CN109069645A - 用rxr激动剂与甲状腺激素的组合的肌肉疾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用RXR激动剂和甲状腺激素的组合来治疗肌肉疾病的方法。
Description
相关申请
本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请号为62/306472的优先权。该申请的全部内容通过引用结合在此。
技术领域
本公开涉及使用类视黄醇X受体(RXR)激动剂和甲状腺激素联合治疗肌肉疾病的方法。
背景技术
具有类视黄醇类生物活性的化合物是本领域熟知的,并且在许多美国专利中有所描述,包括但不限于,美国专利申请5466861;5675033和5917082,所有这些都通过引用结合到本文中。rexinoids(RXRs的激动剂)的临床前研究表明,调节与分化、抑制细胞生长、凋亡和转移相关的功能的类视黄醇X受体(RXR)的选择性激活可用于治疗与RXR相关的多种疾病。
治疗肌肉疾病的尝试取得了有限的成功。这部分是由于肌肉疾病的病因学是部分基于多种因素的复杂响应,包括但不限于,个体的基因构成、免疫功能障碍、酶缺陷、内分泌功能障碍、新陈代谢异常、性别或激素状态、细菌或病毒感染、金属或化学毒素暴露、疫苗接种或免疫接种、压力、创伤和/或营养缺乏。因此,非常需要能够治疗或减轻与肌肉疾病相关的症状的化合物、组合物和方法。
有两种主要类型的介导维生素A衍生物在哺乳动物(和其他生物)中的作用的受体,视黄酸受体(RARs)和类视黄醇X受体(RXRs)。在每种类型中都有三种亚型,RAR家族的三种亚型为RARα、RARβ和RARγ,RXR家族的三种亚型为RXRα、RXRβ和RXRγ。这些受体类型在进化上是相关的,但在功能上是不同的。激活RARs的配体,称为类视黄醇,和激活RXRs的配体,称为rexinoids,引起完全不同的生物学效应。视黄酸(RA)是所有三种RARs的生理激素,已证明是胚胎发育过程中的重要调节因子。已证明RA可以增强小鼠胚胎干细胞(mESC)和p19胚胎癌(EC)细胞中的骨骼肌生成。在这些细胞类型中,RA通过与RARs结合到Pax3和Meox1调节区而起到增强Pax3和Meox1的表达的作用,Pax3和Meox1都是骨骼肌祖细胞的标记物。
RXR与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的结合已被证明可以允许细胞对脂肪酸分子作出反应。PPAR蛋白亚型包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,RXR可与每种亚型形成异源二聚体。PPARα调节脂质代谢并在肝脏、心脏、肌肉和肾脏中充分表达。PPARγ主要在巨噬细胞和脂肪细胞中表达,并调节脂肪细胞分化、脂质稳态和炎症。PPARβ/δ调节能量平衡以及脂质和葡萄糖代谢,是代谢综合症的潜在药物靶点。
虽然RA等RAR激动剂已用于治疗各种疾病,包括代谢疾病和癌症,但由于不期望的副作用和反治疗炎症效应,它们在临床实践中的用途受到限制。因此,需要促进肌肉功能的维持,但不具有与RAR泛激动剂如RA相关的任何促炎活性以及其他不期望的副作用的化合物和组合物。这些化合物作为免疫调节剂具有相当大的治疗价值。
发明内容
通过非选择性视黄酸X受体(RXR)激动剂激活视黄酸受体(RAR)降低了RXR激动剂在肌肉疾病中的功效。因此,RXR激动剂在肌肉疾病中的功效可以通过施用激活RXR但最小程度地或者根本不激活RAR剂量的RXR激动剂得到改善。现提出,当与甲状腺激素联合给药时,以仅仅特异性激活RXRs的剂量的RXR激动剂可以产生最佳的抗肌肉疾病活性。基于该提议,本文公开了一种治疗患有肌肉疾病的患者的新方法。
因此,本文公开了一种治疗肌肉疾病的方法,该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂和一种或多种甲状腺激素,其中,与单独施用RXR激动剂或甲状腺激素的治疗相比,施用RXR激动剂和甲状腺激素治疗个体肌肉疾病更有效。
在一个实施方式中,所述RXR激动剂具有式II所示的结构
其中,R是H或1-6个碳的低级烷基。在一些实施方式中,所述RXR激动剂是选择性RXR激动剂,其包括3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。在其他实施方式中,所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-yl]2(E),4(E)庚二烯酸乙酯。在其他实施方式中,所述RXR激动剂是贝沙罗汀。在另一些实施方式中,RXR激动剂是LG268。
在一些实施方式中,所述甲状腺激素是甲状腺素。
在一些实施方式中,所述RXR激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。在某些实施方式中,RXR激动剂的酯的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。在其他实施方式中,RXR激动剂的治疗有效量为约10mg/天至约1000mg/天,或1mg/天至20mg/天。在另一些实施方式中,甲状腺素的治疗有效量为约12.5μg/天至约250μg/天。
在一些实施方式中,RXR激动剂通过鼻腔给药来施用。在其他实施方式中,RXR激动剂和甲状腺素均通过鼻腔给药来施用。在其他实施方式中,RXR激动剂口服施用。在另一些实施方式中,甲状腺素口服施用。在又一些实施方式中,甲状腺素皮下施用。
在某些实施方式中,RXR激动剂和甲状腺素基本上同时施用。在其他实施方式中,RXR激动剂和甲状腺素在不同时间施用。
在一些实施方式中,该方法治疗选自由酸性麦芽糖酶缺乏症、张力缺乏、萎缩、共济失调、贝克尔肌营养不良症(BMD)、心肌缺血、心肌梗塞、心肌病、肉碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、中央轴空病(CCD)、中央核(肌管)肌病、脑性麻痹、筋膜间隔综合征、通道病、先天性肌营养不良(CMD)、皮质类固醇性肌病、痉挛、皮肌炎、远端型肌营养不良症、杜氏肌营养不良(DMD)、营养不良性疾病(dystrophinopathies)、Emery-Dreifuss肌营养不良症(EDMD)、面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)、纤维肌痛、纤维组织炎、肢体束带肌肉萎缩症(LGMD)、麦卡德尔综合征、肌肉萎缩症、肌肉疲劳、重症肌无力、肌筋膜疼痛综合征、肌病、肌强直、1型肌强直性肌营养不良症、2型肌强直性肌营养不良症、线状体肌病、眼咽肌营养不良(OCM)、肌红蛋白尿、先天性副肌强直(Eulenberg病)、多发性肌炎、横纹肌溶解症、肌聚糖病(sarcoglycanopathies)或肌痉挛组成的组的肌肉萎缩疾病。
在一些实施方式中,所述肌病是皮肌炎、包涵体肌炎或多发性肌炎。
在某些实施方式中,所述肌肉疾病是由癌症、HIV/AIDS、COPD、长期使用类固醇、纤维肌痛或骨骼肌肌病引起的。
在其他实施方式中,rexinoids和甲状腺激素的结合是有益的,其通过在体内或体外实现心肌保护或再生以便于随后将肌细胞植入受损心肌中。
本文还提供了一种治疗肌肉疾病的方法,该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和甲状腺素;并且,联合给药通过减慢或停止进展,或诱导或加速受影响的肌肉的修复或再生,相比单独的RXR激动剂或甲状腺素能更有效地降低了个体肌肉疾病的严重性。
附图说明
图1显示了使用反式激活测定从RXRα,RXRβ,RXRγ,RARα,RARβ和RARγ转录的RXR激动剂的活化。
图2A-D显示了IRX4204选择性地激活RXR-Nurr1异源二聚体。IRX4204(194204,式III)对法尼醇X受体FXR(图2A);对肝X受体LXRα和LXRβ(图2B);对过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ(图2C);对存在或不存在RXR的Nurr1受体(图2D)的反式激活测定。
图3显示了用IRX4204和甲状腺激素培养衍生自胚胎小鼠脑髓的少突胶质细胞前体细胞后绿色荧光蛋白(EGFP)阳性少突胶质细胞的百分比。
图4描绘了用本文所述的化合物和组合物治疗后的患有6-OHDA诱导的帕金森病的鼠的爪子放置行为的变化(*p<0.05相对于载体,使用单因素ANOVA然后进行Dunnett检验)。
图5描绘了用IRX4204、甲状腺激素和维生素D处理少突胶质细胞后EGFP+少突胶质细胞的百分比和倍数变化(*:P<0.05,对比DMSO对照的学生t检验;误差棒,SD)。
图6A-C描绘了IRX4204和甲状腺激素处理少突胶质细胞后EGFP+少突胶质细胞的百分比变化(图6A:10nM IRX4204;图6B:1nM IRX4204;图6C:0.1nM IRX4204)。***P<0.0001;**P<0.01。
图7描绘了接受载体、IRX4204或IRX4204和T4的动物中的末端循环血清T4水平(**P<0.005对比载体和年幼(naive)对照)。
图8描绘了接受载体、IRX4204或IRX4204和T4 6周的动物体内胼胝体中SMI32阳性卵形体(ovoids)的量(*P<0.05,vs Veh+Veh对照)。
图9A-C描绘了用本文所述的组合体内治疗后胼胝体的髓鞘形成的量,以及将数据分成潜在的应答者和非应答者(单向ANOVA与Tukey的多重比较,*P<0.05**P<0.01,****P<0.001)。图9A描绘了每CC单位的有髓鞘轴突;图9B描绘了有髓鞘轴突的密度(每10000μm2);图9C描绘了SM132+卵形体的密度(每250000μm2)。
具体实施方式
使用rexinoids的临床前研究表明,调节与分化、抑制细胞生长、凋亡和转移相关的功能的类视黄醇X受体(RXR)的选择性激活可用于治疗与RXR相关的多种疾病。
RARs和RXRs及其同源配体通过不同的机制起作用。RAR表示RARα、β和γ中的一种或多种。RXR通常表示RXRα、β和γ中的一种或多种。RAR生物标志物是独特的生物、生物化学或生物学衍生的指示物,其表示患者RAR活性。RAR生物标志物包括,但不限于,CYP26水平、CRBPI水平等及其组合。
RAR激活阈值是指(1)CYP26水平,其比基线高25%,和(2)CRBPI水平,其比基线高25%,中的一种或多种。RARs常常与RXRs形成异源二聚体,并且这些RAR/RXR异源二聚体与靶基因的启动子区域中的特定响应元件结合。RAR激动剂与异源二聚体的RAR受体的结合导致靶基因转录的激活,从而导致类视黄醇效应。另一方面,RXR激动剂不激活RAR/RXR异源二聚体。RXR异源二聚体复合物如RAR/RXR可称为非许可RXR异源二聚体,因为配体结合引起的转录激活仅发生在非RXR蛋白(例如RAR)上;由于在RXR上的配体结合导致转录激活不会发生。RXRs还与除RAR之外的核受体相互作用,并且RXR激动剂可通过与这种RXR/受体复合物结合而引发它的一些生物学作用。
这些RXR/受体复合物可称为许可RXR异源二聚体,因为配体结合引起的转录激活可发生在RXR、其他受体或两种受体上。许可RXR异源二聚体的实例包括,但不限于,过氧化物酶体增殖物激活受体/RXR(PPAR/RXR)、法呢基X受体/RXR(FXR/RXR)、核受体相关-1蛋白(Nurr1/RXR)和肝X受体/RXR(LXR/RXR)。或者,RXRs可以形成RXR/RXR同源二聚体,其可以被RXR激动剂激活从而引起rexinoid效应。此外,RXRs与除核受体之外的蛋白质相互作用,并且配体与这些蛋白质复合物内的RXR结合也可引起rexinoid效应。由于这些作用机制的差异,RXR激动剂和RAR激动剂引起不同的生物学结果,甚至在它们介导相似的生物学效应的情况下,它们通过不同的机制这样做。此外,类视黄醇的不希望的副作用,例如促炎反应或粘膜皮肤毒性,是由一种或多种RAR受体亚型的活化介导的。换句话说,通过RXR途径介导的生物效应不会诱导促炎反应,因此不会导致不希望的副作用。
因此,本说明书的各方面提供,部分地,RXR激动剂。如本文所用,术语“RXR激动剂”与“RXR选择性激动剂”的含义相同,是指以通过RXR响应元件引发基因转录的方式选择性地结合一种或多种RXR受体如RXRα、RXRβ或RXRγ的化合物。如本文所使用的,术语“选择性结合”,当指RXR激动剂时,其指的是RXR激动剂与指示靶向受体如RXRα、RXRβ或RXRγ的有差别的结合,这样RXR激动剂基本上不与非靶向受体如RARα、RARβ或RARγ结合。在一些实施方式中,该术语“RXR激动剂”包括RXR激动剂的酯。
在一个实施方式中,所述选择性RXR激动剂不以任何可感知的程度激活所述许可异源二聚体PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR。在另一个实施方式中,RXR激动剂激活所述许可异源二聚体Nurr1/RXR。这样的选择性RXR激动剂的一个实例是本文公开的3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸(IRX4204),其结构示于式III。在该实施方式的其他方面,RXR激动剂,以相对于针对非RXR受体的激动剂激活相同的许可异源二聚体的能力的1%或更低、2%或更低、3%或更低、4%或更低、5%或更低、6%或更低、7%或更低、8%或更低、9%或更低、10%或更低激活许可异源二聚体PPAR/RXR、FXR/RXR或LXR/RXR。激活PPAR/RXR、FXR/RXR或LXR/RXR中的一种或多种的RXR激动剂的实例包括LGD1069(贝沙罗汀)和LGD268。
与一些其他RXR配体一样,IRX4204不激活非许可异源二聚体,如RAR/RXR。然而,IRX4204的独特之处在于它可以特异性激活Nurr1/RXR异源二聚体并且不会激活其他许可RXR异源二聚体如PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR。其他RXR配体通常激活这些许可RXR异源二聚体。因此,不是所有RXR配体都能归属于一类。IRX4204属于一类独特的RXR配体,其选择性激活RXR同源二聚体以及许可RXR异源二聚体中的一种,即Nurr1/RXR异源二聚体。
特异性结合是RXR激动剂区分RXR受体和不含其结合位点的受体(例如RAR受体)的能力。
更具体地,本文公开了RXR激动剂的酯。可以是衍生自C1的羧酸的酯,或者可以衍生自分子另一部分上(例如在苯环上)的羧酸官能团的酯。尽管不是限制性的,但酯可以是烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有本领域技术人员通常理解的含义,并且是指直链、支链或环状烷基部分。C1-6烷基酯是特别有用的,其中酯的烷基部分具有1至6个碳原子并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及具有1-6个碳原子的组合等。
因此,本文公开了具有式I结构的RXR激动剂或其酯:
其中,R4是1-6个碳的低级烷基;B是-COOR8,其中R8是1-6个碳的低级烷基,并且环丙烷环的构型是顺式的,并且与环丙烷环连接的戊二烯酸或酯链中的双键的构型在每一个双键中是反式的。
在一个示例性实施方式中,RXR激动剂的酯是具有式II结构的化合物:
其中,R是1-6个碳的低级烷基。
在另一个示例性实施方式中,RXR激动剂可以是包括3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸(IRX4204)或其酯的选择性RXR激动剂,并具有式III的结构:
在某些实施方式中,RXR激动剂可以是贝沙罗汀(4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-6,7-二氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸,LGD1069,Mylan Pharmaceuticals公司)或其酯,具有式IV的结构:
在其他实施方式中,RXR激动剂可以是LG268(LG100268、LGD268、2-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-羧酸)或其酯,具有式V的结构:
RXR激动剂或其酯的药学上可接受的盐也可用于所公开的方法中。本文公开的化合物具有足够的酸性基团、足够的碱性基团或两种官能团,因此可以与多种有机或无机碱、无机和有机酸中的任何一种反应形成盐。
RXR激动剂或其酯的施用可导致血清甲状腺激素的抑制,并可能导致甲状腺机能减退和相关病症。在一些实施方式中,甲状腺激素可以与RXR激动剂或其酯联合使用。如本文所用,术语“甲状腺激素”是指甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。甲状腺素(甲状腺激素T4,左旋甲状腺素钠)是由甲状腺产生的酪氨酸基激素,主要负责调节代谢。甲状腺素是三碘甲状腺原氨酸(T3)的激素源。众所周知,RXR激动剂可抑制甲状腺功能。然而,用甲状腺激素补充RXR激动剂治疗尚未在治疗上用于增强RXR激动剂的效果。
本说明书的各方面提供了,部分地,包含RXR激动剂、或其酯或其他衍生物的组合物,以及包含RXR激动剂、或其酯或其他衍生物以及甲状腺激素的组合物。RXR激动剂的实例有IRX4204、贝沙罗汀和LG268。RXR激动剂的酯的实例有IRX4204乙酯(IRX4204EE)、贝沙罗汀的酯和LG268的酯。
本公开内容的方法的各方面,部分地,包括哺乳动物的治疗。哺乳动物包括人,人可以是患者。本公开的其他方面提供了,部分地,个体。个体包括哺乳动物和人,人可以是患者。
本文公开的RXR激动剂或其酯,或包含RXR激动剂或其酯的组合物,或RXR激动剂或其酯与甲状腺激素(例如甲状腺素)的组合通常作为药物组合物施用于个体。
药物组合物可以通过将治疗有效量的至少一种RXR激动剂(作为活性成分)与常规可接受的药物赋形剂组合,以及通过制备适于治疗用途的单位剂型来制得。如本文所用,术语“药物组合物”是指治疗有效浓度的活性化合物,例如本文公开的任何化合物。优选地,当施用给个体时,药物组合物不会产生不利的、过敏的或其他不良或不期望的反应。本文公开的药物组合物对医学和兽医应用有用。药物组合物可以单独施用给个体,或与其他补充活性化合物、药剂、药物或激素组合施用。药物组合物可以使用多种方法中的任何一种制备,包括但不限于常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋和冻干。药物组合物可以采用多种形式中的任何一种,包括但不限于无菌溶液、悬浮液、乳液、冻干物、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂或适于给药的任何其它剂型。
使用本文公开的方法生产的药物组合物可以是液体制剂、半固体制剂或固体制剂。本文公开的制剂可以以形成单相(例如但不限于油或固体)的方式制备。或者,本文公开的制剂可以以形成两相(例如乳液)的方式制备。本文公开的用于这种给药的药物组合物可以根据制备药物组合物领域已知的任何方法制备。
适用于非肠道注射或鼻喷雾的液体制剂可包含生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于再造成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适于鼻腔给药的制剂可包含生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液。合适的水性和非水性载体(carriers)、稀释剂、溶剂或载体(vehicles)的实例包括,但不限于,水、乙醇、多元醇(丙二醇,聚乙二醇(PEG)、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油或花生油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如,通过使用诸如卵磷脂的涂层,当为分散体的情况下,通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂,可以保持适当的流动性。
水性悬浮液可包括药学上可接受的赋形剂,例如但不限于a)悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;b)分散剂或润湿剂,如天然存在的磷脂或卵磷脂,或环氧烷与脂肪酸的缩合产物,例如但不限于聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物,例如但不限于十七烷基氧基乙醇,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如,但不限于,聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂、乙基-或正丙基-对羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂,例如但不限于,蔗糖,糖精或环己基氨基磺酸钠或钙。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉尘或雾,其可通过各种类型的计量的、剂量加压的气溶胶、喷雾器或吹入器产生。
适于局部给药的半固体制剂包括但不限于软膏、乳膏、油膏和凝胶。在这种固体制剂中,活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合,例如但不限于油脂和/或聚乙二醇。
适于口服给药的固体制剂包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体制剂中,活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合,例如但不限于,柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂,例如但不限于,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,(b)粘合剂,例如但不限于,羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,(c)保湿剂,例如但不限于甘油,(d)崩解剂,例如但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠,(e)溶液缓凝剂,例如但是不限于,石蜡,(f)吸收促进剂,例如但不限于季铵类化合物,(g)润湿剂,例如但不限于鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,(h)吸附剂,例如但不限于,高岭土和膨润土,和(i)润滑剂,例如但不限于滑石,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇,十二烷基硫酸钠或其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可包含缓冲剂。
在液体或半固体制剂中,RXR激动剂的浓度通常在50mg/mL至1000mg/ml之间。在该实施方式的一些方面,本文公开的治疗性化合物的治疗有效量可以为从约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1、000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL、约600mg/mL至约1000mg/mL或由这些值约束的任何其他范围。
在半固体和固体制剂中,RXR激动剂的量以质量计可以在约0.01%至约45%之间。在该实施例的一些方面,本文公开的治疗性化合物的量可以为以质量计0.1%至约45%、以质量计约0.1%至约40%、以质量计约0.1%至约35%、以质量计约0.1%至约30%、以质量计约0.1%至约25%、以质量计约0.1%至约20%、以质量计约0.1%至约15%、以质量计约0.1%至约10%、以质量计约0.1%至约5%、以质量计约1%至约45%、以质量计约1%至约40%、以质量计约1%至约35%、以质量计约1%至约30%、以质量计约1%至约25%、以质量计约1%至约20%、以质量计约1%至约15%、以质量计约1%至约10%、以质量计约1%至约5%、以质量计约5%至约45%、以质量计约5%至约40%、以质量计约5%至约35%、以质量计约5%至约30%、以质量计约5%至约25%、以质量计约5%至约20%、以质量计约5%至约15%、以质量计约5%至约10%、以质量计约10%至约45%、以质量计约10%至约40%、以质量计约10%至约35%、以质量计约10%至约30%、以质量计约10%至约25%、以质量计约10%至约20%、以质量计约10%至约15%、以质量计约15%至约45%、以质量计约15%至约40%、以质量计约15%至约35%、以质量计约15%至约30%、以质量计约15%至约25%、以质量计约15%至约20%、以质量计约20%至约45%、以质量计约20%至约40%、以质量计约20%至约35%、以质量计约20%至约30%、以质量计约20%至约25%、以质量计约25%至约45%、以质量计约25%至约40%、以质量计约25%至约35%、以质量计约25%至约30%,或由这些值约束的任何其他范围。
本文公开的药物组合物可任选地包括药学上可接受的载体,其有助于将活性化合物加工成药学上可接受的组合物。如本文所用,术语“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应或其他与合理的利益/风险比相称的问题并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用,术语“药理学上可接受的载体”与“药理学载体”的含义相同,并且是指在施用时基本上没有长期或永久有害作用的任何载体,并且包括诸如“药理学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂”的术语。这种载体通常与活性化合物混合或允许稀释或包封活性化合物,并且可以是固体、半固体或液体试剂。应当理解,活性化合物可以是可溶的,或者可以作为悬浮液在所需的载体或稀释剂中递送。
可以使用的多种药学上可接受的载体中的任何一种,包括但不限于,水性介质,例如水、盐水、甘氨酸、透明质酸等;固体载体如淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、碳酸镁等;溶剂;分散介质;涂层;抗菌和抗真菌剂;等渗和吸收延迟剂;或任何其他非活性成分。可依据给药方式选择药理学上可接受的载体。除非药理学上可接受的载体与活性化合物不相容,否则考虑其在药学上可接受的组合物中的用途。这种药物载体的具体用途的非限制性实例可以在Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(Howard C.Ansel et al.,eds.,Lippincott Williams&WilkinsPublishers,7th ed.1999);Remington:The Science and Practice of Pharmacy(AlfonsoR.Gennaro ed.,Lippincott,Williams&Wilkins,20th ed.2000);Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman et al.,eds.,McGraw-HillProfessional,10th ed.2001);和Handbook of Pharmaceutical Excipients(RaymondC.Rowe et al.,APhA Publications,4th edition 2003)中找到。这些方案是常规的,并且任何修改都在本领域技术人员和本文教导的范围内。
本文公开的药物组合物可任选地包括但不限于,其他药学上可接受的组分(或药物组分),包括但不限于,缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透度调节剂、生理学物质、药理学物质、膨胀剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。各种缓冲剂和用于调节pH的方式可用于制备本文公开的药物组合物,条件是所得制剂是药学上可接受的。这些缓冲液包括但不限于,乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、中性缓冲盐水和磷酸盐缓冲盐水。应当理解,根据需要,酸或碱可用于调节组合物的pH。
药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于,焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁羟甲苯。有用的防腐剂可包括但不限于,苯扎氯铵,氯丁醇,硫柳汞,醋酸苯汞,硝酸苯汞,稳定的氧氯化合物、亚氯酸钠和螯合剂,DTPA或DTPA-双酰胺,钙DTPA和CaNaDTPA-双酰胺。可用于药物组合物的张力调节剂可包括但不限于,盐,例如氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可以盐的形式提供,并且可以与许多酸(包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等)一起形成。盐相比相应的游离碱形式更容易溶解在水或其它质子溶剂中。应当理解,药理学领域中已知的这些和其他物质可包括在本文的有用的药物组合物中。
本文公开的化合物,例如RXR激动剂和甲状腺激素的组合,也可以掺入药物递送平台中,以便随时间的变化实现可控的化合物释放曲线。这种药物递送平台可包含分散在聚合物基质内的本文公开的组合,所述聚合物基质通常是可生物降解的、可生物侵蚀的和/或可生物再吸收的聚合物基质。如本文所用,术语“聚合物”是指具有直链、支链或星形结构的合成的均聚物或共聚物、天然存在的均聚物或共聚物,以及它们的人造改性或衍生物。共聚物可以以任何形式排列,例如无规、嵌段(block)、分段(segmented)、递变嵌段、接枝或三嵌段。聚合物通常是缩聚物。通过引入交联剂或改变侧基的疏水性,可以进一步改性聚合物以增强其机械或降解性能。如果是交联的,聚合物通常小于5%的交联,通常小于1%的交联。
合适的聚合物可包括但不限于,海藻酸盐、脂族聚酯、聚亚烷基草酸盐、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、聚羟基脂肪族羧酸、聚原酸酯、聚氧杂酯、多肽、聚磷腈、多糖和聚氨酯。聚合物通常包含至少约10%(w/w)、至少约20%(w/w)、至少约30%(w/w)、至少约40%(w/w)、至少约50%(w/w)、至少约60%(w/w)、至少约70%(w/w)、至少约80%(w/w)或至少约90%(w/w)的药物递送平台。可生物降解的、可生物侵蚀的和/或可生物再吸收的聚合物和用于制备药物递送平台的方法的实例描述在美国专利号4756911;5378475;7048946;和美国专利公开号2005/0181017;2005/0244464;2011/0008437中,由于它们公开了与药物递送相关的信息,它们中的每一个通过引用并入。
在该实施方式的各方面,构成基质的聚合物可以是多肽,例如但不限于丝素蛋白、角蛋白或胶原蛋白。在该实施方式的其他方面,构成基质的聚合物可以是多糖,例如但不限于纤维素,琼脂糖,弹性蛋白,壳聚糖,几丁质或粘多糖如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素或透明质酸。在该实施方式的另一些方面,构成基质的聚合物可以是聚酯,例如D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯以及它们的组合。
本领域普通技术人员理解,用于形成合适的所公开药物递送平台的合适聚合物的选择取决于多种因素。在选择合适的聚合物中比较相关的因素包括但不限于,聚合物与药物的相容性,期望的药物释放动力学,在植入部位平台的期望生物降解动力学,在植入部位平台的期望生物可蚀性动力学,植入部位平台期望的生物可吸收动力学,平台的体内机械性能,加工温度,平台的生物相容性和患者耐受性。其他的在某种程度上决定聚合物的体外和体内行为的相关因素包括化学组成、组分的空间分布、聚合物的分子量和结晶度。
药物递送平台可包括持续释放药物递送平台和延长释放药物递送平台。如本文所用,术语“持续释放”是指在约7天或更长时间内释放本文公开的化合物。如本文所用,术语“延长释放”是指在少于约7天的时间内释放本文公开的化合物。
在该实施方式的方面,持续释放药物递送平台可以在给药后约7天、给药后约15天、给药后约30天、给药后约45天、给药后约60天、给药后约75天或给药后约90天的时间段内,以大体上一级释放动力学释放本文公开的RXR激动剂,或RXR激动剂和甲状腺激素的组合。在该实施方式的其他方面,持续释放药物递送平台在给药后至少7天、给药后至少15天、给药后至少30天、给药后至少45天、给药后至少60天、给药后至少75天或给药后至少90天的时间内,以大体上一级释放动力学释放本文公开的化合物。
在该实施方式的方面,药物递送平台可以在给药后约1天、给药后约2天、给药后约3天、给药后约4天、给药后约5天或给药后约6天的时间内,以大体上一级释放动力学释放本文公开的RXR激动剂,或RXR激动剂和甲状腺激素的组合。在该实施方式的其他方面,药物递送平台在给药后最多1天、给药后最多2天、给药后最多3天、给药后最多4天、给药后最多5天或给药后最多6天的时间段内,以大体上一级释放动力学释放本文公开的化合物。
本公开内容的方面包括,部分地,施用RXR激动剂,或RXR激动剂与甲状腺激素如甲状腺素的组合。如本文所用,术语“施用”意指向个体提供本文公开的化合物、组合物或组合的任何递送机制,其可能导致临床、治疗或实验上有益的结果。
本文公开的RXR激动剂与甲状腺激素的联合施用可以单独包括各种肠内或肠胃外方法,包括但不限于,以任何可接受的形式口服给药,例如片剂、液体、胶囊、粉末等;以任何可接受的形式局部给药,如滴剂、喷雾剂、乳膏、凝胶或软膏;以任何可接受的形式口腔,鼻腔和/或吸入给药;以任何可接受的形式直肠给药;以任何可接受的形式阴道给药;以任何可接受的形式血管内给药,例如静脉推注、静脉内输注、动脉内推注、动脉内输注和导管灌注到脉管系统中;以任何可接受的形式组织周围和组织内给药,例如腹膜内注射、肌内注射、皮下注射、皮下注射、眼内注射、视网膜注射或视网膜下注射或硬膜外注射;以任何可接受的形式进行囊内给药,例如导管滴注;通过布置装置,例如植入物、支架、贴片、小丸、导管、渗透泵、栓剂、可生物侵蚀的递送系统、非生物可侵蚀的递送系统或另一种植入的延伸或缓慢释放系统。可生物降解的聚合物和使用方法的示例性列表描述于例如Handbook ofBiodegradable Polymers(Abraham J.Domb et al.,eds.,Overseas PublishersAssociation,1997)中。
可以使用多种途径将本文公开的化合物、组合物或组合施用于哺乳动物。适用于治疗本文公开的肌肉疾病的给药途径包括局部和全身给药。局部给药会使得化合物、组合物或组合在哺乳动物的特定位置相比整个身体来讲具有显著更多的递送,而全身给药会使得化合物、组合物或组合的基本上递送个体的整个身体。
本领域普通技术人员通过考虑因素来确定本文所用的化合物、组合物或组合的实际给药途径,所述因素包括但不限于期望治疗的持续时间,期望的缓解程度,期望的缓解持续时间,特定化合物、组合物或组合,所用的化合物、组合物或组合的排泄速率,所用的化合物、组合物或组合的药效学,组合物或组合中包含的其他化合物的性质,特定的给药途径,个体的特殊性、病史和危险因素(例如年龄、体重、一般健康状况等),个体对治疗的反应或它们的任意组合。因此,本领域普通技术人员考虑所有条件并利用其对个体的最佳判断,可以容易地确定本文公开的化合物、组合物或组合的有效剂量。
在一个实施方式中,将本文公开的化合物、组合物或组合全身施用于哺乳动物。在另一个实施方式中,将本文公开的化合物、组合物或组合局部施用于哺乳动物。在该实施方式的一个方面,将本文公开的化合物、组合物或组合施用于哺乳动物的肌肉疾病部位。
在其他实施方式中,RXR激动剂可以口服、口腔、鼻内和/或吸入给药,血管内、静脉内、腹膜内注射,肌肉内、皮下、眼内注射,硬膜外注射或通过囊内给药;甲状腺素可以口服或皮下给药或通过其他途径给药。RXR激动剂和甲状腺激素不需要通过相同的途径或在相同的给药时间给药。
本说明书的各方面,部分地,提供了治疗有效量的RXR激动剂与甲状腺激素的组合。如本文所用,术语“治疗有效量”与“治疗有效剂量”的含义相同,并且当用于治疗肌肉疾病时是指实现所需治疗效果所必需的化合物、组合物或组合的剂量,其包括足以减轻肿瘤负荷或使患者进入临床缓解期的剂量。
另外,在使用本文公开的化合物、组合物或组合的重复施用的情况下,本文公开的化合物、组合物或组合的实际有效量将进一步取决于因素,包括但不限于,给药的频率,本文公开的化合物、组合物或组合的半衰期。本领域普通技术人员了解,在施用于人之前,可以通过体外测定和使用动物模型体内施用研究外推本文公开的化合物或组合物的有效量。考虑到各种给药途径的不同效率,必需有效量的巨大的差异是预期之中的。例如,通常口服给药需要比通过静脉内或玻璃体内注射给药更高的剂量水平。可以使用本领域普通技术人员公知的标准经验优化流程来调整这些剂量水平的变化。精确的治疗有效剂量水平和模式优选由主治医师考虑上述因素确定。
作为非限制性实例,当向哺乳动物施用本文公开的RXR激动剂时,治疗有效量通常可以为约0.001mg/天至约3000mg/天。在该实施方式的一些方面,本文公开的化合物或组合物的有效量可以为约0.01mg/天至约0.1mg/天、约0.03mg/天至约3.0mg/天、约0.1mg/天至约3.0mg/天、约0.3mg/天至约3.0mg/天、约1mg/天至约3mg/天、约3mg/天至约30mg/天、约10mg/天至约30mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约30mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1000mg/天、约100mg/天至约300mg/天、约1000mg/天至约3000mg/天、约1mg/天至约100mg/天,或约1mg/天至约20mg/天。在该实施方式的其他方面,本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以为至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/天、至少0.1mg/天、至少1.0mg/天、至少3.0mg/天、至少10mg/天、至少30mg/天、至少100mg/天、至少300mg/天或至少1000mg/天。在该实施方式的又一些方面,本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以为最多0.001mg/天、最多0.01mg/天、最多0.1mg/天、最多1.0mg/天、最多3.0mg/天、最多10mg/天、最多30mg/天、最多100mg/天、最多300mg/天、最多1000mg/天或最多3000mg/天。
合适的甲状腺素的剂量通常最初口服约12.5μg/day至约250μg/day,根据需要每2-4周以每天增加约12.5至约25μg的剂量增加。在其他实施方式中,合适的甲状腺素剂量为从约5μg/天至约225μg/天、从约7.5μg/天至约200μg/天、从约10μg/天至约175μg/天、从约12.5μg/天至约150μg/天、从约15μg/天至约125μg/天、从约17.5μg/天至约100μg/天、从约20μg/天至约100μg/天、从约22.5μg/天至约100μg/天、从约25μg/天至约100μg/天、从约5μg/天至约200μg/天、从约5μg/天至约100μg/天、从约7.5μg/天至约90μg/天、从约10μg/天至约80μg/天、从约12.5μg/天至约60μg/天或从约15μg/天至约50μg/天。剂量的增加通常以约5μg/天、约7.5μg/天、约10μg/天、约12.5μg/天、约15μg/天、约20μg/天或约25μg/天的增量进行。在某些实施方式中,为实验室测试,合适的甲状腺激素剂量是能够产生正常范围的前50%、前60%、前70%、前80%或前90%的T4血清水平的剂量。由于T4水平的正常范围可能因测试实验室而异,因此目标T4水平是依据每个特定测试实验室确定的正常范围。
给药可以是单剂量或累积的(连续给药),并且可由本领域技术人员很容易地确定。例如,肌肉疾病的治疗可包括一次性施用有效剂量的本文公开的化合物、组合物或组合。作为非限制性实例,本文公开的化合物、组合物或组合的有效剂量可以单一注射或沉积在显现肌肉疾病症状的位点或附近或单次口服施用所述化合物、组合物或组合的方式一次性施用于哺乳动物。或者,治疗肌肉疾病可包括在一段时间内,例如每天、每几天、每周、每月或每年进行多次施用有效剂量的本文公开的化合物、组合物或组合。作为非限制性实例,本文公开的化合物、组合物或组合可以每周一次或两次施用于哺乳动物。施用的时间因哺乳动物而异,取决于哺乳动物症状的严重程度等因素。例如,有效剂量的本文公开的化合物、组合物或组合可以每月一次施用给哺乳动物,持续无限期地或直到哺乳动物不再需要治疗为止。本领域普通技术人员了解,可以在整个治疗过程中监测哺乳动物的状况,并且可以相应地调整施用的本文公开的化合物、组合物或组合的有效量。
在其他实施方式中,该方法还进一步包括测量患者的RXR激动剂的Cmax并调整剂量以使患者的Cmax维持在最佳水平。
在一个实施方式中,所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢-萘-7-基]2(E),4(E)庚二稀酸或其盐或酯,在另一个实施方式中,所述RXR激动剂或其盐或酯。在另一个实施方式中,所述RXR激动剂可以是LG268(LG100268、LGD268、2-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-羧酸)或其盐或酯。
在一些实施方式中,该方法还进一步包括用一种或多种甘油三酯降低剂治疗患者。
可使用本文公开的化合物、组合物或组合治疗的肌肉疾病的非限制性实例包括但不限于,酸性麦芽糖酶缺乏症、无力、萎缩、运动失调、贝尔克肌营养不良症(BMD)、心肌缺血、心肌梗死、心肌病、肉碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、中央轴空病(CCD)、中央核(肌管)肌病、脑性麻痹、筋膜间隔综合征、通道病、先天性肌营养不良(CMD)、皮质类固醇性肌病、痉挛、皮肌炎、远端型肌营养不良症、杜氏肌营养不良(DMD)、营养不良性疾病(dystrophinopathies)、Emery-Dreifuss肌营养不良症(EDMD)、面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)、纤维肌痛、纤维组织炎、肢体束带肌肉萎缩症(LGMD)、麦卡德尔综合征、肌肉萎缩症、肌肉疲劳、重症肌无力、肌筋膜疼痛综合征、肌病、肌强直、肌强直性肌营养不良症(DM、1型或2型;Steinert病)、线状体肌病、眼咽肌营养不良症(OCM)、肌红蛋白尿、先天性副肌强直(Eulenberg病)、多发性肌炎、横纹肌溶解症、肌聚糖病(sarcoglycanopathies)或肌痉挛。在一些实施方式中,肌病是皮肌炎、包涵体肌炎或多发性肌炎。在某些实施方式中,肌肉疾病是由癌症、HIV/AIDS、COPD、长期使用类固醇、纤维肌痛或骨骼肌肌病引起的。
在其他实施方式中,rexinoids和甲状腺激素的组合是有益的,其通过在体内或体外实现心肌保护或再生以便于随后将肌细胞植入受损心肌中。
本文还提供了治疗肌肉疾病的方法,该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和治疗上可接受量的甲状腺素;并且,其中联合给药通过减慢或停止进展,或诱导或加速受影响的肌肉(muscle)或肌肉(muscles)的修复或再生降低了患者肌肉疾病的严重性。
通过本文公开的治疗肌肉疾病的方法得到改善或减轻的症状的非限制性实例包括但不限于,虚弱、疲劳、僵硬、疼痛、痉挛、运动失调、肌肉松弛、运动不耐受、面部红斑、萎靡、代谢紊乱、吞咽困难、脱语症、皮疹、甲周充血、毛细血管扩张、皮下结节和钙化、溃疡、病变和上睑下垂。
在一些实施方式中,该方法可用于治疗肌营养不良症。肌营养不良症是一组遗传性疾病,患者的肌肉逐渐恶化和减弱,肌肉质量下降。肌营养不良症通过健康检查、患者病史评估、血液检查(血清肌酐激酶水平、血清醛缩酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)和肌红蛋白)、肌肉活检、运动评估、遗传、神经、心脏、肺和成像测试进行诊断。
在一些实施方式中,该方法可用于改善或减轻肌营养不良症。肌营养不良症的症状包括,但不限于,运动技能发展限制或延迟、肌肉无力、肌肉痉挛、眼睑下垂、吞咽困难、脱语症、视力问题和流口水。在其他实施方式中,该方法可以治疗或减轻与肌营养不良相关的并发症。与肌营养不良症相关的并发症可包括但不限于,心力衰竭的心肌病、白内障、运动减少、抑郁、肺衰竭、挛缩、精神损伤和脊柱侧凸。
在一些实施方式中,该方法可以降低患者的血清醛缩酶水平。在其他实施方式中,该方法可以将患者的醛缩酶水平降低至约3.0Sibley-Lehninger单位/dL至约8.0Sibley-Lehninger单位/dL,或约3.0Sibley-Lehninger单位/dL至约9.0Sibley-Lehninger单位/dL,或约20mU/L至约60mU/L。
在其他实施方式中,该方法可以降低患者的血清肌酸酐水平。在其他实施方式中,该方法可以将患者的血清肌酸酐水平降低至约5IU/L至约100IU/L(男性),约10IU/L至约70IU/L(女性)。
在一些实施方式中,该方法可以降低患者的AST水平。在其他实施方式中,该方法可以将患者的AST水平降低至约5IU/L和约35IU/L之前,或约5IU/L和约40IU/L之间。
在一些实施方式中,该方法可以降低患者的LDH水平。在其他实施方式中,该方法可以将患者的LDH水平降低至约290U/L和约775U/L之间(约0天和约4天之间的患者);约545U/L和约2000U/L之间(约4天至约10天之间的患者);约180U/L和约430U/L之间(约10天至约24月之间的患者);约110U/L和约295U/L之间(在约24月至约12岁之间的患者);约100U/L和约190U/L之间(在约12岁至约60岁之间的患者);或约110U/L和约210U/L之间(60岁或更老的患者)。
在一些实施方式中,该方法可以降低患者的肌红蛋白水平。在其他实施方式中,该方法可以将患者的肌红蛋白水平降低至约0ng/mL至约85ng/mL之间。
在一些实施方式中,该方法可以降低患者的肌酸酐磷酸激酶(CPK)水平。在一些实施方式中,该方法可以将患者的CPK水平降低至约22U/L至约198U/L之间。
在一些实施方式中,测量心室射血分数。心室射血分数是心脏健康的反映,并且通过超声心动图、核应力测试、CAT扫描、心脏导管插入术或放射性核素心室造影术(或放射性核素血管造影术;MUGA)来确定。在一些实施方式中,作为所公开方法的结果,将心室射血分数归一化为50至70之间。
本文公开的化合物、组合物或组合还可以与其他治疗化合物组合施用于哺乳动物,以增加治疗的总体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果,同时减少副作用的存在。
本说明书的各方面还可以描述如下:
实施例
提供以下非限制性实施例仅用于说明目的,以便于更完整地理解目前考虑的代表性实施方式。这些实施例不应解释为限制本说明书中描述的任何实施方式,包括涉及使用本文公开的RXR激动剂,与甲状腺激素组合治疗肌肉疾病的方法,本文公开的RXR激动剂和甲状腺激素制备用于治疗肌肉疾病的药剂的用途。
实施例1
选择性RXR激动剂,IRX4204,通过RXR信号发挥其生物效应
为了确定RXR激动剂是否可以通过RXRα受体同源二聚体、RXRβ受体同源二聚体、RXRγ受体同源二聚体或其任何组合,或相应的RAR/RXR异源二聚体调节它的效果,进行了受体介导的反式激活测定。对于评估RXR同源二聚体信号的反式激活试验,将CV-1细胞用1)包含全长RXRα、RXRβ或RXRγ的表达载体;和2)包括与荧光霉素基因相连的RXR同源二聚体-特异性RXRE/DR1响应元素的rCRBPII/RXRE-tk-Luc报告构建体来转染。对于评估RAR/RXR异源二聚体信号的反式激活试验,将CV-1细胞用1)包括含有与RARα、RARβ或RARγ配体结合域相连的雌性激素受体(ER)DNA结合域的融合蛋白的表达载体和2)包括与荧光素酶基因相连的雌激素受体响应元素的ERE-tk-Luc报告构建体来转染。ER-RAR融合蛋白仅提供转染的ER-RAR的准确读数。转染后,将CV-1细胞用递增浓度的RXR激动剂IRX4204处理20小时,然后测试荧光素酶活性。荧光素酶活性表示为使用1μM RXR激动剂IRX4204(RXRs)和1μM全反式视黄酸(ATRA)(RARs)获得的最大活性的百分比(表1)。数据是源自5个独立实验的平均值±SE。
表1 RXR激动剂激活RXR和RAR的能力
这些结果表明RXR激动剂IRX4204激活RXR受体,并且对所有三种RXR亚型均具有非常高的效力(EC50<0.5nM)(表1)。相比之下,RXR激动剂对RARs的EC50>1000nM,在≥1μM时检测到最小活性。这种差异表明,在功能性反式激活测定中,RXRs比RARs的选择性高>2000倍。此外,这些数据表明RXR激动剂IRX4204在激活RXR受体方面的效力超过RAR受体1000倍。这些结果表明选择性激动剂如IRX4204的生物学效应是通过RXR信号传导途径介导的,而不是通过RAR信号传导途径介导的。此外,通过使用合适的受体和报告构建体,显示RXR激动剂IRX4204没有对所谓的“许可RXR异源二聚体”PPAR/RXR、FXR/RXR和LXR/RXR反式激活(图1A-C)。在这方面,RXR激动剂IRX4204不同于其他RXR激动剂。另外,IRX4204选择性地激活Nurr1/RXR许可异源二聚体(图1D)。因此,RXR激动剂IRX4204具有独特性,因为它仅选择性地激活RXR同源二聚体和Nurr1/RXR异源二聚体。
实施例2
RXR激动剂的亲和力
为了确定RXR激动剂的亲和力,进行了竞争性置换测定。使用杆状病毒表达系统在SF21细胞中表达RXRα、RXRβ、RXRγ、RARα、RARβ或RARγ,并纯化得到的蛋白质。为了确定RXR激动剂对RXR的亲和力,纯化的RXRα、RXRβ、RXRγ和分别用10nM[3H]-9CRA孵育,RXR激动剂IRX4204的亲和力通过竞争性置换测定来自受体的[3H]-9CRA。为了确定RXR激动剂对RAR的亲和力,纯化的RARα、RARβ和RARγ用5nM[3H]-ATRA孵育,RXR激动剂IRX4204的亲和力通过竞争性置换测定来自受体的[3H]-ATRA。Ki值是至少两次独立实验的平均值(表2)。示出了独立实验中的标准误差(±)。
如表2所示,RXR激动剂IRX4204显示出对RXRα、RXRβ和RXRγ高亲和力,Ki值分别为1.7、16和43nM。相反,RXR激动剂IRX4204对每种RAR的亲和力都非常低(Ki值>1000nM)。这些数据表明相对于RARs,IRX420对RXRs具有高选择性。
表2 RXR激动剂的亲和力
实施例3 RXR激动剂IRX4204作为Nurr1/RXR许可异源二聚体的选择性激活剂
为了确定哪种许可RXR异源二聚体是被RXR激动剂IRX4204激活的,按照如下方法对PPARγ/RXR、FXR/RXR、LXRα/RXR、LXR/RXR和Nurr1/RXR进行受体反式激活测定。对于PPARγ:用3x(rAOX/DR1)-tk-Luc报告基因和PPARγ表达载体转染CV-1细胞。对于FXR:用3x(IBABP/IRI)-tk-Luc报道基因和FXR和RXRα的载体转染CV-1细胞。对于LXR:用3x(PLTP/LXRE)-tk-Luc报告基因以及LXRα或LXRβ的载体转染CV-1细胞。对于Nurr1:用3xNBRE-tk-luc报告基因和具有或不具有全长RXRα质粒的全长Nurr-1转染COS7细胞。然后用载体或IRX4204处理细胞20小时。将荧光素酶数据归一化为共转染的β-gal活性。荧光素酶活性表示为使用特异性激动剂获得的最大活性的百分比。罗格列酮(PPARγ)、GW4064(FXR)、T0901317(LXR)。数据表明IRX4204不激活FXR/RXR(图2A),LXRα/RXR或LXRβ/RXR(图2B),或PPARγ/RXR(图2C)。相反,IRX4204有效激活(EC50<1nm)Nurr1/RXR异源二聚体(图2D)。这些数据共同表明IRX4204是一种独特的RXR激动剂,因为它选择性地激活Nurr1/RXR异源二聚体而不激活PPARγ/RXR,FXR/RXR或LXR/RXR异源二聚体。
实施例4
RXR激动剂对少突胶质细胞前体细胞分化的影响
该研究的目的是评估IRX4204对少突胶质细胞前体细胞(OPCs)分化为少突胶质细胞的影响。OPCs由E14.5PLP-EGFP(在C57BL/6J背景上)小鼠脑的神经球培养物产生。用IRX4204和/或T3处理分离的OPCs以评估绿色荧光蛋白(EGFP)的表达(其与OPCs分化为少突胶质细胞相关)。用细胞学神经分析算法(Cellomics Neuronal Profiling Algorithm)量化EGFP表达细胞。阳性(T3)对照证明了所预期的OPCs的分化。结果为,与阴性对照(DMSO)相比,EGFP阳性细胞数量的增加,表明IRX4204促进OPC分化为少突胶质细胞。所有测试浓度显示OPC分化成少突胶质细胞的显著增加(图3)。然而,向IRX4204处理的培养物中添加T3诱导甚至更高的EGFP+少突胶质细胞水平,证明了IRX4204和甲状腺激素组合的效果显著。
用细胞学神经分析算法(Cellomics Neuronal Profiling Algorithm)定量了对照组中和所有化合物中的EGFP表达细胞。该实验是成功的,如与阴性对照(DMSO2.3%)相比阳性对照中%EGFP细胞的显著增加(T3;8.5%)所证明的。IRX4204促进OPC分化成少突胶质细胞,如通过与阴性对照(DMSO)相比EGFP阳性细胞数量的剂量依赖性增加所证明的。与对照相比,IRX4204未显示总细胞数和固缩细胞的任何差异。该研究的结果表明IRX4204促进OPC分化。数据显示与阴性对照相比,EGFP细胞百分比的剂量依赖性增加。这些数据表明IRX4204促进细胞培养中髓鞘形成细胞的生长。
实施例5
小鼠少突胶质细胞祖细胞分化
该研究的目的是评估IRX4204与三碘甲状腺原氨酸(T3)组合对小鼠少突胶质细胞祖细胞(OPCs)分化为少突胶质细胞的可能影响。OPCs衍生自plp-EGFP表达小鼠。
在96孔板中测试治疗剂(每个浓度6个孔)。每个板中包括阴性和阳性对照(DMSO或10ng/ml T3甲状腺激素)。所有培养基均含有0.1%DMSO。在5天的处理结束时,细胞在Cellomics上以两个通道成像,并且使用算法计数细胞核和EGFP+少突胶质细胞。
图5A-C显示了少突胶质细胞产生量对不同剂量的IRX4204和T3明显剂量反应。在所有条件下,少突胶质细胞的产生量在RX4204和T3的组合治疗中多于在单独治疗中。这表明IRX4204和T3在驱使少突胶质细胞前体细胞分化中具有累加或潜在的协同作用。当用MBP抗体染色细胞并定量时,获得了类似的结果(数据未显示)。这些数据表明IRX4204和T3(或T4)的组合在髓鞘再生中是最佳的。
实施例6
评估IRX4204和IRX4204+甲状腺素在非免疫介导的脱髓鞘小鼠模型中的神经保护潜力
改良的铜宗(cuprizone)模型(铜宗+雷帕霉素)使由脱髓鞘引起的神经变性的可靠的、可重复的和明确的分析变得容易。SMI-32免疫染色能够对胼胝体中肿胀和横断的轴突(卵形体)进行可视化和量化,并能够评估轴突变性的程度。该研究中有四组小鼠:仅铜宗+雷帕霉素(CR)(n=6),CR+载体(n=12),CR+IRX4204(n=12)和CR+IRX4204+甲状腺素(n=12)。将测试物与CR同时施用6周。IRX4204以10mg/kg体重每天口服给药一次。在开始IRX4204治疗一天后开始进行甲状腺素(T4)治疗。T4以20ng/g体重每天皮下(SC)给药一次。CR+载体组接受IRX4204载体(口服)和T4载体(SC)。收集所有动物的末端血液以确定血浆T4水平。处死后,测定每组每单位面积的SMI-32阳性卵形体的密度。SMI-32阳性卵形体密度越高,轴突变性程度越大。相对于载体组,IRX4204组中SMI-32+卵形体减少13.3%,表明仅IRX4204具有一些神经保护作用。然而,相对于载体组,IRX4204+甲状腺素组中减少了37.5%,表明IRX4204与甲状腺素组合通过抑制胼胝体中的轴突横切提供CR引起的神经毒性的相当大程度的神经保护作用(图7)。
实施例7
IRX4204在脱髓鞘小鼠模型中的神经保护作用
该研究的目的是评估IRX4204在非免疫介导的脱髓鞘小鼠模型中的神经保护作用。
在该研究中,使用6-周脱髓鞘模型评估在脱髓鞘期间6-周同步治疗后IRX4204的神经保护可能性。用T4和IRX4204处理亚组动物。该研究的结果表明IRX4204促进神经保护,不会降低胼胝体中脱髓鞘的程度。
将动物(8周龄雄性C57BL/6J小鼠)进行6周的铜宗饮食和雷帕霉素注射(CR)以诱导脱髓鞘。在脱髓鞘期间,每天用载体或IRX4204(10mg/kg,PO)或IRX4204+T4(10mg/kg,PO和20ng/g,SQ)处理动物整整6周。在CR 6周后处死所有动物以评估白质(胼胝体,CC)中的轴突完整性和小胶质细胞/巨噬细胞活性。进一步检查两组(载体和IRX4204+T4)对CC中髓鞘形成程度的任何保护作用。
如通过用IRX4204+T4处理的动物中SMI32阳性轴突卵形体的数量减少所显示的,轴突横切显著减少。然而,在载体和IRX4204+T4组之间,小胶质细胞/巨噬细胞活性以及CC中有髓鞘轴突的数量没有差异。这些发现支持IRX4204的神经保护作用,其通过对脱髓鞘轴突的潜在直接作用介导。
在该研究中共包括50只动物,其中43只动物接受CR脱髓鞘6周。在脱髓鞘期间,将一部分(n=7)动物保持正常饮食以用作年幼匹配的对照。其余动物在CR期间同时接受IRX4204(n=14)或载体(n=14)或IRX4204+T4(n=15)6周。在生命阶段没有死亡。此外,在治疗阶段没有观察到健康问题。所有动物都保持警觉并表现出适当的梳理行为。多组比较的ANOVA分析显示IRX4204与载体组之间的最终体重没有显著差异。
为了评估甲状腺激素水平,采取末端血液抽取来量化T4的水平。与载体对照动物相比,单独用IRX4204处理的动物T4水平降低约50%。T4的外源性治疗校正了甲状腺激素水平,如IRX4204+T4组中T4水平的增加所示。
用SMI-32对漂浮的脑切片进行免疫染色,以实现CC中的轴突卵的可视化和量化。与年幼动物相比,接受CR的动物在CC中具有显著更高数量的SMI32染色轴突卵。与载体相比,用IRX4204和T4处理的动物的轴突卵的数量显著减少。单独的IRX4204显示出轴突卵的数量减少的趋势,但与载体没有统计学差异。
用Iba-1漂浮的脑切片进行免疫染色,以实现CC中小胶质细胞/巨噬细胞的可视化和量化。与年幼动物相比,接受CR并用载体处理的动物相比年幼的动物在CC中的Iba1染色强烈增加。与载体相比,IRX4204或IRX4204+T4处理的动物中Iba1染色水平没有差异。
来自接受CR和载体或IRX4204+T4的动物的Epon-嵌入的CC组织的半薄(1μm)切片用于CC中有髓鞘轴突的数量和密度的可视化和量化。接受CR和载体的动物表现出明显的CC脱髓鞘作用。与载体相比,IRX4204+T4处理的动物中有髓鞘轴突的数量和密度没有显著差异。
仅用IRX4204而不用T4治疗呈现轴突卵减少的趋势,但是在统计学上与载体没有差异。然而,当接受IRX4204的动物补充外源性T4时,与载体相比,轴突卵的数量显著减少。该数据与我们之前的体内研究结果一起支持IRX4204的神经保护作用。虽然轴突卵形体减少,但在载体和IRX4204+T4组的胼胝体中小胶质细胞/巨噬细胞活性和髓鞘形成没有显著差异。
IRX4204仅在具有补充性T4的组中显示出神经保护作用的发现表明组合疗法相对于单独的IRX4204具有增强的效果。
胼胝体中有髓鞘轴突的定量显示潜在的应答者和非应答者。图9A-C显示了轴突卵形体和有髓鞘轴突的数量之间的高度相关性(即,在胼胝体中具有非常少的卵形体的动物具有非常高的有髓鞘轴突的数量和密度)。
实施例8
IRX4204在帕金森病模型中的作用
该研究的目的是评估IRX4204治疗对大鼠6-OHDA诱导的帕金森病(PD)模型中的行为缺陷的改善。PD的大鼠模型通过单侧纹状体内注射神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)产生。这种注射在注射侧产生多巴胺能(DA)神经元损失,同时保留对侧DA神经元。研究设计如表3所示。
表3
使用爪位置(圆柱测试)评估损伤。该测试评估了大鼠的独立前肢将身体支撑在圆柱形外壳的壁上用途。该测试利用动物的先天驱动力,通过站在后肢并靠近围墙探索新的环境。
为了进行该试验,将大鼠单独放入玻璃圆筒(直径21cm,高34cm)中,记录壁探测3分钟。在记录之前不允许适应该圆筒。
以完整腿和受损腿之间的比率(R/L比)进行统计分析。该比值表示为完整右侧+两个前肢的值除以受损左侧+两个前肢的值。较低的比值意味着6-OHDA诱导的脑损伤的愈合更强。
在整个研究中,所有治疗的动物体重增加。在研究的第17天和第24天,用试验样品IRX4204(TA1)和载体TA2(第2组)或与甲状腺素和三碘甲腺原氨酸(TA2;第4组)组合处理的动物的平均体重显著高于载体处理组(第1组)(第24天,第2组为157.17±2.93%,第4组为157.61±3.54%,载体组为142.62±2.93%;p<0.05)。
所有R/L比>1.5的动物都包括在研究中(完整(R)和受损腿(L)之间的比率表示为完整右侧+两个前肢的值除以受损左侧+两个前肢的值)。
在诱导损伤(基线)之前和在6-OHDA注射后3天(IRX4204处理之前一天)测量爪放置位置。在三周内每周一次(研究第10、17和24天),在爪放置测试中重新测试动物的表现。
在研究的第3天基于R/L比值预先选择动物,此时受损侧和完整侧之间的平均比值相对于基线水平增加(手术前1.01±0.01,手术后三天6.49±0.59)。
如图4所示,在研究第10天,与载体处理组(第1组)相比,用IRX4204(TA1)与载体TA2(第2组)或与甲状腺素和三碘甲腺原氨酸(TA2;第4组)联合治疗显著降低了的平均计算R/L比值(第2组为2.76±0.57,第4组为2.86±0.76,载体组为6.33±1.41;p<0.05)。
在研究第17和24天,与载体组相比,这些组中的平均计算比率较低,但是该比率在统计学上不显著。
由第3天、第10天、第17天和第24天的四个值计算比率的平均值。第2组和第4组的计算值分别为3.79和3.14。这表明第4组(IRX4204与甲状腺素和三碘甲腺原氨酸组合)比单独的第2组(IRX4204)更有效。
实施例9
证明IRX4204在帕金森病中作用的人体临床试验
进行用IRX4204治疗早期帕金森氏病的受试者的非盲的、单中心的临床研究,以在用IRX4204对早期PD患者治疗后根据统一帕金森病评定量表(UPSRS)测量和安全性评估来确定IRX4204作为PD的疾病改良剂的临床前期希望是否会转化为临床应用。UPDRS评分的变化与循环甲状腺素水平相关。
本研究的目的是进一步表征IRX4204在早期患者,尤其在T4水平降低的患者中的安全性和耐受性,并评估用IRX4204治疗后由UPDRS测量的PD的运动症状的治疗效果。
研究终点是(1)从给药期结束(第17天)开始在运动测试分数中的变化,和(2)T4水平的变化。
这是一个单中心、非盲研究,旨在检查3剂量水平的IRX4204对早期PD患者群的有效性((UPDRS评分的降低)和安全性,持续大约两周的时间。在这三个群中,每个受试者在至少3种情况下需要向临床研究基地报告:
·筛查(第1次访问)-筛选以确定资格(在基线访问前最多30天)
·基线期(第2次访问)-开始使用IRX4204治疗的第1天。
·第2周(第3次访问)-受试者在IRX4204开始后约17天返回诊所进行安全性和有效性评估。
通过所有的研究访问评估安全性和耐受性,研究访问包括用于实验室测试的血液和尿液样品,ECG,身体检查,神经学检查和不良反应的评估。
为了有资格参与研究,要求受试者符合以下标准:40-80岁(包括40和80岁);根据英国脑库标准(UK Brain Bank Criteria)对PD进行临床诊断;参与者的Hoehn和Yahr分级<3;参与者可以在筛选访问之前用稳定剂量的PD症状疗法治疗至少30天。该研究中PD症状疗法的剂量水平将保持稳定;必须愿意并且能够提供同意书;女性必须具有非生育潜力,或者必须愿意通过使用医学上接受的避孕措施在研究之前4周和最后一剂研究药物之后4周来避免怀孕。
符合以下条件中的任一个的受试者不包括在研究中:具有除先天性PD之外的任何形式的帕金森病;目前正在经历反映PD的后期阶段的症状波动(药效减退或运动障碍);有痴呆症或严重认知功能障碍的证据;具有临床显著的异常实验室价值和/或临床上显著不稳定的医疗或精神疾病;受试者有任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病;受试者有临床上显著的胃肠道,心血管,肝,肺或其他紊乱或疾病的证据;怀孕或哺乳。
临床基地通过为每个受试者分配正确剂量(20mg/天,10mg/天或5mg/天)的IRX4204来准备用于施用的研究药物。在第1天,受试者接受他们的第一剂IRX4204。第1天后,每天在家中进行IRX4204药物给药。患者每天大约在同一时间与食物一起服用他们每日剂量的研究药物,优选在上午8点到上午10点之间。在第1天,受试者接受15天的IRX4204供应,每日一次剂量为20mg,10mg或5mg。三个剂量水平分别招募五名受试者。所有15名受试者完成15天给药。
所有受试者(总共n=52,每剂量水平n=12-13)完成15天给药并在2周结束时(第15-17天)返回诊所进行UPDRS评分测定和安全性评估,包括血浆甲状腺素(T4)水平的测定。总运动评分、总UPDRS评分和血浆T4值的百分比变化根据以下方法确定:
表4中给出了三种剂量水平的总运动和总UPDRS评分的平均百分比变化。负评分表示疾病改善,按照综合UPDRS评估测量。按照总运动评分测量,最低剂量的IRX4204(5mg/天)获得了IRX4204治疗的最大治疗反应(-31.4%)。令人惊讶的是,通过总运动评分,在每个较高剂量下,10mg/天(11.7%)和20mg/天(-14.5%),功效降低。当考虑总UPDRS评分时获得类似的结果。用5mg/天的群组(~18.7%)获得了最佳治疗反应。每种较高剂量,10mg/天和20mg/天,功效逐渐下降,总UPDRS变化分别为-13.6%和6.6%。
表4
剂量 | 总运动变化 | 总UPDRS变化 |
20mg/天 | -14.5% | -6.6% |
10mg/天 | -11.7% | -13.6% |
5mg/天 | -31.4% | -18.7% |
表5中给出了三个群组的血浆T4水平的平均变化百分比。剂量水平与血浆甲状腺素(T4)的下降百分比之间的关系是直接的:IRX4204的剂量越高,T4的下降越大。20mg/天剂量的IRX4204导致血浆T4几乎完全消失(减少98.8%)。有趣的是,这种高剂量的IRX4204与最低疗效相关联(总UPDRS评分仅降低6.6%)。
表5
剂量 | TSH变化 |
20mg/天 | -98.8% |
10mg/天 | -36.6% |
5mg/天 | -28.9% |
人临床试验中的这些数据清楚地表明,施用IRX4204后甲状腺激素水平的下降对IRX4204的治疗益处产生负面影响。来自临床试验数据显示甲状腺轴的抑制(表现为抑制TSH,促甲状腺激素)与总运动评分和UPDRS的基线临床改善之间的反比关系。
实施例10
贝沙罗汀,IRX4204和IRX4204+甲状腺素在细胞分化中的比较
为了确定和比较贝沙罗汀、IRX4204和IRX4204+甲状腺素在干细胞分化中的功效,将干细胞暴露于增加浓度的每种化合物中。多能P19细胞(ATCC)在培养基中生长,聚集后4天转移到培养皿中,在不同浓度的贝沙罗汀,IRX4204,IRX4204+甲状腺素,视黄酸或单独的载体存在下在明胶包被的盖玻片上培养,在1%二甲基亚砜(DMSO)存在下,浓度范围为约1nM至约1μM。
然后将固定在盖玻片上的细胞采用用于骨骼肌标记物的一级抗体孵育,然后用二级抗体标记。进行显微镜分析并定量骨骼肌细胞的数量。与用视黄酸、贝沙罗汀或单独的载体处理的细胞相比,用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理显示更多数量的肌原性分化细胞;与单独用IRX4204处理的细胞相比,用甲状腺激素处理IRX4204显示出更多数量的肌原性分化细胞。
为了测试RXRs对胚胎干细胞(ES)的肌原性转化的效力,在没有DMSO的情况下形成胚状体。用视黄酸、贝沙罗汀、IRX4204、IRX4204+甲状腺素或单独的载体处理胚状体,浓度范围为约1nM至约1μM,并铺在盖玻片上并染色肌肉骨骼标记物。通过显微镜检查成肌细胞并计数肌细胞数。与用视黄酸、贝沙罗汀或单独的载体处理相比,用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的细胞在增加分化方面更有效,并且IRX4204+甲状腺素在增加分化方面比单独的IRX4204更有效。
实施例11
IRX4204和IRX4204+甲状腺素在成肌细胞分化中的比较
为了确定和比较IRX4204和IRX4204+甲状腺素在成肌细胞分化中的功效,培养鼠骨骼肌成肌细胞和原代成肌细胞。当细胞大约60-80%汇合,并且细胞分化成细胞类型,例如肌管时,启动肌原性分化。
用浓度范围为约10nM至约1μM的甲状腺素、IRX4204、IRX4204+甲状腺素或单独的载体处理细胞。与用甲状腺素或单独的载体处理的细胞相比,用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的细胞显示出更多数量的微纤维,用IRX4204+甲状腺素处理的细胞比单独用IRX4204处理的细胞显示出更多的分化细胞。因此,IRX4204+甲状腺素相比用单独的甲状腺素或IRX4204处理在成肌细胞分化方面更有效。
实施例12
贝沙罗汀、IRX4204或IRX4204+甲状腺素对心脏肥大的治疗效果
为了确定和比较贝沙罗汀、IRX4204和IRX4204+甲状腺素在心脏肥大中的功效,将每种化合物施用给自发性高血压大鼠(SHR)并监测其效果。将4周龄SHR和对照大鼠随机化并分成5-10只大鼠/组。每组施用10mg至100mg/kg贝沙罗汀、IRX4204、IRX4204a+甲状腺素或单独的载体。进行交叉超声心动图以确定心脏重量和测量值。
当动物达到12周龄时,与对照组相比,仅用载体处理的动物SHR中的心脏质量和心壁厚度显著增加。与仅用载体处理的SHR相比,用贝沙罗汀、IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的SHR显示出心脏质量和壁厚增加的抑制。与贝沙罗汀处理的动物相比,用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的动物显示出心脏质量和壁厚增加的更大抑制,并且用IRX4204+甲状腺素处理的动物显示出最大的抑制。
在16周龄时处死动物以确定心脏肥大。肥大由动物的左心室重量与体重比确定。还测定了肌细胞横截面积。将约10mg至约30mg的动物左心室均质化并进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和免疫印迹分析。
与仅用载体处理的SHR相比,用贝沙罗汀、IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的SHR显示出明显更低的左心室重与体重的比值。与贝沙罗汀处理的动物相比,用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的动物显示出较低的左心室重与体重比值,并且用IRX4204+甲状腺素处理的动物显示出最低的左心室重与体重比值。
与对照动物相比,仅用载体处理的SHR显示出心肌细胞横截面积的显著增加。用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的动物比用贝沙罗汀处理的动物显示出对心肌细胞横截面积增加的更大抑制,并且用IRX4204+甲状腺素处理的动物显示出对心肌细胞横截面积增加的最大抑制。此外,在免疫印迹分析中,相比用贝沙罗汀处理的动物,用IRX4204或IRX4204+甲状腺素处理的动物的心肌组织中的RXRα表达上调更多,并且相比单独IRX4204处理的动物,用IRX4204+甲状腺素处理的动物具有更高的RXRα上调。
因此,在治疗高血压大鼠的左心室肥大方面,IRX4204和IRX4204+甲状腺素比贝沙罗汀显示出更大的功效。
最后,应当理解,尽管通过参考具体实施方式突出了本说明书的各方面,但本领域技术人员容易理解,这些公开的实施方式仅示例性说明本文公开的主题的原理。因此,应当理解,所公开的主旨绝不限于本文所述的特定方法、方案和/或试剂等。这样,在不脱离本说明书的精神的情况下,可以根据本文的教导对所公开的主题进行各种修改或改变或替换。最后,这里使用的术语仅用于描述特定实施例的目的,并不意图限制本发明的范围,本发明的范围仅由权利要求限定。因此,本发明不限于精确地如所示和所述的那些。
本文描述了本发明的某些实施方式,包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然,在阅读前面的描述后,对这些描述的实施例的改变对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这些变化,并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。因此,本发明包括适用法律允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外,除非本文另有说明或上下文明显矛盾,否则本发明涵盖上述实施例的所有可能变型的任何组合。
本发明的替代实施方式、要素或步骤的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与本文公开的其他组成员任意组合地提及和要求保护。可以预料,出于方便和/或可专利性的原因,一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时,该说明书被认为包含经修改的组,从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
除非另有说明,否则在本说明书和权利要求中使用的表示特征,项目,数量,参数,性质,术语等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。如本文所用,术语“约”表示如此限定的特征,项目,数量,参数,性质或术语包括高于和低于所述特征,项目,数量,参数的值±10%的范围。因此,除非有相反的指示,否则说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是可以变化的近似值。至少,并且不是试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内,每个数字指示至少应该根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和数值是近似值,但具体实施例中列出的数值范围和数值尽可能精确地报告。然而,任何数值范围或值固有地包含必然由其各自的测试测量中发现的标准差引起的某些误差。这里对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的简写方法。除非本文另有说明,否则数值范围的每个单独的值包含在本说明书中,如同其在本文中单独引用一样。
除非本文另有说明或明确与上下文相矛盾,否则在描述本发明的上下文中使用的术语“一”,“一个”,“该”和类似的指示物(特别是在下面权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另有说明或上下文明显矛盾,否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如,“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明,而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表示对于本发明的实践必不可少的任何未要求保护的要素。
本文公开的具体实施方式可以在权利要求中使用由......组成或基本上由......组成的语言进一步限制。当在权利要求中使用时,无论是提交还是按照修改添加,过渡术语“由......组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制在指定的材料或步骤以及不会对基本和新颖特征产生实质性影响的那些。要求保护的本发明的实施例在本文中固有地或明确地描述和实现。
为描述和公开的目的,在本说明书中引用和鉴定的所有专利、专利出版物和其他出版物的全部单独和明确地通过引用方式并入本文,用于描述和公开,例如,在这些出版物中描述的组合物和方法可以与本发明结合使用。仅提供了在本申请的提交日之前公开的出版物。就这一点而言,任何事情都不应理解为由于先前的发明或任何其他原因而承认发明人无权提前披露这些信息。关于日期的声明或关于这些文件内容的陈述均基于申请人可获得的信息,并不构成对这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。
Claims (23)
1.一种治疗肌肉疾病的方法,该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素,其中所述RXR激动剂具有式II的结构
其中,R是H或1至6个碳的低级烷基;贝沙罗汀或LG268;
其中,RXR激动剂和甲状腺激素的施用治疗个体的肌肉疾病比单独的RXR激动剂或甲状腺激素更有效。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是选择性RXR激动剂,包括3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是LG268。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述甲状腺激素是甲状腺素。
7.根据权利要求1所述的方法,其中RXR激动剂的酯的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂的治疗有效量为约1mg/天至约100mg/天。
10.根据权利要求6所述的方法,其中甲状腺素的剂量为约12.5μg/天至约250μg/天。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂通过鼻腔给药施用。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂和甲状腺激素都通过鼻腔给药施用。
13.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂通过口服施用。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂和所述甲状腺激素基本上同时施用。
15.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂和甲状腺激素在不同的时间施用。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述甲状腺激素通过口服施用。
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述甲状腺激素通过皮下施用。
18.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法治疗选自酸性麦芽糖酶缺乏症、张力缺乏、萎缩、共济失调、贝克尔肌营养不良症(BMD)、心肌缺血、心肌梗塞、心肌病、肉碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏、中央轴空病(CCD)、中央核(肌管)肌病、脑性麻痹、筋膜间隔综合征、通道病、先天性肌营养不良症(CMD)、皮质类固醇性肌病、痉挛、皮肌炎、杜氏肌营养不良症(DMD)、营养不良性疾病(dystrophinopathies)、Emery-Dreifuss肌营养不良症(EDMD)、面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)、纤维组织炎、肢体束带肌肉萎缩症(LGMD)、麦卡德尔综合征、肌肉萎缩症、肌肉疲劳、重症肌无力、肌筋膜疼痛综合征、肌病、肌强直、1型肌强直性肌营养不良症、2型肌强直性肌营养不良症、线状体肌病、眼咽肌营养不良、纤维肌痛、多发性肌炎、横纹肌溶解症和肌痉挛症组成的组中的肌肉疾病。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述肌病是皮肌炎、包涵体肌炎或多发性肌炎。
20.根据权利要求18所述的方法,其中所述肌肉疾病是由癌症、HIV/AIDS、COPD或长期使用胆固醇引起的。
21.根据权利要求18所述的方法,其中所述类视黄醇激动剂和甲状腺激素的组合通过在体内实现心肌保护或再生是有益的。
22.根据权利要求18所述的方法,其中所述类视黄醇激动剂和甲状腺激素的组合有益于在体外治疗肌细胞,以便随后将肌细胞植入受试者使心肌再生。
23.一种治疗肌肉疾病的方法,所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的3,7-二甲基-6(S),7(S)-桥亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸和甲状腺素;并且其中所述组合的施用通过减缓或停止进展,和/或诱导或加速受影响的肌肉或肌肉的修复或再生来降低个体中的肌肉疾病的严重性,其中施用RXR激动剂和甲状腺激素治疗个体肌肉疾病比单独的RXR激动剂或甲状腺激素更有效。
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US10966950B2 (en) | 2019-06-11 | 2021-04-06 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers |
US11896558B2 (en) | 2021-12-07 | 2024-02-13 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an RXR agonist and taxanes in treating Her2+ cancers |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1878545A (zh) * | 2003-09-15 | 2006-12-13 | 奥德威研究院 | 甲状腺激素类似物及其使用方法 |
US20090227674A1 (en) * | 2005-08-18 | 2009-09-10 | Richon Victoria M | Combination methods fo saha and targretin for treating cancer |
CN103796649A (zh) * | 2011-08-11 | 2014-05-14 | 阿卡迪亚医药公司 | 神经变性疾病的治疗 |
US20140235676A1 (en) * | 2011-10-13 | 2014-08-21 | Case Western Reserve University | Rxr agonist compounds and methods |
CN104114171A (zh) * | 2011-12-13 | 2014-10-22 | Io治疗公司 | 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗 |
US20150038585A1 (en) * | 2011-12-13 | 2015-02-05 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of Diseases by Concurrently Eliciting Remyelination Effects and Immunomodulatory Effects Using Selective RXR Agonists |
WO2015066197A2 (en) * | 2013-10-29 | 2015-05-07 | Vestion, Inc. | Cardiac neural crest cells and methods of use thereof |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4756911A (en) | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US5378475A (en) | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
JPH08506323A (ja) | 1992-11-25 | 1996-07-09 | ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデーション | Rxrホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物および調節遺伝子発現におけるそれらの使用 |
US5466861A (en) | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
WO1994014777A1 (en) | 1992-12-28 | 1994-07-07 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar) |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
US5869079A (en) | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
JP3964478B2 (ja) | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5776699A (en) | 1995-09-01 | 1998-07-07 | Allergan, Inc. | Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US20030219832A1 (en) | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5877207A (en) | 1996-03-11 | 1999-03-02 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5763635A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5739338A (en) | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
DE69726182T2 (de) | 1996-12-11 | 2004-08-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Boston | Methoden und pharmazeutische zusammenstellungen zur wachstumsverhinderung von tumorzellen enthaltend einen ppar-gamma agonisten und einen map kinase inhibitor |
US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6063768A (en) | 1997-09-04 | 2000-05-16 | First; Eric R. | Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders |
EP1077919A1 (en) | 1998-05-11 | 2001-02-28 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
EP1093362A1 (en) | 1998-06-12 | 2001-04-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
US6403638B1 (en) | 1998-10-01 | 2002-06-11 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
US6048873A (en) | 1998-10-01 | 2000-04-11 | Allergan Sales, Inc. | Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity |
US6147224A (en) | 1998-10-01 | 2000-11-14 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
US6521641B1 (en) | 1998-10-08 | 2003-02-18 | Allergan, Inc. | Male anti-fertility agents |
US6776984B1 (en) | 1999-08-20 | 2004-08-17 | George R. Schwartz | Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin |
US6043381A (en) | 1999-05-07 | 2000-03-28 | Allergan Sales, Inc. | Process for preparing substituted benzo[1,2-g]-chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives |
WO2001007028A2 (en) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Allergan Sales, Inc. | The use of retinoid receptor antagonists in the treatment of prostate carcinoma |
US6187750B1 (en) | 1999-08-25 | 2001-02-13 | Everyoung Technologies, Inc. | Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis |
EP1216221A2 (en) | 1999-09-14 | 2002-06-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
US6313168B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies |
TWI281911B (en) | 2000-04-04 | 2007-06-01 | Allergan Inc | Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents |
US20030077664A1 (en) | 2001-04-18 | 2003-04-24 | Yi Zhao | Methods of screening for compounds that modulate hormone receptor activity |
US20020193403A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-19 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating hyperlipidemia |
SK14632003A3 (sk) | 2001-05-08 | 2004-03-02 | Merck Patent Gmbh | Kombinovaná terapia pri použití anti-EGFR protilátok a antihormonálnych činidiel |
US7173134B2 (en) | 2001-09-25 | 2007-02-06 | Smithkline Beecham Corporation | Selective RXR ligands |
US6645526B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-11 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
IL152904A0 (en) | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
US20050220774A1 (en) | 2002-03-18 | 2005-10-06 | Tony Peled | Methods of inducing differentiation in ex vivo expanded stem cells |
US6720423B2 (en) | 2002-04-30 | 2004-04-13 | Allergan, Inc. | Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
PL372556A1 (en) | 2002-06-04 | 2005-07-25 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Novel ligands that are inhibitors of the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics |
JP4275365B2 (ja) | 2002-08-06 | 2009-06-10 | 三菱電機株式会社 | 複合形ガス絶縁開閉装置 |
US7105566B2 (en) | 2002-10-22 | 2006-09-12 | Allergan, Inc. | Methods of treatment during vascular procedures |
ES2283866T3 (es) | 2002-11-18 | 2007-11-01 | GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT | Nuevos ligandos que son antagonistas de los receptores rar, procedimiento de preparacion de estos ligandos y utilizacion de estos ligandos en el campo de la medicina humana y de la cosmetica. |
US7019034B2 (en) | 2003-01-28 | 2006-03-28 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals |
US6936636B2 (en) | 2003-06-26 | 2005-08-30 | Allergan, Inc. | 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
CA2535260A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Allergan, Inc. | Method for treating cachexia with retinoid ligands |
WO2005046726A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Allergan, Inc. | Combinations for inhibiting cell growth which contains an inhibitor of human ck1 alpha activity and a rxr agonist |
CA2553381C (en) | 2004-01-20 | 2011-03-22 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
WO2006030442A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
US8105611B2 (en) | 2005-06-17 | 2012-01-31 | Allergan, Inc. | Treatment of autoimmune disorder with a neurotoxin |
CA2624345A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2,3,5-tetrahydro-cyclopental[c]quinolin-4-one derivatives as rxr agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes |
US7723326B2 (en) | 2005-09-30 | 2010-05-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic amide derivatives as RXR agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes |
SI1937244T1 (sl) | 2005-09-30 | 2018-12-31 | Io Therapeutics, Llc | Zdravljenje raka s specifičnimi RXR agonisti |
US20070185055A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Guang Liang Jiang | Method for treating cachexia with retinoid ligands |
WO2008109445A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Preventive Nutrient Company, Inc. | Compositions and methods for treating alzheimer's disease and dementia |
JP2010531138A (ja) | 2007-06-13 | 2010-09-24 | ラ ホヤ インスティテュート フォア アラージー アンド イムノロジー | 制御性t細胞ならびに同製造および使用方法 |
WO2010123945A2 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Allergan, Inc. | Silk fibroin hydrogels and uses thereof |
US20100292281A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | Treatment of mci and alzheimer's disease |
US20100298434A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Claude Rouillard | Neuroprotection and prevention of dopaminergic cell death by targeting nur77 translocation |
JP2010280585A (ja) | 2009-06-02 | 2010-12-16 | Okayama Univ | Rxr作動性物質を有効成分とする鎮痛剤 |
EP2451455A4 (en) | 2009-07-10 | 2013-01-16 | Univ Case Western Reserve | RXR AGONIST COMPOUNDS AND METHODS |
WO2012125749A2 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Io Therapeutics, Inc. | INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISORDER TREATMENT USING RARα SELECTIVE AGONISTS |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
US20160263189A1 (en) | 2013-10-23 | 2016-09-15 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Treatment of a neurodegenerative disease or disorder |
JP2018512396A (ja) | 2015-03-09 | 2018-05-17 | キングス・カレッジ・ロンドン | Th1応答を増強するためのrarアルファアゴニストを用いた併用療法 |
EP3368160B1 (en) | 2015-10-31 | 2023-05-17 | IO Therapeutics, Inc. | Treatment of nervous system disorders using thyroid hormone neutral doses of rxr agonists |
WO2017075612A1 (en) | 2015-10-31 | 2017-05-04 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of cancer with combinations of rxr agonists and thyroid hormones |
PL3368080T3 (pl) | 2015-10-31 | 2023-09-11 | Io Therapeutics, Inc. | Leczenie zaburzeń układu nerwowego z zastosowaniem kombinacji agonistów rxr i hormonów tarczycy |
EP3426303B1 (en) | 2016-03-10 | 2022-06-15 | IO Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular disorders with combinations of rxr agonists and thyroid hormones |
KR20230164204A (ko) | 2016-03-10 | 2023-12-01 | 아이오 테라퓨틱스, 인크. | Rxr 작용제 및 갑상선 호르몬의 조합을 사용한 자가면역 질환의 치료 |
AU2018326617B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-12-01 | Io Therapeutics, Inc. | Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy |
CA3076373A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of disease with esters of selective rxr agonists |
-
2016
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2018
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- 2018-09-06 IL IL261668A patent/IL261668B/en unknown
-
2020
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1878545A (zh) * | 2003-09-15 | 2006-12-13 | 奥德威研究院 | 甲状腺激素类似物及其使用方法 |
US20090227674A1 (en) * | 2005-08-18 | 2009-09-10 | Richon Victoria M | Combination methods fo saha and targretin for treating cancer |
CN103796649A (zh) * | 2011-08-11 | 2014-05-14 | 阿卡迪亚医药公司 | 神经变性疾病的治疗 |
US20140235676A1 (en) * | 2011-10-13 | 2014-08-21 | Case Western Reserve University | Rxr agonist compounds and methods |
CN104114171A (zh) * | 2011-12-13 | 2014-10-22 | Io治疗公司 | 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗 |
US20150038585A1 (en) * | 2011-12-13 | 2015-02-05 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of Diseases by Concurrently Eliciting Remyelination Effects and Immunomodulatory Effects Using Selective RXR Agonists |
WO2015066197A2 (en) * | 2013-10-29 | 2015-05-07 | Vestion, Inc. | Cardiac neural crest cells and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SHERMAN SI. ET AL: "Central hypothyroidism associated with retinoid X receptor-selective ligands", 《NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》 * |
史玉泉: "《实用神经病学(第二版)》", 30 August 1994, 上海科学技术出版社 * |
李玲等: "《药理学》", 31 January 2015, 第四军医大学出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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