ITRM20010136A1 - Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma. - Google Patents

Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma. Download PDF

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ITRM20010136A1
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Description

La presente invenzione riguarda l’uso della spirolaxina per il trattamento di patologie che rispondono alla attivazione del recettore PPARy (peroxisome proliferator activated receptor) come ad esempio il diabete di tipo 2 insidino resistente.
La presente invenzione riguarda inoltre una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo la spirolaxina in associazione con l’acido trans retinoico, per il trattamento di patologie che rispondono alla attivazione del recettore PPARy come ad esempio le emopatie maligne acute.
II PPARy è un membro della superfamiglia dei recettori nucleari che eterodimerizza con il recettore X retinoideo (RXR) e funziona come regolatore trascrizionale di geni legati al metabolismo giuridico e lipidico (Diabetes 47(4): 507- 14, apr. 1998).
Il diabete mellito è una sindrome risultante dall'interazione di fattori ereditari e ambientali e caratterizzata da anomala secrezione di insulina e da varie manifestazioni metaboliche e vascolari che si riflettono in una tendenza ad alti livelli ematici di glucosio, accelerata aterosclerosi non specifica, neuropatia ed ispessimento della lamina basale capillare causa di deterioramento del rene e della retina.
Una attuale classificazione del diabete distingue innanzitutto fra le due seguenti principali categorie:
1 -Diabete mellito insulino-dipendente (o di tipo I) che interessa pazienti letteralmente dipendenti dall'insulina esogena per prevenire la chetoacidosi e la morte. Per quanto riguarda la secrezione insulinica endogena i pazienti affetti da diabete mellito di tipo I mostrano insulinopenia.
2- Diabete mellito non insulino dipendente (o di tipo II) che interessa dei pazienti che possono fare uso o meno di insulina per controllare i sintomi del diabete ma che non ne necessitano strettamente a scopo di sopravvivenza. Per quanto riguarda la secrezione insulinica endogena i pazienti affetti da diabete di tipo II si possono suddividere in ulteriori due gruppi, in cui il primo gruppo mostra livelli normali o inferiori di insulina, mentre il secondo gruppo mostra valori di insulina superiori alla norma, ed è caratterizzato da insulino resistenza.
Come sopra citato, il PPARy funziona anche come regolatore trascrizionale di geni legati al metabolismo lipidico e glucidico.
Farmaci insulino-sensibilizzanti ligandi del PPARy utili per il trattamento del diabete sono già noti.
Ad esempio, derivati tiazolindionici sono descritti come agenti utili per il trattamento di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 insulino resistente. Questi composti legano il PPARy con alta affinità, e la loro attività antidiabetica in vivo è correlata con la loro alta affinità di legame con detto recettore (Nippon Rinsho 2000 Feb; 58(2) :40 1-4).
Analogamente il PPARy è espresso in maniera consistente in diverse linee leucemiche caratterizzate dall’incapacità a differenziarsi, con conseguente accumulo ai livelli più immaturi (Gen. Exp. 4, 281-99, 1995).
Le emopatie maligne acute sono dei tumori del sangue in continuo e progressivo aumento nell’ambito delle popolazioni dei paesi sviluppati.
Infatti, a causa dell’inquinamento ambientale sono sempre più numerosi i composti presenti nell’aria che inducono mutazioni nel patrimonio genetico umano. Queste mutazioni in molti casi sono la causa sia dell’insorgenza di tumori solidi che di emopatie maligne.
Come sopra citato, le emopatie maligne acute sono caratterizzate dall’incapacità delle cellule delle linea linfoide o mieloide a differenziarsi, con conseguente accumulo ai livelli più immaturi.
Nella terapia di queste patologie sono comunemente usati farmaci in grado di eliminare queste cellule tumorali o di indurre la loro differenziazione terminale (terapia differenziativa).
In European Journal of Celi Biology 67, 379-85, agosto 1995, e European Journal of Cell Biology 77, 214-19, nov. 1998, vengono descritti ligandi del PPARy ad attività antiproliferativa che mostrano uno spiccato sinergismo in senso pro-differenziativo su diverse linee cellulari di leucemia mieloide, se associati a retinoidi.
Infatti, il PPARy eterodimerizzando con il recettore retinoideo RXR determina una aumentata attività del complesso recettoriale attivato, con simultanea attivazione di entrambi i recettori (Cell Vol.
93, 241-52, apr. 1998).
La terapia combinata di acido retinoico con ligandi del PPARy rappresenta quindi un vantaggio terapeutico per la cura di patologie caratterizzate da una mancata differenziazione cellulare, quali ad esempio le emopatie maligne acute.
La spirolaxina è un composto noto descritto in Phytochemistiy, (1990) Voi. 29, N° 2, pag. 613-616, come un metabolita del fungo Sporotrichum laxum. Nella domanda di brevetto giapponese n° JP 08177033 viene riportata l’attività antitumorale della spirolaxina. I modelli sperimentali descritti in questa domanda sono relativi a test in vitro di inibizione della proliferazione di linee tumorali. I risultati ottenuti in questi test mostrano una significativa inibizione della proliferazione per citotossicità diretta sulle linee tumorali testate.
In WO 9605204 la spirolaxina viene descritta come un composto utile nel trattamento di malattie gastroduodenali causate da Helicobacter pylori.
Nella domanda di brevetto giapponese n° JP 94-82785, la spirolaxina viene descritta come un composto ad attività anticolesterolemica e come ipolipemizzante.
Il procedimento di preparazione della spirolaxina viene descritto in Phytochemistry, (1990) Vol. 29, N° 2, pag. 613-616.
Anche l’acido retinoico è un composto noto. Il profilo tossicologico e teratogenetico di questo composto venne pubblicato da J.J.Kamm in J.Am. Acad. Dermatol. 6, 652 (1982), mentre la sintesi di questo composto è stata descritta da C. D. Robertson et al. in J. Am. Chem. Soc. 77, 4111 (1955).
La spirolaxina, da sola o in associazione con acido trans retinoico, non è stata mai descritta come agente utile per il trattamento di patologie che rispondono alla attivazione del recettore PPARy .
L’acido retinoico è un agente utile per il trattamento di una particolare emopatia maligna, la leucemia promielocitica acuta (APL) grazie alla sua capacità di stimolare la differenziazione di promielociti di cloni cellulari tumorali (terapia differenziativa) .
La APL mostra sia una minore leucocitosi, anemia e trombocitopenia, che una minore percentuale di remissione ed una più alta mortalità, quando viene trattata con i convenzionali chemioterapici, se viene paragonata alle altre leucemie.
La APL è caratterizzata da una traslocazione anomala che coinvolge il braccio lungo del cromosoma 15 e 17 [traslocazione t(15;17)] che coinvolge il gene del recettore alfa dell’acido retinoico (Cin. Lab. Sci. 2000 Spring; 13(2): 106-16).
La somministrazione orale di ATRA in pazienti affetti da APL induce la remissione completa nella maggior parte dei pazienti trattati. In alcuni casi però il trattamento con ATRA causa la così detta “sindrome dell’acido retinoico”. Questa sindrome si manifesta con un rapido e progressivo aumento dei leucociti nei pazienti trattati, e si cura tramite l’uso di ulteriori opportuni chemoterapici.
Inoltre, durante il trattamento con ATRA le cellule tumorali acquisiscono una progressiva resistenza a questo composto, per cui è necessaria una terapia post-remissione.
Nonostante gli sforzi fatti negli ultimi anni, è ancora molto sentita la necessità di avere a disposizione nuovi composti, sia da soli che in associazione, utili per il trattamento di patologie che rispondono alla attivazione del recettore PPARy.
È stato ora trovato che la spirolaxina di formula (I)
è un agente utile per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie che rispondono all’attivazione del recettore PPARy.
È pertanto oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie che rispondono all’attivazione del recettore PPARy, in cui la patologia che risponde all’attivazione di detto recettore è il diabete mellito di tipo 2 insulino resistente.
Ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo la spirolaxina di formula (I)
in associazione con l’acido trans retinoico di formula (II)
per il trattamento di patologie che rispondono all’attivazione del recettore PPARy.
E un altro oggetto della presente invenzione l’associazione tra la spirolaxina di formula (I) e l’acido trans retinoico di formula (II).
È un altro oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo la spirolaxina di formula (I) in associazione con l’acido trans retinoico di formula (II) ed almeno un eccipiente e/o veicolo.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) in associazione con l’acido trans retinoico di formula (II) per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie che rispondono all’attivazione del recettore PPARy, in cui la patologia che risponde alla attivazione della PPARy è una emopatia maligna acuta, scelta nel gruppo consistente di: leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocitica, e leucemia megacariocitica.
È un altro oggetto della presente invenzione l’uso della spirolaxina di formula (I) in associazione con l’acido trans retinoico di formula (II) per la preparazione di un medicamento per il trattamento della leucemia promielocitica acuta.
Inoltre, in campo medico è noto l’uso di protocolli terapeutici che prevedono la somministrazione di più farmaci antitumorali in contemporanea o in sequenza tra loro.
La necessità di somministrare più farmaci antitumorali in protocolli terapeutici è motivata dal fatto che essi agendo a livelli metabolici differenti favoriscono, in alcuni casi la remissione completa del tumore, in altri casi allungano la vita e/o migliorano la qualità della vita, nei pazienti trattati. La associazione in accordo con la presente invenzione si presta ad essere utilizzata in concomitanza con uno o più farmaci antitumorali noti, per la cura delle emopatie maligne acute.
È pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo la spirolaxina di formula (I) in associazione con l’acido trans retinoico di formula (II) in combinazione con uno o più antitumorali noti, per il trattamento delle emopatie maligne acute. Gli antitumorali noti sopra citati sono scelti nel gruppo consistente di: agenti alchilanti; inibitori delle topoisomerasi; anti tubulinici; intercalanti; antimetaboliti; prodotti naturali quali alcaloidi della vinca, epipodofillotossine, antibiotici, enzimi, e taxani.
Vengono di seguito riportati alcuni dati sperimentali che illustrano ulteriormente l’invenzione.
ESEMPIO 1
Attivazione del PPARy da parte della spirolaxina (ST 1397)
La capacità della spirolaxina di legare il recettore PPARy e di determinare l’attivazione di geni che presentano a monte una sequenza responsiva al PPAR-γ (PPAR-γ RE) venne messa in evidenza mediante esperimenti di transfezione cellulare con un plasmide che esprime il PPAR-γ e di un vettore reporter in cui il gene che codifica per la luciferasi è sotto il controllo del PPAR-y RE (Celi 68; 879-887; 1992; J. Biol. Chem. 272; 25252-25259; 1997).
L’attivazione della espressione della luciferasi venne messa in evidenza transfettando fibroblasti murini NIH-3T3 con il plamide PPAR-γ ed il vettore reporter TK-PPAR-Reluc, e misurando l’attività luciferasica dopo 24h di trattamento con la spirolaxina alla concentrazione 40nM.
L’attività della spirolaxina venne paragonata a quella di un composto noto, attivo come agente utile per il trattamento del diabete mellito di tipo II insulino resistente, il troglitazone (TZD), il quale venne testato alla concentrazione 5μΜ.
I risultati ottenuti, descritti in figura 1, mostrano che la spirolaxina è più attiva dell’antidiabetico noto sopra citato. Infatti, composto di riferimento indusse una attività luciferasica mediata dal vettore reporter TK-PPAR-REluc (quale indice di una attivazione del recettore) di 5 volte superiore rispetto al controllo, mentre la spirolaxina secondo l’invenzione indusse mia attività luciferasica di 7 volte superiore, sempre rispetto al controllo.
ESEMPIO 2
Effetto della associazione secondo l’invenzione sulla differenziazione di una linea cellulare di leucemia promielocitica umana (ΝΒ4)
In questo modello sperimentale è stata valutata l’attività prodifferenziativa della spirolaxina (ST 1397) e dell’ATRA sia da soli che in associazione.
È noto che l’acido trans retinoico e’ attivo a concentrazioni comprese tra 0.1 e 1 μΜ ed il massimo dell’effetto differenziativo si osserva normalmente tra il III e IV giorno di trattamento, in concomitanza con un significativo arresto della crescita.
Cellule NB4 vennero seminate in fiasche da 25cm<2 >ad una densità di circa 100.000 cellule/ml in 5 mi di terreno RPMI 1640 contenente 10% siero fetale bovino (FCS). Dopo un giorno le cellule vennero trattate con ATRA alla concentrazione 10<-7 >M, o con ST 1397 alle dosi 0,1, 0,5 e 1 μΜ; o con i due composti in associazione alle stesse dosi, e. riposte nell’incubatore per 2-3 giorni senza mai sostituire il mezzo di coltura.
Al termine del 2° o 3° giorno di trattamento è stata valutata la differenziazione delle cellule in granulociti mediante colorazione con NBT e lettura spettrofotometrica dei campioni.
L’acido retinoico venne diluito nel mezzo di coltura con una soluzione di DMSO 1mM. Le colture di controllo vennero trattate con DMSO alla stessa concentrazione, in quanto questo composto (DMSO) in alcune condizioni sperimentali è differenziante.
Per misurare l’effetto differenziativo 500.000 cellule da ogni campione vennero raccolte, centrifugate e risospese in 1 ml di terreno RPMI 1640 contenente 10% di siero, 1 mg/ml di nitroblutetrazolio (NBT) e 100 ng di PMA. Le cellule cosi’ risospese vennero incubate a 37° C per un tempo variabile da 20 a 60 min. Al termine dell’incubazione le cellule vennero centrifugate e il fondello così ottenuto venne risospeso in 1 mi di PBS contenente 10% Triton X 100.
I campioni vennero sonicati fino a lisi ed infine letti allo spettrofotometro alla lunghezza d’onda di 540 nm.
I risultati ottenuti, riportati in Figura 2, mostrano che l’ST1397 somministrato singolarmente non induce la differenziazione delle cellule NB4. Come già noto c’è un effetto differenziativo dell 'ATRA, ma sorprendentemente si è trovato che l’effetto differenziativo dell’ATRA venne potenziato dalla contemporanea somministrazione di STI 397, che da solo, come sopra citato, non è attivo.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso della spirolaxina di formula (I)
  2. per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie che rispondono all' attivazione del recettore PPARy. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui la patologia che risponde all'attivazione del recettore PPARy è il diabete mellito di tipo 2 insulino resistente. 3. Associazione consistente di spirolaxina di formula (I)
  3. ( ) e acido trans retinoico di formula (II)
  4. 4. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo la spirolaxina di formula (I)
    in associazione con l’acido trans retinoico di formula (II)
    ed almeno un eccipiente e/o veicolo.
  5. 5. Uso della associazione della rivendicazione 3, per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie che rispondono all’attivazione del recettore PPARy.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui la patologia che risponde all’attivazione del recettore PPARy è una emopatia maligna acuta.
  7. 7. Uso secondo la rivendicazione 6, in cui l’emopatia maligna acuta è scelta nel gruppo consistente di: leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocitica, e leucemia megacariocitica.
  8. 8. Uso secondo la rivendicazione 6, cui l’emopatia maligna è la leucemia promielocitica acuta.
  9. 9. Uso della associazione della rivendicazione 3, in combinazione con uno o più antitumorali noti.
  10. 10. Uso secondo la rivendicazione 9, in cui lantitumorale è scelto nel gruppo consistente di: agenti alchilanti; inibitori delle topoisomerasi; anti tubulinici; intercalanti; antimetaboliti; prodotti naturali quali alcaloidi della vinca, epipodofillotossine, antibiotici, enzimi, e taxani.
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