ES2926961T3 - Tratamiento de trastornos musculares con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas - Google Patents

Tratamiento de trastornos musculares con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas Download PDF

Info

Publication number
ES2926961T3
ES2926961T3 ES16893790T ES16893790T ES2926961T3 ES 2926961 T3 ES2926961 T3 ES 2926961T3 ES 16893790 T ES16893790 T ES 16893790T ES 16893790 T ES16893790 T ES 16893790T ES 2926961 T3 ES2926961 T3 ES 2926961T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
rxr
day
irx4204
compound
rxr agonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16893790T
Other languages
English (en)
Inventor
Roshantha Chandraratna
Martin Sanders
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IO Therapeutics Inc
Original Assignee
IO Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IO Therapeutics Inc filed Critical IO Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2926961T3 publication Critical patent/ES2926961T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

La presente especificación proporciona métodos para tratar un trastorno muscular con una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de trastornos musculares con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas
Campo
La presente invención se dirige a un compuesto específico que es un agonista del receptor X de retinoide (RXR) en combinación con una hormona tiroidea para su uso en un método para tratar un trastorno muscular.
Antecedentes
Los compuestos que tienen actividad biológica similar a la de los retinoides se conocen bien en la técnica y se describen en numerosas patentes de los Estados Unidos, que incluye, pero no se limita a las patentes de los Estados Unidos núms. 5,466,861; 5,675,033; y 5,917,082. Los estudios preclínicos con rexinoides, que son agonistas de los RXR, sugieren que la activación selectiva de los receptores X de retinoides (RXR), que modulan las funciones asociadas con la diferenciación, la inhibición del crecimiento celular, la apoptosis y la metástasis, puede ser útil para tratar una variedad de enfermedades asociadas con RXR.
El documento de patente WO 2013/090616 se refiere a compuestos agonistas de RXR, composiciones que comprenden dichos agonistas de RXR y métodos que usan dichos compuestos y composiciones para tratar un trastorno autoinmunitario, inflamación asociada con un trastorno autoinmunitario y/o rechazo de trasplante, así como el uso de dichos agonistas de RXR para fabricar un medicamento y el uso de dichos compuestos y composiciones para tratar un trastorno autoinmunitario, inflamación asociada con un trastorno autoinmunitario y/o rechazo a un trasplante.
El documento de patente US 2015038585 se refiere a agonistas de RXR con actividades tanto de promoción de la remielinización como inmunomoduladoras, composiciones que comprenden dichos agonistas de RXR y métodos que usan dichos compuestos y composiciones para tratar un trastorno relacionado con la desmielinización mediante la promoción de la remielinización de las neuronas y la modulación del sistema inmunitario.
El documento de patente US 2009227674 describe un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, tras administrar a un sujeto que lo necesita una primera cantidad de SAHA o una sal o hidrato aceptable farmacéuticamente de esta, y una segunda cantidad de Targretin. El SAHA y el Targretin pueden administrarse para comprender cantidades terapéuticamente eficaces.
El documento de patente EP 2556827 describe compuestos para su uso en una dosis baja en el tratamiento de enfermedades o trastornos neurodegenerativos. También se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurodegenerativos.
Los intentos de tratar los trastornos musculares han tenido un éxito limitado. Esto se debe, en parte, al hecho de que la etiología de los trastornos musculares es una respuesta compleja basada en parte en una combinación de factores, que incluyen, sin limitación, la composición genética del individuo, inmunodisfunción, defecto enzimático, disfunción endocrina, anormalidad metabólica, género o estado hormonal, infección bacteriana o viral, exposición a metales o toxinas químicas, vacunas o inmunizaciones, estrés, trauma y/o deficiencias nutricionales. Por lo tanto, serían muy deseables compuestos, composiciones y métodos que puedan tratar o reducir un síntoma asociado con un trastorno muscular.
Hay dos tipos principales de receptores que median los efectos de los derivados de la vitamina A en los mamíferos (y otros organismos), los receptores del ácido retinoico (RAR) y los receptores del retinoide X (RXR). Dentro de cada tipo hay tres subtipos denominados RAR alfa, RAR beta y RAR gamma para la familia RAR y RXR alfa, RXR beta y RXR gamma para la familia RXR. Estos tipos de receptores están relacionados evolutivamente, pero son distintos funcionalmente. Los ligandos que activan los RAR, denominados retinoides, y los ligandos que activan los RXR, denominados rexinoides, provocan efectos biológicos muy diferentes. Se ha demostrado que el ácido retinoico (RA), la hormona fisiológica de los tres RAR, es un regulador importante durante el desarrollo embrionario. Se ha demostrado que la RA mejora la miogénesis esquelética en células madre embrionarias de ratón (mESC) y en células de carcinoma embrionario (EC) p19. En estos tipos de células, RA actuó para mejorar la expresión de Pax3 y Meox1, ambos marcadores de células progenitoras del músculo esquelético, tras unirse con los RAR a la región reguladora de Pax3 y Meox1.
Se ha demostrado que la asociación de RXR con receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) permite que las células respondan a las moléculas de ácidos grasos. Las isoformas de la proteína PPAR incluyen PPARa, PPARp/5 y PPARy, y RXR puede formar un heterodímero con cada isoforma. PPARa regula el metabolismo de los lípidos y se expresa abundantemente en hígado, corazón, músculo y riñón. PPARy se expresa predominantemente en macrófagos y en adipocitos y regula la diferenciación de adipocitos, la homeostasis de lípidos y la inflamación. PPARp/5 regula el equilibrio energético y el metabolismo de los lípidos y la glucosa y es una posible diana farmacológica para el síndrome metabólico.
Aunque los agonistas de RAR como RA se han usado para tratar diversos trastornos, que incluyen trastornos metabólicos y cáncer, su utilidad en la práctica clínica se ha visto limitada debido a los efectos secundarios no deseados y los efectos inflamatorios contraterapéuticos. Por lo tanto, lo que se necesita son compuestos y composiciones que promuevan el mantenimiento de la función muscular, pero que no posean ninguna actividad proinflamatoria ni otros efectos secundarios no deseados asociados con los panagonistas de RAR como RA. Dichos compuestos tendrán un valor terapéutico considerable como agentes inmunomoduladores.
Resumen
La presente invención, tal como se reivindica, satisface las necesidades descritas.
La activación de los receptores de ácido retinoico (RAR) por agonistas no selectivos del Receptor X Retinoico (RXR) disminuye la eficacia de los agonistas de RXR en trastornos musculares. Como tal, la eficacia de los agonistas de RXR en trastornos musculares puede mejorarse tras administrar el agonista de RXR a una dosis que activa RXR pero que activa RAR mínimamente o no lo activa en absoluto. Ahora se propone que un agonista de RXR en una dosis que activa específicamente solo los RXR proporciona una actividad antitrastorno muscular óptima cuando se combina con la administración de una hormona tiroidea. Sobre la base de esta propuesta, en la presente descripción se describen métodos novedosos para tratar a un paciente con trastornos musculares.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto que es un agonista de RXR para su uso en un método para tratar un trastorno muscular, en donde el agonista de RXR tiene la estructura de la Fórmula II
Figure imgf000003_0001
en donde R es H o alquilo inferior de 1 a 6 carbonos; en donde la administración del agonista de RXR y la hormona tiroidea trata el trastorno muscular en el individuo más eficazmente que el agonista de RXR o la hormona tiroidea sola. Además, en la presente descripción se describe un método para tratar un trastorno muscular, el método comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de RXR y una o más hormonas tiroideas, en donde la administración del agonista de RXR y la hormona tiroidea trata el trastorno muscular en el individuo más eficazmente que el tratamiento con el agonista de RXR o la hormona tiroidea sola.
En una modalidad, el agonista de RXR tiene la estructura de la Fórmula II
Figure imgf000003_0002
en donde R es H o alquilo inferior de 1 a 6 carbonos. En algunas modalidades, el agonista de RXR es un agonista de RXR selectivo que comprende el ácido 3,7-dimetil-6(S) ,7(S)-metano, 7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico. En otras modalidades, el agonista de RXR es éster etílico 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico. En otras modalidades, el agonista de RXR es bexaroteno. En aún otras modalidades, el agonista de RXR es LG268.
En algunas modalidades, la hormona tiroidea es tiroxina.
En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz del agonista de RXR es de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz del éster de un agonista de RXR es de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz del agonista de RXR es de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, o de 1 mg/día a 20 mg/día. En otras modalidades más, la cantidad terapéuticamente eficaz de tiroxina es de aproximadamente 12,5 ^g/día a aproximadamente 250 ^g/día.
En algunas modalidades, el agonista de RXR se administra mediante administración nasal. En otras modalidades, el agonista de RXR y la tiroxina se administran mediante administración nasal. En otras modalidades, el agonista de RXR se administra por vía oral. En aún otras modalidades, la tiroxina se administra por vía oral. Y en aún otras modalidades, la tiroxina se administra por vía subcutánea.
En ciertas modalidades, el agonista de RXR y la tiroxina se administran sustancialmente de forma simultánea. En otras modalidades, el agonista de RXR y la tiroxina se administran en horarios diferentes.
En algunas modalidades, el método trata un trastorno de desgaste muscular seleccionado del grupo que consiste en deficiencia de maltasa ácida, atonía, atrofia, ataxia, distrofia muscular de Becker (BMD), isquemia del músculo cardíaco, infarto del músculo cardíaco, miocardiopatía, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa, enfermedad del núcleo central (CCD), miopatía centronuclear (miotubular), parálisis cerebral, síndromes compartimentales, canalopatías, distrofia muscular congénita (CMD), miopatía por corticosteroides, calambres, dermatomiositis, distrofia muscular distal, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofinopatías, Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD), distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), fibromialgia, fibrositis, distrofia muscular de la cintura escapular (LGMD), síndrome de McArdle, distrofia muscular, fatiga muscular, miastenia gravis, síndrome de dolor miofascial, miopatía, miotonía, Distrofia muscular miotónica tipo 1, Distrofia muscular miotónica tipo 2, Miopatía nemalínica, Distrofia muscular oculofaríngea (OCM), mioglobinuria, paramiotonía congénita (enfermedad de Eulenberg), polimiositis, rabdomiolisis, sarcoglicanopatías o espasmos. En algunas modalidades, la miopatía es dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión o polimiositis.
En ciertas modalidades, el trastorno muscular se debe a cánceres, VIH/SIDA, EPOC, uso crónico de esteroides, fibromialgia o miopatías del músculo esquelético.
En otras modalidades, la combinación de rexinoides y hormonas tiroideas es beneficiosa tras efectuar la protección o regeneración del músculo cardíaco in vivo o in vitro para la implantación posterior de miocitos en el músculo cardíaco dañado.
Además, en la presente descripción se proporciona el compuesto para su uso en un método para tratar un trastorno muscular, el método comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y tiroxina; y en donde la administración de la combinación reduce la gravedad del trastorno muscular en el individuo tras ralentizar o detener la progresión, o inducir o acelerar la reparación o regeneración del músculo o músculos afectados más eficazmente que el agonista de RXR o la tiroxina sola.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la activación del agonista de RXR de la transcripción de RXRa, RXRp, RXRy, RARa, RARp y RARy mediante el uso de ensayos de transactivación.
La Figura 2A-D muestra que IRX4204 activa selectivamente los heterodímeros RXR-Nurr1. Ensayo de transactivación de IRX4204 (194204, Fórmula III) para el receptor X farnesoide FXR (Figura 2A); para los receptores X hepáticos LXRa y LXRp (Figura 2B); para el receptor PPARy activado por el proliferador de peroxisomas (Figura 2C); y para el receptor Nurrl en presencia o ausencia de RXR (Figura 2D).
La Figura 3 muestra el porcentaje de oligodendrocitos positivos para la proteína verde fluorescente (EGFP) después del cultivo de células precursoras de oligodendrocitos derivadas de cerebros embrionarios de ratón con IRX4204 y hormona tiroidea.
La Figura 4 representa cambios en el comportamiento de colocación de la pata en una enfermedad de Parkinson inducida por 6-OHDA en rata tras el tratamiento con los compuestos y combinaciones descritos en la presente descripción (*p<0,05 contra vehículo mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba de Dunnett).
La Figura 5 representa el cambio porcentual y en veces de oligodendrocitos positivos para EGFP después del tratamiento de oligodendrocitos con IRX4204, hormona tiroidea y vitamina D (*: P<0,05, prueba t de Student contra control DMSO; barra de error, SD).
La Figura 6A-C representa el cambio porcentual de oligodendrocitos positivos para EGFP después del tratamiento de oligodendrocitos con IRX4204 y hormona tiroidea (Figura 6A: IRX420410 nM; Figura 6B: IRX4204 1 nM; Figura 6C: IRX42040,1 nM). *** P<0,0001; ** P<0,01.
La Figura 7 representa los niveles terminales de T4 en suero circulante en animales que recibieron vehículo, IRX4204 o IRX4204 y T4 (** P<0,005 contra vehículo y control sin tratamiento previo).
La Figura 8 representa una cuantificación de ovoides positivos para SMI32 en el cuerpo calloso en animales que recibieron vehículo, IRX4204 o IRX4204 y T4 durante 6 semanas (* P<0,05 contra Veh+Veh Control).
La Figura 9A-C representa una cuantificación de la mielinización del cuerpo calloso después del tratamiento in vivo con las combinaciones descritas en la presente descripción, y una separación de los datos en respondedores potenciales y no respondedores (ANOVA unidireccional con comparaciones múltiples de Tukey, *P<0,05, **P<0,01, ****P<0,001). La Figura 9A representa los axones mielinizados por unidad CC; La Figura 9B representa la densidad de axones mielinizados (por 10 000 pm2); y la Figura. 9C representa la densidad de ovoides positivos para SM132 (por 250000 pm2).
Descripción detallada
Los estudios preclínicos con rexinoides sugieren que la activación selectiva de los receptores X de retinoides (RXR), que modulan las funciones asociadas con la diferenciación, la inhibición del crecimiento celular, la apoptosis y la metástasis, puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas con RXR.
Los RAR y RXR y sus ligandos afines funcionan mediante distintos mecanismos. RAR significa uno o más de RAR a, p y y. RXR generalmente significa uno o más de RXR a, p y y. Un biomarcador RAR es un indicador distintivo biológico, bioquímico o derivado biológicamente que indica la actividad RAR del paciente. Los biomarcadores de RAR incluyen, pero no se limitan a, niveles de CYP26, niveles de CRBPI y similares y sus combinaciones.
Umbral de activación de RAR significa uno o más de (1) un nivel de CYP26 que es un 25 % superior al valor inicial y (2) un nivel de CRBPI un 25 % superior al valor inicial. Los RAR siempre forman heterodímeros con RXR y estos heterodímeros RAR/RXR se unen a elementos de respuesta específicos en las regiones promotoras de los genes diana. La unión de agonistas de RAR al receptor de RAR del heterodímero da como resultado la activación de la transcripción de genes diana que conducen a efectos retinoides. Por otro lado, los agonistas de RXR no activan los heterodímeros RAR/RXR. Los complejos de heterodímeros RXR como RAR/RXR pueden denominarse heterodímeros RXR no permisivos ya que la activación de la transcripción debido a la unión del ligando se produce solo en la proteína no RXR (por ejemplo, RAR); la activación de la transcripción no se produce debido a la unión del ligando en el RXR. Los RXR también interactúan con receptores nucleares distintos de los RAR y los agonistas de RXR pueden provocar algunos de sus efectos biológicos tras unirse a dichos complejos de RXR/receptor.
Estos complejos de RXR/receptor pueden denominarse heterodímeros RXR permisivos, ya que la activación de la transcripción debido a la unión del ligando podría ocurrir en el RXR, el otro receptor o ambos receptores. Los ejemplos de heterodímeros RXR permisivos incluyen, pero no se limitan al receptor/RXR activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR/RXR), el receptor X/RXR de farnesilo (FXR/RXR), la proteína 1 relacionada con el receptor nuclear (Nurr1/RXR) y el receptor X/RXR hepático (LXR/RXR). Alternativamente, los RXR pueden formar homodímeros RXR/RXR que pueden ser activados por agonistas de RXR que conducen a efectos rexinoides. Además, los RXR interactúan con proteínas distintas de los receptores nucleares y la unión de ligandos a un RXR dentro de dichos complejos de proteínas también puede conducir a efectos rexinoides. Debido a estas diferencias en los mecanismos de acción, los agonistas de RXR y los agonistas de RAR provocan resultados biológicos distintos e incluso en los casos en los que median efectos biológicos similares, lo hacen mediante mecanismos diferentes. Además, los efectos secundarios no deseados de los retinoides, tales como las respuestas proinflamatorias o la toxicidad mucocutánea, están mediados por la activación de uno o más de los subtipos de receptores RAR. Dicho de otra manera, los efectos biológicos mediados por las vías de RXR no inducirían respuestas proinflamatorias y, por lo tanto, no darían como resultado efectos secundarios no deseados.
Por lo tanto, los aspectos de la presente descripción proporcionan, en parte, un agonista de RXR. Como se usa en la presente descripción, el término "agonista de RXR" es sinónimo de "agonista selectivo de RXR" y se refiere a un compuesto que se une selectivamente a uno o más receptores de RXR como un RXRa, un RXRp o un RXRy de una manera que provoca la transcripción de genes a través de un elemento de respuesta RXR. Como se usa en la presente descripción, el término "se une selectivamente", cuando se hace en referencia a un agonista de RXR, se refiere a la unión discriminatoria de un agonista de RXR al receptor diana indicado como un RXRa, un RXRp, o un RXRy de modo que el agonista de RXR no se une sustancialmente a receptores no diana como un RARa, un RARp o un RARy. En algunas modalidades, el término "agonista de RXR" incluye ésteres de agonistas de RXR.
En una modalidad, el agonista selectivo de RXR no activa en ningún grado apreciable los heterodímeros permisivos PPAR/RXR, FXR/RXR y LXR/RXR. En otra modalidad, el agonista de Rx R activa el heterodímero permisivo Nurr1/RXR. Un ejemplo de tal agonista selectivo de RXR es ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico (IRX4204) descrito en la presente descripción, cuya estructura se muestra en la Fórmula III. En otros aspectos de esta modalidad, los agonistas de RXR activan los heterodímeros permisivos PPAR/RXR, FXR/RXR o LXR/RXR en un 1 % o menos, 2 % o menos, 3 % o menos, 4 % o menos, 5 % o menos, 6 % o menos, 7 % o menos, 8 % o menos, 9 % o menos, o 10 % o menos en relación con la capacidad de los agonistas activadores del receptor no RXR para activar el mismo heterodímero permisivo. Los ejemplos de agonistas de RXR que activan uno o más de PpAr/RXR, FXR/RXR o LXR/RXR incluyen LGD1069 (bexaroteno) y LGD268.
IRX4204, como algunos otros ligandos de RXR, no activa heterodímeros no permisivos tales como RAR/RXR. Sin embargo, IRX4204 es único porque activa específicamente el heterodímero Nurr1/RXR y no activa otros heterodímeros de RXR permisivos tales como PPAR/RXR, FXR/RXR y LXR/RXR. Otros ligandos de RXR generalmente activan estos heterodímeros de RXR permisivos. Por lo tanto, todos los ligandos de RXR no pueden clasificarse como pertenecientes a una clase. IRX4204 pertenece a una clase única de ligandos de RXR que activan selectivamente los homodímeros de RXR y solo uno de los heterodímeros de RXR permisivos, a saber, el heterodímero Nurr1/RXR.
La especificidad de unión es la capacidad de un agonista de RXR para discriminar entre un receptor de RXR y un receptor que no contiene su sitio de unión, tal como un receptor de RAR.
Más específicamente, en la presente descripción se describen ésteres de agonistas de RXR. Un éster puede derivarse de un ácido carboxílico de C1, o un éster puede derivarse de un grupo funcional de ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo de fenilo. Sin pretender ser limitante, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo o un éster de heteroarilo. El término alquilo tiene el significado generalmente entendido por los expertos en la técnica y se refiere a porciones de alquilo lineales, ramificados o cíclicos. Los ésteres de alquilo C1-6 son particularmente útiles, donde la parte alquílica del éster tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, í-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y sus combinaciones que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, etcétera.
Por lo tanto, en la presente descripción se describen agonistas de RXR, o sus ésteres, que tienen la estructura de la Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
donde R4 es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos; B es -COOR8 donde R8 es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, y la configuración sobre el anillo de ciclopropano es cis, y la configuración sobre los dobles enlaces en el ácido pentadienoico o cadena de éster unida al anillo de ciclopropano es írans en cada uno de los dobles enlaces.
En una modalidad de la invención, un éster de un agonista de RXR es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II:
Figure imgf000006_0002
en donde R es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos.
En una modalidad adicional, un agonista de RXR puede ser un agonista de RXR selectivo que comprende ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico (IRX4204) o sus ésteres, y tiene la estructura de la Fórmula III:
Figure imgf000006_0003
En ciertas modalidades, el agonista de RXR puede ser bexaroteno (TARGRETIN®, ácido 4-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-6,7-dihidronaftalen-2-il)etenil]benzoico, LGD1069, Mylan Pharmaceuticals, Inc.), o sus ésteres, y tiene la estructura de la Fórmula IV:
Figure imgf000007_0001
En otras modalidades, el agonista de RXR puede ser LG268 (LG100268, LGD268, ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)cidopropil]piridina-5-carboxílico), o sus ésteres y tiene la estructura de la Fórmula V:
Figure imgf000007_0002
Las sales aceptables farmacéuticamente de los agonistas de RXR, o sus ésteres, también pueden usarse en el método descrito. Los compuestos descritos en la presente descripción que poseen grupos funcionales suficientemente ácidos, suficientemente básicos o ambos y, en consecuencia, pueden reaccionar con cualquiera de varias bases orgánicas o inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal.
La administración de agonistas de RXR, o sus ésteres, puede conducir a la supresión de las hormonas tiroideas séricas y posiblemente hipotiroidismo y afecciones relacionadas. En algunas modalidades, puede usarse una hormona tiroidea en combinación con los agonistas de RXR o sus ésteres. Como se usa en la presente descripción, el término "hormona tiroidea" se refiere a tiroxina y triyodotironina. La tiroxina (hormona tiroidea T4, levotiroxina sódica) es una hormona basada en tirosina producida por la glándula tiroides y es la principal responsable de la regulación del metabolismo. La tiroxina es una prohormona de la triyodotironina (T3). Se conoce que los agonistas de RXR suprimen la función tiroidea. Sin embargo, la suplementación de la terapia con agonistas de RXR con hormonas tiroideas no se ha usado terapéuticamente para mejorar los efectos del agonista de RXR.
Los aspectos de la presente descripción proporcionan, en parte, una composición que comprende agonistas de RXR, o ésteres u otros derivados de éstos, y composiciones que comprenden un agonista de RXR, o ésteres u otros derivados de éstos, y una hormona tiroidea. Los agonistas de RXR ilustrativos son IRX4204, bexaroteno y LG268. Los ésteres ilustrativos de agonistas de RXR son el éster etílico de IRX4204 (IRX4204EE), un éster de bexaroteno y un éster de LG268.
Los aspectos de los métodos de la presente descripción incluyen, en parte, el tratamiento de un mamífero. Un mamífero incluye a un ser humano, y un ser humano puede ser un paciente. Otros aspectos de la presente descripción proporcionan, en parte, un individuo. Un individuo incluye un mamífero y un ser humano, y un ser humano puede ser un paciente.
Los agonistas de RXR, o sus ésteres, descritos en la presente descripción, o una composición que comprende un agonista de RXR o sus ésteres, o una combinación de agonistas de RXR, o sus ésteres, y una hormona tiroidea, como la tiroxina, generalmente se administra a un individuo como una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agonista de RXR, como ingrediente activo, con excipientes farmacéuticos convencionales aceptables y mediante la preparación de formas de dosificación unitarias adecuadas para uso terapéutico. Como se usa en la presente descripción, el término "composición farmacéutica" se refiere a una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, tal como, por ejemplo, cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción. Preferentemente, la composición farmacéutica no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción no conveniente o no deseada cuando se administra a un individuo. Una composición farmacéutica descrita en la presente descripción es útil para aplicaciones médicas y veterinarias. Puede administrarse una composición farmacéutica a un individuo sola o en combinación con otros compuestos activos, agentes, fármacos u hormonas suplementarios. Las composiciones farmacéuticas pueden fabricarse mediante el uso de cualquiera de una variedad de procesos, que incluyen, sin limitación, mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento y liofilización convencionales. La composición farmacéutica puede tomar cualquiera de una variedad de formas que incluyen, sin limitación, una solución, suspensión, emulsión, liofilizado, comprimido, píldora, gránulo, cápsula, polvo, jarabe, elixires estériles o cualquier otra forma de dosificación adecuada para la administración.
Una composición farmacéutica producida mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción puede ser una formulación líquida, una formulación semisólida o una formulación sólida. Una formulación descrita en la presente descripción puede producirse de manera que forme una fase, tal como, pero sin limitarse a, un aceite o un sólido. Alternativamente, una formulación descrita en la presente descripción puede producirse de manera que forme dos fases, como una emulsión. Una composición farmacéutica descrita en la presente descripción destinada a dicha administración puede prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Las formulaciones líquidas adecuadas para inyección parenteral o para aerosoles nasales pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles aceptables fisiológicamente y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Las formulaciones adecuadas para administración nasal pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles aceptables fisiológicamente. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol (PEG), glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva o aceite de cacahuete) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las suspensiones acuosas pueden incluir excipientes aceptables farmacéuticamente tales como, pero sin limitarse a, a) agentes de suspensión, como por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; b) agentes dispersantes o humectantes, como fosfátidos o lecitinas naturales, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, pero sin limitarse a, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, pero sin limitarse a, heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como monoleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como, pero sin limitarse a, monoleato de polioxietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener además uno o más conservantes, etil- o -npropil-p-hidroxi benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como, pero sin limitarse a, sacarosa, sacarina o ciclamato de sodio o calcio.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores medidos y de dosis presurizada.
Las formulaciones semisólidas adecuadas para administración tópica incluyen, sin limitación, ungüentos, cremas, pomada balsámica y geles. En dichas formulaciones sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente (o portador) habitual inerte tal como, pero sin limitarse a, un lípido y/o polietilenglicol.
Las formulaciones sólidas adecuadas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formulaciones sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente (o portador) habitual inerte, tal como, pero sin limitarse a, citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) rellenos o extensores, por ejemplo, pero sin limitarse a, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, por ejemplo, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes, por ejemplo, pero sin limitarse a, glicerol, (d) agentes desintegrantes, por ejemplo, pero sin limitarse a, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, por ejemplo, pero sin limitarse a, parafina, (f) aceleradores de absorción, por ejemplo, pero sin limitarse a, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, por ejemplo, pero sin limitarse a, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, para ejemplo, pero sin limitarse a, caolín y bentonita, e (i) lubricantes, por ejemplo, pero sin limitarse a, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
En formulaciones líquidas y semisólidas, la concentración de un agonista de RXR típicamente puede estar entre aproximadamente 50 mg/ml y aproximadamente 1000 mg/ml. En aspectos de esta modalidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en la presente descripción puede ser de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 700 mg /ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 200 mg /ml a aproximadamente 300 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 300 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml, de aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 400 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 600 mg/ml, de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 600 mg/ ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 600 mg/ml a aproximadamente 800 mg/ml, de aproximadamente 600 mg/ml a aproximadamente 900 mg/ml, de aproximadamente 600 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, o cualquier otro intervalo limitado por estos valores.
En formulaciones semisólidas y sólidas, la cantidad de un agonista de RXR puede estar entre aproximadamente 0.
01 % a aproximadamente 45 % en peso. En aspectos de esta modalidad, una cantidad de un compuesto terapéutico descrito en la presente descripción puede ser de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % en peso, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 45 % en peso, del 10 % al 40 % en peso, del 10 % al 35 % en peso, del 10 % al 30 % en peso, del 10 % al 25 % en peso, del 10 % al 20 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 40 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 30 % en peso, o cualquier otro intervalo limitado por estos valores.
Una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente descripción puede incluir opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente que facilita el procesamiento de un compuesto activo en composiciones aceptables farmacéuticamente. Como se usa en la presente descripción, el término "aceptable farmacéuticamente" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otras complicaciones problemáticas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente descripción, el término "portador farmacológicamente aceptable" es sinónimo de " portador farmacológico" y se refiere a cualquier portador que sustancialmente no tiene un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra y abarca términos tales como "vehículo, estabilizador, diluyente, aditivo, auxiliar o excipiente farmacológicamente aceptable." Generalmente, tal portador se mezcla con un compuesto activo o se permite que diluya o encierre el compuesto activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. Se entiende que los compuestos activos pueden ser solubles o pueden administrarse como una suspensión en el portador o diluyente deseado.
Puede usarse cualquiera de una variedad de portadores aceptables farmacéuticamente que incluyen, sin limitación, medios acuosos tales como agua, solución salina, glicina, ácido hialurónico y similares; portadores sólidos tales como almidón, estearato de magnesio, manitol, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, carbonato de magnesio y similares; solventes; medios de dispersión; revestimientos; agentes antibacterianos y antifúngicos; agentes isotónicos y retardadores de la absorción; o cualquier otro ingrediente inactivo. La selección de un portador farmacológicamente aceptable puede depender del modo de administración. Excepto en la medida en que cualquier portador farmacológicamente aceptable sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en composiciones aceptables farmacéuticamente. Pueden encontrarse ejemplos no limitantes de usos específicos de dichos portadores farmacéuticos en los documentos Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel y otros, eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed.
1999);Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman y otros, eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe y otros, Publicaciones APhA, 4a edición 2003). Estos protocolos son rutinarios y cualquier modificación está dentro del alcance de un experto en la técnica y de la enseñanza en la presente descripción.
Una composición farmacéutica de la invención descrita en la presente descripción puede incluir opcionalmente, sin limitación, otros componentes aceptables farmacéuticamente (o componentes farmacéuticos), que incluyen, sin limitación, tampones, conservantes, ajustadores de la tonicidad, sales, antioxidantes, agentes para ajustar la osmolalidad, sustancias fisiológicas, sustancias farmacológicas, agentes de carga, agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes o saborizantes y similares. Pueden usarse varios tampones y medios para ajustar el pH para preparar una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, siempre que la preparación resultante sea aceptable farmacéuticamente. Tales tampones incluyen, sin limitación, tampones de acetato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de fosfato, solución salina tamponada neutra y solución salina tamponada con fosfato. Se entiende que se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de una composición según sea necesario.
Los antioxidantes aceptables farmacéuticamente incluyen, sin limitación, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes útiles pueden incluir, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, una composición estabilizada de oxicloro, clorito de sodio y quelantes, DTPA o DTPA-bisamida, calcio DTPA y CaNaDTPA-bisamida. Los ajustadores de la tonicidad útiles en una composición farmacéutica pueden incluir, pero no se limitan a, sales tales como, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina y otros ajustadores de la tonicidad aceptables farmacéuticamente. La composición farmacéutica puede proporcionarse como una sal y puede formarse con muchos ácidos, que incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etcétera. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros protónicos que las correspondientes formas de base libres. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la técnica de la farmacología pueden incluirse en una composición farmacéutica útil en la presente descripción.
Los compuestos de la invención descritos en la presente descripción, tales como una combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea, pueden incorporarse además en una plataforma de suministro de fármacos para lograr un perfil de liberación controlada del compuesto a lo largo del tiempo. Dicha plataforma de suministro de fármacos puede comprender la combinación descrita en la presente descripción dispersa dentro de una matriz polimérica, típicamente una matriz polimérica biodegradable, bioerosionable y/o biorreabsorbible. Como se usa en la presente descripción, el término "polímero" se refiere a homo o copolímeros sintéticos, homo o copolímeros naturales, así como también a modificaciones sintéticas o sus derivados que tienen una estructura lineal, ramificada o en estrella. Los copolímeros pueden disponerse en cualquier forma, tales como al azar, en bloques, segmentados, en bloques cónicos, injertos o tribloques. Los polímeros son generalmente polímeros de condensación. Los polímeros pueden modificarse aún más para mejorar sus propiedades mecánicas o de degradación tras introducir agentes de reticulación o cambiar la hidrofobicidad de los residuos secundarios. Si están reticulados, los polímeros habitualmente tienen menos del 5 % de reticulación, habitualmente menos del 1 % de reticulación.
Los polímeros adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, alginatos, poliésteres alifáticos, oxalatos de polialquileno, poliamidas, poliamidoésteres, polianhídridos, policarbonatos, poliésteres, polietilenglicol, ácidos carboxílicos polihidroxialifáticos, poliortoésteres, polioxaésteres, polipéptidos, polifosfacenos, polisacáridos y poliuretanos. El polímero habitualmente comprende al menos aproximadamente 10 % (p/p), al menos aproximadamente 20 % (p/p), al menos aproximadamente 30 % (p/p), al menos aproximadamente 40 % (p/p), al menos aproximadamente 50 % (p/p), al menos aproximadamente 60 % (p/p), al menos aproximadamente 70 % (p/p), al menos aproximadamente 80 % (p/p), o al menos aproximadamente 90 % (p/p) /w) de la plataforma de suministro de fármacos. Los ejemplos de polímeros biodegradables, bioerosionables y/o biorreabsorbibles y métodos útiles para hacer una plataforma de suministro de fármacos se describen en patentes de EE. UU. núms. 4,756,911; 5,378,475; 7,048,946; y publicaciones de patentes de EE. UU. núms. 2005/0181017; 2005/0244464; 2011/0008437.
En aspectos de esta modalidad, un polímero que compone la matriz puede ser un polipéptido tal como, pero sin limitarse a, fibroína de seda, queratina o colágeno. En otros aspectos de esta modalidad, un polímero que compone la matriz puede ser un polisacárido tales como, pero sin limitarse a, celulosa, agarosa, elastina, quitosano, quitina o un glicosaminoglicano como sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán o ácido hialurónico. En aún otros aspectos de esta modalidad, un polímero que compone la matriz puede ser un poliéster tal como ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, caprolactona y sus combinaciones.
Un experto en la técnica apreciará que la selección de un polímero adecuado para formar una plataforma de suministro de fármacos descrita adecuada depende de varios factores. Los factores más relevantes en la selección de los polímeros apropiados incluyen, sin limitación, la compatibilidad del polímero con el fármaco, la cinética de liberación deseada del fármaco, la cinética de biodegradación deseada de la plataforma en el sitio de implantación, la cinética bioerosionable deseada de la plataforma en el sitio de implantación, la cinética biorreabsorbible deseada de la plataforma en el sitio de implantación, el rendimiento mecánico in vivo de la plataforma, las temperaturas de procesamiento, la biocompatibilidad de la plataforma y la tolerancia del paciente. Otros factores relevantes que, hasta cierto punto, dictan el comportamiento in vitro e in vivo del polímero incluyen la composición química, la distribución espacial de los constituyentes, el peso molecular del polímero y el grado de cristalinidad.
Una plataforma de suministro de fármacos puede incluir tanto una plataforma de suministro de fármacos de liberación sostenida como una plataforma de suministro de fármacos de liberación prolongada. Como se usa en la presente descripción, el término "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un compuesto descrito en la presente descripción durante un período de aproximadamente siete días o más. Como se usa en la presente descripción, el término "liberación prolongada" se refiere a la liberación de un compuesto descrito en la presente descripción durante un período de tiempo de menos de aproximadamente siete días.
En aspectos de esta modalidad, una plataforma de suministro de fármacos de liberación sostenida puede liberar un agonista de RXR descrito en la presente descripción, o la combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea, con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de aproximadamente 7 días después de la administración, aproximadamente 15 días después de la administración, aproximadamente 30 días después de la administración, aproximadamente 45 días después de la administración, aproximadamente 60 días después de la administración, aproximadamente 75 días después de la administración o aproximadamente 90 días después de la administración. En otros aspectos de esta modalidad, una plataforma de suministro de fármacos de liberación sostenida libera un compuesto descrito en la presente descripción con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de al menos 7 días después de la administración, al menos 15 días después de la administración, al menos 30 días después de la administración, al menos al menos 45 días después de la administración, al menos 60 días después de la administración, al menos 75 días después de la administración o al menos 90 días después de la administración.
En aspectos de esta modalidad, una plataforma de suministro de fármacos puede liberar un agonista de RXR descrito en la presente descripción, o la combinación de un agonista de RXR y una hormona tiroidea, con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de aproximadamente 1 día después de la administración, aproximadamente 2 días después administración, aproximadamente 3 días después de la administración, aproximadamente 4 días después de la administración, aproximadamente 5 días después de la administración o aproximadamente 6 días después de la administración. En otros aspectos de esta modalidad, una plataforma de suministro de fármacos libera un compuesto descrito en la presente descripción con una cinética de liberación sustancialmente de primer orden durante un período de como máximo 1 día después de la administración, como máximo 2 días después de la administración, como máximo 3 días después de la administración, como máximo 4 días después de la administración, como máximo 5 días después de la administración, o como máximo 6 días después de la administración.
Los aspectos de la presente descripción incluyen, en parte, la administración de un agonista de RXR o un agonista de RXR en combinación con una hormona tiroidea, tal como la tiroxina. Como se usa en la presente descripción, el término "administrar" significa cualquier mecanismo de suministro que proporciona un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción a un individuo que potencialmente da como resultado un resultado clínico, terapéutico o experimentalmente beneficioso.
La administración de un agonista de RXR, en combinación con una hormona tiroidea, descrita en la presente descripción puede incluir individualmente una variedad de enfoques enterales o parenterales que incluyen, sin limitación, la administración oral en cualquier forma aceptable, tales como comprimidos, líquidos, cápsulas, polvos o similares; la administración tópica en cualquier forma aceptable, tales como gotas, aerosol, cremas, geles o ungüentos; administración bucal, nasal y/o por inhalación en cualquier forma aceptable; la administración rectal en cualquier forma aceptable; la administración vaginal en cualquier forma aceptable; la administración intravascular en cualquier forma aceptable, tal como inyección intravenosa rápida, infusión intravenosa, inyección intraarterial rápida, infusión intraarterial e instilación de catéter en la vasculatura; administración peri e intratisular en cualquier forma aceptable, tal como inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección subcutánea, infusión subcutánea, inyección intraocular, inyección retiniana, o inyección subretiniana o inyección epidural; administración intravesicular en cualquier forma aceptable, tal como instilación de catéter; y mediante un dispositivo de colocación, tal como un implante, una endoprótesis, un parche, una pastilla, un catéter, una bomba osmótica, un supositorio, un sistema de suministro bioerosionable, un sistema de suministro no bioerosionable u otro sistema implantado de liberación prolongada o lenta. Un listado de polímeros biodegradables ilustrativo y métodos de uso se describen, por ejemplo, en Handbook of Biodegradable Polymers (Abraham J. Domb y otros, eds., Overseas Publishers Association, 1997). Un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción puede administrarse a un mamífero mediante el uso de una variedad de vías. Las vías de administración adecuadas para tratar un trastorno muscular como se describe en la presente descripción incluyen tanto la administración local como la sistémica. La administración local da como resultado un suministro significativamente mayor de un compuesto, una composición o una combinación a una ubicación específica en comparación con todo el cuerpo del mamífero, mientras que la administración sistémica da como resultado el suministro de un compuesto, una composición o una combinación a esencialmente todo el cuerpo del individuo.
La vía real de administración de un compuesto, una composición o una combinación descrita en el presente puede determinarla un experto en la técnica teniendo en cuenta factores que incluyen, sin limitación, la duración del tratamiento deseado, el grado de alivio deseado, la duración del alivio deseado, el compuesto, composición o combinación particular, la velocidad de excreción del compuesto, composición o combinación usada, la farmacodinámica del compuesto, composición o combinación usada, la naturaleza de los otros compuestos a incluir en la composición o combinación, la vía particular de administración, las características, antecedentes y factores de riesgo particulares del individuo, tales como edad, peso, salud general y similares, la respuesta del individuo al tratamiento, o cualquier combinación de este. Una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica que considera todos los criterios y utiliza su mejor juicio en nombre del individuo.
En una modalidad, un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción se administra sistémicamente a un mamífero. En otra modalidad, un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción se administra localmente a un mamífero. En un aspecto de esta modalidad, un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción se administra en el sitio de un trastorno muscular en el mamífero.
En otras modalidades, los agonistas de RXR pueden administrarse por vía oral, bucal, nasal y/o por inhalación, por vía intravascular, intravenosa, por inyección intraperitoneal, por inyección intramuscular, subcutánea, intraocular, por inyección epidural o por administración intravesicular; y la tiroxina puede administrarse por vía oral o subcutánea o por otra vía. Los agonistas de RXR y la hormona tiroidea no necesitan administrarse por la misma vía o en el mismo horario de administración.
Los aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de RXR en combinación con una hormona tiroidea. Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" es sinónimo de "dosis terapéuticamente eficaz" y cuando se usa en referencia al tratamiento de un trastorno muscular significa una dosis de un compuesto, una composición o una combinación necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado e incluye una dosis suficiente para reducir la carga tumoral o lograr la remisión clínica de un paciente.
Además, cuando se usa la administración repetida de un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción, la cantidad de efecto real del compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción dependerá además de factores, que incluyen, sin limitación, la frecuencia de administración, la semivida del compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción. Un experto en la técnica conoce que una cantidad eficaz de un compuesto o una composición descrita en la presente descripción puede extrapolarse a partir de ensayos in vitro y estudios de administración in vivo mediante el uso de modelos animales antes de la administración a seres humanos. Se esperan amplias variaciones en la cantidad eficaz necesaria en vista de las diferentes eficiencias de las diversas vías de administración. Por ejemplo, generalmente se esperaría que la administración oral requiera niveles de dosificación mayores que la administración por inyección intravenosa o intravítrea. Las variaciones en estos niveles de dosificación pueden ajustarse mediante el uso de rutinas empíricas estándar de optimización, que conoce bien un experto en la técnica. Los patrones y niveles de dosificación terapéuticamente eficaces precisos los determina preferentemente el médico clínico en consideración de los factores identificados anteriormente.
Como un ejemplo no limitante de la invención, cuando se administra un agonista de RXR descrito en la presente descripción a un mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz generalmente puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día. En aspectos de esta modalidad, una cantidad eficaz de un compuesto o una composición descrita en la presente descripción puede ser de aproximadamente 0,01 mg/día a aproximadamente 0,1 mg/día, de aproximadamente 0,03 mg/día a aproximadamente 3,0 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 3,0 mg/día, de aproximadamente 0,3 mg/día a aproximadamente 3,0 mg/día, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 3 mg/día, de aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 30 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 30 mg /día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, de aproximadamente 1000 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, o de aproximadamente 1 mg/día, a aproximadamente 20 mg/día. En aún otros aspectos de esta modalidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición descrita en la presente descripción puede ser de al menos 0,001 mg/kg/día, al menos 0,01 mg/día, al menos 0,1 mg/día, al menos 1,0 mg/día, al menos 3,0 mg/día, al menos 10 mg/día, al menos 30 mg/día, al menos 100 mg/día, al menos 300 mg/día, o al menos 1000 mg/día. En aún otros aspectos de esta modalidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición descrita en la presente descripción puede ser como máximo 0,001 mg/día, como máximo 0,01 mg/día, como máximo 0,1 mg/día, como máximo 1,0 mg/día, como máximo 3,0 mg/día, como máximo 10 mg/día, como máximo 30 mg/día, como máximo 100 mg/día, como máximo 300 mg/día, como máximo 1000 mg/día, o como máximo 3000 mg/día.
Las dosis adecuadas de tiroxina son generalmente de aproximadamente 12,5 pg/día a aproximadamente 250 pg/día por vía oral inicialmente con un aumento en la dosis de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 25 pg en incrementos diarios cada 2-4 semanas según sea necesario. En otras modalidades, la dosis de tiroxina adecuada es de aproximadamente 5 pg/día a aproximadamente 225 pg/día, de aproximadamente 7,5 pg/día a aproximadamente 200 pg/día, de aproximadamente 10 pg/día a aproximadamente 175 pg/día, de aproximadamente 12,5 pg/día a aproximadamente 150 pg/día, de aproximadamente 15 pg/día a aproximadamente 125 pg/día, de aproximadamente 17,5 pg/día a aproximadamente 100 pg/día, de aproximadamente 20 pg/día a aproximadamente 100 pg/día, de aproximadamente 22,5 pg/día a aproximadamente 100 pg/día, de aproximadamente 25 pg/día a aproximadamente 100 pg/día, de aproximadamente 5 pg/día a aproximadamente 200 pg/día, de aproximadamente 5 pg/día a aproximadamente 100 pg/día, de aproximadamente 7,5 pg/día a aproximadamente 90 pg/día, de aproximadamente 10 pg/día a aproximadamente 80 pg/día, de aproximadamente 12,5 pg/día a aproximadamente 60 pg/día, o de aproximadamente 15 pg/día a aproximadamente 50 pg/día. Los incrementos en la dosis generalmente se hacen en incrementos de aproximadamente 5 pg/día, aproximadamente 7,5 pg/día, aproximadamente 10 pg/día, aproximadamente 12,5 pg/día, aproximadamente 15 pg/día, aproximadamente 20 pg/día o aproximadamente 25 pg/día. En ciertas modalidades, la dosis de hormona tiroidea adecuada es una dosis capaz de producir niveles séricos de T4 en el 50 % superior, el 60 % superior, el 70 % superior, el 80 % superior o el 90 % superior del intervalo normal para el laboratorio de pruebas. Como el intervalo normal de los niveles de T4 puede variar según el laboratorio de prueba, los niveles de T4 diana se basan en los intervalos normales determinados para cada laboratorio de prueba en particular.
La dosificación puede ser una sola dosis o acumulativa (dosificación en serie), y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un trastorno muscular puede comprender una administración única de una dosis eficaz de un compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción. Como ejemplo no limitante, una dosis eficaz de un compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción puede administrarse una vez a un mamífero como una sola inyección o depósito en o cerca del sitio que presenta un síntoma de un trastorno muscular o una sola administración oral del compuesto, composición o combinación. Alternativamente, el tratamiento de un trastorno muscular puede comprender múltiples administraciones de una dosis eficaz de un compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción durante un intervalo de períodos de tiempo, tales como diariamente, una vez cada pocos días, semanalmente, mensualmente o anualmente. Como ejemplo no limitante, un compuesto, una composición o una combinación descrita en la presente descripción puede administrarse una o dos veces por semana a un mamífero. El momento de la administración puede variar de un mamífero a otro, en dependencia de factores tales como la gravedad de los síntomas de un mamífero. Por ejemplo, una dosis eficaz de un compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción puede administrarse a un mamífero una vez al mes durante un período de tiempo indefinido, o hasta que el mamífero ya no necesite terapia. Un experto en la técnica reconocerá que el estado del mamífero puede controlarse durante el transcurso del tratamiento y que la cantidad eficaz de un compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción que se administra puede ajustarse en consecuencia.
En otras modalidades de la invención, el método puede incluir además medir la Cmáx del agonista de RXR del paciente y ajustar la dosis para mantener la Cmáx del paciente en un nivel óptimo.
En una modalidad, el agonista de RXR es ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico o sus sales o ésteres. En otra modalidad, el agonista de RXR es TARGRETIN® o sus sales o ésteres. En otra modalidad, el agonista de RXR puede ser LG268 (LG100268, LGD268, ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil]piridin-5-carboxílico), o sus sales o ésteres.
En algunas modalidades de la invención, el método incluye además tratar al paciente con uno o más agentes reductores de triglicéridos.
Los ejemplos no limitantes de un trastorno muscular que puede tratarse mediante el uso de un compuesto, composición o combinación descrita en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, deficiencia de maltasa ácida, atonía, atrofia, ataxia, distrofia muscular de Becker (BMD), isquemia del músculo cardíaco, infarto del músculo cardíaco, una miocardiopatía, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa, enfermedad del núcleo central (CCD), miopatía centronuclear (miotubular), parálisis cerebral, síndromes compartimentales, canalopatías, distrofia muscular congénita (CMD), miopatía por corticosteroides, calambres, dermatomiositis, distrofia muscular distal, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofinopatías, distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD), distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), fibromialgia, fibrositis, distrofia muscular de la cintura escapular (LGMD), síndrome de McArdle, distrofia muscular, fatiga muscular, miastenia gravis, síndrome de dolor miofascial, miopatía, miotonía, distrofia muscular miotónica (DM, tipo 1 o 2; enfermedad de Steinert), miopatía nemalínica, distrofia muscular oculofaríngea (OCM), mioglobinuria, paramiotonía congénita (enfermedad de Eulenberg), polimiositis, rabdomiolisis, sarcoglicanopatías o espasmos. En algunas modalidades, la miopatía es dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión o polimiositis. En ciertas modalidades, el trastorno muscular se debe a cánceres, VIH/SIDA, EPOC, uso crónico de esteroides, fibromialgia o miopatías del músculo esquelético. En otras modalidades, la combinación de rexinoides y hormonas tiroideas es beneficiosa tras efectuar la protección o regeneración del músculo cardíaco in vivo o in vitro para la implantación posterior de miocitos en el músculo cardíaco dañado.
Además, en la presente descripción se proporciona una composición para su uso en un método para tratar un trastorno muscular, el método comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico, y una cantidad terapéuticamente aceptable de tiroxina; y en donde la administración de la combinación reduce la gravedad del trastorno muscular en el individuo tras ralentizar o detener la progresión, o inducir o acelerar la reparación o regeneración del músculo o músculos afectados.
Los ejemplos no limitantes de un síntoma mejorado o reducido mediante un método para tratar un trastorno muscular descrito en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, debilidad, fatiga, rigidez, dolor, calambres, ataxia, pérdida de masa muscular, intolerancia al ejercicio, eritema facial, malestar general, deficiencias del metabolismo, disfagia, disfonía, exantema, hiperemia periungueal, telangiectasias, nódulos y calcificaciones subcutáneos, ulceraciones, lesiones y ptosis.
En algunas modalidades de la invención, el método puede usarse para tratar la distrofia muscular. La distrofia muscular es un grupo de enfermedades hereditarias con el deterioro y debilitamiento progresivo de los músculos del paciente y la pérdida de masa muscular. El diagnóstico de distrofia muscular se determina a través de un examen físico, evaluación del historial médico del paciente, análisis de sangre (pruebas de niveles de creatinina quinasa sérica, aldolasa sérica, aspartato aminotransferasa (AST), lactato deshidrogenasa (LDH) y mioglobina), biopsias musculares, evaluaciones de ejercicio, pruebas genéticas, neurológicas, cardíacas, pulmonares y de imágenes. En algunas modalidades de la invención, el método puede usarse para mejorar o reducir un síntoma de distrofia muscular. Los síntomas de la distrofia muscular pueden incluir, pero no se limitan a, desarrollo limitado o retrasado de las habilidades motoras, músculos débiles, calambres musculares, ptosis, disfagia, disfonía, problemas de visión y babeo. En otras modalidades, el método puede tratar o reducir las complicaciones asociadas con la distrofia muscular. Las complicaciones asociadas con la distrofia muscular pueden incluir, pero no se limitan a, miocardiopatía con insuficiencia cardíaca, cataratas, disminución del movimiento, depresión, insuficiencia pulmonar, contracturas, deterioro mental y escoliosis.
En algunas modalidades de la invención, el método puede reducir el nivel de aldolasa en suero del paciente. En otras modalidades, el método puede reducir el nivel de aldolasa del paciente entre aproximadamente 3,0 unidades Sibley-Lehninger/dl y aproximadamente 8,0 unidades Sibley-Lehninger/dl, o entre aproximadamente 3,0 unidades Sibley-Lehninger/dl y aproximadamente 9,0 unidades Sibley-Lehninger/ dl, o entre aproximadamente 20 mU/l y aproximadamente 60 mU/l.
En otras modalidades de la invención, el método puede reducir el nivel de creatinina sérica del paciente. En otras modalidades, el método puede reducir el nivel de creatinina sérica del paciente entre aproximadamente 5 IU/l y aproximadamente 100 IU/l para hombres y entre aproximadamente 10 IU/l y aproximadamente 70 IU/l para mujeres. En algunas modalidades de la invención, el método puede reducir el nivel de AST del paciente. En otras modalidades, el método puede reducir el nivel de AST del paciente entre aproximadamente 5 IU/l y aproximadamente 35 IU/l o entre aproximadamente 5 IU/l y aproximadamente 40 IU/l.
En algunas modalidades de la invención, el método puede reducir el nivel de LDH del paciente. En otras modalidades, el método puede reducir el nivel de LDH del paciente entre aproximadamente 290 U/l y aproximadamente 775 U/l para pacientes entre 0 días y aproximadamente 4 días; entre aproximadamente 545 U/l y aproximadamente 2000 U/l para pacientes entre aproximadamente 4 días y aproximadamente 10 días de edad; entre aproximadamente 180 U/l y aproximadamente 430 U/l para pacientes entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 24 meses de edad; entre aproximadamente 110 U/l y aproximadamente 295 U/l para pacientes de aproximadamente 24 meses a aproximadamente 12 años; entre aproximadamente 100 U/l y aproximadamente 190 U/l para pacientes de aproximadamente 12 años a aproximadamente 60 años; o entre aproximadamente 110 U/l y aproximadamente 210 U/l para pacientes de aproximadamente 60 años o mayores.
En algunas modalidades de la invención, el método puede reducir el nivel de mioglobina del paciente. En otras modalidades, el método puede reducir el nivel de mioglobina del paciente entre aproximadamente 0 ng/ml y aproximadamente 85 ng/ml.
En algunas modalidades de la invención, el método puede reducir los niveles de creatinina fosfoquinasa (CPK) del paciente. En algunas modalidades, el método puede reducir el nivel de CPK del paciente entre aproximadamente 22 U/l y aproximadamente 198 U/l.
En algunas modalidades de la invención, se mide la fracción de eyección ventricular. La fracción de eyección ventricular es un reflejo de la salud cardíaca y se determina mediante ecocardiografía, prueba de esfuerzo nuclear, tomografía computarizada, cateterismo cardíaco o ventriculografía con radionúclidos (o angiografía con radionúclidos; MUGA). En algunas modalidades, la fracción de eyección ventricular se normaliza entre 50 y 70 como resultado de los métodos descritos.
Un compuesto, composición o combinación de la invención como se describe en la presente descripción también puede administrarse a un mamífero en combinación con otros compuestos terapéuticos para aumentar el efecto terapéutico global del tratamiento. El uso de múltiples compuestos para tratar una indicación puede aumentar los efectos beneficiosos si bien reduce la presencia de efectos secundarios.
Los aspectos de la presente invención pueden además describirse como sigue:
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para facilitar una comprensión más completa de las modalidades representativas contempladas ahora. Estos ejemplos no deben interpretarse como limitantes de ninguna de las modalidades descritas en la presente descripción, que incluye las relacionadas con los métodos para tratar un trastorno muscular mediante el uso de un agonista de RXR descrito en la presente descripción, en combinación con una hormona tiroidea, los usos de un agonista de RXR descrito en la presente descripción y una hormona tiroidea para fabricar un medicamento para tratar un trastorno muscular.
Ejemplo 1
El agonista selectivo de RXR, IRX4204, ejerce sus efectos biológicos a través de la señalización de RXR
Para determinar si un agonista de RXR puede mediar sus efectos a través de homodímeros de receptores RXRa, homodímeros de receptores RXRp, homodímeros de receptores RXRy o cualquier combinación de estos, o los heterodímeros RAR/RXR correspondientes, se realizaron ensayos de transactivación mediada por receptores. Para los ensayos de transactivación que evalúan la señalización del homodímero RXR, las células CV-1 se transfectaron con 1) una construcción de expresión que incluye RXRa, RXRp o RXRy de longitud completa; y 2) una construcción informadora rCRBPII/RXRE-tk-Luc que incluye un elemento sensible a RXRE/DR1 específico del homodímero RXR unido a un gen de luciferasa. Para los ensayos de transactivación que evalúan la señalización del heterodímero RAR/RXR, se transfectaron células CV-1 con 1) una construcción de expresión que comprende una proteína de fusión que incluye un dominio de unión al ADN del receptor de estrógeno (ER) unido al dominio de unión al ligando de RARa, RARp o RARy y 2) una construcción informadora ERE-tk-Luc que incluye un elemento sensible al receptor de estrógenos vinculado a un gen de luciferasa. Las proteínas de fusión ER-RAR proporcionaron una lectura precisa solo del ER-RAR transfectado. Después de la transfección, las células CV-1 se trataron con el agonista de RXR IRX4204 a concentraciones crecientes durante 20 horas antes de medir la actividad de la luciferasa. La actividad de la luciferasa se expresa como por ciento de la actividad máxima obtenida mediante el uso del agonista de RXR IRX4204 1 mM para los RXR y el ácido todo-trans-retinoico (ATRA) 1 mM para los RAR (Tabla 1). Los datos son valores de media ± SE de cinco experimentos independientes.
Tabla 1 Potencialidades de los^ a onistas de RXR en la activación de RXR RAR
Figure imgf000015_0001
Estos resultados indican que el agonista de RXR IRX4204 activó los receptores de RXR con una potencia muy alta (EC5o < 0,5 nM) para los tres subtipos de RXR (Tabla 1). Por el contrario, la EC5o del agonista de RXR para RAR fue >1000 nM con una actividad mínima detectada a > 1 ^M. Esta diferencia representa una selectividad de > 2000 veces para RXR sobre RAR en ensayos de transactivación funcional. Además, estos datos demuestran que el agonista de RXR IRX4204 fue más de 1000 veces más potente en la activación de los receptores RXR en lugar de los receptores RAR. Estos resultados indican que los efectos biológicos de los agonistas selectivos como IRX4204 están mediados por una vía de señalización de RXR y no por una vía de señalización de RAR. Además, mediante el uso de construcciones indicadoras y receptoras apropiadas, se demostró que el agonista de RXR IRX4204 no transactiva los denominados "heterodímeros de Rx R permisivos" PPAR/RXR, FXR/RXR y LXR/RXR (Figuras 1A-C). En este sentido, el agonista de RXR IRX4204 es distinto de otros agonistas de RXR. Además, IRX4204 activa selectivamente el heterodímero permisivo Nurr1/RXR (Figura 1D). Por lo tanto, el agonista de RXR IRX4204 tiene un perfil único en el sentido de que activa selectivamente solo homodímeros de RXR y heterodímeros de Nurr1/RXR. Ejemplo 2
Afinidad de unión de los agonistas de RXR
Para determinar la afinidad de unión por un agonista de RXR, se realizaron ensayos de desplazamiento competitivo. Se expresaron RXRa, RXRp, RXRy, RARa, RARp o RARy en células SF21 mediante el uso de un sistema de expresión de baculovirus y se purificaron las proteínas resultantes. Para determinar la afinidad de unión de un agonista de RXR por un rXr , se incubaron por separado RXRa, RXRp y RXRy purificados con [3H]-9CRA 10 nM, y se determinó la afinidad de unión del agonista de RXR IRX4204 mediante el desplazamiento competitivo de [3H]-9CRA del receptor. Para determinar la afinidad de unión de un agonista de RXR por un RAR, se incubaron RARa, RARp y RARy purificados con [3H]-ATRA 5 nM y se determinó la afinidad de unión del agonista de RXR IRX4204 mediante el desplazamiento competitivo de [3H]-At RA del receptor. Los valores de Ki son valores de la media de al menos dos experimentos independientes (Tabla 2). Se indican los errores estándar (±) entre experimentos independientes.
Como se muestra en la Tabla 2, el agonista de RXR IRX4204 mostró una afinidad alta por RXRa, RXRp y RXRy con valores de Ki de 1,7, 16 y 43 nM, respectivamente. Por el contrario, el agonista de rXr IRX4204 se unía con muy baja afinidad a cada uno de los RAR (siendo los valores de Ki > 1000 nM). Estos datos indican que IRX4204 es altamente selectivo para los RXR en relación con los RAR.
Tabla 2. Afinidades de unión de a onistas de RXR
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 3
Agonista de RXR IRX4204 como activador selectivo de heterodímero permisivo Nurr1/RXR
Para determinar qué heterodímero RXR permisivo es activado por el agonista de RXR IRX4204, se llevaron a cabo ensayos de transactivación de receptores de la siguiente manera para PPARy/RXR, FXR/RXR, LXRa/RXR, LXRp/RXR y Nurr1/RXR. Para PPARy: se transfectaron células CV-1 con el gen informador 3x(rAOX/DR1)-tk-Luc y un vector de expresión para PPARy. Para FXR: se transfectaron células CV-1 con el gen informador 3x(IBABP/IRI)-tk-Luc y vectores para FXR y RXRa. Para LXR: las células CV-1 se transfectaron con el gen informador 3x(PLTP/LXRE)-tk-Luc con vectores para LXRa o LXRp. Para Nurr1: se transfectaron células COS7 con el gen informador 3xNBRE-tk-luc y Nurr-1 de longitud completa con o sin plásmido RXRa de longitud completa. A continuación, las células se trataron con vehículo o IRX4204 durante 20 horas. Los datos de luciferasa se normalizaron a la actividad de p-gal cotransfectada. La actividad de luciferasa se expresó como por ciento de la actividad máxima obtenida mediante el uso de agonistas específicos. Rosiglitazona (PPARy), GW4064 (FXR), T0901317 (LXR). Los datos indican que IRX4204 no activa FXR/RXR (Figura 2A), LXRa/RXR o LXRp/RXR (Figura 2B), o PPARy/RXR (Figura 2C). Por el contrario, IRX4204 activa potentemente (EC50<1nm) el heterodímero Nurr1/RXR (Figura 2D). Estos datos indican colectivamente que IRX4204 es un agonista de RXR único en el sentido de que activa selectivamente el heterodímero Nurr1/RXR pero no los heterodímeros PPARy/RXR, FXR/RXR o LXR/RXR.
Ejemplo 4
Efecto de los agonistas de RXR en la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de IRX4204 en la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) en oligodendrocitos. Las OPC se generaron a partir de un cultivo de neuroesferas de cerebros de ratón E14.5 PLP-EGFP (sobre fondo C57BL/6J). Las OPC aisladas se trataron con IRX4204 y/o T3 para evaluar la expresión de la proteína verde fluorescente (EGFP), que se correlaciona con la diferenciación de las OPC en oligodendrocitos. Las células que expresan EGFP se cuantificaron con el algoritmo de perfilado neuronal de Cellomics. El control positivo (T3) demostró diferenciación de OPC como se esperaba. Los resultados demuestran que IRX4204 promueve la diferenciación de OPC en oligodendrocitos, como lo demuestra el aumento en el número de células positivas para EGFP en comparación con el control negativo (DMSO). Todas las concentraciones probadas mostraron un aumento significativo en la diferenciación de OPC en oligodendrocitos (Figura 3). Sin embargo, la adición de T3 a los cultivos tratados con IRX4204 indujo niveles aún mayores de oligodendrocitos positivos para EGFP, lo que demuestra el beneficio significativo de la combinación de IRX4204 y la hormona tiroidea.
Las células que expresan EGFP en los controles y todos los compuestos se cuantificaron con el algoritmo de perfilado neuronal de Cellomics. El experimento fue exitoso como lo demuestra el aumento significativo en el % de células EGFP en el control positivo (T3; 8,5 %) en comparación con el control negativo (DMSO 2,3 %). IRX4204 promueve la diferenciación de OPC en oligodendrocitos, como lo demuestra el aumento dependiente de la dosis en el número de células positivas para EGFP en comparación con el control negativo (DMSO). IRX4204 no mostró ninguna diferencia en el número total de células y células picnóticas en comparación con los controles. Los resultados de este estudio demuestran que IRX4204 promueve la diferenciación de OPC. Los datos muestran un aumento dependiente de la dosis en el porcentaje de células EGFP en comparación con el control negativo. Estos datos indican que IRX4204 promueve el crecimiento de células formadoras de mielina en el cultivo celular.
Ejemplo 5
Diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de ratón
El propósito de este estudio fue evaluar los posibles efectos de IRX4204 en combinación con triyodotironina (T3), en la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos de ratón (OPC) en oligodendrocitos. Las OPC se derivaron de ratones que expresaban pIp-EGFP.
Los agentes terapéuticos se probaron en placas de 96 pocillos (6 pocillos por concentración). En cada placa se incluyeron controles negativos y positivos (DMSO u hormona tiroidea T3 10 ng/ml). Todos los medios contenían DMSO 0,1 %. Al final del tratamiento de 5 días, se tomaron imágenes de las células en Cellomics en dos canales y se usaron algoritmos para contar los núcleos y los oligodendrocitos positivos para EGFP.
La Figura 5A-C muestra respuestas a dosis claras en la producción de oligodendrocitos en respuesta a diferentes dosis de IRX4204 y T3. La producción de oligodendrocitos en respuesta a los tratamientos combinados de IRX4204 y T3 fue mayor que la del tratamiento individual solo en todas las condiciones. Esto sugiere un efecto aditivo, o potencialmente sinérgico, en la conducción de la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos entre IRX4204 y T3. Se obtuvieron resultados similares cuando las células se tiñeron con el anticuerpo MBP y se cuantificaron (datos no mostrados). Estos datos sugieren que una combinación de IRX4204 y T3 (o T4) será óptima en la remielinización.
Ejemplo 6
Evaluación del potencial neuroprotector de IRX4204 e IRX4204 tiroxina en un modelo murino de desmielinización no mediada por inmunidad.
El modelo de cuprizona modificado (cuprizona+rapamicina) facilita un análisis fiable, reproducible e inequívoco de la neurodegeneración causada por la desmielinización. La inmunotinción con SMI-32 permite la visualización y cuantificación de axones hinchados y seccionados (ovoides) en el cuerpo calloso y permite la evaluación del grado de degeneración axonal. Hubo cuatro grupos de ratones en el estudio: cuprizona rapamicina (CR) solo (n = 6), CR vehículos (n = 12), CR IRX4204 (n = 12) y CR IRX4204 tiroxina (n = 12). Las sustancias de ensayo se administraron simultáneamente con CR durante 6 semanas. IRX4204 se administró por vía oral una vez al día a 10 mg/kg de peso corporal. El tratamiento con tiroxina (T4) se inició un día después del inicio del tratamiento con IRX4204. La T4 se administró por vía subcutánea (SC) una vez al día a 20 ng/g de peso corporal. El grupo de CR vehículos recibió el vehículo de IRX4204 (oral) y el vehículo de T4 (SC). Todos los animales se sometieron a extracción de sangre terminal para determinar los niveles de T4 en plasma. Después del sacrificio, se determinó la densidad de ovoides positivos para SMI-32 por unidad de área para cada grupo. Cuanto mayor sea la densidad de ovoides positivos para SMI-32, mayor será el grado de degeneración axonal. Hubo una reducción del 13,3 % en ovoides positivos para SMI-32 en el grupo IRX4204 en relación con el grupo de vehículos, lo que indica cierta neuroprotección por IRX4204 solo. Sin embargo, el grupo de IRX4204 tiroxina produjo una reducción del 37,5 % en relación con el grupo de vehículos, lo que indica que la combinación de IRX4204 más tiroxina proporciona un grado de neuroprotección sustancial frente a la neurotoxicidad inducida por CR mediante la inhibición de la sección axonal en el cuerpo calloso (Figura 7).
Ejemplo 7
Efecto neuroprotector de IRX4204 en un modelo murino de desmielinización
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto neuroprotector de IRX4204 en un modelo murino de desmielinización no mediada por inmunidad.
En este estudio, se utilizó el modelo de desmielinización de 6 semanas para evaluar el potencial neuroprotector de IRX4204 después de un tratamiento simultáneo de 6 semanas durante la desmielinización. Un subgrupo de animales se trató con T4 junto con IRX4204. Los resultados de este estudio demuestran que IRX4204 promueve la neuroprotección sin reducir el grado de desmielinización en el cuerpo calloso.
Los animales (ratones macho C57BL/6J de 8 semanas) se sometieron a una dieta de cuprizona más inyecciones de rapamicina (CR) durante 6 semanas para inducir la desmielinización. Los animales se trataron con vehículo o IRX4204 (10 mg/kg, PO) o IRX4204+T4 (10 mg/kg, PO y 20 ng/g, SQ) diariamente durante las 6 semanas completas durante la desmielinización. Todos los animales se sacrificaron después de 6 semanas de recibir CR para evaluar la integridad axonal y la actividad de microglía/macrófagos en la sustancia blanca (cuerpo calloso, c C). Dos grupos (Vehículo e IRX4204+T4) se examinaron adicionalmente para determinar cualquier efecto protector sobre el grado de mielinización en el CC.
Hubo una reducción significativa en la sección axonal como se muestra por la disminución en el número de ovoides axonales positivos para SMI32 en los animales tratados con IRX4204+T4. Sin embargo, no hubo diferencia en la activación de microglía/macrófagos y el número de axones mielinizados en el CC entre los grupos de Vehículo e IRX4204+T4. Estos hallazgos respaldan una función neuroprotectora de IRX4204 mediada por un posible efecto directo sobre los axones desmielinizados.
Se incluyeron un total de 50 animales en el estudio, donde 43 animales recibieron CR durante 6 semanas para provocar desmielinización. Durante la desmielinización, un subconjunto (n = 7) de animales se mantuvo con una dieta normal para servir como controles sin tratamiento previo emparejados por edad. Los animales restantes recibieron IRX4204 (n=14) o vehículo (n=14) o IRX4204+T4 (n=15) durante 6 semanas simultáneamente con CR. No hubo mortalidad durante la fase de vida. Además, no se observaron problemas de salud durante la fase de tratamiento. Todos los animales estaban alerta y demostraron un comportamiento de aseo adecuado. El análisis ANOVA con comparación de grupos múltiples no mostró diferencias significativas en los pesos corporales terminales entre IRX4204 o grupos de vehículos.
Para evaluar los niveles de hormona tiroidea, se tomaron extracciones de sangre terminal para cuantificar los niveles de T4. Los animales tratados con IRX4204 solo mostraron una disminución aproximada del 50 % en los niveles de T4 en comparación con los animales controles de vehículo. El tratamiento exógeno con T4 corrigió los niveles de hormona tiroidea como se muestra por el aumento de los niveles de T4 en el grupo IRX4204+T4.
Las secciones flotantes del cerebro se inmunotiñeron con SMI-32 para visualizar y cuantificar los ovoides axonales en el CC. Los animales que se sometieron a tratamiento con CR mostraron un número significativamente mayor de ovoides axonales teñidos con SMI32 en el CC en comparación con los animales sin tratamiento previo. Hubo una disminución significativa en el número de ovoides axonales en animales tratados con IRX4204 y t4 en comparación con el Vehículo. IRX4204 solo mostró una tendencia hacia la disminución del número de ovoides axonales, pero no fue estadísticamente diferente del vehículo.
Las secciones de cerebro flotantes se inmunotiñeron con Iba-1 para visualizar y cuantificar microglía/macrófagos en CC. Los animales sometidos a tratamiento con CR y tratados con vehículo tuvieron un fuerte aumento en la tinción de Iba1 en el CC en comparación con los animales sin tratamiento previo. No hubo diferencia en los niveles de tinción de Iba1 en los animales tratados con IRX4204 o IRX4204+T4 en comparación con el vehículo.
Se usaron secciones semifinas (1 pm) de tejido del CC incluido en Epón de animales que recibieron CR y vehículo o IRX4204+T4 para visualizar y cuantificar el número y la densidad de axones mielinizados en el CC. Los animales que recibieron CR y vehículo demostraron una fuerte desmielinización del CC. No hubo diferencias significativas en el número y densidad de axones mielinizados en los animales tratados con IRX4204+T4 en comparación con el vehículo.
El tratamiento con IRX4204 solo sin T4 mostró una tendencia hacia la disminución de los ovoides axonales, pero estadísticamente no fue diferente del vehículo. Sin embargo, cuando los animales que recibieron IRX4204 recibieron suplementos de T4 exógena, hubo una disminución significativa en el número de ovoides axonales en comparación con el vehículo. Estos datos, junto con nuestros hallazgos in vivo anteriores, respaldan un efecto neuroprotector de IRX4204. Si bien hubo una disminución en los ovoides axonales, no hubo una diferencia significativa en la activación de microglias/macrófagos y la mielinización en el cuerpo calloso en los grupos de Vehículo e IRX4204+T4.
El hallazgo de que IRX4204 demostró un efecto neuroprotector solo en el grupo con T4 suplementario sugiere un efecto mejorado de la terapia combinada sobre IRX4204 solo.
La cuantificación de axones mielinizados en el cuerpo calloso muestra posibles respondedores y no respondedores. La Figura 9A-C muestra una alta correlación entre el número de ovoides axonales y axones mielinizados (es decir, los animales que tenían muy pocos ovoides tenían un número y una densidad muy altos de axones mielinizados en el cuerpo calloso).
Ejemplo 8
Efecto de IRX4204 en el modelo de enfermedad de Parkinson
El propósito de este estudio fue evaluar el tratamiento con IRX4204 para mejorar los déficits conductuales en el modelo de enfermedad de Parkinson (PD) inducida por 6-OHDA en ratas. El modelo de PD en ratas se produjo mediante una inyección en el cuerpo estriado unilateral de la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Esta inyección produce una pérdida de neuronas dopaminérgicas (DA) en el lado inyectado si bien se respetan las neuronas Da contralaterales. El diseño del estudio se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000019_0001
Se utilizó la colocación de la pata (prueba del cilindro) para evaluar el daño. Esta prueba evaluó el uso independiente de las extremidades anteriores de una rata para sostener el cuerpo contra las paredes de un recinto cilíndrico. La prueba aprovechó el impulso innato de los animales para explorar un entorno novedoso tras pararse sobre las extremidades posteriores e inclinarse hacia las paredes que los encerraban.
Para realizar esta prueba, las ratas se colocaron individualmente en un cilindro de vidrio (21 cm de diámetro, 34 cm de altura) y se registró la exploración de la pared durante 3 minutos. No se permitió la habituación al cilindro antes del registro.
El análisis estadístico se realizó como la relación entre las patas intactas y dañadas (relación R/L). La relación se expresó como los valores de la extremidad anterior derecha intacta ambas extremidades anteriores dividido por los valores de la extremidad anterior izquierda dañada ambas extremidades anteriores. Un valor menor de la relación significa una mayor curación del daño cerebral inducido por 6-OHDA.
Todos los animales tratados aumentaron de peso a lo largo del estudio. El peso corporal medio de los animales tratados con la sustancia de ensayo IRX4204 (TA1) con el vehículo de TA2 (grupo 2) o en combinación con tiroxina y triyodotironina (TA2; grupo 4) fue significativamente mayor que el grupo tratado con vehículo (Grupo 1) en los días 17 y 24 del estudio (157,17±2,93 % para el Grupo 2 y 157,61±3,54 % para el Grupo 4 vs. 142,62±2,93 % para el grupo Vehículo el día 24; p<0,05).
Todos los animales con una relación R/L >1,5 se incluyeron en el estudio (la relación entre las patas intactas (R) y dañadas (L) se expresó como los valores de la extremidad anterior derecha intacta ambas extremidades anteriores dividido por los valores de la extremidad anterior izquierda dañada ambas extremidades anteriores).
La colocación de la pata se midió antes de la inducción de la lesión (valor inicial) y nuevamente 3 días después de la inyección de 6-OHDa , que fue un día antes del tratamiento con IRX4204. Una vez a la semana durante tres semanas (días 10, 17 y 24 del estudio), se volvió a evaluar a los animales en cuanto a su rendimiento en la prueba de colocación de las patas.
Los animales se preseleccionaron sobre la base de la relación R/L en el día 3 del estudio, cuando la relación promedio entre el lado lesionado y el lado intacto aumentó en relación con los niveles iniciales (1,01 ± 0,01 antes de la cirugía vs. 6,49±0,59, 3 días después de la cirugía).
Como se muestra en la Figura 4, el tratamiento con IRX4204 (TA1) con el vehículo de TA2 (grupo 2) o en combinación con tiroxina y triyodotironina (TA2; grupo 4) redujo significativamente la relación R/L media calculada, en comparación con el grupo tratado con vehículo (grupo 1) el día 10 del estudio (2,76±0,57 para el Grupo 2 y 2,86±0,76 para el Grupo 4 vs. 6,33±1,41 para el grupo de Vehículos; p<0,05).
La relación media calculada fue menor en estos grupos en comparación con el grupo de vehículo también en los días 17 y 24 del estudio, sin embargo, esta relación no fue estadísticamente significativa.
El valor promedio de la relación se calculó a partir de los cuatro valores de los días 3, 10, 17 y 24. Los valores calculados para el grupo 2 y el grupo 4 son 3,79 y 3,14, respectivamente. Esto indica que el grupo 4 (IRX4204 en combinación con tiroxina y triyodotironina) es más eficaz que el grupo 2 (IRX4204) solo.
Ejemplo 9
Ensayo clínico en humanos para demostrar los efectos de IRX4204 en la enfermedad de Parkinson.
Se llevó a cabo un estudio clínico abierto, en un solo lugar, de sujetos con enfermedad de Parkinson temprana tratados con IRX4204 para determinar si la promesa preclínica de IRX4204 como agente modificador de la enfermedad para la PD se trasladará al escenario clínico tras el tratamiento de pacientes con PD temprana con IRX4204 según lo determinado por las mediciones y evaluaciones de seguridad de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS). Los cambios en las puntuaciones de la UPDRS se correlacionaron con los niveles circulantes de tiroxina.
Los objetivos de este estudio fueron caracterizar adicionalmente la seguridad y tolerabilidad de IRX4204 en pacientes tempranos, particularmente la reducción de los niveles de T4, y evaluar el efecto del tratamiento con IRX4204 en los síntomas motores de la PD medidos por la UPDRS.
Los criterios de valoración del estudio fueron (1) el cambio en las puntuaciones de las pruebas motoras desde el final del período de dosificación (día 17) y (2) los cambios en los niveles de T4.
Este fue un estudio abierto, en un solo lugar, diseñado para examinar la eficacia (reducción en las puntuaciones de la UPDRS) y la seguridad de 3 niveles de dosis de IRX4204 en cohortes de pacientes con PD temprana durante un período de aproximadamente dos semanas. En las tres cohortes, cada sujeto se presentó en el lugar de investigación clínica en al menos 3 ocasiones:
• Selección (Visita 1): Selección para determinar la elegibilidad (hasta 30 días antes de la visita inicial) • Período inicial (visita 2): El tratamiento con IRX4204 comenzó el día 1.
• Semana 2 (Visita 3): Los sujetos regresaron a la clínica aproximadamente 17 días después del inicio de IRX4204 para evaluaciones de seguridad y eficacia.
La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron a través de todas las visitas del estudio, que incluyó muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio, ECG, examen físico, examen neurológico y evaluaciones de eventos adversos. Para calificar para la participación en el estudio, los sujetos debían cumplir con los criterios siguientes: 40-80 años de edad, inclusive; tener un diagnóstico clínico de PD sobre la base de los Criterios del Banco de Cerebros del Reino Unido; el participante tiene un estadio de Hoehn y Yahr <3; el participante puede ser tratado con terapia sintomática de PD en una dosis estable durante al menos 30 días antes de la visita de selección. Los niveles de dosis de las terapias sintomáticas de la PD se mantendrán estables durante el estudio; debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado; las mujeres deben ser potencialmente no fértiles o deben estar dispuestas a evitar el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos aceptados médicamente durante 4 semanas antes y 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
Los sujetos que cumplieron cualquiera de los criterios siguientes no se incluyeron en el estudio: tiene cualquier forma de parkinsonismo que no sea la PD idiopática; estar experimentando actualmente fluctuaciones motoras (disminución del efecto del final de la dosis o discinesia) que reflejan etapas posteriores de la PD; tiene evidencia de demencia o disfunción cognitiva significativa; tiene un valor de laboratorio anormal clínicamente significativo y/o una enfermedad médica o psiquiátrica inestable clínicamente significativa; el sujeto tiene cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco; el sujeto tiene evidencia de enfermedad o trastorno gastrointestinal, cardiovascular, hepático, pulmonar u otro clínicamente significativo; embarazo o lactancia.
El centro clínico preparó el fármaco del estudio para su administración tras distribuir la dosis correcta (20 mg/día, 10 mg/día o 5 mg/día) de IRX4204 para cada sujeto. El día 1, los sujetos recibieron su primera dosis de IRX4204. Después del día 1, la dosificación del fármaco IRX4204 se realizó en casa todos los días. Los pacientes tomaron su dosis diaria de la medicación del estudio con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días, preferentemente entre las 8 y las 10 de la mañana. El día 1, los sujetos recibieron un suministro de IRX4204 para 15 días en una dosis diaria de 20 mg, 10 mg o 5 mg. Se reclutaron cinco sujetos para cada uno de los tres niveles de dosis. Los quince sujetos completaron 15 días de dosificación.
Todos los sujetos (n=52 en total, n=12-13 por nivel de dosis) completaron 15 días de dosificación y regresaron a la clínica al final de 2 semanas (día 15-17) para la determinación de la puntuación de la UPDRS y las evaluaciones de seguridad, que incluye la determinación de los niveles de tiroxina en plasma (T4). Los cambios porcentuales en las puntuaciones motoras totales, las puntuaciones de la UPDRS total y los valores de T4 en plasma se determinaron de acuerdo con lo siguiente.
V a l o r i n i c i a l ! v a l o r d e 2 s e m a n a s
Cambio porcentual = ---------------V--a ;lor im ;cUü -------------->; 100
Los cambios porcentuales promedio en las puntuaciones motoras totales y de la UPDRS total para los tres niveles de dosis se dan en la Tabla 4. Una puntuación negativa indica una mejora en la enfermedad según lo medido por la evaluación integral de la UPDRS. La mayor respuesta terapéutica al tratamiento con IRX4204 medida por la puntuación motora total (-31,4 %) se obtuvo con la dosis más baja de IRX4204 (5 mg/día). Sorprendentemente, hubo menos eficacia, medida por las puntuaciones motoras totales, en cada una de las dosis superiores, 10 mg/día (11,7 %) y 20 mg/día (-14,5 %). Se obtuvieron resultados similares cuando se consideraron las puntuaciones totales de la UPDRS. La mejor respuesta terapéutica se obtuvo con la cohorte de 5 mg/día (-18,7%). Cada una de las dosis superiores, 10 mg/día y 20 mg/día, fueron progresivamente menos eficaces con cambios de la UPDRS total de -13,6 % y 6,6 %, respectivamente.
Tabla 4
Figure imgf000021_0001
Los cambios porcentuales promedio en los niveles de T4 en plasma para las tres cohortes se dan en la Tabla 5. La relación entre el nivel de dosis y el porcentaje de reducción de la tiroxina plasmática (T4) fue directa: cuanto mayor era la dosis de IRX4204, mayor era la disminución de los niveles de T4. La dosis de 20 mg/día de IRX4204 conduce a una anulación casi completa de la T4 plasmática (reducción del 98,8 %). Curiosamente, esta dosis alta de IRX4204 se asocia con la menor eficacia (solo una reducción del 6,6 % en las puntuaciones de la UPDRS total).
Tabla 5
Figure imgf000021_0002
Estos datos en un ensayo clínico en humanos indican claramente que la reducción en los niveles de hormona tiroidea tras la dosificación con IRX4204 afecta negativamente el beneficio terapéutico de IRX4204. Los datos del ensayo clínico muestran una relación inversa entre la supresión del eje tiroideo (manifestada por la supresión de TSH, la hormona estimulante de la tiroides) y la mejora clínica desde el valor inicial en las puntuaciones motoras totales y de la UPDRS.
Ejemplo 10
Comparación de bexaroteno, IRX4204 e IRX4204+tiroxina en la diferenciación celular
Para determinar y comparar la eficacia de bexaroteno, IRX4204 e IRX4204+tiroxina en la diferenciación de células madre, las células madre se exponen a concentraciones crecientes de cada compuesto. Las células pluripotentes P19 (ATCC) se cultivan en medio de cultivo y cuatro días después de la agregación se transfieren a placas de cultivo para su cultivo en cubreobjetos recubiertos de gelatina en presencia de concentraciones variables de bexaroteno, IRX4204, IRX4204+tiroxina, ácido retinoico o vehículo solo oscilando en concentraciones de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 pM en presencia de sulfóxido de dimetilo (DMSO) 1 %.
A continuación, las células fijadas en cubreobjetos se incuban con anticuerpos primarios para marcadores de músculo esquelético y después se marcan con anticuerpos secundarios. Se realiza un análisis microscópico y se cuantifica el número de miocitos esqueléticos. El tratamiento con IRX4204 o IRX4204+tiroxina muestra un mayor número de células diferenciadas miogénicamente en comparación con las células tratadas con ácido retinoico, bexaroteno o vehículo solo; el tratamiento con IRX4204 con hormona tiroidea muestra un mayor número de células diferenciadas miogénicamente en comparación con las células tratadas con IRX4204 solo.
Para probar la potencia de los RXR en la conversión miogénica de células madre embrionarias (ES), se forman cuerpos embrioides sin DMSO. Los cuerpos embrioides se tratan con ácido retinoico, bexaroteno, IRX4204, IRX4204+tiroxina o vehículo solo en concentraciones de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 pM y se siembran en cubreobjetos y se tiñen para marcadores musculoesqueléticos. Los mioblastos se examinan al microscopio y se cuenta el número de miocitos. Las células tratadas con IRX4204 o IRX4204+tiroxina son más potentes para aumentar la diferenciación que el tratamiento con ácido retinoico, bexaroteno o vehículo solo, e IRX4204+tiroxina es más potente para aumentar la diferenciación que IRX4204 solo.
Ejemplo 11
Comparación de IRX4204 e IRX4204+tiroxina en la diferenciación de mioblastos
Para determinar y comparar la eficacia de IRX4204 e IRX4204+tiroxina en la diferenciación de mioblastos, se cultivan mioblastos de músculo esquelético murino y mioblastos primarios. La diferenciación miogénica se inicia cuando las células tienen una confluencia de aproximadamente el 60-80 %, y las células se diferencian en tipos de células, como los miotubos.
Las células se tratan con tiroxina, IRX4204, IRX4204+tiroxina o vehículo solo en concentraciones que oscilan entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 1 pM. Las células tratadas con IRX4204 o IRX4204+tiroxina muestran un mayor número de microfibras en comparación con las células tratadas con tiroxina o vehículo solo, y las células tratadas con IRX4204+tiroxina muestran un mayor número de células diferenciadas que las células tratadas con IRX4204 solo. Por lo tanto, IRX4204+tiroxina es más eficaz en la diferenciación de mioblastos que el tratamiento con tiroxina o IRX4204 solo.
Ejemplo 12
Efectos del tratamiento con bexaroteno, IRX4204 o IRX4204+tiroxina sobre la hipertrofia cardíaca
Para determinar y comparar la eficacia de bexaroteno, IRX4204 e IRX4204+tiroxina en la hipertrofia cardiaca, cada compuesto se administra a ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y se controlan los efectos. Las ratas SHR y controles de cuatro semanas se aleatorizan y se ponen en grupos de 5-10 ratas/grupo. Cada grupo recibe de 10 mg a 100 mg/kg de bexaroteno, IRX4204, IRX4204a+tiroxina o vehículo solo. Se realizan ecocardiografías transtorácicas para determinar los pesos y medidas cardíacos.
Cuando los animales alcanzan las 12 semanas de edad, la masa cardíaca y el grosor de la pared cardíaca en los SHR aumentan significativamente en los animales tratados solo con vehículo y en comparación con los grupos controles. Los SHR tratados con bexaroteno, IRX4204 o IRX4204 tiroxina muestran una inhibición del aumento de la masa cardíaca y el grosor de la pared en comparación con los SHR tratados solo con vehículo. Los animales tratados con IRX4204 o IRX4204+tiroxina muestran una mayor inhibición del aumento de la masa cardíaca y del grosor de la pared en comparación con los animales tratados con bexaroteno, y los animales tratados con IRX4204+tiroxina muestran la mayor inhibición.
Los animales se sacrifican a las 16 semanas de edad para determinar la hipertrofia cardiaca. La hipertrofia está determinada por la relación entre el peso del ventrículo izquierdo y el peso corporal del animal. También se determina el área transversal de los miocitos. Aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 30 mg del ventrículo izquierdo del animal se homogeneizan y se someten a electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE) y análisis de inmunotransferencia.
Los SHR tratados con bexaroteno, IRX4204 o IRX4204 tiroxina muestran una relación significativamente menor entre el peso del ventrículo izquierdo y el peso corporal en comparación con los SHR tratados solo con vehículo. Los animales tratados con IRX4204 o IRX4204+tiroxina muestran una relación menor entre el peso del ventrículo izquierdo y el peso corporal en comparación con los animales tratados con bexaroteno, y los animales tratados con IRX4204+tiroxina muestran la relación más baja entre el peso del ventrículo izquierdo y el peso corporal.
Los SHR tratados con vehículo solo muestran un aumento significativo en el área transversal de los cardiomiocitos en comparación con los animales controles. Los animales tratados con IRX4204 o IRX4204+tiroxina muestran una mayor inhibición de los aumentos del área transversal de los cardiomiocitos que el tratamiento con bexaroteno, y los animales tratados con IRX4204+tiroxina muestran la mayor inhibición de los aumentos del área transversal de los cardiomiocitos. Además, en el análisis de inmunotransferencia, la expresión de RXRa en el tejido del músculo cardíaco aumenta más en los animales tratados con IRX4204 o IRX4204+tiroxina que con bexaroteno, y los animales tratados con IRX4204+tiroxina tienen una mayor regulación positiva de RXRa que con el tratamiento de IRX4204 solo.
Así, cada tratamiento con IRX4204 e IRX4204+tiroxina muestra una mayor eficacia en el tratamiento de la hipertrofia ventricular izquierda en ratas hipertensas que el tratamiento con bexaroteno.
Para finalizar, debe entenderse que aunque los aspectos de la presente invención se destacan tras hacer referencia a modalidades específicas, un experto en la técnica apreciará fácilmente que estas modalidades descritas son solo ilustrativas de los principios del objeto descrito en la presente descripción. Por lo tanto, debe entenderse que el objeto descrito no se limita de ninguna manera a una metodología, protocolo y/o reactivo particular, etcétera, descritos en la presente descripción. Como tal, pueden realizarse diversas modificaciones o cambios o configuraciones alternativas del objeto descrito de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción sin apartarse del espíritu de la presente invención. Por último, la terminología usada en la presente descripción tiene el propósito de describir modalidades particulares únicamente, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que se define únicamente por las reivindicaciones. En consecuencia, la presente invención no se limita precisamente a lo que se muestra y describe.
En la presente descripción se describen ciertas modalidades de la presente invención, que incluye el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones de estas modalidades descritas resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen dichas variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la presente invención se practique de cualquier otra forma distinta a la descrita específicamente en la presente descripción. En consecuencia, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del objeto mencionado en las reivindicaciones adjuntas según lo permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de las modalidades descritas anteriormente en todas sus variaciones posibles se abarca por la invención a menos que se indique de cualquier otra forma en la presente descripción o que el contexto lo contradiga claramente de cualquier otra forma.
Las agrupaciones de modalidades, elementos o etapas alternativos de la presente invención no deben interpretarse como limitaciones. Puede hacerse referencia a cada miembro del grupo y reivindicarlo individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo descritos en la presente descripción. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo pueden ser incluidos o eliminados de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce dicha inclusión o supresión, se considera que la descripción contiene el grupo modificado, se cumple así la descripción escrita de todos los grupos Markush usados en las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique de cualquier otra forma, todos los números que expresan una característica, artículo, cantidad, parámetro, propiedad, término, etcétera, usados en la presente descripción y reivindicaciones, deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Tal como se usa en el presente, el término " aproximadamente " significa que la característica, el artículo, la cantidad, el parámetro, la propiedad o el término así calificado abarca un intervalo de más o menos diez por ciento por encima y por debajo del valor de la característica, el artículo, la cantidad, el parámetro, propiedad o plazo establecidos. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la descripción y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada indicación numérica debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos informados y tras aplicar técnicas ordinarias de redondeo. A pesar de que los intervalos y valores numéricos que establecen el alcance amplio de la invención son aproximaciones, los intervalos y valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier intervalo o valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que necesariamente son el resultado de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas. La mención de intervalos numéricos de valores en la presente descripción se destina simplemente a servir como un método abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor numérico por separado que se encuentre dentro del intervalo. A menos que se indique de cualquier otra forma en la presente descripción, cada valor individual de un intervalo numérico se incorpora en la descripción como si se mencionara individualmente en la presente descripción.
Los términos "un", "una", "el/la" y referentes similares usados en el contexto de la descripción de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) deben interpretarse que abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique de cualquier otra forma en la presente descripción o el contexto lo contradiga claramente. Todos los métodos descritos en la presente descripción se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique de cualquier otra forma en la presente descripción o que el contexto lo contradiga claramente de cualquier otra forma. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente descripción se destina simplemente a explicar mejor la presente invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de cualquier otra forma. Ningún idioma en la presente descripción debe interpretarse como indicación de cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
Las modalidades específicas descritas en la presente descripción pueden estar además limitadas en las reivindicaciones que usan el lenguaje que consiste en o que consiste esencialmente en. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea como presentado o añadido por enmienda, el término de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados y aquellos que no afectan materialmente la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s). Las modalidades de la presente invención así reivindicadas se describen y habilitan inherente o expresamente en la presente descripción.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un agonista de RXR para su uso en combinación con una hormona tiroidea en un método para tratar un trastorno muscular, en donde el agonista de RXR tiene la estructura de la Fórmula II
Figure imgf000025_0001
en donde R es H o alquilo inferior de 1 a 6 carbonos;
en donde la administración del agonista de RXR y la hormona tiroidea trata el trastorno muscular en el individuo más eficazmente que el agonista de RXR o la hormona tiroidea sola.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista de RXR es un agonista de RXR selectivo que comprende el ácido 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico; o en donde el agonista de RXR es éster etílico 3,7-dimetil-6(S),7(S)-metano,7-[1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il]2(E),4(E) heptadienoico.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la hormona tiroidea es tiroxina.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista de RXR se administra de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día; o
en donde el agonista de RXR se administra de aproximadamente 0,03 mg/día a aproximadamente 3 mg/día, o de aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 30 mg/día; o
en donde el agonista de RXR se administra de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la tiroxina se administra de aproximadamente 12,
5 ^g/día a aproximadamente 250 ^g/día.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista de RXR se administra por administración nasal; o en donde tanto el agonista de RXR como la hormona tiroidea se administran por administración nasal; o en donde el agonista de RXR se administra por vía oral.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tanto el agonista de RXR como la hormona tiroidea se administran sustancialmente de forma simultánea; o en donde el agonista de RXR y la hormona tiroidea se administran en horarios diferentes.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la hormona tiroidea se administra por vía oral; o en donde la hormona tiroidea se administra por vía subcutánea.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno muscular se selecciona del grupo que consiste en deficiencia de maltasa ácida, atonía, atrofia, ataxia, distrofia muscular de Becker (BMD), isquemia del músculo cardíaco, infarto del músculo cardíaco, miocardiopatía, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa, enfermedad del núcleo central (CCD), miopatía centronuclear (miotubular), parálisis cerebral, síndromes compartimentales, canalopatías, distrofia muscular congénita (CMD), miopatía por corticosteroides, calambres, dermatomiositis, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofinopatías, distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD), distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), fibrositis, distrofia muscular de la cintura escapular (Lg Md), síndrome de McArdle, distrofia muscular, fatiga muscular, miastenia grave, síndrome de dolor miofascial, miopatía, miotonía, distrofia muscular miotónica tipo 1, distrofia muscular miotónica tipo 2, miopatía nemalínica, distrofia muscular oculofaríngea, fibromialgia, polimiositis, rabdomiolisis y espasmos.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la miopatía es dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión o polimiositis.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno muscular se debe a cáncer, VIH/SlDA, EpOc o uso crónico de esteroides.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la combinación de agonista de retinoide y hormona tiroidea es beneficiosa tras efectuar la protección o regeneración del músculo cardíaco in vivo.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la combinación de agonista de retinoide y hormona tiroidea es beneficiosa para el tratamiento de miocitos in vitro para la implantación posterior de miocitos en un sujeto para regenerar el músculo cardíaco.
ES16893790T 2016-03-10 2016-10-31 Tratamiento de trastornos musculares con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas Active ES2926961T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662306472P 2016-03-10 2016-03-10
PCT/US2016/059775 WO2017155578A1 (en) 2016-03-10 2016-10-31 Treatment of muscular disorders with combinations of rxr agonists and thyroid hormones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2926961T3 true ES2926961T3 (es) 2022-10-31

Family

ID=59790702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16893790T Active ES2926961T3 (es) 2016-03-10 2016-10-31 Tratamiento de trastornos musculares con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas

Country Status (16)

Country Link
US (2) US10835507B2 (es)
EP (1) EP3426303B1 (es)
JP (1) JP7169647B2 (es)
KR (1) KR20180121983A (es)
CN (1) CN109069645A (es)
AU (1) AU2016396659B2 (es)
CA (1) CA3016878C (es)
DK (1) DK3426303T3 (es)
ES (1) ES2926961T3 (es)
IL (1) IL261668B (es)
MX (1) MX2018010863A (es)
NZ (1) NZ745704A (es)
PL (1) PL3426303T3 (es)
SG (1) SG11201807250PA (es)
WO (1) WO2017155578A1 (es)
ZA (1) ZA201805940B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0616454A2 (pt) 2005-09-30 2011-06-21 Vitae Pharmaceuticals Inc métodos de tratamento de cáncer
US20130190395A1 (en) 2011-12-13 2013-07-25 Dartmouth College Autoimmune disorder treatment using rxr agonists
KR102489706B1 (ko) 2015-10-31 2023-01-17 아이오 테라퓨틱스, 인크. Rxr 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료
JP7169647B2 (ja) * 2016-03-10 2022-11-11 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｒｘｒアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせでの筋肉障害の治療
CA3016876C (en) 2016-03-10 2021-12-28 Io Therapeutics, Inc. Treatment of autoimmune diseases with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
AU2018335393A1 (en) * 2017-09-20 2020-04-02 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective RXR agonists
CA3082485A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Io Therapeutics, Inc. Compounds and synthetic methods for the preparation of retinoid x receptor-specific retinoids
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
US11896558B2 (en) 2021-12-07 2024-02-13 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist and taxanes in treating Her2+ cancers

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4756911A (en) 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5466861A (en) 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
EP0671005A1 (en) 1992-11-25 1995-09-13 La Jolla Cancer Research Foundation Rxr homodimer formation and bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression
KR0126300B1 (ko) 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5877207A (en) 1996-03-11 1999-03-02 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US20030219832A1 (en) 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
DE69726182T2 (de) 1996-12-11 2004-08-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Boston Methoden und pharmazeutische zusammenstellungen zur wachstumsverhinderung von tumorzellen enthaltend einen ppar-gamma agonisten und einen map kinase inhibitor
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6063768A (en) 1997-09-04 2000-05-16 First; Eric R. Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders
AU3595099A (en) 1998-05-11 1999-11-29 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO1999063980A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6147224A (en) 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6048873A (en) 1998-10-01 2000-04-11 Allergan Sales, Inc. Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US6776984B1 (en) 1999-08-20 2004-08-17 George R. Schwartz Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin
US6043381A (en) 1999-05-07 2000-03-28 Allergan Sales, Inc. Process for preparing substituted benzo[1,2-g]-chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives
WO2001007028A2 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Allergan Sales, Inc. The use of retinoid receptor antagonists in the treatment of prostate carcinoma
US6187750B1 (en) 1999-08-25 2001-02-13 Everyoung Technologies, Inc. Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis
AU7586600A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US6313168B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
TWI281911B (en) 2000-04-04 2007-06-01 Allergan Inc Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents
US20030077664A1 (en) 2001-04-18 2003-04-24 Yi Zhao Methods of screening for compounds that modulate hormone receptor activity
US20020193403A1 (en) 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
CA2449166A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Combination therapy using anti-egfr antibodies and anti-hormonal agents
JP2005511516A (ja) 2001-09-25 2005-04-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 選択的ｒｘｒリガンド
US6645526B2 (en) 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003078567A2 (en) 2002-03-18 2003-09-25 Gamida-Cell Ltd. Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells
US6720423B2 (en) 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
RU2004138294A (ru) 2002-06-04 2005-06-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, С.Н.С. (Fr) Новые лиганды, являющиеся ингибититорами рецепторов rar, способ их получения и их применение для лечения человека и в лечебной косметике
JP4275365B2 (ja) 2002-08-06 2009-06-10 三菱電機株式会社 複合形ガス絶縁開閉装置
US7105566B2 (en) 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
DE60312548T2 (de) 2002-11-18 2007-12-13 Galderma Research & Development, S.N.C. Neue liganden, die antagonisten der rar-rezeptoren sind, herstellungsverfahren für diese liganden und verwendung dieser liganden in der humanmedizin und in der kosmetik
US7019034B2 (en) 2003-01-28 2006-03-28 Allergan, Inc. Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
US6936636B2 (en) 2003-06-26 2005-08-30 Allergan, Inc. 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
AU2004263156B2 (en) 2003-08-07 2009-02-26 Allergan, Inc. Method for treating cachexia with retinoid ligands
US7785632B2 (en) * 2003-09-15 2010-08-31 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
WO2005046726A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Allergan, Inc. Combinations for inhibiting cell growth which contains an inhibitor of human ck1 alpha activity and a rxr agonist
AU2005209201B2 (en) 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
EP1799812A4 (en) 2004-09-16 2009-09-09 Gamida Cell Ltd EX VIVO CULTIVATION METHODS OF STEM CELLS AND PRECURSOR BY CO-CULTURE WITH MESENCHYMAL CELLS
US8105611B2 (en) 2005-06-17 2012-01-31 Allergan, Inc. Treatment of autoimmune disorder with a neurotoxin
EP1933825A2 (en) * 2005-08-18 2008-06-25 Merck and Co., Inc. Combination methods of saha and targretin for treating cancer
BRPI0616454A2 (pt) 2005-09-30 2011-06-21 Vitae Pharmaceuticals Inc métodos de tratamento de cáncer
JP2009513570A (ja) 2005-09-30 2009-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 異常脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病の処置のためのｒｘｒアゴニストとしての複素環式アミド誘導体
EP1937640A2 (en) 2005-09-30 2008-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,3,5-tetrahydro-cyclopental[c]quinolin-4-one derivatives as rxr agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes
US20070185055A1 (en) 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
CN101674842A (zh) 2007-03-02 2010-03-17 普瑞芬医药有限公司 治疗阿尔茨海默氏病和痴呆的组合物和方法
US20090136470A1 (en) 2007-06-13 2009-05-28 Hilde Cheroutre Regulatory t cells and methods of making and using same
US20110008437A1 (en) 2009-04-20 2011-01-13 Altman Gregory H Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof
US20100292281A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 The University Of Kentucky Research Foundation Treatment of mci and alzheimer's disease
US20100298434A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Claude Rouillard Neuroprotection and prevention of dopaminergic cell death by targeting nur77 translocation
JP2010280585A (ja) 2009-06-02 2010-12-16 Okayama Univ Ｒｘｒ作動性物質を有効成分とする鎮痛剤
EP2451455A4 (en) 2009-07-10 2013-01-16 Univ Case Western Reserve RXR AGONIST COMPOUNDS AND METHODS
WO2012125749A2 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Io Therapeutics, Inc. INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISORDER TREATMENT USING RARα SELECTIVE AGONISTS
EP2556827A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of neurodegenerative diseases
EP2766018A4 (en) 2011-10-13 2015-02-25 Univ Case Western Reserve RXR AGONIST COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
US20130190395A1 (en) * 2011-12-13 2013-07-25 Dartmouth College Autoimmune disorder treatment using rxr agonists
US10653650B2 (en) 2011-12-13 2020-05-19 Io Therapeutics, Inc. Treatment of diseases by concurrently eliciting remyelination effects and immunomodulatory effects using selective RXR agonists
US9446105B2 (en) 2013-03-15 2016-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β
WO2015059632A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of a neurodegenerative disease or disorder
EP3063267A4 (en) * 2013-10-29 2017-10-18 Vestion Inc. Cardiac neural crest cells and methods of use thereof
JP2018512396A (ja) 2015-03-09 2018-05-17 キングス・カレッジ・ロンドン Ｔｈ１応答を増強するためのｒａｒアルファアゴニストを用いた併用療法
EP3368081A4 (en) 2015-10-31 2019-06-19 IO Therapeutics, Inc. TREATMENT OF CANCER WITH COMBINATIONS OF RXR AGONISTS AND THYROID HORMONES
US20180318241A1 (en) 2015-10-31 2018-11-08 Io Therapeutics, Inc. Treatment of nervous system disorders using thyroid hormone neutral doses of rxr agonists
KR102489706B1 (ko) 2015-10-31 2023-01-17 아이오 테라퓨틱스, 인크. Rxr 아고니스트와 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 신경계 질환의 치료
CA3016876C (en) 2016-03-10 2021-12-28 Io Therapeutics, Inc. Treatment of autoimmune diseases with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
JP7169647B2 (ja) * 2016-03-10 2022-11-11 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｒｘｒアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせでの筋肉障害の治療
AU2018326617B2 (en) 2017-08-31 2022-12-01 Io Therapeutics, Inc. Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
AU2018335393A1 (en) 2017-09-20 2020-04-02 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective RXR agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA3016878C (en) 2024-02-27
IL261668B (en) 2022-05-01
JP2019511492A (ja) 2019-04-25
KR20180121983A (ko) 2018-11-09
US20190298678A1 (en) 2019-10-03
EP3426303A1 (en) 2019-01-16
EP3426303B1 (en) 2022-06-15
AU2016396659A1 (en) 2018-09-13
IL261668A (en) 2018-10-31
JP7169647B2 (ja) 2022-11-11
MX2018010863A (es) 2019-01-10
PL3426303T3 (pl) 2022-10-03
CA3016878A1 (en) 2017-09-14
CN109069645A (zh) 2018-12-21
EP3426303A4 (en) 2019-10-30
US20210077445A1 (en) 2021-03-18
SG11201807250PA (en) 2018-09-27
NZ745704A (en) 2019-04-26
AU2016396659B2 (en) 2019-02-14
US10835507B2 (en) 2020-11-17
ZA201805940B (en) 2019-07-31
DK3426303T3 (da) 2022-09-19
WO2017155578A1 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2926961T3 (es) Tratamiento de trastornos musculares con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas
ES2941769T3 (es) Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas
Turgeman et al. Prevention of muscle fibrosis and improvement in muscle performance in the mdx mouse by halofuginone
US20230126763A1 (en) Treatment of disease with esters of selective rxr agonists
ES2940239T3 (es) Tratamiento de enfermedades autoinmunitarias con combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas
Pozzi et al. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors 2/3
EP3368160B1 (en) Treatment of nervous system disorders using thyroid hormone neutral doses of rxr agonists
Nicks et al. Rapamycin improves peripheral nerve myelination while it fails to benefit neuromuscular performance in neuropathic mice
US20170151242A1 (en) Composition and method for treating or preventing skeletal muscle fibrosis
AU2013270622B2 (en) Composition and method for treating or preventing skeletal muscle fibrosis
AU2018202423A1 (en) Composition and method for treating or preventing skeletal muscle fibrosis