KR101978530B1 - 베라프로스트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
합성 벤조프로스타사이클린 유사 화합물의 단일 이성질체, 특히 베라프로스트의 약리학상 활성인 314-d 이성질체를 제조하는 개선된 방법이 기재되어 있다. 선행 기술과 대조적으로, 본 방법은 입체선택적이고 이들 화합물을 제조하는 공지된 방법보다 더 적은 단계를 필요로 한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/497,754호를 우선권 주장하며, 그 전문은 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 출원은 베라프로스트 및 그의 유도체를 비롯한 단일 이성질체 벤조프로스타사이클린 유도체를 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알파 측쇄를 단일 이성질체 주요 중간체에 부착시켜 베라프로스트 및 관련 유도체를 생성하는 신규 방법에 관한 것이다.
프로스타사이클린 유도체는 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 감소, 및 기관지 확장과 같은 활성을 갖는 유용한 제약 화합물이다. 베라프로스트는 천연 프로스타사이클린의 합성 벤조프로스타사이클린 유사체이며 이는 현재 북미 및 유럽에서 폐 고혈압 및 혈관 질환 (신장 질환 제외)의 치료를 위한 임상 시험하에 있다.
화학식 I의 베라프로스트 및 관련 벤조프로스타사이클린 유사체는 미국 특허 제5,202,447호 및 문헌 [Tetrahedron Lett. 31, 4493 (1990)]에 개시되어 있다. 더욱이, 미국 특허 제7,345,181호에 기재된 바와 같이, 벤조프로스타사이클린 유사체를 제조하는 몇몇 합성 방법이 공지되어 있다.
공지된 합성 방법은 일반적으로 베라프로스트 또는 관련 벤조프로스타사이클린 유사체의 약리학상 활성인 이성질체를 수득하기 위해 1회 이상의 중간체의 분할을 필요로 한다. 또한, 베라프로스트 또는 관련 벤조프로스타사이클린 유사체의 현재 제약 제제는 제약 화합물의 몇몇 이성질체로 이루어질 수 있고, 그 중 단지 하나가 약물의 제약 활성에 주로 관여한다. 현재 합성 방법에 의한 베라프로스트 화합물의 제약상 활성인 이성질체의 단리는 상업적으로 적용가능한 규모로 다루기 쉽지 않은 복수의 정제용 HPLC 또는 크로마토그래피 정제 절차 또는 복수의 재결정화를 필요로 한다. 따라서, 베라프로스트 또는 관련 벤조프로스타사이클린 유사체의 활성 이성질체로의 효율적이고, 상업적으로 적용가능한 합성 경로를 달성하는 것이 요망된다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 화학식 I로 나타낸 제약 화합물을 실질적으로 이성질체적으로 순수한 형태로, 선행 기술보다 더 적은 단계로 및 상업적으로 유용한 양으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I로 나타낸 제약 화합물 또는 다른 유사 화합물의 제조에 사용될 수 있는 화학식 IV 및 V로 나타낸 삼환식 중간체를 실질적으로 이성질체적으로 순수한 형태로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 알파 측쇄를 단일 이성질체 주요 중간체에 부착시켜 화학식 I로 나타낸 제약 화합물을 생성하는 신규 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 베라프로스트 및 관련 유도체로 변환될 수 있는, 오로지 95 내지 100% 순도로 디올 단일 이성질체로도 칭해지는, 6, 2a = H인 화합물 VII의 제조를 청구한다.
한 실시양태는
(1) 하기 화학식 III의 화합물을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물에 대한 부가환화(cycloaddition) 반응을 수행함으로써 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 V의 화합물의 에스테르를 벤질 알콜로 환원시키고 벤질 알콜을 알데히드로 산화시킨 후, 상기 알데히드에 탄소를 첨가하여 알킨을 형성함으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계;
(4) 말단 알킨을 N2CH2CO2R1a (상기 식에서, R1a는 C1 -12 알킬을 나타냄)와 커플링시킨 후, 알킨을 그의 상응하는 알칸으로 수소화시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
(5) 1급 히드록실 보호기를 선택적으로 탈보호시킨 후, 1급 히드록실기를 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 화학식 VIII의 측쇄와 커플링시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계; 및
(6) 케톤을 환원시키고, 임의의 잔존 히드록시 보호기를 탈보호시키고, 임의로 R1a를 양이온 또는 H로 전환시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
<화학식 IX>
상기 식에서,
R1은 양이온, H, 또는 C1 -12 알킬을 나타내고,
R2 및 R3은 각각 H 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
R4는 H 또는 C1 -3 알킬을 나타내고,
R5는 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내고,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고,
R7은 C1 -6 알콕시 또는 C1 -12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 C1 -3 알킬을 나타내고, R8은 할라이드 또는 H를 나타내고,
R1a는 C1 -12 알킬을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실질적으로 순수한 단일 이성질체로서 제조된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 양이온 또는 H이고, R2 및 R3은 H이고, R4 및 R5는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R2, R3, R2a 및 R6은 각각 독립적으로 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (1)의 부가환화는 역 전자 요구(inverse electron demand) 딜스 알더(Diels Alder) 반응 후 열 탈카르복실화이다. 또 다른 실시양태에서, 방향족화 단계 (2)는 탄소상 팔라듐을 사용한 화학식 IV의 화합물의 처리이다.
또 다른 실시양태는
(1) 하기 화학식 III의 화합물에 대한 부가환화 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 II의 입체선택적으로 제조된 이성질체 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
상기 식에서,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고,
R7은 C1 -6 알콕시 또는 C1 -12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 C1 -3 알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, R2a 및 R6은 각각 독립적으로 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (1)의 부가환화는 역 전자 요구 딜스 알더 반응 후 열 탈카르복실화이다. 또 다른 실시양태에서, 방향족화 단계 (2)는 탄소상 팔라듐을 사용한 화학식 IV의 화합물의 처리이다. 또 다른 실시양태는
(1) 하기 화학식 III의 화합물을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물에 대한 부가환화 반응을 수행함으로써 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 V의 화합물의 에스테르를 벤질 알콜로 환원시키고 벤질 알콜을 알데히드로 산화시킨 후, 상기 알데히드에 탄소를 첨가하여 알킨을 형성함으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계; 및
(4) 말단 알킨을 N2CH2CO2R1a (상기 식에서, R1a는 C1 -12 알킬을 나타냄)와 커플링시킨 후, 알킨을 그의 상응하는 알칸으로 수소화시킨 다음, 히드록실 보호기를 탈보호시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 식에서,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고,
R7은 C1 -6 알콕시 또는 C1 -12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 C1 -3 알킬을 나타내고, R8은 할라이드 또는 H를 나타내고,
R1a는 양이온, H, 또는 C1 -12 알킬을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 실질적으로 순수한 단일 이성질체로서 제조된다.
또 다른 실시양태는 95% 이상의 키랄 순도를 갖는, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
x는 
또는 
이고,
R4는 H 또는 C1 -3 알킬을 나타내고,
R5는 H 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
추가 실시양태는 적어도 95%, 97%, 99%, 또는 99% 초과의 키랄 순도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 R4 및 R5가 각각 CH3인 것을 제공한다.
또 다른 실시양태는
(1) 화학식 
의 알데히드를 화학식 
의 실질적으로 순수한 화합물과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, Z'는 C1 -12 알킬-COOR12'이고, R12'는 C1 -6 알킬 또는 보호기이고, R2a는 히드록시 보호기이고, R4는 H 또는 C1 -3 알킬을 나타내고, R5는 H 또는 C1-6 알킬을 나타냄);
(2) 카르보닐을 선택적으로 환원시키고 2차 알콜을 탈보호시켜 하기 화학식의 실질적으로 순수한 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, Z', R4 및 R5는 각각 상기 정의됨); 및
(3) Z'의 보호된 산의 에스테르를 임의로 탈보호시켜 그의 산 또는 염을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 실질적으로 순수한 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(상기 식에서,
R2는 H 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
R4는 H 또는 C1 -3 알킬을 나타내고,
R5는 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내고,
Z는 C1 -12 알킬-COOR12를 나타내고, R12는 양이온, H, 또는 C1 -12 알킬임).
한 실시양태에서, 카르보닐의 선택적 환원은 비대칭 촉매를 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 3은 임의적인 것이 아니고, Z'는 C1 -12 알킬-COOR12'이고, R12'는 C1 -6 알킬이다. 한 실시양태에서, 단계 3은 임의적인 것이 아니고, R4 및 R5는 각각 CH3이고, Z는 (CH2)3COOR12이고, R12는 양이온 또는 H이다. 한 실시양태에서, R12는 양이온이고, 양이온은 K+이다. 한 실시양태에서, 생성된 실질적으로 순수한 화합물은 하기 화학식으로 나타내어지는 이성질체를 99% 초과로 포함한다:
도 1은 코어(core) 베라프로스트 유사체에 커플링시키기 위한 측쇄 화합물의 합성의 실시양태를 나타낸다.
도 2는 베라프로스트 314d 및 그의 이성질체를 나타낸다.
도 3은 에논 중간체를 생성하는 선택적 보호 계획의 실시양태를 나타낸다.
도 4는 에논 중간체로부터의 베라프로스트의 비대칭 합성의 실시양태를 나타낸다.
도 2는 베라프로스트 314d 및 그의 이성질체를 나타낸다.
도 3은 에논 중간체를 생성하는 선택적 보호 계획의 실시양태를 나타낸다.
도 4는 에논 중간체로부터의 베라프로스트의 비대칭 합성의 실시양태를 나타낸다.
본원에서 인용된 모든 참조문헌은 그 전문이 참고로 포함된다.
본원에서 개시된 다양한 발명 및/또는 그의 실시양태는 베라프로스트 또는 그의 관련 유도체의 실질적으로 순수한 이성질체의 합성 방법에 관한 것이다. 한 바람직한 실시양태에서, 베라프로스트의 실질적으로 순수한 이성질체는 화학식 I로 나타낸다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 베라프로스트의 실질적으로 순수한 이성질체는 베라프로스트 (314d) 또는 그의 관련 유사체, 예컨대 염, 용매화물 또는 전구 약물이다. 다른 실시양태는 본원에서 개시된 합성 경로 중 하나 이상의 신규 중간체인 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1은 양이온, H, 또는 C1 -12 알킬을 나타내고, R2 및 R3은 각각 H 또는 히드록시 보호기를 나타내고, R4는 H 또는 C1 -3 알킬을 나타내고, R5는 H 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 단수 형("a" 또는 "an")은 본 명세서 및 특허청구범위를 통해 "하나 이상"을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "또는"은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다.
본원에서 적절한 경우 사용할 수 있는 중요한 합성 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., 2007]; [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]에 기재되어 있다.
모이어티 (예를 들어 화합물)를 단수형으로 언급하는 경우, 복수형이 포함됨을 의미한다. 따라서, 구체적 모이어티, 예를 들어 "화합물"을 언급하는 경우, 이는, 달리 명시되지 않는 한, 그 모이어티 중 "하나 이상", 예를 들어 "하나 이상의 화합물"을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐" 또는 심지어 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 직쇄, 분지형, 또는 사이클릭 포화 탄화수소 기를 지칭할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 iso-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 기 (예를 들어, n-펜틸, iso-펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬기)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, "저급 알킬기"로서 지칭될 수 있다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 iso-프로필), 및 부틸 기 (예를 들어, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환, 포화 탄화수소, C1-C6 모노- 및 디- 및 프리-할로겐(pre-halogen) 치환 포화 탄화수소 및 아미노-치환 탄화수소가 바람직하고, 퍼플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 퍼플루오로-tert-부틸, 및 퍼클로로-tert-부틸가 가장 바람직하다. 용어 "치환 알킬"은 임의의 비분지형 또는 분지형, 치환 포화 탄화수소를 의미하고, 비분지형 C1-C6 알킬 2급 아민, 치환 C1-C6 2급 알킬 아민, 및 비분지형 C1-C6 알킬 3급 아민은 "치환 알킬"의 정의 내에 있지만, 바람직하지 않다. 일부 실시양태에서, 용어 "알킬"은 임의의 비분지형 또는 분지형, 치환 포화 탄화수소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 사이클릭 화합물, 헤테로원자를 갖는 사이클릭 탄화수소 및 사이클릭 화합물 둘 다는 "알킬"의 의미 내에 있다. 일부 실시양태에서, "할로알킬"은1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭할 수 있고, "알킬"의 의미 내에 있을 수 있다. 다양한 실시양태에서, 할로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 할로알킬기)를 가질 수 있다. 할로알킬기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 등을 포함한다. 퍼할로알킬기, 즉, 수소 원자 모두가 할로겐 원자로 대체되는 알킬기 (예를 들어, 퍼플루오로알킬기, 예컨대 CF3 및 C2F5)는 "할로알킬"의 정의 내에 포함된다. 일부 실시양태에서, "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭할 수 있고, "알킬"의 의미 내에 있을 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 기 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. -O-알킬기 중 알킬기는 1 내지 5개의 R1 기로 치환될 수 있고 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, "히드록시 보호기"는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 (이하에 "Greene, Protective Groups in Organic Synthesis")]에 정의된 바와 같은 알콜 또는 히드록시 보호기의 일반적으로 이해된 정의를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보호기"는 당업계에 공지되고 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis]에서 나타낸 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이성질체는 한 이성질체가 생성 이성질체 혼합물의 90%, 또는 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 95%, 또는 더욱 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 98%, 또는 훨씬 더욱 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 99%, 가장 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 99% 초과인 것임을 지칭한다.
본 발명의 한 측면은 코리 락톤(Corey Lactone), 예컨대 화학식 II로 나타내어지는 화합물로부터 베라프로스트 (314d) 또는 그의 관련 유사체, 예컨대 염, 용매화물 또는 전구 약물을 합성하는 합성 방법이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(1) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물 사이에 부가환화 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 V의 화합물의 에스테르를 벤질 알콜로 환원시키고 벤질 알콜을 알데히드로 산화시킨 후, 상기 알데히드에 탄소를 첨가하여 알킨을 형성함으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계;
(4) 말단 알킨을 N2CH2CO2R1a (상기 식에서, R1a는 C1 -12 알킬을 나타냄)와 커플링시킨 후, 알킨을 그의 상응하는 알칸으로 수소화시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
(5) 1급 히드록실 보호기를 선택적으로 탈보호시킨 후, 1급 히드록실기를 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 실질적으로 단일 이성질체인 화학식 VIII의 측쇄와 커플링시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계; 및
(6) 케톤을 환원시키고, 임의의 잔존 히드록시 보호기를 탈보호시키고, 임의로 R1a를 양이온 또는 H로 전환시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 베라프로스트 또는 그의 관련 유도체의 실질적으로 순수한 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
<화학식 IX>
상기 식에서,
R1은 양이온, H, 또는 C1 -12 알킬을 나타내고,
R2 및 R3은 각각 H 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
R4는 H 또는 C1 -3 알킬을 나타내고,
R5는 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내고,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기 또는 H를 나타내고,
R7은 C1 -6 알콕시 또는 C1 -12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 C1 -3 알킬을 나타내고, R8은 할라이드 또는 H를 나타내고,
R1a는 C1 -12 알킬을 나타낸다.
본 발명에서, 베라프로스트의 단일 약리학상 활성인 이성질체는 베라프로스트 또는 그의 상응하는 염 또는 다른 제약상 유용한 관련 유도체, 예를 들어, 전구 약물 또는 용매화물 등의 314-d 이성질체에 상응한다. 이러한 314-d 이성질체 화합물은 R1이 양이온 또는 H이고, R2 및 R3이 H이고, R4 및 R5가 CH3인 화학식 I의 화합물로 나타낸다.
한 실시양태에서, R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고 상이한 보호기이다. 한 실시양태에서, R2a는 실릴 보호기, 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴 등이다. 추가의 실릴 보호기는 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis]에서 언급되어 있고, 참고로 인용된다. 한 실시양태에서, R6은 2차 알콜, 예를 들어 트리틸기 등과 반응하지 않고 1차 알콜을 보호할 수 있는 보호기이다. 이러한 요건을 충족시키는 추가의 R6 보호기는 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis]에서 찾을 수 있고, 참고로 인용된다.
한 실시양태에서, 단계 (1)의 부가환화는 역 전자 요구 딜스 알더 반응 후 열 탈카르복실화시켜 엔도 및 엑소 이성질체를 형성함으로써 달성될 수 있다. 화합물 V로의 후속 방향족화는 상기 이성질체를 제거한다. 한 실시양태에서, 방향족화는 탈수소화에 의해 달성될 수 있고, 예를 들어, 탄소상 팔라듐을 이용하여 화합물 IV의 디엔을 화합물 V의 방향족 모이어티로 전환시킬 수 있다
단계 (6)에서 케톤의 환원은 비선택적 환원제, 예를 들어, 수소화붕소나트륨 등과 삼염화세륨 칠수화물, 및 분리된 후속 부분입체이성질체를 사용하여 달성될 수 있거나, 별법으로 케톤을 선택적으로 환원시킬 수 있는 키랄 환원제를 사용하여 생성 알콜의 실질적으로 한 이성질체를 수득할 수 있다. 선택적 환원제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어: (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (+) DIP-클로라이드, NaBH4 및 2-(3-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란-4S,5S-디카르복실산 (D-TarB-NO2), 변형 DIBAL 시약, 및 변형 LAH 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I로 나타낸 단일 이성질체로서 및 실질적으로 이성질체적으로 순수한 형태로 제조된다. 한 실시양태에서, 화학식 I로 나타낸 생성물은 생성 이성질체 혼합물의 90%, 또는 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 95%, 또는 더욱 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 98%, 또는 훨씬 더욱 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 99%, 가장 바람직하게는 생성 이성질체 혼합물의 99% 초과를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 단계 (1) 내지 단계 (4) 후 임의의 알콜 보호기의 탈보호를 포함하여 R2a 및 R6이 H이고 R1a가 메톡시인 화학식 VII의 화합물을 수득하는 방법이 있다. 당해 화합물은 화학식 VII의 화합물로 나타낸 실질적으로 한 이성질체로서 단리된다.
본 발명의 또 다른 측면은 알파 측쇄를 단일 이성질체 주요 중간체에 부착시켜 화학식 I로 나타낸 제약 화합물을 생성할 수 있는 신규 방법을 제공한다. 신규 방법은 화학식 V의 화합물을 화학식 X의 벤질 알콜로 전환시킨 후 벤질 알콜을 화학식 XII의 알데히드로 산화시킨 후 상기 알데히드에 탄소를 첨가하여 화학식 VI의 알킨 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 코어 중간체 에스테르로부터 베라프로스트 또는 그의 관련 유도체의 4-탄소 알파 측쇄의 제조 방법을 제공한다. 당업자는 알파 측쇄의 연장이 알콜을 이탈기, 예컨대 화학식 XI의 R10으로 전환시킨 후 구핵 치환시킴으로써 화학식 X의 벤질 알콜로부터 진행될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 더욱이, 비티히(Wittig) 또는 유사 유형 반응을 사용하여 측쇄를 화학식 XII의 벤질 알데히드에 커플링시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 단일 이성질체 주요 중간체의 유사체는 4개 초과의 탄소의 알파 측쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어 반응식 1은 화학식 X의 벤질 알콜을 화학식 XI의 화합물로 전환시킨 후 구핵 치환시켜 화합물 XIII을 생성할 수 있음을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XII의 알데히드를 비티히-유형 반응에 적용시켜 화학식 XIII의 화합물을 제조할 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 VI의 알데히드를 당업계에 공지되거나 본원에서 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 화학식 XIII의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 1>
상기 식에서, R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고, R10 내지 R12는 상기 정의되고 있고, 1개 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 단계 (5) 및 (6)에 적용시켜 추가의 베라프로스트 유사체를 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 측쇄 커플링 및 상기 측쇄 상에서의 변화에 관한 것이다. 베라프로스트및 그의 유도체의 트랜스-알켄은 워드워쓰-에먼스(Wadworth-Emmons)-유형 반응을 통해 달성된다. 측쇄는 실질적으로 단일 이성질체로서 제조된다.
화학식 VIII의 측쇄 커플링 생성물의 합성은 하기 화학식 XIV의 단일 이성질체 와인렙(Weinreb) 아미드 화합물로부터 달성될 수 있다:
<화학식 XIV>
상기 식에서, R4 및 R5는 각각 상기 정의되어 있다.
더욱이, 화학식 XIV의 화합물은 탈프로톤화 및 적합한 이탈기를 갖는 화합물, 예를 들어 화합물 XVI 등으로의 후속 선택적 첨가에 의해 화학식 XV의 화합물로부터 당업계에 공지된 시약에 따라 합성될 수 있고, 하기 화합물 XVII이 생성된다:
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
<화학식 XVII>
화학식 XVII의 화합물을 당업계에 공지된 방법에 의해 화학식 XIV의 화합물로 전환시킬 수 있다. 후속적으로 화합물 XIV을 본원에서 개시된 것과 유사한 방법에 의해 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다.
더욱이, 본 발명의 또 다른 실시양태는 반응식 2에 도시된 바와 같이 측쇄 커플링 생성물의 조작을 포함한다. 측쇄의 변화로 인해 베라프로스트의 추가 유사체가 탐색가능하다. 한 실시양태에서, 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물 (여기서, R13은 C1 -12 알릴, C1 -12 알켄, C1 -12 알킨, C1 -12 시클로 알킬, C1 -12 시클로 알켄, 또는 C1 -12 시클로 알킨임)과 반응시키고, 본원에서 개시된 것과 유사하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 추가로 조작하여 화학식 XIX의 와인렙 아미드를 형성할 수 있다. 이들 반응에 관한 방법은 화합물 XIV의 제조에 관한 것과 유사하거나 당업계에 공지되어 있다. 그 다음 화학식 XIX의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 유사한 워드워쓰-에먼스-유형 커플링에 적합한 커플링 생성물로 전환시킬 수 있다. 생성 커플링 생성물을 본원에서 개시된 워드워쓰-에먼스-유형 커플링에 적합한 화합물, 예를 들어 1급 히드록실 보호기에서 선택적으로 탈보호된 후, 1급 히드록실기를 상응하는 알데히드로 산화시킨 화학식 VII의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
<반응식 2>
상기 식에서, R4 및 R13은 앞서 정의되어 있다. 한 실시양태에서, X는 H이다. 또 다른 실시양태에서, X는 Ph이다. 추가 모이어티, 예컨대 Ph 및 다른 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 모이어티의 유사체가 또한 X의 역할을 할 수 있다. 한 실시양태에서, 포스포네이트 생성물을 97% 이상, 또는 99% 이상의 키랄 순도로 제조한다.
추가 실시양태는 구조 
또는 
또는 
또는 
로 나타낸 측쇄 화합물을 포함하고, 여기서, R4, R5 및 R13은 앞서 정의되어 있고 키랄 순도는 97% 이상, 또는 99% 이상이다. 바람직한 실시양태는 구조 
또는 
로 나타낸 화합물을 포함하고, 여기서 키랄 순도는 97% 이상, 또는 99% 이상이다.
측쇄 화합물은, 도 1에 도시된 예시적 방법을 비롯한, 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 어떤 방식으로도 이에 제한되지 않는다.
실시예
1: 화학식 I의 화합물의 단일 이성질체로의 합성 경로
(2)의 제조 기계 교반기, 적하 펀넬, 열 전대 및 버블러(bubbler)에 연결된 아르곤 출입구 어댑터(inlet-outlet adapter)가 장착된 1 L 3구 환저 플라스크를 아르곤하에 코리 락톤 (1) (10 g), 무수 디클로로메탄 (100 mL), 및 2,6-루티딘 (27 mL)으로 충전하였다. 디클로로메탄 (50 mL) 중 t-부틸디메틸 트리플루오로메탄 술포네이트 (37.4 mL)의 용액을, 20 내지 40분의 기간에 걸쳐 -10℃ 내지 -20℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 2 내지 4 h 후, 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 MTBE로 추적하여 디클로로메탄을 완전히 제거하였다. 조 생성물을 MTBE (100 내지 150 mL)에 용해시키고 물 (1x100 mL), 포화 중탄산나트륨 (1x100 mL), 염수 (1x150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 (10 g) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시켜 조 점성 액체 (30.4 g)를 수득하였다. 조 생성물을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (2 내지 12%)를 사용하여 칼럼으로부터 생성물을 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공중에 농축하여 순수한 생성물 (2)를 백색 고체 (20.8 g, 89.4%)로서 수득하였다.
(3)의 제조 기계 교반기, 적하 펀넬, 열 전대 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 1 L 2구 환저 플라스크를 중간체 2 (20.0 g), 및 톨루엔 (200 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물의 온도를 드라이 아이스-아세톤 조를 사용하여 질소하에 -50℃ 내지 -70℃에서 유지하였다. 반응 혼합물의 온도를 -50℃ 내지 -70℃에서 유지하면서, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL, 60 mL, 톨루엔 중 1.0M)를 20 내지 30분 동안 적가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 물 (300 mL), 이어서, 희석 염산 (~20%)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 MTBE (2X100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 중탄산나트륨 (1X150 mL), 염수 (1X150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 (10 g) 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여, 황색 점성 오일 (20.4 g)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(4)의 제조 기계 교반기, 열 전대 및 아르곤 출입구 트랩이 장착된 1 L 3구 환저 플라스크를 락톨 중간체 3 (20 g), 무수 디클로로메탄 (200 내지 250 mL), 트리에틸아민 (69.2 mL), 및 디메틸아미노 피리딘 (DMAP, 0.6 g)으로 충전하였다. 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 저하시켰다. 메탄술포닐의 용액 (7.7 mL)을 온도를 약 -20℃로 유지하면서 아르곤하에 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물의 온도를 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 2 내지 4 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (0 내지 10%)로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공중에 증발시켜 중간체 4 (점성 액체로서, 11 g)를 수득하였다.
(6)의 제조 기계 교반기, 및 아르곤 출입구 트랩이 장착된 1 L 2구 환저 플라스크를 아르곤하에 실온에서 중간체 (4, 10.0 g)의 용액, 디클로로에탄 (DCE, 100 내지 150 mL), 화합물 5 (2.6 g), 및 Eu(hfc)3 (1.4 g)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 교반하고 1.0 h 동안 환류 가열하고 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하여 출발 물질 5가 반드시 완전히 소모되도록 하였다. 1.0 h 후, 반응의 온도를 환류 온도 미만으로 저하시키고 화합물 5 (1.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응의 온도를 환류로 증가시켰다. 유사한 방식으로, 30분 후, 화합물 5 (0.9 g)를 첨가하고 반응을 다시 계속 환류시켰다. 반응 혼합물의 TLC가 중간체 4의 거의 완전한 소모를 나타낸 때, 용매를 진공하에 증발시켜 잔존 점성 액체를 수득하였다. 갈색 점성 액체를 톨루엔으로 추적하고 톨루엔 (100 내지 150 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 6 내지 8 h 동안 다시 환류 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 이를 진공중에 농축하여 조 생성물 6을 점성 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (4 내지 40%)로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공중에 농축하여 중간체 6을 무색 점성 오일 (9.87 g, 77%)로서 수득하였다.
(7)의 제조 자기 교반기, 아르곤 출입구 트랩, 및 콘덴서가 장착된 500 mL 1구 환저 플라스크를 아르곤하에 톨루엔 (70 내지 100 mL) 중 중간체 6 (7.6 g)의 용액으로 충전하였다. 실온에서, 탄소상 팔라듐 (1.52 g, 5%, 50% 습윤)을 충전하고, 반응 혼합물을 8 내지 12 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물 7을 점성 액체로서 수득하였다. 조 생성물 7을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (0 내지 15%)를 사용하여 칼럼으로부터 생성물을 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 순수한 주요 중간체 (7)를 점성 액체 (4.0 g, 43%)로서 수득하였다.
(8)의 제조 자기 교반기, 아르곤 출입구 트랩, 및 열전대가 장착된 500 mL 3구 환저 플라스크를 톨루엔 (40 내지 60 mL, 무수) 중 중간체 7 (3.90 g)의 용액으로 충전하였다. 반응 혼합물을 -25℃ 내지 -50℃로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 (DIBAL, 16.60 mL, 톨루엔 중 1.0M)을, 반응 혼합물의 온도를 -25℃ 내지 -50℃로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 내지 4 mL)로 켄칭한 후, 희석 염산 (20%, 50 mL)으로 산성화시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 MTBE (2X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 중탄산나트륨 (1X50 mL), 염수 (1X50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 (10 g) 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여, 점성 오일 (8, 3.73 g)을 수득하였다.
조 생성물 8을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(9)의 제조 자기 교반기가 장착된 500 mL 1구 환저 플라스크를 질소하에 디클로로메탄 (40 내지 70 mL) 중 중간체 8의 용액, 및 이산화망간 (8.30 g)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물 9를 무색 점성 액체 오일 (3.4 g, 92%)로서 수득하였다. 이 경우에 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (TLC가 순수한 물질임을 나타냈기 때문). 조 생성물 9를 칼럼 크로마토그래피에 의해 임의로 정제할 수 있다.
(10)의 제조 자기 교반기, 및 아르곤 출입구 트랩이 장착된 50 mL 1구 환저 플라스크를 아르곤하에 실온에서 메탄올 (5 내지 10 mL) 중 중간체 9 (260 mg)의 용액, 탄산칼륨 (232 mg), 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (215 mg)로 충전하였다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. ~16 h 후, 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 용매를 진공중에 증발시키고 MTBE (10 내지 15 mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물 10을 점성 오일로서 수득하였다.
(11)의 제조 자기 교반기, 및 아르곤 출입구 트랩이 장착된 50 mL 1구 환저 플라스크를 질소하에 실온에서 아세토니트릴 (5 내지 10 mL) 중 중간체 10 (55 mg)의 용액, 및 아이오딘화구리 (3 mg)로 충전하였다. 교반 용액에, 에틸 디아조아세테이트 (1.0 mL의 아세토니트릴에 용해된 14 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 조 생성물 11을 수득하였다. 조 생성물을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 칼럼을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (0 내지 10%)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 중간체 11을 무색 점성 오일 (38 mg, 60%)로서 수득하였다.
(12)의 제조 자기 교반기가 장착된 50 mL 3구 환저 플라스크를 무수 아세토니트릴 (5 내지 10 mL) 중 중간체 11 (50 mg)의 용액 및 탄소상 팔라듐 (10 mg, 5%, 습윤 50%)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 교반하고 공기를 진공에 의해 제거하였다. 플라스크 중의 진공을 부착된 벌룬으로부터 수소로 대체하였다. 이 과정을 5 내지 10회 반복하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 밤새 수소하에 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물 12를 수득하였다. 조 생성물 12를 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (2 내지 8%)를 사용하여 칼럼으로부터 생성물을 용리시켰다. 목적 생성물 12를 함유하는 분획을 합하고 진공중에 증발시켜 생성물 12, 41 mg (~80%)을 수득하였다.
(13)의 제조 자기 교반기가 장착된 25 mL 1구 환저 플라스크를 아세트산:THF:물 (1.0:3.0:0.5)의 용액 중 중간체 12로 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응의 대략 90% 완료 (TLC에 의함) 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 잔존 점성 액체를 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 (1x10 mL), 염수 (1x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 (1.0 g), 여과하고 여액을 진공중에 증발시켰다. 조 생성물 13을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트의 용매 구배 (4 내지 100%)를 사용하여 칼럼으로부터 생성물을 용리시켰다. 목적 생성물 13을 함유하는 분획을 합하고 진공중에 증발시켜 순수한 생성물 13 (120 mg)의 점성 액체를 수득하였다. 칼럼에 의한 조 생성물의 정제로 또한 출발 물질 12 (36 mg), 디올 생성물 (52 mg)을 수득하였다.
(14)의 제조 자기 교반기, 아르곤 출입구 트랩이 장착된 100 mL 1구 환저 플라스크를 디클로로메탄 (5 내지 10 mL) 중 중간체 13 (160 mg)의 용액으로 충전하였다. 교반 용액에, 질소하에 주위 온도에서 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 (233 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 내지 1.0 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (고체 분말, 500 mg)로 켄칭하였다. 생성물 14를 반응 혼합물을 칼럼 상에 직접 로딩함으로써 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 칼럼을 디클로로메탄 (100%)으로 용리시켰다. 목적 생성물 14를 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 순수한 생성물 14 (125 mg, 73%)를 수득하였다.
(15)의 제조 자기 교반기 및 아르곤 출입구 트랩이 장착된 50 mL 3구 환저 플라스크를 포스포네이트 측쇄 (57 mg), THF (5 mL), 및 수소화나트륨 (9.0 mg)으로 충전하였다. 혼합물을 질소하에 15 내지 20분 동안 0 내지 10℃에서 교반하였다. 중간체 14 (85 mg, 5 mL의 THF에 용해됨)를 5 내지 10분의 기간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 주위 온도로 상승시켰다. 반응의 진행을 2 내지 3 h 후 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (2 내지 3 적(drop))으로 켄칭하고 반응 혼합물을 MTBE (3x10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 중탄산나트륨 (1x10 mL), 염수 (1x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물 15를 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 칼럼을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배 (5 내지 12%)로 용리시켰다. 목적 화합물 15를 함유하는 순수한 분획을 합하고 진공중에 증발시켜 순수한 생성물 15를 점성 액체 (72 mg, 70%)로서 수득하였다.
(16)의 제조 자기 교반기가 장착된 50 mL 1구 환저 플라스크를 메탄올 중 중간체 15의 용액 및 염화세륨 칠수화물 (CeCl3.7H2O, 28 mg)로 충전하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (1.74 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 내지 2 h 동안 0 내지 10℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (0.2 mL), 염화암모늄의 포화 용액 (2 mL) 및 염수 (10 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시켜 조 생성물 16 (46 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 그 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(17)의 제조 자기 교반기가 장착된 50 mL 1구 환저 플라스크를 메탄올 중 중간체 16의 용액 및 염산 (수개의 적)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨의 용액, 이어서 염수 (10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (1x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 (1 g)상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 에틸 아세테이트 (10 내지 70%)로 용리시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획 (TLC 상에서의 더 낮은 스팟(spot))을 진공중에 증발시켜 순수한 생성물 17 (22 mg, 두 단계에 걸쳐 ~50%, 단지 한 이성질체)을 수득하였다.
(18)의 제조 자기 교반기가 장착된 50 mL 1구 환저 플라스크를 메탄올 중 중간체 17의 용액 및 수산화나트륨의 용액 (1.0 mL의 물 중 15 mg)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 추가량의 수산화나트륨 (1.0 mL의 물에 용해된 25 mg)을 첨가하고 반응 혼합물의 온도를 6 내지 8 h 동안 45℃ 내지 55℃로 상승시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3x10 mL)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성층의 pH를 희석 염산을 첨가함으로써 2 내지 3으로 조정하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (1x10 mL), 염수 (1x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 (1 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켜 조 생성물 (베라프로스트의 314-d 이성질체, 18 mg)을 수득하였다.
(19)의 제조 자기 교반기가 장착된 50 mL 1구 환저 플라스크를 메탄올 중 베라프로스트 (18)의 유리(free) 314-d 이성질체의 용액 및 수산화나트륨의 용액 (1.0 mL의 물에 용해된 2 mg)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 메탄올 및 물을 제거하였다. 톨루엔 (5 mL)을 잔존 황색 점성 물질에 첨가하고 톨루엔을 진공중에 제거하여 베라프로스트의 고체 나트륨 염 314-d 이성질체 (21 mg)를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 베라프로스트의 314-d 이성질체 (84%)를 나타냈고 이는 베라프로스트의 314-d 이성질체의 기준(reference)과 비교함으로써 확인하였다 (한 기준은 베라프로스트의 314-d 이성질체로 이루어지고 다른 기준은 베라프로스트의 314-d 이성질체를 비롯한 4개의 이성질체의 혼합물로 이루어짐).
실시예
2:
측쇄
형성
(21)의 제조 벤질-치환 옥사졸리디논 20을 출발 물질로서 선택하였다. 이는 합성에서 높은 선택성을 제공하였다. 20을 NaN(SiMe3)2로 탈프로톤화하고 상응하는 나트륨 에놀레이트를 새로 제조된 1-아이오도-2-부틴 (시판되는 1-브로모-2-부틴으로부터 제조됨)으로 처리하여, 치환 옥사졸리디논 21을 70 내지 90% 수율로 수득하였다. 옥사졸리디논 21과 1-브로모-2-부틴의 반응은, 심지어 과잉의 시약을 사용하여도 결코 완료되지 않았다. 1-아이오도-2-부틴을 2-부틴-1-올 또는 1-브로모-2-부틴으로부터 제조할 수 있지만, 1-브로모-2-부틴으로부터 1-아이오도-2-부틴의 동일반응계내 제조가 더 편리하고 바람직하다.
(22)의 제조 기계 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 250 mL 3구 환저 플라스크를 EtOH (100 mL) 중 옥사졸리디논 21 (8.095 g)의 용액으로 충전한 후 Ti(OEt)4 (6.473)로 첨가하였다. 혼합물을 7 내지 10 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃/50 mbar에서 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 회전 증발기에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 상에서 흡착시키고 칼럼 크로마토그래피 (구배: 에틸 아세테이트/헥산, 2-6%)에 의해 정제하여 에스테르 22 (6.27 g)를 수득하였다.
(23)의 제조 기계 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 250 mL 3구 환저 플라스크를 THF (75 mL) 중 에스테르 22 (6.0 g) 및 [MeO(Me)NH2]Cl (9.5 g)의 용액으로 충전하였다. 용액에 적하 펀넬에 의해 45분 동안 20℃에서 i-PrMgCl (48.6 mL, THF 중 2.0 M)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 20℃에서 교반한 후, 수성 NH4Cl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 MTBE (25 mL)로 희석하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (구배: EtOAc/헥산, 5 내지 25%)에 의해 정제하여 와인렙 아미드 23 (3.45 g, 두 단계에 걸쳐 73%)을 무색 오일로서 수득하였다.
(24)의 제조 기계 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 250 mL 3구 환저 플라스크를 THF (30 mL) 중 디메틸 메틸포스포네이트 (5.279 g)의 용액으로 충전한 후, 적하 펀넬에 의해 78℃에서 n-BuLi (1.6 M 헥산 중 22.16 mL)을 적가하였다. 혼합물을 1 h 동안 78℃에서 교반한 다음 THF (20 mL) 중 아미드 23 (3.00 g)의 용액을 적하 펀넬을 통해 30 내지 45분 동안 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 78℃에서 교반한 후, 수성 NH4Cl (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, MTBE (50 mL)로 희석하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (구배, EtOAc/헥산, 0 내지 8%)에 의해 정제하여 포스포네이트 24 (3.799 g, 92%)를 수득하였다.
실시예
3. 에스테르
디올로부터
에논
중간체의 제조
단계 1: 1차
알콜의
보호
자기 교반 바 및 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 500 mL 2구 환저 플라스크를 디클로로메탄 (200 mL) 중 에스테르 디올 (1) (10.00 g)의 용액으로 충전하였다. 이 용액에 트리에틸아민 (13.21 g), 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.0 g), 및 DMF (20 mL)를 아르곤하에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 반응물을 주위 온도에서 ~31 h 동안 교반하였다. ~31 h 후, 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하여 조 생성물 (2)을 점성 오일로서 수득하였다. 또 다른 10 g 배치로부터의 조 생성물을 합하고 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (5 내지 50%)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획 (TLC에 의함)을 진공중에 증발시켜 트리틸 에테르 (2) (33.82 g, 2개의 10 g 배치로부터 94.6%)를 수득하였다. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
단계 2: 2차
알콜의
보호
자기 교반 바 및 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 1000 mL 2구 환저 플라스크를 무수 디클로로메탄 (600 mL) 중 트리틸 에테르 (2) (39.50 g)의 용액으로 충전하였다. 이 용액에, 2,6-루티딘 (18.51 g)을 아르곤하에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각하고 TBDMS 트리플레이트 (22.84 g)를 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 ~1 h 동안 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 이 단계에서 반응이 완료되었다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고 (600 mL), 온도를 주위로 상승시켰다. 이 혼합물을 230 내지 400 메시 실리카겔 (384 g)의 패드에 통과시키고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (5 내지 15%)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 실릴 에테르 (3) (47.70 g, 99.6 %)를 수득하였다. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
단계 3: 1차
알콜의
탈보호
자기 교반 바 및 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 500 mL 2구 환저 플라스크를 무수 디클로로메탄 (175 mL) 중 트리틸옥시-TBDMS 에테르 (3) (14.58 g)의 용액으로 충전하였다. 이 용액에, 디에틸알루미늄 클로라이드 (22.00 mL, 디클로로메탄 중 1 M, 1.0 eq.)를 아르곤하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물을 ~3 h 동안 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 이 단계에서 반응은 완료되지 않았고 추가의 1 당량의 디에틸알루미늄 클로라이드 (22.00 L, 디클로로메탄 중 1M, 1.0 eq.)를 주위 온도에서 첨가하고, 진행을 TLC에 의해 관측하면서 반응 혼합물을 또 다른 3 h 동안 교반하였다. 총 6 h 후 반응 혼합물은 일부 출발 물질 의 존재를 나타냈고 또 다른 0.5 당량의 디에틸 알루미늄 클로라이드 (11.00 mL, 헵탄 중 1M, 0.5 eq.)를 주위 온도에서 첨가하고 반응 혼합물을 또 다른 1 h 동안 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 이 단계에서 반응이 완료되었고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에, 포화 중탄산나트륨 용액 (240 mL)을 첨가하였다 (주 2). 일단 온도가 주위로 상승되고 나서, 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄의 합해진 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 증발시켜 조 점성 오일 (14.01 g)을 수득하였다. 이러한 조 화합물을 230 내지 400 메시 실리카겔 (197 g)의 패드에 통과시키고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 혼합물 (10 내지 50%)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 히드록시실릴 에테르 (4) (8.54 g, 92.3%)를 수득하였다. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
단계 4: 1차
알콜의
산화 및 커플링으로
에논
중간체의 생성
디클로로메탄 (60 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (23.00 mL)의 냉각 (-78℃) 및 교반 용액에 아르곤하에 디클로로메탄 (35 mL) 중 디메틸 술폭시드 (4.33 mL)의 용액을 서서히 첨가하였다. -78℃ 내지 -70℃에서 45분 동안 교반 후, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 이 반응 혼합물에 디클로로메탄 (60 mL) 중 알콜 (4) (8.54 g)의 용액을 첨가하였다. -65℃에서 60분 동안 교반 후, 반응 혼합물의 온도를 -45℃ 내지 -40℃로 상승시키고 이 온도에서 60분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -65℃로 냉각하고 트리에틸아민 (14.15 mL)을 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다 (주 1). 반응 혼합물을 -65℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고 반응 완료를 TLC에 의해 점검하였다. 반응 혼합물의 온도를 주위로 상승시키고 물 (60 mL)을 첨가하였다. 2-상 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 유기 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 75 mL)으로 추출하여 생성물이 유기 층으로 반드시 완전히 추출되도록 하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 증발시켜 조 알데히드 (9.77 g)를 수득하였다. 자기 교반 바 및 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 분리 500 mL 2구 환저 플라스크에, MTBE (175 mL) 중 포스포네이트 측쇄 (8.50 g)의 용액을 충전하였다. 여기에 LiOH·H2O (1.86 g)를 첨가하고 혼합물을 ~1 h 동안 교반하였다. ~1 h 후, MTBE (175 mL) 중 조 알데히드 (5)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고 반응 완료 때까지 교반하였다 (주 3). 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다 (주 3). 반응이 완료된 후, 물 (175 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 (70 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 증발시켜 에논 중간체 (6)의 조 점성 액체 (11.22 g)를 수득하였다. 이러한 조 에논 중간체 (6)를 230 내지 400 메시 실리카겔 (328 g)의 패드에 통과시키고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (2 내지 20%)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 에논 (6)을 수득하였다 (19.42 g, 80%; 이러한 조 화합물을 또 다른 로트(lot)로부터의 조 화합물 14.99 g과 합하고 합해진 칼럼 크로마토그래피를 2개의 로트에 대해 수행함). 순수한 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
실시예
4: 화합물 A의 제조
선택 1: 환원/
탈보호
단계 1: 선택적 환원
자기 교반 바, 열 전대, 및 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 100 mL 3구 환저 플라스크를 에논 화합물 (0.11 g) 및 무수 톨루엔 (5.0 mL)으로 충전하였다. (R)-(+)-2-메틸 CBS 옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1.0 M) (0.43 mL)의 용액을 주위 온도에서 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 ~0℃ (드라이 아이스/아세톤-욕)로 냉각하고, 보란-메틸 술파이드 복합체 (0.32 mL)를 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -25℃에서 1 내지 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지하면서 2 내지 3분의 기간에 걸쳐 메탄올 (2.0 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 또 다른 20 내지 30분 동안 교반을 계속하였다. 이 단계에서, 포화 염화암모늄 수용액 (5.0 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하여 조 알콜 (A) (0.27 g)을 수득하였다. 이러한 조 알콜 (A)을 230 내지 400 메시 실리카겔 (22.5 g)의 패드에 통과시키고 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (0 내지 12%)로 용리시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 순수한 알콜 (7) (0.096 g, 87.2%)을 수득하였다. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
단계 2: 보호된
알콜의
탈보호
메탄올 (50 mL) 중 TBDMS 보호된 에테르 (2.67 g)의 용액에 실온에서 10% 수성 HCl (10.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응 완료 때까지 주위 온도에서 교반하였다. ~1 h 후 반응 혼합물을 그 완료에 대해 TLC에 의해 점검하였다. 이 단계에서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)을 사용하여 pH 7 내지 8로 중화시키고 진공중에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공중에 농축하여 베라프로스트 에스테르 (A)를 조 담황색 점성 액체 (2.31 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (0 내지 90%)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 베라프로스트 에스테르 (A) (1.26 g)를 수득하고 이를 에틸 아세테이트 및 시클로펜탄 혼합물을 사용하여 결정화하여 96.24%의 키랄 순도 (HPLC에 의함)를 갖는 에스테르를 수득하였다; 융점 82 내지 83℃ (분해); 요구치: C =72.79; H =7.82; 실측치 C =72.86; H = 7.41. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
선택 2: 탈보호/환원
단계 1: 보호된
알콜의
탈보호
메탄올 (10 mL) 중 에논 (0.450 g)의 용액에 주위 온도에서 10% 수성 HCl (0.90 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응 완료 때까지 주위 온도에서 교반하였다. ~3 h 후 반응 혼합물을 그 완료에 대해 TLC에 의해 점검하였다. 이 단계에서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 7 내지 8로 중화시키고 진공중에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 반응 매스를 물 (10 mL)에 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합해진 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공중에 농축하여 케토 알콜을 조 담황색 점성 액체 (0.400 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 결정화하여 순수한, 결정질 케토-알콜 (0.210 g, 60%)을 수득하였다; 융점 75 내지 76℃; 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
단계 2: 선택적 환원
자기 교반 바, 열 전대, 및 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 100 mL 3구 환저 플라스크를 케토-알콜 (8) (3.25 g) 및 무수 톨루엔 (100 mL)으로 충전하였다. (R)-(+)-2-부틸 CBS 옥사자보롤리딘 (톨루엔 중 1.0 M) (23.8 mL)의 용액을 실온에서 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 -15℃ (드라이 아이스/아세톤-욕)로 냉각하고, 카테콜보란 (23.8 mL)을 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 온도를 주위 온도로 서서히 상승시키면서 1 내지 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지하면서 10분의 기간에 걸쳐 메탄올 (50 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 또 다른 20 내지 30분 동안 교반을 계속하였다. 이 단계에서, 포화 염화암모늄 수용액 (10 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 농축하여 조 베라프로스트 에스테르 (A)를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용매 (0 내지 90%)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 진공중에 증발시켜 베라프로스트 에스테르 (A) (2.53 g, 77%)를 수득하였다. 작은 샘플을 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 결정화하여 분석학적으로 순수한 베라프로스트 에스테르 디올을 수득하였다; 융점 75 내지 76℃. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
실시예
5: 화합물 A →
베라프로스트
314d → 염
베라프로스트
314d의 합성
메탄올 (10 mL) 중 베라프로스트 에스테르 (A) (0.700 g)의 용액에 실온에서 수산화나트륨 용액 (2.0 mL 물 중 0.815 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~16 h 동안 실온에서 교반하고 반응의 진행을 TLC에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 메탄올을 제거하고 물 (10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 10% 염산 용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합해진 에틸 아세테이트 추출물을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공중에 농축하여 베라프로스트 (314d)의 목적 이성질체를 발포상(foamy) 고체 (0.700 g)로서 수득하였다. 이러한 산을 칼륨 염 형성을 위해 그대로 이용하였다.
베라프로스트
(314d)의
칼륨 염의
합성
자기 교반기 및 열 전대가 장착된 100 mL 2구 환저 플라스크를 베라프로스트 (314d) (0.500 g) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 충전하였다. 이 혼합물을 75 내지 80℃로 가온하여 투명 용액을 수득하였다. 이러한 투명 용액에, 에탄올 (3.0 mL) 중 수산화칼륨 (0.066 g)을 첨가하고 75 내지 80℃에서 수분 동안 교반한 다음, 혼합물을 대략 2 h의 기간에 걸쳐 주위 온도로 냉각하였다. 주위 온도에서, 침전 생성물을 여과에 의해 단리하고 에탄올로 세척하였다. 생성물을 부흐너(Buchner) 펀넬로부터 유리 접시에 옮겨 흄 후드(fume hood)에서 밤새 공기 건조시켜 베라프로스트 (0.420 g)의 자유 유동 백색 고체 염을 수득하고; 고체를 에탄올 및 물로부터 결정화하여 키랄 HPLC에 의한 키랄 순도 99.6%를 갖는 베라프로스트 칼륨 염의 순수한 입체이성질체를 수득하였다; 융점 270 내지 272℃ (분해); 요구치: C =66.03; H =6.70; 실측치: C =65.82; H =6.67. 화합물을 스펙트럼 데이터에 의해 특성화하였다.
실시예 6: 키랄 메틸을 갖는 측쇄의 합성
단계 1: 기계 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 2 L 3구 환저 플라스크를 (R)-(+)-4-(디페닐메틸)2-옥사졸리디논 (2, 200 mL의 THF 중 25 g)의 용액으로 충전하였다. 용액을 아르곤하에 -78℃로 냉각하였다. 용액에 헥산 (1.6 M, 64.80 mL) 중 n-부틸리튬을 45 내지 60분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 다음, 프로피오닐 클로라이드 (30 내지 50 mL의 무수 THF에 용해된 20.10 g)를 15 내지 30분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 내지 2 h 동안 -78℃에서 교반하였다 (주 1). 반응 혼합물을 -78℃ 내지 -60℃에서 염화암모늄의 포화 용액 (15 mL)으로 켄칭한 다음 주위 온도로 가온하였다. 추가량의 염화암모늄 (100 mL)을 주위 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 분액 펀넬에서 스월링(swirling)하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하였다. 수성상을 MTBE (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기상을 수성 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여 조 고체 생성물 (30.38 g, 정량적)을 수득하였다.
단계 2: 기계 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 500 mL 환저 플라스크를 실온에서 아르곤하에 1-브로모-2-부틴 (23.21 g) 및 THF (100 내지 120 mL)로 충전하였다. 1-브로모-2-부틴의 용액에, 아이오딘화나트륨 (27.90 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 내지 3 h 동안 교반하였다. 현탁액을 와트만(Whatmann) 여과지 50번을 사용하여 여과하고 고체를 무수 THF (15 내지 30 mL)로 세척하였다. THF 중 1-아이오도-2-부틴을 함유하는 여액을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 기계 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 2 L 3구 환저 플라스크를 NaN(SiMe3)2의 용액 (1.0 M, 174 mL)으로 충전하였다. 이 용액에 옥사졸리디논의 용액 (50 내지 80 mL의 THF 중 36 g)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 60 내지 120분 동안 -78℃에서 교반한 후, 1-아이오도-2-부틴 (단계 1에서 THF 중에서 새로 제조됨)을 적하 펀넬을 사용하여 45 내지 60분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 -78℃에서 아세트산 (11 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 수성 염화나트륨 (500 내지 750 mL)을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하였다. 수성상을 MTBE (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합해진 유기상을 수성 NaHCO3 (100 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 총 용적의 1/5로 진공중에 농축하였다. 에탄올 (150 mL)을 첨가하고 혼합물을 슬러리로 진공중에 농축하였다. 추가량의 에탄올 (200 mL)을 첨가한 다음 슬러리로 진공중에 다시 농축하여 반응 및 후처리로부터 이월된 다른 용매를 제거하였다.
결정화: 생성 슬러리에, 에탄올 300 내지 350 mL를 첨가하고 혼합물을 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 투명 용액을 주위 온도로 서서히 냉각하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고 헥산 중 에탄올의 용액 (50%, 50 내지 150 mL)으로 세척하였다. 고체 생성물을 유리 트레이에 옮기고 공기 건조시켜 백색의 결정질 옥사졸리디논 (24.74 g, 59%)을 수득하였다, 융점 128 내지 130℃.
실시예
7:
포스포네이트
측쇄의
합성
단계 1: 기계 교반기가 장착된 500 mL 환저 플라스크를 THF (295 mL) 중 옥사졸리디논 8 (24.50 g)의 용액, 물 (114 mL) 및 LiOH (2.273 g)로 충전하였다. 혼합물을 16 내지 24 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액 (50 내지 75 mL)을 교반하면서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 MTBE (5 x 100 mL)로 추출하여 키랄 보조제 및 불순물을 제거하였다. 수성층을 희석 염산을 첨가함으로써 pH 3 내지 4로 조정하고 MTBE (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (1 x 150 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여 조 카르복실산 (6.4 g, 74.5%)을 수득하였다.
단계 2: 자기 교반기가 장착된 500 mL 환저 플라스크를 THF (70 내지 100 mL) 중 카르복실산 (10) (6.35 g), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (11.93 g), 및 N-메틸모르폴린 (14.6 mL)으로 충전하였다. 현탁액을 1 내지 2 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 1 내지 2 h 동안 교반 후, MeO(Me)NH·HCl (5.89 g)을 첨가하고 혼합물을 밤새 RT에서 (16 내지 18 h) 교반하였다. 반응 혼합물에, 헥산 (50 내지 100 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드(Celite bed)를 헥산 (50 내지 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하여 조 아미드 (11)를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 (50 내지 100 mL)에 용해시키고 셀라이트의 패드르르 통해 다시 여과하여 현탁된 고체 불순물을 제거하였다. 셀라이트 베드를 헥산 (50 내지 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배: EtOAc/헥산, 5 내지 25%)에 의해 정제하여 와인렙 아미드 (7.2 g, 85%)를 98.42% 순도 (키랄 HPLC에 의함)를 갖는 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 자기 교반기 및 버블러에 연결된 아르곤 출입구 어댑터가 장착된 500 mL 3구 환저 플라스크를 THF (50 mL) 중 디메틸 메틸포스포네이트 (A) (13.00 g)의 용액으로 충전한 후 적하 펀넬을 사용하여 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 52.50 mL)을 적가하였다. 혼합물을 1 h 동안 -78℃에서 교반한 다음 THF (20 내지 30 mL) 중 아미드 11 (7.10 g)의 용액을 적하 펀넬을 사용하여 30 내지 45분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 2 h 동안 -78℃에서 교반한 다음, 반응물을 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시켰다. 여액을 진공중에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (구배, EtOAc/헥산, 10 내지 100%)에 의해 정제하여 (S)-3-메틸-2-옥소헵트-5-인일포스폰산 디메틸 에스테르 (9.218 g, 95%)를 수득하였다.
본 명세서에서 인용된 모든 공개, 특허 출원 및 특허는 그 전문이 본원에 포함된다.
전술한 내용은 특히 바람직한 실시양태를 지칭하지만, 본 발명이 그렇게 한정되지 않는다는 점을 이해할 것이다. 당업자는 개시된 실시양태에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고 그러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다는 것을 인식할 것이다.
Claims (27)
- (1) 하기 화학식 III의 화합물을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물에 대한 부가환화 반응을 수행함으로써 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 V의 화합물의 에스테르를 벤질 알콜로 환원시키고 벤질 알콜을 알데히드로 산화시킨 후, 상기 알데히드에 탄소를 첨가하여 알킨을 형성함으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계;
(4) 말단 알킨을 N2CH2CO2R1a (여기서, R1a는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬을 나타냄)와 커플링시킨 후, 알킨을 그의 상응하는 알칸으로 수소화시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
(5) 1급 히드록실 보호기를 선택적으로 탈보호시킨 후, 1급 히드록실기를 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 하기 화학식 VIII의 측쇄와 커플링시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계; 및
(6) 케톤을 환원시키고, 임의의 잔존 히드록시 보호기를 탈보호시키고, 임의로 R1a를 양이온 또는 H로 전환시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
<화학식 IX>
상기 식에서,
R1은 양이온, H, 또는 C1-12 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R2 및 R3은 각각 H 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
R4는 H 또는 C1-3 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R5는 H 또는 C1-6 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고,
R7은 C1-6 직쇄 또는 분지형 알콕시 또는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 직쇄 또는 분지형 C1-3 알킬을 나타내고, R8은 할라이드 또는 H를 나타내고,
R1a는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 95% 초과의 키랄 순도로 제조되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 양이온 또는 H이고, R2 및 R3이 H이고, R4 및 R5가 CH3인 방법.
- 제1항에 있어서, R2, R3, R2a 및 R6이 각각 독립적으로 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 테트라히드로피라닐을 나타내는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (1)의 부가환화가 역 전자 요구 딜스 알더(Diels Alder) 반응 후 열 탈카르복실화인 방법.
- 제1항에 있어서, 방향족화 단계 (2)가 탄소상 팔라듐을 사용한 화학식 IV의 화합물의 처리인 방법.
- (1) 하기 화학식 III의 화합물을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물에 대한 부가환화 반응을 수행함으로써 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 V의 입체선택적으로 제조된 이성질체 화합물의 제조 방법:
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
상기 식에서,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고,
R7은 직쇄 또는 분지형 C1-6 알콕시 또는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 직쇄 또는 분지형 C1-3 알킬을 나타내고, R8은 할라이드 또는 H를 나타낸다. - 제7항에 있어서, R2a 및 R6이 각각 독립적으로 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 테트라히드로피라닐을 나타내는 것인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 (1)의 부가환화가 역 전자 요구 딜스 알더 반응 후 열 탈카르복실화인 방법.
- 제7항에 있어서, 방향족화 단계 (2)가 탄소상 팔라듐을 사용한 화학식 IV의 화합물의 처리인 방법.
- (1) 하기 화학식 III의 화합물을 사용하여 하기 화학식 II의 화합물에 대한 부가환화 반응을 수행함으로써 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 IV의 시클로디엔을 방향족화하여 하기 화학식 V의 방향족 생성물을 형성하는 단계;
(3) 화학식 V의 화합물의 에스테르를 벤질 알콜로 환원시키고 벤질 알콜을 알데히드로 산화시킨 후, 상기 알데히드에 탄소를 첨가하여 알킨을 형성함으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계; 및
(4) 말단 알킨을 N2CH2CO2R1a (여기서, R1a는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬을 나타냄)와 커플링시킨 후, 알킨을 그의 상응하는 알칸으로 수소화시킨 다음, 히드록실 보호기를 탈보호시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법:
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
상기 식에서,
R2a 및 R6은 독립적으로 히드록시 보호기를 나타내고,
R7은 직쇄 또는 분지형 C1-6 알콕시 또는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬-COOR9를 나타내며, 여기서 R9는 C1-3 알킬을 나타내고, R8은 할라이드 또는 H를 나타내고,
R1a는 양이온, H, 또는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬을 나타낸다. - 제11항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 95% 초과의 키랄 순도로 제조되는 것인 방법.
- (1) 화학식의 알데히드를 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 화학식
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, Z'는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬-COOR12'이고, R12'는 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 보호기이고, R2a는 실릴 히드록시 보호기이고, R4는 H 또는 직쇄 또는 분지형 C1-3 알킬을 나타내고, R5는 H 또는 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬을 나타냄); 및
(2) 카르보닐을 선택적으로 환원시키고 2차 알콜을 탈보호시켜 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, Z', R4 및 R5는 각각 상기 정의됨)
를 포함하는, 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 하기 화학식의 화합물의 제조 방법:
(상기 식에서,
R2는 H 또는 히드록시 보호기를 나타내고,
R4는 H 또는 직쇄 또는 분지형 C1-3 알킬을 나타내고,
R5는 H 또는 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬을 나타내고,
Z는 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬-COOR12를 나타내고, R12는 양이온, H, 또는 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬임). - 제13항에 있어서, 카르보닐의 선택적 환원이 비대칭 촉매를 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, Z'의 보호된 산의 에스테르를 탈보호시켜 그의 산 또는 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, Z'가 직쇄 또는 분지형 C1-12 알킬-COOR12'이고, R12'가 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬인 방법.
- 제15항에 있어서, R4 및 R5가 각각 CH3이고, Z가 (CH2)3COOR12이고, R12가 양이온 또는 H인 방법.
- 제17항에 있어서, R12가 양이온이고, 양이온이 K+인 방법.
- 제18항에 있어서, 생성된 화합물이 하기 화학식으로 나타내어지는 이성질체를 99% 초과로 포함하는 것인 방법:
.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 환원은 (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (+) DIP-클로라이드, NaBH4 및 2-(3-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란-4S,5S-디카르복실산 (D-TarB-NO2), 변형 DIBAL 시약, 및 변형 LAH 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적 환원제를 사용하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 선택적 환원은 (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (+) DIP-클로라이드, NaBH4 및 2-(3-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란-4S,5S-디카르복실산 (D-TarB-NO2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적 환원제를 사용하는 것인 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 페닐디메틸실릴인 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤의 환원은 선택적 환원제를 사용하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 선택적 환원제는 (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (+) DIP-클로라이드, NaBH4 및 2-(3-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란-4S,5S-디카르복실산 (D-TarB-NO2), 변형 DIBAL 시약, 및 변형 LAH 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 선택적 환원제는 (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 카테콜보란, (+) DIP-클로라이드, NaBH4 및 2-(3-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란-4S,5S-디카르복실산 (D-TarB-NO2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, R2a는 실릴 히드록시 보호기인 것인 방법.
- 제26항에 있어서, R2a는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 페닐디메틸실릴인 것인 방법.
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