JP2021503464A - レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 - Google Patents
レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021503464A JP2021503464A JP2020526953A JP2020526953A JP2021503464A JP 2021503464 A JP2021503464 A JP 2021503464A JP 2020526953 A JP2020526953 A JP 2020526953A JP 2020526953 A JP2020526953 A JP 2020526953A JP 2021503464 A JP2021503464 A JP 2021503464A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- solvate
- formula
- alkyl
- xii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 383
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 45
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 133
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 206
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 71
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 22
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims description 21
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims description 21
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 11
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 11
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 229940121908 Retinoid X receptor agonist Drugs 0.000 claims description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 23
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 9
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 9
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 9
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 9
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 9
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 8
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 6
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Naphthalene-2-yl Chemical group 0.000 description 6
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 6
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 5
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 5
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 4
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 4
- SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N (E)-penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- JUWLQVLCYRNWSV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(methanesulfonamido)cyclohexyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1CCCCC1NS(C)(=O)=O JUWLQVLCYRNWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WSWZYPKMDCVLKS-IFXJQAMLSA-N (1r,2s)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1[C@@]1(C)C[C@H]1C=O WSWZYPKMDCVLKS-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LCICCPOYRCXFMX-JYRVWZFOSA-N (z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=C\CO)/C)=CC=2 LCICCPOYRCXFMX-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- NXQXXBZSZKCSSK-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-6-prop-1-en-2-yl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=C)C)=CC=2 NXQXXBZSZKCSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFWBXZNNOYGAU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)CCCC2=C1 DJFWBXZNNOYGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVEISXQPBCMPSG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CC1C1C2=CC=CC=C2CCC1 YVEISXQPBCMPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AJZOKUDUBRHSAU-UHFFFAOYSA-N 2-iodobut-2-ene Chemical compound CC=C(C)I AJZOKUDUBRHSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPJGOCQEPYWIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ZYPJGOCQEPYWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- AWSDIKVIIYVTIV-UHFFFAOYSA-F C(=O)([O-])OC(=O)[O-].[C+4].[C+4].C(=O)([O-])OC(=O)[O-].C(=O)([O-])OC(=O)[O-].C(=O)([O-])OC(=O)[O-] Chemical class C(=O)([O-])OC(=O)[O-].[C+4].[C+4].C(=O)([O-])OC(=O)[O-].C(=O)([O-])OC(=O)[O-].C(=O)([O-])OC(=O)[O-] AWSDIKVIIYVTIV-UHFFFAOYSA-F 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001115 Zinc-copper couple Inorganic materials 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000001541 differential confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000007730 finishing process Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/32—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions without formation of -OH groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/44—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by addition reactions, i.e. reactions involving at least one carbon-to-carbon double or triple bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
- C07C29/86—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by liquid-liquid treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
- C07C31/133—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic
- C07C31/1333—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
- C07C31/137—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings polycyclic with condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/21—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen
- C07C51/255—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen of compounds containing six-membered aromatic rings without ring-splitting
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
この発明は、グラントナンバー2R44Al1125−02A1の国立衛生研究所の補助金により政府の援助を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
この出願は、2018年5月14日に出願された米国仮特許出願番号62/671,137および2017年11月17日に出願された米国仮特許出願番号62/588,163に基づき優先権を主張する。当該出願のすべての内容が本出願に援用される。
本明細書で使用される、「投与する」は、所望の効果を得るために必要に応じて化合物を投与することを意味する。
(2E,4E)−3−メチル−5−((1S,2S)−2−メチル−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ペンタ−2,4−ジエン酸は、RXR特異的なレチノイドである(本明細書では化合物Aという)。化合物Aは2つのキラル中心があり、S,Sの絶対立体配置を有する。化合物Aの調製のための合成方法は、化合物Aの使用と同様に既報である。
式中のR1は、C1−20−アルキル;−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、または−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルキル;C1−20−アルケニル;−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、または−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルケニル;C6−14−アリール;または、−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、または−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC6−14−アリールである。
式中のR1は、C4−20−アルキル、C1−20−アルケニル、またはC6−16−アリールである。
式中のR1は、C4−20−アルキル、C1−20−アルケニル、またはC6−16−アリールである。
式中のR1は、C1−20−アルキル;−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、または−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC4−20−アルキル;C1−20−アルケニル;−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、または−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルケニル;C6−14−アリール;または、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、または−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC6−14−アリールである。
式中のR1は、C4−20−アルキル、C1−20−アルケニル、またはC6−16−アリールである。
式中のR2は、C1−20−アルキル、C1−20−アルケニル、またはC6−16−アリールである。
式中のR2は、C1−20−アルキル、C1−20−アルケニル、またはC6−16−アリールである。
式中のR2は、C1−20−アルキル、C1−20−アルケニル、またはC6−16−アリールである。
式中のR3はアリールである。
式中のR3は、アリールまたは、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、もしくは−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールである。
式中のR3は、アリールである。
式中のR3は、アリールまたは、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、もしくは−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールである。
式中のR3は、アリールである。
式中のR3は、アリールであり、
R3は、アリールまたは、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、または−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールである。
式中のR3は、アリールである。
化合物は、式(XI)の化合物
化合物38は、化合物A
この化合物は合成方法で調製され、合成方法は中間化合物を調製する方法を含み、中間化合物は、式(XIa)の化合物
中間化合物は、式(XI)の化合物
中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2、Et2Zn、ZnI2および、
中間化合物が調製されるように、
(i)式(XII)の化合物
式(XIII)の化合物
CH2I2、Et2Znが存在する溶液中接触させ、式(XII)の化合物、またはその溶媒和物の反応生成物を形成することと、
(ii)続いて、ステップ(i)の式(XII)の化合物、またはその溶媒和物の反応生成物を、H2O2と接触させること、
を含む。
中間化合物が調製されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XIV)の化合物もしくは鏡像異性体
中間化合物が調製されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびCH2I2の存在下でおよそ0℃で、
式(XV)の化合物もしくは鏡像異性体
本明細書では、(2E,4E)−3−メチル−5((1S,2S)−2−メチル−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ペンタ−2,4−ジエン酸(化合物A)の調製方法が提供される。本明細書で提供される方法に有用ないくつかの化合物を表1に示す。本明細書で提供される方法に有用ないくつかの化合物が、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式Xとして本明細書で提供される。
化合物9
該調製方法は、
化合物9、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物8
CH2I2、Et2Zn、ZnI2、および触媒量の化合物40
化合物9
該調整方法は、
化合物9、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物8
CH2I2、Et2Zn、ZnI2、および触媒量の化合物5
化合物9
該調製方法は、
化合物9、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物8
CH2I2、Et2Zn、および触媒量の化合物39
化合物13
該調製方法は、
化合物13、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物11
カリウムt−ブトキシド、および化合物12
式IIIの化合物
該調製方法は、
式IIIの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物11
カリウムt−ブトキシド、および式Iの化合物
式中のR1はC1−20−アルキル;−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、もしくは−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルキル;C1−20−アルケニル;−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、もしくは−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルケニル;C6−14−アリール;または、−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、もしくは−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC6−14−アリールである。
化合物33
該調製方法は、
化合物33、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物16
触媒および化合物17
化合物21
該調製方法は、
化合物21、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物19
n−BuLiまたはt−BuLi、およびB(OMe)3と接触させることを含む。
式IXの化合物
該調製方法は、
式IXの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
式VIIIの化合物
n−BuLiまたはt−BuLi、およびB(OMe)3と接触させることを含み、
式中のR3はアリール、または−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、もしくは−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールである。
化合物30
該調整方法は、
化合物30、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
化合物21
Pd(0)および化合物3
式Xの化合物
該調製方法は、
式Xの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物が形成されるように、
式IXの化合物
Pd(0)および化合物3
式中のR3はアリール、または−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、もしくは−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールであることを含む。
式(XI)の化合物
該調製方法は、
式(XI)の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、
(i)式(XII)の化合物
CH2I2およびEt2Znが存在する溶液中で、
式(XIII)の化合物
(ii)続いて、ステップ(i)の溶液をH2O2と接触させることと、を含み、式(XI)の化合物は少なくとも80.0%の鏡像体過剰率を有する。
式(XI)の化合物
該調製方法は、
式(XI)の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XII)の化合物
式(XIV)の化合物もしくはその鏡像異性体
式(XI)の化合物
該調製方法は、
式(XI)の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、CH2I2の存在下で、約0℃で、
式(XII)の化合物
式(XV)の化合物もしくはその鏡像異性体、
式(XII)の化合物
該調製方法は、
式(XII)の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、Pd/Cおよび塩基の存在下で、
式(XVI)の化合物
式(XVII)の化合物
式(XVII)の化合物
該調製方法は、
式(XVII)の化合物、またはその溶媒和物が調製されるように、N2CH2CO2Etの存在下で、
式(XVIII)の化合物
式(XIX)の化合物もしくはその鏡像異性体
RXRのアゴニストは、細胞の成長および分化の調節において多様な活性を有する。化合物Aは、癌、神経系障害、筋障害、脱髄性疾患、および自己免疫疾患を含むいくつかのクラスの疾患または障害の治療に有用であることがわかっているRXR選択的アゴニストである。また、甲状腺ホルモンの投与によって、改善され、かつ相乗的な効果が得られた。
本明細書では、本明細書で提供される化合物を含むキットが提供される。
クロロホルム(9ml)に中のキラル触媒(8.1mg、0.028mmol)の溶液を加えることで、キラル触媒化合物10が形成する。1時間後、溶液を、針と、グラスウールを充填したハブを備えるカニューレを通過させる。この混合物に、無水クロロホルム(10ml)中の化合物16(3.19g、14mmol)およびN2CHCO2Et(309mg、2.71mmol)をゆっくりと(1.5時間かけて)加える。14時間後、混合物を真空化で濃縮する。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。所望する化合物34は、キラルクロマトグラフィーまたはMPLCによって単離する(Masamuneら、Tet.Letts.1990,31,6005;Evansら、J.A.C.S.1991,113,726;Masamuneら、Tet.Letts.1991,32,7373)。
結晶化は以下の手順を含む:粗生成物をMeOHに溶解し、粗生成物から結晶化に影響を与える可能性がある残留溶媒を除去するためにストリッピングする。粗生成物を3倍量のMeOHに溶解する(濁りを除くために濾過する)。7.6倍量のエチレングリコールで希釈する(EG、シーディング)。EGをゆっくりまたは急速に添加すると、濁りのみが生じる(シーディングの有無にかかわらず結晶は生成しない)。2倍量の水でゆっくりと希釈する(シーディング)。水を滴下すると、水滴が液体に当たると不溶性(油)の物質が生じる(シーディングの有無にかかわらず結晶は生成しない)。徐々に、添加の過程で、壁やスターラーに付着する粘着性のある物質が分離する。最終的に、よく撹拌されたスラリーが生じる(粘着性の物質は壁に付着したままである;すなわち、再溶解または再懸濁されない)。一晩おく。固形物を濾過する。5:1のEG:MeOHで洗浄し、水でスラリーを洗浄する。
2)7.6倍量のエチレングリコールで希釈した(EG、シーディング)。
3)2倍量の水でゆっくりと希釈した(シーディング)。
4)一晩おいた。
5)濾過して固形物を回収した。
再結晶の収率は87.5%、鏡像体過剰率(ce)は98.3%である。
本発明で調製したオフホワイトの固体である化合物38(例えば、化合物A)を、LC/MS(ESI+)、1H−NMR(300MHz/CDCl3)、およびHPLC、(面積百分率)により分析した。化合物Aは、99.9%(HPLC面積による)の鏡像異性純度を有し、検出可能な化合物Bはなかった(HPLC面積による)。融点(DSC)も測定され、142.7℃で始まり、144.7℃でピークであった。
実施形態1.化合物であって、化合物は、
該調製方法は、
式VIIIの化合物
式IXの化合物またはその溶媒和物が形成されるように、
n−BuLiまたはt−BuLi、およびB(OMe)3と接触させることを含み、
式中のR3はアリール、または−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、もしくは−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールである、方法。
実施形態2の方法。
式VIIIの化合物は、
実施形態2の方法。
該調製方法は、
式Xの化合物またはその溶媒和物が形成されるように、
式IXの化合物
Pd(0)および
式中のR3は、アリール、または−OH、ハロゲン、−C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、もしくは−O−(C1−10−アルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたアリールである、方法。
実施形態5の方法。
式Xの化合物は
実施形態5の方法。
式Xの化合物は
実施形態5の方法。
該調製方法は、
2−メチル−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸エチル、またはその溶媒和物が形成されるように、
1,1,4,4−テトラメチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
Rh(OAc)2および2−ジアゾ酢酸エチルまたはその溶媒和物と接触させることを含む、方法。
実施形態9の方法。
該調製方法は、
2−メチル−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロピル)メタノール、またはその溶媒和物が形成されるように、
(Z)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ブタ−2−エン−1−オール
CH2I2、Et2Zn、ZnI2、およびN,N‘−(シクロヘキサン−1,2−ジイル)ジメタンスルホンアミド
N,N’−(シクロヘキサン−1,2−ジイル)ジメタンスルホンアミドまたはその溶媒和物は、
実施形態11の方法。
該調製方法は、
式IIIの化合物またはその溶媒和物が形成されるように、
(1R、2S)−2−メチル−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロパンカルバルデヒド
カリウムt−ブトキシドおよび式Iの化合物
式中の、R1はC1−20−アルキル;−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、もしくは−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルキル;C1−20−アルケニル;−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、もしくは−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC1−20−アルケニル;C6−14−アリール;または−NH2、−NH(C1−10−アルキル)、−N(C1−10−アルキル)(C1−10−アルキル)、−OH、ハロゲン、C1−10−アルキル、−C1−10−ハロアルキル、−O−(C1−10−アルキル)、もしくは−O−(C1−10−ハロアルキル)から独立して選択される1以上の置換基で置換されたC6−14−アリールである、方法。
該調製方法は、
(i)式(XII)の化合物
CH2I2およびEt2Znが存在する溶液中で、
式(XIII)の化合物
(ii)続いて、式(XI)の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、ステップ(i)の溶液をH2O2と接触させることと、を含み、式(XI)の化合物は少なくとも98%の鏡像体過剰率を有する、方法。
該調製方法は、
式(XII)の化合物
式(XI)の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XIV)の化合物(もしくはその鏡像異性体)
該調製方法は、
式(XII)の化合物
式(XI)の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、約0℃でCH2I2およびEt2Znの存在下で、
式(XV)の化合物もしくはその鏡像異性体
該調製方法は、
式(XVI)の化合物
式(XII)の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、Pd/Cおよび塩基の存在下で、
式(XVII)の化合物
該調製方法は、
式(XVIII)の化合物
式(XVII)の化合物またはその溶媒和物が調製されるように、N2CH2CO2Etの存在下で、
式(XIX)の化合物
式(XI)の化合物は、少なくとも約80.0%の鏡像体過剰率を有する、化合物。
式(XVII)の化合物は、少なくとも約80.0%の鏡像体過剰率を有する、化合物。
(付記1)
化合物38
前記化合物38は、化合物A
前記化合物は合成方法によって調製され、前記合成方法は中間化合物を調製する方法を含み、前記中間化合物は式(XIa)
前記中間化合物は、式(XI)の化合物
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2、Et2Zn、ZnI2、および
付記1に記載の化合物。
前記
付記2に記載の化合物。
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
(i)式(XII)の化合物
式(XIII)の化合物
CH2I2およびEt2Znが存在する溶液中で接触させ、式(XII)の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成し、
(ii)続いて、ステップ(i)の式(XII)の化合物またはその溶媒和物の反応生成物をH2O2と接触させることを含む、
付記1に記載の化合物。
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XIV)の化合物もしくはその鏡像異性体
付記1に記載の化合物。
前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびEt2Znの存在下で、約0℃で、
式(XV)の化合物もしくはその鏡像異性体
付記1に記載の化合物。
付記1に記載の化合物を含む組成物。
付記1に記載の化合物および、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬品組成物。
癌の治療方法であって、付記1に記載の化合物を、それを必要とする対象に約0.1〜約20mg/m2/日の治療有効量で投与することを含む、方法。
RXRアゴニストの治療有効量が、レチノイン酸受容体(RAR)の活性化閾値量を下回り、RXRに対する有効量以上の量である、付記9に記載の方法。
前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、または子宮頸癌である、付記9に記載の方法。
治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、付記9に記載の方法。
前記化合物が、化合物BによるRARの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Aの鏡像体過剰率を有する、付記9に記載の方法。
付記1に記載の化合物を、治療を必要とする対象に治療有効量で投与することを含み、前記治療有効量は0.001mg/kg/日〜約100mg/kg/日である、対象における神経系障害、筋障害、脱髄疾患、または自己免疫疾患の治療方法。
前記神経系障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、虚血傷害、外傷、うつ病性障害、または加齢性神経変性である、付記14に記載の方法。
治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、付記14に記載の方法。
前記治療有効量が約0.001mg/kg/日〜約0.2mg/kg/日である、付記14に記載の方法。
前記治療有効量が約0.1mg/kg/日〜約3.0mg/kg/日である、付記14に記載の方法。
前記化合物が、化合物BによるRARの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Aの鏡像体過剰率を有する、付記14に記載の方法。
付記1の化合物を含むキット、およびその使用説明書。
付記1の化合物を含む製品。
その使用説明書をさらに含む、付記21に記載の製品。
式(XIa)の化合物
前記化合物は、式(XI)の化合物
前記鏡像体過剰率が、少なくとも約98.0%である、付記23に記載の化合物。
前記化合物が、
付記23に記載の化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2、Et2Zn、ZnI2および、
を含む方法により調製される、
付記23に記載の化合物。
前記
付記25に記載の化合物。
前記化合物が、
付記23に記載の化合物が調製されるように、
(i)式(XII)の化合物
式(XIII)の化合物
CH2I2およびEt2Znが存在する溶液中で接触させ、式(XII)の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成することと、
(ii)続いて、ステップ(i)の、式(XII)の化合物またはその溶媒和物の反応生成物を、H2O2と接触させることと、
を含む方法により調製される、
付記23に記載の化合物。
前記化合物が、
付記23に記載の化合物が調製されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XIV)の化合物もしくはその鏡像異性体
を含む方法により調製される、
付記23に記載の化合物。
前記化合物が、
付記23に記載の化合物が調製されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、約0℃で、
式(XV)の化合物もしくはその鏡像異性体
を含む方法により調製される、
付記23に記載の化合物。
Claims (29)
- 化合物38
前記化合物38は、化合物A
前記化合物は合成方法によって調製され、前記合成方法は中間化合物を調製する方法を含み、前記中間化合物は式(XIa)
前記中間化合物は、式(XI)の化合物
- 前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2、Et2Zn、ZnI2、および
請求項1に記載の化合物。 - 前記
請求項2に記載の化合物。 - 前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
(i)式(XII)の化合物
式(XIII)の化合物
CH2I2およびEt2Znが存在する溶液中で接触させ、式(XII)の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成し、
(ii)続いて、ステップ(i)の式(XII)の化合物またはその溶媒和物の反応生成物をH2O2と接触させることを含む、
請求項1に記載の化合物。 - 前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XIV)の化合物もしくはその鏡像異性体
請求項1に記載の化合物。 - 前記中間化合物を調製する方法が、
前記中間化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびEt2Znの存在下で、約0℃で、
式(XV)の化合物もしくはその鏡像異性体
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物および、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬品組成物。
- 癌の治療方法であって、請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に約0.1〜約20mg/m2/日の治療有効量で投与することを含む、方法。
- RXRアゴニストの治療有効量が、レチノイン酸受容体(RAR)の活性化閾値量を下回り、RXRに対する有効量以上の量である、請求項9に記載の方法。
- 前記癌が、血液悪性腫瘍、肺癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、または子宮頸癌である、請求項9に記載の方法。
- 治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が、化合物BによるRARの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Aの鏡像体過剰率を有する、請求項9に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする対象に治療有効量で投与することを含み、前記治療有効量は0.001mg/kg/日〜約100mg/kg/日である、対象における神経系障害、筋障害、脱髄疾患、または自己免疫疾患の治療方法。
- 前記神経系障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、虚血傷害、外傷、うつ病性障害、または加齢性神経変性である、請求項14に記載の方法。
- 治療が、甲状腺ホルモンの投与をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記治療有効量が約0.001mg/kg/日〜約0.2mg/kg/日である、請求項14に記載の方法。
- 前記治療有効量が約0.1mg/kg/日〜約3.0mg/kg/日である、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物が、化合物BによるRARの活性化を本質的に除去するか、または検出不可能なレベルにまで低減する、化合物Aの鏡像体過剰率を有する、請求項14に記載の方法。
- 請求項1の化合物を含むキット、およびその使用説明書。
- 請求項1の化合物を含む製品。
- その使用説明書をさらに含む、請求項21に記載の製品。
- 式(XIa)の化合物
前記化合物は、式(XI)の化合物
- 前記鏡像体過剰率が、少なくとも約98.0%である、請求項23に記載の化合物。
- 前記化合物が、
請求項23に記載の化合物が形成されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2、Et2Zn、ZnI2および、
を含む方法により調製される、
請求項23に記載の化合物。 - 前記
請求項25に記載の化合物。 - 前記化合物が、
請求項23に記載の化合物が調製されるように、
(i)式(XII)の化合物
式(XIII)の化合物
CH2I2およびEt2Znが存在する溶液中で接触させ、式(XII)の化合物の反応生成物、またはその溶媒和物を形成することと、
(ii)続いて、ステップ(i)の、式(XII)の化合物またはその溶媒和物の反応生成物を、H2O2と接触させることと、
を含む方法により調製される、
請求項23に記載の化合物。 - 前記化合物が、
請求項23に記載の化合物が調製されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、
式(XIV)の化合物もしくはその鏡像異性体
を含む方法により調製される、
請求項23に記載の化合物。 - 前記化合物が、
請求項23に記載の化合物が調製されるように、
式(XII)の化合物
CH2I2およびジアルキル亜鉛の存在下で、約0℃で、
式(XV)の化合物もしくはその鏡像異性体
を含む方法により調製される、
請求項23に記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023199553A JP2024028755A (ja) | 2017-11-17 | 2023-11-27 | レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762588163P | 2017-11-17 | 2017-11-17 | |
US62/588,163 | 2017-11-17 | ||
US201862671137P | 2018-05-14 | 2018-05-14 | |
US62/671,137 | 2018-05-14 | ||
PCT/US2018/061643 WO2019099920A1 (en) | 2017-11-17 | 2018-11-16 | Compounds and synthetic methods for the preparation of retinoid x receptor-specific retinoids |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023199553A Division JP2024028755A (ja) | 2017-11-17 | 2023-11-27 | レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021503464A true JP2021503464A (ja) | 2021-02-12 |
JP2021503464A5 JP2021503464A5 (ja) | 2022-01-04 |
Family
ID=66534915
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020526953A Pending JP2021503464A (ja) | 2017-11-17 | 2018-11-16 | レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 |
JP2023199553A Pending JP2024028755A (ja) | 2017-11-17 | 2023-11-27 | レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023199553A Pending JP2024028755A (ja) | 2017-11-17 | 2023-11-27 | レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10590059B2 (ja) |
EP (1) | EP3710027A4 (ja) |
JP (2) | JP2021503464A (ja) |
KR (1) | KR20200084350A (ja) |
CN (2) | CN111465402B (ja) |
AU (4) | AU2018367653B2 (ja) |
CA (1) | CA3082485A1 (ja) |
CL (1) | CL2020001264A1 (ja) |
IL (5) | IL298073B2 (ja) |
MX (1) | MX2020005027A (ja) |
MY (1) | MY196734A (ja) |
NZ (1) | NZ763866A (ja) |
PH (1) | PH12020550613A1 (ja) |
SG (1) | SG11202003733RA (ja) |
WO (1) | WO2019099920A1 (ja) |
ZA (3) | ZA202003475B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL1937244T3 (pl) | 2005-09-30 | 2019-01-31 | Io Therapeutics, Llc | Leczenie nowotworu specyficznymi agonistami rxr |
CN110151745A (zh) | 2011-12-13 | 2019-08-23 | Io治疗公司 | 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗 |
CN114904000A (zh) | 2016-03-10 | 2022-08-16 | Io治疗公司 | Rxr激动剂和甲状腺激素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途 |
MX2020003223A (es) | 2017-09-20 | 2020-09-21 | Io Therapeutics Inc | Tratamiento de enfermedades con ésteres de agonistas de rxr selectivos. |
WO2019099920A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Io Therapeutics, Inc. | Compounds and synthetic methods for the preparation of retinoid x receptor-specific retinoids |
WO2023108012A1 (en) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers |
WO2023108015A1 (en) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an rxr agonist in treating drug resistant her2+ cancers |
TW202400548A (zh) * | 2022-03-15 | 2024-01-01 | 美商Io治療公司 | Rxr促效劑鹽形式、其多形體及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999008992A1 (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
JP2002526516A (ja) * | 1998-10-01 | 2002-08-20 | アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド | レチノイドx(rxr)受容体に選択的な活性を有する2,4−ペンタジエン酸誘導体 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2752837B1 (fr) * | 1996-09-02 | 1999-11-12 | Cird Galderma | Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie |
US6048873A (en) | 1998-10-01 | 2000-04-11 | Allergan Sales, Inc. | Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity |
US6720423B2 (en) | 2002-04-30 | 2004-04-13 | Allergan, Inc. | Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
US6936636B2 (en) * | 2003-06-26 | 2005-08-30 | Allergan, Inc. | 5-[phenyl-tetrahydronaphthalene-2-yl dihydronaphthalen-2-yl and heteroaryl-cyclopropyl]-pentadienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
PL1937244T3 (pl) | 2005-09-30 | 2019-01-31 | Io Therapeutics, Llc | Leczenie nowotworu specyficznymi agonistami rxr |
EP1979347A2 (en) * | 2006-01-30 | 2008-10-15 | Irm Llc | Polycyclic 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives and compositions comprising them as ppar modulators |
CN110151745A (zh) | 2011-12-13 | 2019-08-23 | Io治疗公司 | 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗 |
US10653650B2 (en) | 2011-12-13 | 2020-05-19 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of diseases by concurrently eliciting remyelination effects and immunomodulatory effects using selective RXR agonists |
CN108289958A (zh) | 2015-10-31 | 2018-07-17 | Io治疗公司 | 使用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱 |
US20190365681A1 (en) | 2015-10-31 | 2019-12-05 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of cancer with combinations of rxr agonists and thyroid hormones |
US20180318241A1 (en) | 2015-10-31 | 2018-11-08 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of nervous system disorders using thyroid hormone neutral doses of rxr agonists |
CN114904000A (zh) | 2016-03-10 | 2022-08-16 | Io治疗公司 | Rxr激动剂和甲状腺激素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途 |
CA3016878C (en) | 2016-03-10 | 2024-02-27 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular disorders with combinations of rxr agonists and thyroid hormones |
WO2019099920A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Io Therapeutics, Inc. | Compounds and synthetic methods for the preparation of retinoid x receptor-specific retinoids |
-
2018
- 2018-11-16 WO PCT/US2018/061643 patent/WO2019099920A1/en active Application Filing
- 2018-11-16 EP EP18879593.4A patent/EP3710027A4/en active Pending
- 2018-11-16 JP JP2020526953A patent/JP2021503464A/ja active Pending
- 2018-11-16 IL IL298073A patent/IL298073B2/en unknown
- 2018-11-16 CN CN201880074452.0A patent/CN111465402B/zh active Active
- 2018-11-16 MX MX2020005027A patent/MX2020005027A/es unknown
- 2018-11-16 KR KR1020207017366A patent/KR20200084350A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-16 CA CA3082485A patent/CA3082485A1/en active Pending
- 2018-11-16 IL IL304970A patent/IL304970A/en unknown
- 2018-11-16 SG SG11202003733RA patent/SG11202003733RA/en unknown
- 2018-11-16 MY MYPI2020002033A patent/MY196734A/en unknown
- 2018-11-16 US US16/194,141 patent/US10590059B2/en active Active
- 2018-11-16 CN CN202210482327.1A patent/CN115010577A/zh active Pending
- 2018-11-16 IL IL289991A patent/IL289991B2/en unknown
- 2018-11-16 AU AU2018367653A patent/AU2018367653B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-24 US US16/799,176 patent/US10919835B2/en active Active
- 2020-05-12 PH PH12020550613A patent/PH12020550613A1/en unknown
- 2020-05-13 CL CL2020001264A patent/CL2020001264A1/es unknown
- 2020-05-17 IL IL274729A patent/IL274729B/en active IP Right Grant
- 2020-05-18 NZ NZ763866A patent/NZ763866A/en unknown
- 2020-06-10 ZA ZA2020/03475A patent/ZA202003475B/en unknown
- 2020-10-07 AU AU2020250208A patent/AU2020250208B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-13 US US17/147,732 patent/US20210139404A1/en not_active Abandoned
- 2021-04-19 AU AU2021202348A patent/AU2021202348B2/en active Active
- 2021-05-19 IL IL283282A patent/IL283282B/en unknown
- 2021-07-16 ZA ZA2021/05006A patent/ZA202105006B/en unknown
-
2023
- 2023-03-30 AU AU2023201963A patent/AU2023201963A1/en active Pending
- 2023-06-05 ZA ZA2023/05927A patent/ZA202305927B/en unknown
- 2023-11-27 JP JP2023199553A patent/JP2024028755A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999008992A1 (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
JP2002526516A (ja) * | 1998-10-01 | 2002-08-20 | アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド | レチノイドx(rxr)受容体に選択的な活性を有する2,4−ペンタジエン酸誘導体 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CHARETTE, ANDRE B. ET AL.: "Catalytic Asymmetric Cyclopropanation of Allylic Alcohols with Titanium-TADDOLate: Scope of the Cycl", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 123(49), JPN6022045982, 2001, pages 12168 - 12175, ISSN: 0005113459 * |
CHARETTE, ANDRE B. ET AL.: "Improved Procedure for the Synthesis of Enantiomerically Enriched Cyclopropylmethanol Derivatives", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 60(4), JPN6022045983, 1995, pages 1081 - 1083, ISSN: 0004910294 * |
DENMARK, SCOTT E. ET AL.: "New vistas in organoelement chemistry", PURE AND APPLIED CHEMISTRY, vol. 68(1), JPN7022005095, 1996, pages 23 - 27, ISSN: 0005113457 * |
DENMARK, SCOTT E. ET AL.: "Solution- and Solid-State Structural Studies of (Halomethyl)zinc Reagents", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 114(7), JPN6022045981, 1992, pages 2592 - 2602, ISSN: 0005113458 * |
VULIGONDA, VIDYASAGAR ET AL.: "Enantioselective Syntheses of Potent Retinoid X Receptor Ligands: Differential Biological Activities", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44(14), JPN6022045978, 2001, pages 2298 - 2303, ISSN: 0005113456 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021503464A (ja) | レチノイドx受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 | |
KR20020048427A (ko) | 이미다졸리디논 알파 v 인테그린 길항제를 제조하기 위한방법 및 중간체 | |
TWI623521B (zh) | 一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法 | |
EP3166918B1 (en) | Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinylboron compounds to 2-substituted-4-oxy- cyclopent-2-en-1-ones yielding prostaglandins and prostaglandin analogs | |
WO2014094511A1 (zh) | 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 | |
CN1180353A (zh) | 2-取代的苯并[b]噻吩类化合物及其中间体的制备方法 | |
JP6963435B2 (ja) | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 | |
CN1092759A (zh) | 制备费尔巴麦特和其中间体的方法 | |
WO2023000135A1 (en) | Processes of making onapristone and intermediates thereof | |
CN103288871A (zh) | 一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用 | |
TW202313563A (zh) | 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物之製備方法 | |
JPS6121624B2 (ja) | ||
JP4510300B2 (ja) | プロスタグランジンの合成のための新規中間体 | |
SU717058A1 (ru) | Способ получени алкоксисиланов | |
EP2861572A1 (en) | Improved process for the preparation of 2-substituted-2-(6-(substituted)-7-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)acetic acid derivatives | |
BR112020009571B1 (pt) | Compostos e métodos sintéticos para a preparação de retinoides receptores-específicos do retinoide x | |
FR2648811A1 (fr) | Procede de preparation de la pseudo-ionone | |
WO2009093463A1 (ja) | 神経細胞死抑制剤 | |
JP2001139581A (ja) | フェノキシシランの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211116 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211116 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221013 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221101 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230111 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230330 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230420 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230725 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20231127 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231214 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20240301 |