del receptor PPAR\gamma, siendo dichas patologías hemopatías malignas agudas.
Un objeto adicional de esta invención es la combinación de la espirolaxina de fórmula (I) con el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II).
Un objeto adicional de esta invención es una composición farmacéutica que comprende la espirolaxina de fórmula (I) como un principio activo, en combinación con el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II) y al menos un excipiente y/o vehículo.
Un objeto adicional de la invención es el uso de espirolaxina de fórmula (I) en combinación con el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II) para la preparación de un medicamento para tratar aquellas patologías que responden a la activación del receptor PPAR\gamma, en el que la patología que responde a la activación de PPAR\gamma es una hemopatía maligna aguda incluida en el grupo que consta de: leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocítica y leucemia megacarioblástica.
Un objeto adicional de la invención es el uso de espirolaxina de fórmula (I) en combinación con el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II) para la preparación de un medicamento para tratar la leucemia promielocítica aguda.
Además, se conoce en el campo de la medicina el uso de los protocolos terapéuticos en los cuales se administran más medicamentos antitumorales bien al mismo tiempo o bien secuencialmente.
La necesidad de administrar más medicamentos antitumorales en protocolos terapéuticos se justifica por el hecho de que, actuando a diferentes niveles metabólicos, en algunos casos pueden contribuir a la remisión completa del cáncer, mientras en otros casos pueden ayudar a los pacientes tratados a vivir más y/o mejorar su calidad de vida. La combinación de acuerdo con la presente invención se puede usar conjuntamente con uno o más medicamentos antitumorales para el tratamiento de hemopatías malignas agudas.
Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es también una combinación farmacéutica que comprende la espirolaxina de fórmula (I) en combinación con el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II) combinado con uno o más medicamentos antitumorales conocidos para el tratamiento de hemopatías malignas agudas. Los medicamentos antitumorales conocidos mencionados anteriormente se incluyen en el grupo que comprende: agentes alquilantes; inhibidores de topoisomerasa; fármacos antitubulínicos; intercalantes, antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas y taxanos.
Los datos experimentales se pueden comunicar más adelante para mejor ilustrar la invención.
Ejemplo 1 Activación de la PPAR\gamma mediante la espirolaxina (ST 1397)
La capacidad de espirolaxina para unir al receptor PPAR\gamma y determinar la activación de aquellos genes, los cuales tienen una secuencia de respuesta a PPAR-\gamma (PPAR-\gamma RE) se puso en evidencia a través de algunos experimentos de transfección con un plásmido que expresa el PPAR\gamma y un vector comunicador que codifica un gen para luciferasa, el cual está bajo control de PPAR-\gamma RE (Cell 68; 879-887; 1992; J. Biol. Chem. 272; 25252-25259; 1997).
La activación de la expresión de la luciferasa se puso en evidencia transfectando los fibroblastos murinos NIH-3T3 con el plásmido PPAR\gamma y el vector comunicador TK-PPAR-Reluc; la actividad luciferasa se midió después de 24 horas de tratamiento con la espirolaxina a una concentración de 40 nM.
La actividad de la espirolaxina se comparó a la actividad de un compuesto conocido usado para el tratamiento de diabetes mellitus insulinorresistente de tipo 2; la troglitazona (TZD), probada a una concentración de 5 \muM.
Los resultados, ilustrados en la figura 1, muestran que la espirolaxina es más activa que los compuestos antidiabetes mencionados. De hecho, la actividad luciferasa inducida mediante el compuesto de referencia y mediada por el vector comunicador TK-PPAR-Reluc (como un índice de activación del receptor) fue cinco veces más alta que el control, mientras la actividad luciferasa inducida mediante la espirolaxina de acuerdo con la invención fue siete veces mayor que en control.
Ejemplo 2 Efecto de la combinación de acuerdo a la invención en la diferenciación de una línea celular de leucemia promielocítica humana (NB4)
La actividad pro-diferenciadora de la espirolaxina (ST 1397) y la ATRA, tanto solas como en combinación, se valoró en este modelo experimental.
Se sabe bien que todos los ácidos retinoicos en trans llegan a estar activos a concentraciones que varían de 0,1 M y 1 \muM; el efecto de pico diferenciador se observa normalmente en el día tercero/cuarto de tratamiento, cuando el crecimiento se detiene significativamente.
Las células NB4 se crecieron en matraces de 25 cm^{2} a una densidad de aproximadamente 100.000 células/ml en 5 ml de cultivo RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera (FCS). Después de un día, las células se trataron con ATRA a una concentración de 10^{-7} M o con ST 1397 a dosis de 0,1, 0,5 y 1 \muM, o con volúmenes equivalentes de los dos compuestos en combinación. Después, las células se pusieron dentro del incubador durante 2-3 días sin reemplazar el medio de cultivo.
Al final del segundo o tercer día de tratamiento, la diferenciación de las células en granulocitos se midió mediante la reducción de la tinción NBT y el ensayo espectrofotométrico de las muestras.
El ácido retinoico se disolvió en el medio de cultivo con una disolución 1 mM de DMSO. El control de cultivos se trató con volúmenes equivalentes de DMSO, dado que este compuesto (DMSO) se puede diferenciar en ciertas condiciones experimentales.
Para medir el efecto diferenciador, 500.000 células de cada muestra se han reunido, centrifugado y resuspendido en 1 ml de cultivo RPMI 1640 con suero al 10%, 1 mg/ml de nitroazul de tetrazolio (NBT) y 100 ng de PMA. Las células resuspendidas se incubaron a 37ºC durante 20-60 minutos. Al final de la incubación, las células se centrifugaron y el sedimento así obtenido se resuspendió en 1 ml de PBS que contiene tritón X 100.
Las muestras se sonicaron para completar lisis y después se leyeron con un espectrofotómetro a una longitud de onda de 540 nm.
Los resultados, ilustrados en la figura 2, muestran que la ST1397 no induce diferenciación en células NB4, cuando se administra sola. El efecto diferenciador de ATRA ya era bien conocido, pero se encontró que su efecto se potenció mediante la administración simultánea de ST1397, la cual es inactiva cuando se usa sola, como se mencionó anteriormente.

Claims (8)

1. Uso de la espirolaxina de fórmula (I)
4
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que responde a la activación del receptor PPAR\gamma, en la que dicha patología es la diabetes mellitus de tipo 2 insulinorresistente.
2. Un medicamento que comprende espirolaxina de fórmula (I)
5
y el ácido retinoico todo en trans de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un medicamento en el cual la espirolaxina de fórmula (I) actúa como un principio activo
7
en combinación con los ácidos retinoicos todo en trans de fórmula (II)
8
y al menos un excipiente y/o vehículo.
4. El uso de la combinación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que responde a la activación del receptor PPAR\gamma en el que dicha patología es una hemopatía maligna aguda.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la hemopatía maligna aguda se selecciona a partir del grupo que consta de: leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocítica y leucemia megacarioblástica.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la hemopatía maligna es la leucemia promielocítica aguda.
7. El uso de la combinación de acuerdo con la reivindicación 4 en combinación con uno o más medicamentos antitumorales conocidos.
8. El uso de la combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el medicamento antitumoral se selecciona del grupo que consta de: agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasa, fármacos antitubulínicos, intercalantes, antimetabolitos, productos naturales, tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas y taxanos.
ES02717031T 2001-03-16 2002-03-01 Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma. Expired - Lifetime ES2249568T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITRM20010136 2001-03-16
IT2001RM000136A ITRM20010136A1 (it) 2001-03-16 2001-03-16 Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2249568T3 true ES2249568T3 (es) 2006-04-01

Family

ID=11455333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02717031T Expired - Lifetime ES2249568T3 (es) 2001-03-16 2002-03-01 Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma.

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6897235B2 (es)
EP (1) EP1368025B1 (es)
JP (1) JP4276842B2 (es)
KR (1) KR100851678B1 (es)
CN (2) CN1286456C (es)
AT (1) ATE308984T1 (es)
AU (1) AU2002247951B2 (es)
BR (1) BR0208157A (es)
CA (1) CA2440979C (es)
CZ (1) CZ20032523A3 (es)
DE (1) DE60207215T2 (es)
DK (1) DK1368025T3 (es)
ES (1) ES2249568T3 (es)
HK (2) HK1075006A1 (es)
HU (1) HUP0303518A3 (es)
IT (1) ITRM20010136A1 (es)
MX (1) MXPA03008317A (es)
PL (1) PL369295A1 (es)
SK (1) SK12752003A3 (es)
WO (1) WO2002074291A2 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2327639T3 (es) * 2003-05-14 2009-11-02 Dsm Ip Assets B.V. Uso de derivados de ftalida para el tratamiento y prevecion de diabetes mellitus.
US9308198B2 (en) 2006-09-08 2016-04-12 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07285862A (ja) 1994-04-21 1995-10-31 Kokka Iyaku Kanrikyoku Shisen Kokinso Kogyo Kenkyusho 脂質低下剤
JPH107557A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍性物質スピロラキシン
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1317001B1 (it) 2000-03-13 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della spirolaxina per il trattamento di patologie associate ad unaalterata angiogenesi.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002074291A2 (en) 2002-09-26
DE60207215T2 (de) 2006-07-20
HK1096850A1 (en) 2007-06-15
SK12752003A3 (sk) 2004-01-08
ATE308984T1 (de) 2005-11-15
KR20040025905A (ko) 2004-03-26
CN1839823A (zh) 2006-10-04
CA2440979C (en) 2010-07-13
DK1368025T3 (da) 2005-12-19
DE60207215D1 (de) 2005-12-15
CA2440979A1 (en) 2002-09-26
ITRM20010136A1 (it) 2002-09-16
ITRM20010136A0 (it) 2001-03-16
CN100462073C (zh) 2009-02-18
HUP0303518A3 (en) 2005-12-28
HUP0303518A2 (hu) 2004-03-01
AU2002247951B2 (en) 2007-03-01
CN1610545A (zh) 2005-04-27
US20040092540A1 (en) 2004-05-13
US7276533B2 (en) 2007-10-02
KR100851678B1 (ko) 2008-08-13
EP1368025A2 (en) 2003-12-10
US20050131060A1 (en) 2005-06-16
PL369295A1 (en) 2005-04-18
CZ20032523A3 (cs) 2004-05-12
BR0208157A (pt) 2004-03-02
CN1286456C (zh) 2006-11-29
US20040241228A1 (en) 2004-12-02
US6897235B2 (en) 2005-05-24
HK1075006A1 (en) 2005-12-02
US20040242675A1 (en) 2004-12-02
JP4276842B2 (ja) 2009-06-10
WO2002074291A3 (en) 2003-03-13
MXPA03008317A (es) 2003-12-11
EP1368025B1 (en) 2005-11-09
JP2004523578A (ja) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rahman et al. The β-hydroxybutyrate receptor HCA2 activates a neuroprotective subset of macrophages
JP4869942B2 (ja) インスリン感受性／抵抗性、糖尿病および肥満におけるｒｂｐ４
Hung et al. The protective role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in seizure and neuronal excitotoxicity
KR20180081936A (ko) 니클로사마이드를 함유하는 Axin-GSK3 단백질 결합 관련 질환 치료용 약학조성물
US20120289476A1 (en) Methods for treating methylmalonic acidemia
US20210161919A1 (en) Metakaryocidal Treatments
Zhang et al. Near-infrared oxidative phosphorylation inhibitor integrates acute myeloid leukemia–targeted imaging and therapy
JP2020530477A (ja) Ｎｒ４ａ１リガンド、医薬組成物、及び関連する使用方法
EP2600862B1 (en) Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
Zhang et al. Gestational diabetes mellitus-associated hyperglycemia impairs glucose transporter 3 trafficking in trophoblasts through the downregulation of AMP-activated protein kinase
CA2370653A1 (en) Pharmaceutical compositions of tetrac and methods of use thereof
JPWO2004093910A1 (ja) ＰＰＡＲδアゴニストによる脳神経変性疾患治療剤
ES2249568T3 (es) Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma.
WO2022161364A1 (zh) 通路调节剂、含其的药物组合物、其用途和采用其的治疗方法
WO2019031425A1 (ja) 運動ニューロン疾患治療剤
AU2002247951A1 (en) Compositions useful for the treatment of pathologies responding to the activation of ppar-gamma receptor
WO2008034011A2 (en) Methods of modulating cell proliferation and cyst formation in polycystic kidney and liver diseases
EP3703653A1 (en) Compositions and methods for cancer treatment
US20240216320A1 (en) Compositions and methods for treating sickle cell disease
Schlatter Physiological and pathophysiological regulation of transporters for organic cations
Visker et al. Enhancing mitochondrial pyruvate metabolism ameliorates myocardial ischemic reperfusion injury.
Hariprasad Pharmacological Evaluation of Novel Drugs in Rat Models of Peripheral Neuropathy
JP2005336145A (ja) リポソーム型筋ジストロフィー治療薬
Upregulates Brief Communication Indoprofen Upregulates the Survival Motor Neuron Protein through a Cyclooxygenase-Independent Mechanism
WO2012139001A2 (en) Kinase protein binding inhibitors