TWI623521B - 一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法。具體而言，本發明涉及一種用於製備如式I所示的利馬前列素的式V所示的中間體，其製備方法，以及藉由該化合物製備利馬前列素的方法。該方法藉由式V所示的化合物的還原，然後經過羥基的保護、脫保護和羥基氧化得到如式II所示的化合物，然後式II所示的化合物經過羥基和(或)羧基的脫保護製得式I所示的利馬前列素。該方法操作簡便，適於大規模生產。
Description
本發明涉及一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法。
利馬前列素(limaprost)為前列腺素E1的衍生物，化學名稱為：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羥基-5-甲基-壬-1-烯-1-基]-5-側氧基環戊基]庚-2-烯酸((E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-non-1-en-1-yl]-5-oxocyclo pentyl]hept-2-enoic acid)，結構式如式I所示。
利馬前列素在生理上可增加環磷酸腺苷(cAMP)含量，抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管擴張、增加血流和抑制血小板凝集與黏附的作用。臨床上用於改善血栓閉塞性脈管炎引發的各類缺血性症狀，如潰瘍、疼痛、冷感，以及改善後天性腰
椎管狹窄症的主觀症狀(疼痛和麻木感)和行走能力。利馬前列素由Ono Pharmaceutical和Dainippon共同開發，於1988年最先在日本上市。
US4294849(Ono Pharmaceutical，1979)首次披露了利馬前列素的合成方法(如方案1所示)，藉由該路線得到由四個非對映異構體組成的混合物，該混合物經過管柱層析多次分離後得到目標產物利馬前列素，該路線合成效率很低而且純化困難。另外，多步反應中用到了含硒、鉻等有毒危險試劑，從而在原料藥重金屬殘留控制以及生產過程中廢料廢液後處理等方面存在很多問題。
Chem.Lett.1992,2095(Sato Laboratory,1992)報導了
一種用於合成利馬前列素的新方法(如方案2所示)，該方法採用了兩個金屬試劑偶聯的雙組份反應分別連接了α和ω兩條側鏈，雖然線性步驟有所縮短，但在合成過程中需使用特丁基鋰等易燃危險試劑，同時還需使用對氧氣和水敏感的銅鋰試劑、銅鋅試劑、鈀試劑和含錫的試劑，使得該工藝對環境和操作要求極高，而且反應後處理和純化困難，不適合工業化放大生產。
針對現有利馬前列素合成工藝不適於放大合成的缺點，本發明提供了一條合成利馬前列素的新路線，該路線從商業化Corey內酯(如式XVII所示)出發，利用Wittig反應構築產物的骨架分子，得到如式V所示的關鍵中間體，然後藉由不對稱還原和對羥基和(或)羧基的選擇性保護和脫保護，以及對羥基進行選擇性氧化等反應製備利馬前列腺素。
本發明一方面提供了一種如式V所示的化合物，該化合物可用作製備利馬前列素的中間體，
其中，R為氫或羧酸保護基，P2和P3各自獨立地分別為氫或羥基保護基；較佳P2為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基，P3為氫或(C1-10烷基或芳基)醯基，R為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基；更佳P2為THP，P3為乙醯基，R為甲基。
本發明另一方面提供了化合物V的製備方法，其可以採用下列合成路線：
其中，R為氫或羧酸保護基，較佳R為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基；R1、R2各自獨立地為經取代或未經取代的C1-10烷基，較佳R1、R2都為甲基；P2、P3和P4各自分別為氫或羥基保護基，較佳P2為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基，P3為氫或(C1-10烷基或芳基)醯基，P4為氫或(C1-10烷基或芳基)3矽烷基。
具體來說，該方法包括下列步驟：1)如式X所示的化合物與如式XI所示的化合物反應後得到如式IX所示的化合物，該反應為Wittig反應，較佳在0至50℃下進行；
2)化合物IX經選擇性脫保護後得到如式VIII所示的化合物，較佳在0至50℃下進行；3)化合物VIII經氧化後得到如式VI所示的化合物，較佳在0至50℃下進行；4)化合物VI與如式VII所示的化合物反應後製得如式V所示的化合物，該反應為HWE反應，較佳在鹼性條件、0至30℃下進行。
Wittig反應可參見文獻：Ber.1954,87,1318.
HWE反應可參見文獻：J.Am.Chem.Soc.1961,83,1733.
在本發明的一個較佳的具體實施方案中，步驟3)中的化合物VIII的羥基氧化方法較佳為Dess-Martin氧化或Swern氧化。
Dess-Martin氧化和Swern氧化是有機合成中常用的把一級醇或二級醇氧化成醛或酮的方法，可參見文獻：J.Org.Chem.1983,48,4155；Tetrahedron,1978,34,1651.
在本發明的另一個較佳的具體實施方案中，式V中的P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，R較佳為甲基；式VI和式VIII中的P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，R較佳為甲基；式IX中的P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，P4較佳為TBS，R較佳為甲基；式X中的P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，P4較佳為TBS；式XI中的R較佳為甲基；式VII中的R1為甲基，R2為甲基。
本發明還提供了一種如式X所示的化合物的製備方法，
其中，P2、P3和P4各自獨立地分別為氫或羥基保護基，較佳P2為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基，P3為氫或(C1-10烷基或芳基)醯基，P4為氫或(C1-10烷基或芳基)3矽烷基。
該製備方法採用下列合成路線：
其中，P2、P3和P4如式X中定義；Z為鹵素。
具體來說，該方法包括下列步驟：1)如式XVII所示的化合物經選擇性羥基保護後得到如式XVI所示的化合物；2)化合物XVI經還原後得到如式XIV所示的化合物，該還原為DIBALH還原，較佳在-75至-20℃下進行；3)如式XV所示的化合物與化合物XIV發生Wittig反應，然後經過羥基保護後得到如式XIII所示的化合物，該Wittig反應較佳在鹼的作用下於-20至20℃進行；4)化合物XIII經過Pd/C催化氫化得到如式XII所示的化合
物，該該催化氫化較佳在0至50℃下進行；5)化合物XII經氧化後製得如式X所示的化合物，該氧化較佳在0至50℃下進行。
在本發明的一個較佳的具體實施方案中，步驟5)中的化合物XII的羥基氧化方法較佳為Dess-Martin氧化或Swern氧化。
在本發明的另一個較佳的具體實施方案中，式X和XII中的P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，P4較佳為TBS；式XIII中的P2較佳為THP，P3較佳為氫或乙醯基，P4較佳為TBS；式XIV和XVI中的P2較佳為THP，P4較佳為TBS：式XV中的Z較佳為Br。
本發明還提供了一種化合物V的製備方法，它包括上述製備化合物X的步驟。
本發明再一方面提供了一種藉由化合物V製備如式I所示的利馬前列素的方法，
該製備方法採用下列合成路線：
其中，R為氫或羧酸保護基，較佳R為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基；P1、P2和P3各自獨立地分別為氫或羥基保護基，較佳P1為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基，P2為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基，P3為(C1-10烷基或芳香基)醯基。
具體地說，該方法包括下列步驟：1)如式V所示的化合物經還原和羥基保護後得到如式IV所示的化合物，較佳在-30至30℃下進行；2)化合物IV經選擇性脫保護後得到如式III所示的化合物，較佳在-20至30℃下進行；3)化合物III經氧化後得到如式II所示的化合物，較佳在0至50℃下進行；4)化合物II經過羥基和(或)羧基的脫保護製得如式I所示的利馬前列素。
在本發明的一個較佳的具體實施方案中，步驟1)中的化合物V的側氧基還原方法較佳為CBS催化不對稱還原。
CBS催化不對稱還原是把酮還原成手性醇的常用方法，可參見文獻：J.Am.Chem.Soc.1987,109,5551.
在本發明的另一個較佳的具體實施方案中，步驟3)中的化合物III的羥基氧化方法較佳為Dess-Martin氧化或Swern氧化。
在本發明的另一個較佳的具體實施方案中，式V中的P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，R較佳為甲基；式IV中的P1較佳為氫或THP，P2較佳為THP，P3較佳為乙醯基，R較佳為甲基；式III中的P1較佳為THP，P2較佳為THP，R較佳為氫；式II中的P1較佳為THP，P2較佳為THP，R較佳為氫。
本發明所述的利馬前列素的製備方法具有操作安全、簡單，產物的光學純度高，適合工業化生產等特點，具有顯著的社會效益和經濟效益。
本發明所使用的術語，除有相反的表述外，具有如下的含義：
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包含1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，較佳包含1至6個碳原子。非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、
硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基。
“芳基”指6至10元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，其為具有共軛的π電子體系的環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“羧酸保護基”是本領域已知的適當的用於羧酸保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羧酸保護基團，作為示例，較佳地，該羧酸保護基可以是經取代或未經取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、經取代或未經取代的C2-10的直鏈或支鏈烯基或炔
基、經取代或未經取代的C3-8的環狀烷基、經取代或未經取代的C5-10的芳基或雜芳基、或(C1-8烷基或芳基)3矽烷基。
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本發明。具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
下表為實施例中所涉及的化合物的結構式。
步驟1)：
在N2保護下，將Corey內酯XVII(1.72g，購自台州奧翔醫藥科技有限公司)懸濁於二氯甲烷(60mL)，加入4二甲胺基吡啶(122mg)，三乙胺(13.4mL)，冷至-20℃後緩慢滴加第三丁基二甲基氯矽烷(1.48g)的二氯甲烷(20mL)溶液，然後升至20℃反應24小時。反應結束後，加入甲基第三丁醚(50mL)和飽和氯化銨(50mL)，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，得白色固體。將該白色固體(2.86g)溶於二氯甲烷(30mL)，加入PPTS(500mg)，DHP(4.6mL)，20℃反應3小時。反應結束後，加入甲基第三丁醚和飽和NaHCO3溶液，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物XVIa 3.52g。
XVIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.01-4.93(m,1H),4.65(s,1H),4.22-4.01(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.58-3.47(m,3H),2.85-
2.68(m,2H),2.63-2.03(m,4H),1.81-1.48(m,6H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步驟2)：
在N2保護下，將XVIa(3.71g)溶於甲苯(40mL)，冷至-75℃，緩慢滴入DIBALH溶液(1M，20.0mL)，滴完後-75℃反應1h，反應結束後緩慢滴入甲醇淬滅反應，加甲基第三丁醚，20℃攪拌2小時，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物XIVa 3.42g。
XIVa：1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)δ 5.99-5.86(m,1H),5.42-5.35(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.42-4.25(m,1H),3.98-3.53(m,4H),3.41-3.35(m,1H),2.46-2.14(m,2H),2.00-1.23(m,10H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)ppm.
步驟3)：
在N2保護下，將膦葉立德XVa(12.28g)懸濁於四氫呋喃(100mL)中，冷至-5℃，緩慢滴入三甲基矽基胺基鋰溶液(1M，27mL)，於-5℃反應30分鐘，慢慢滴加入XIVa溶液(3.73g，溶於20mL四氫呋喃)，於0℃反應2小時。反應結束後加入飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，加入石油醚和乙酸乙酯，析出大量白色固體，攪拌，濾去固體，濾液濃縮，分離得產物XIIIa 3.89g(77%)。
XIIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.25(m,5H),5.57-5.50(m,1H),5.47-5.40(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.55-4.48(m,2H),4.20-4.17(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.78-3.64(m,1H),3.56-3.37(m,4H),2.74-2.71(m,1H),2.57-2.30(m,3H),2.25-
2.15(m,1H),2.00-1.43(m,10H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
在N2保護下，將XIIIa(5.05g)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入4-二甲胺基吡啶(244mg)，三乙胺(27.7mL)，然後加入乙酸酐(9.45mL)，於20℃反應5小時。反應結束後，加入甲基第三丁醚和飽和氯化銨，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物XIIIb 5.19g。
XIIIb：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.25(m,5H),5.45-5.39(m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.50(s,2H),4.18-3.99(m,1H),3.72-3.55(m,3H),3.45(m,3H),2.40-2.07(m,5H),2.02(s,3H),2.00-1.63(m,5H),1.56-1.41(m,4H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步驟4)：
在N2保護下，向裝有XIIIb(5.47g)，Pd/C(10%，547mg)反應瓶中加入無水甲醇(100mL)，加氫(H2 1atm)，於20℃反應8小時。反應結束後濾去鈀碳，濃縮，分離得產物XIIa 4.27g。
XIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.14-5.09(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.20-4.00(m,1H),3.90-3.55(m,5H),3.51-3.44(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.64(m,5H),1.60-1.20(m,13H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步驟5)：
將XIIa(4.59g)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入Dess-Martin試劑(8.48g)，於20℃反應30分鐘。反應結束後加入飽和NaHCO3溶液和飽和Na2S2O3溶液混合溶液，分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物Xa 3.65
g。
Xa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),5.12-5.06(m,1H),4.62-4.54(m,1H),4.16-3.97(m,1H),3.90-3.55(m,3H),3.50-3.43(m,1H),2.44-2.39(m,2H),2.30-2.08(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.21(m,15H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步驟1)：
將Xa(3.65g)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入膦試劑XIa(16.72g)，於20℃反應6小時。反應結束後，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶劑，攪拌，濾去固體，固體用少量混合溶劑洗滌，濾液濃縮，分離得產物IXa 4.10g。
IXa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00-6.91(m,1H),5.85-5.79(m,1H),5.13-5.07(m,1H),4.65-4.56(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.72(s,3H),3.67-3.44(m,2H),2.30-2.10(m,3H),2.03(s,3H),1.98-1.24(m,15H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步驟2)：
將IXa(5.13g)溶於四氫呋喃(50mL)中，加入TBAF(1M，50mL)，於20℃反應15小時。反應結束後，加入甲基第三丁醚和飽和氯化銨，分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物VIIIa 3.39g。
VIIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98-6.91(m,1H),5.85-576(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.73-4.53(m,1H),4.17-3.47(m,8H),2.39-2.10(m,4H),2.05(s,3H),1.93-1.20(m,15H)ppm.
步驟3)：
將VIIIa(3.98g)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入Dess-Martin試劑(8.48g)，於20℃反應30分鐘。反應結束後，加入飽和NaHCO3溶液和飽和Na2S2O3溶液混合溶液，攪拌，分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮得粗產物VIa 3.96g，直接投下一步反應。
VIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.82-9.757(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.83-578(m,1H),5.14-5.10(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.44-4.40(m,1H),3.82-3.68(m,4H),3.48-4.45(m,1H),2.38-1.98(m,6H),1.90-1.21(m,15H)ppm.
步驟4)：
在N2保護下，向無水氯化鋰(10.6g)的乙腈懸濁液中加入二異丙基乙胺(12.3mL)，冷至0℃後滴入膦試劑VIIa(6.25g，溶於10mL乙腈中，按照Chem.Pharm.Bull.1985，2359的方法製得)溶液，滴入醛Via(3.96g，溶於10mL乙腈中)，滴完後緩慢升至20℃反應8小時。反應結束後，加入甲基第三丁醚和飽和氯化銨溶液，分液，有機相飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物Va 4.69g。
Va：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.97-6.88(m,1H),6.72-6.62(m,1H),6.26-6.17(m,1H),5.82-5.77(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.60-4.51(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.84-3.67(m,4H),3.46-3.38(m,1H),2.70-2.30(m,6H),2.20-1.95(m,6H),1.87-1.16(m,20H),0.92-0.86(m,6H)ppm.
步驟1)：
在N2保護下，向反應瓶中依次加入四氫呋喃(100mL)，硼烷的四氫呋喃溶液(1M，125mL)，(R)-CBS催化劑(1M甲苯溶液，2.5mL)，於20℃攪拌半小時後冷至-30℃，滴入Va(5.21g，溶於20mL四氫呋喃中)溶液，於-30℃反應半小時，反應結束後，小心滴入甲醇淬滅反應，升至20℃，濃縮，分離得產物IVa 4.18g。
將IVa(5.23g)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入PPTS(500mg)，DHP(4.6mL)，於20℃反應4小時。反應結束後，加入甲基第三丁醚和飽和NaHCO3溶液，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物IVb 5.58g。
IVa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00-6.89(m,1H),5.83-5.77(m,1H),5.64-5.45(m,2H),5.12-5.08(m,1H),4.68-4.57(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.00-3.79(m,2H),3.72(s,3H),3.49-3.41(m,1H),2.54-2.35(m,2H),2.22-2.12(m,2H),2.05(s,3H),1.82-1.10(m,24H),0.91-0.86(m,6H)ppm.
IVb：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98-6.89(m,1H),5.83-5.77(m,1H),5.60-5.28(m,2H),5.12-5.07(m,1H),4.75-4.60(m,2H),4.21-3.78(m,4H),3.72(s,3H),3.51-3.41(m,2H),2.58-2.35(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.05(s,3H),1.70-1.13(m,29H),0.90-0.85(m,6H)ppm.
步驟2)：
將IVb(6.07g)加入到四氫呋喃(40mL)和甲醇(80mL)中溶解，冷至0℃，加入氫氧化鈉(8.0g，溶於80mL水中)，升至20℃反應12小時。反應結束後，去除大部分有機溶劑，加入水，加入NaH2PO4調節pH至5，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食
鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮的粗產物IIIa 5.51g，直接投下一步反應。
IIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06-7.02(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.755-5.49(m,2H),4.71-4.66(m,2H),4.15-3.83(m,6H),3.50-3.44(m,2H),2.47-2.22(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.22-1.13(m,29H),0.91-0.82(m,6H)ppm.
步驟3)：
將IIIa(5.51g)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入Dess-Martin試劑(8.48g)，於20℃反應半小時。反應結束後，加入飽和NaHCO3溶液和飽和Na2S2O3溶液混合溶液，分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾濃縮，分離得產物IIa 3.40g。
IIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.07-6.99(m,1H),5.84-5.78(m,1H),5.70-5.32(m,2H),4.77-4.65(m,2H),4.25-3.94(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.55-3.42(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.65-2.47(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.14-1.10(m,31H),0.91-0.85(m,6H)ppm.
步驟4)：
將IIa(5.49g)用醋酸、水和四氫呋喃(60mL：30mL：15mL)混合溶液溶解，加熱至80℃攪拌半小時，反應結束後，加入水和乙酸乙酯，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，加入石油醚和乙酸乙酯攪拌，過濾，得到固體產物利馬前列素I 3.31g，純度>99.5%，光學純度>99.5%ee。
I：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05-6.96(m,1H),5.81(d,J=
16Hz,1H),5.52-5.68(m,2H),4.21(dd,J1=6.4Hz,J2=13.6Hz,1H),4.05(dd,J1=8.8Hz,J2=17.6Hz,1H),2.75(dd,J1=7.6Hz,J2=18.4Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),2.27-2.18(m,3H),2.04-1.98(m,1H),1.64-1.11(m,15H),0.88(m,6H)ppm.
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。
Claims (19)
- 一種式V所示的化合物的製備方法，
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，P2為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基，P3為氫或(C1-10烷基或芳基)醯基，R為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，P2為THP，P3為乙醯基，R為甲基。
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，R1、R2都為甲基。
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方 法，其中，化合物VIII經氧化後得到化合物VI的步驟的氧化方法為Dess-Martin氧化或Swern氧化。
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，P4為(C1-10烷基或芳基)3矽烷基。
- 如申請專利範圍第6項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，P4為TBS。
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，P4為氫或(C1-10烷基或芳基)3矽烷基。
- 如申請專利範圍第8項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，P4為TBS。
- 一種化合物X的製備方法，其包括化合物XIII經催化氫化得到化合物XII，化合物XII經氧化後製得如式X所示的化合物的步驟，
- 如申請專利範圍第10項所述的化合物X的製備方法，其中，化合物XIII的催化氫化為Pd/C催化氫化，化合物XII的羥基氧化方法為Dess-Martin氧化或Swern氧化。
- 如申請專利範圍第10項所述的製備方法，其中，該方法還包括化合物XIV與化合物XV反應，然後經過羥基保護後得到化合物XIII的步驟，
- 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中，Z為Br。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中，該方法還包括化合物XVII經選擇性羥基保護後得到化合物XVI，然後還原化合物XVI得到化合物XIV的步驟，
- 如申請專利範圍第1項所述的式V所示的化合物的製備方法，其中，該方法還包括如申請專利範圍第10至14項中任一項所述的步驟。
- 一種製備式I所示的利馬前列素的方法，
- 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，化合物V的側氧基還原方法為CBS催化不對稱還原，P1為氫或經取代或未經取代的C1-10烷基。
- 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，P1為氫或THP。
- 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，化合物III的羥基氧化方法為Dess-Martin氧化或Swern氧化。
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