HU231033B1 - Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására - Google Patents

Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231033B1
HU231033B1 HU1600204A HUP1600204A HU231033B1 HU 231033 B1 HU231033 B1 HU 231033B1 HU 1600204 A HU1600204 A HU 1600204A HU P1600204 A HUP1600204 A HU P1600204A HU 231033 B1 HU231033 B1 HU 231033B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
methyl
ester
formula
acid
Prior art date
Application number
HU1600204A
Other languages
English (en)
Inventor
Irén Hortobágyi
Kardos Zsuzsanna Dr.
István Lászlófi
József Molnár
László Takács
Bán Tamás dr.
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1600204A priority Critical patent/HU231033B1/hu
Priority to TW106109083A priority patent/TWI745362B/zh
Priority to ES17712485T priority patent/ES2784999T3/es
Priority to CN201780031474.4A priority patent/CN109196111B/zh
Priority to HUE17712485A priority patent/HUE048497T2/hu
Priority to KR1020187030087A priority patent/KR102474793B1/ko
Priority to US16/087,402 priority patent/US11008594B2/en
Priority to PCT/EP2017/056689 priority patent/WO2017162667A1/en
Priority to JP2018549822A priority patent/JP7037497B2/ja
Priority to EP17712485.6A priority patent/EP3433375B1/en
Publication of HUP1600204A2 publication Critical patent/HUP1600204A2/hu
Publication of HU231033B1 publication Critical patent/HU231033B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/12—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxylic acid ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/08—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxyl groups or salts, halides or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/606—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom having only or additionally carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation in the carboxylic acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

A találmány kiterjed a kapott (I) általános képletű vegyület észterré, foszfonát-származékává vagy sójává történő átalakítására.
Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására
TalálmánjTink tárgya eljárás (I) általános képletü 3-as kötést tartalmazó királis karbonsavak előállítására.
ahol
R jelentése H vagy melil-csoport, és
Z jelentése OH, egy megfelelő karbonsav-észter enzimatikus hidrolízisével.
A találmány kiterjed a kapott (I) általános képletü vegyület átalakítására olyan (I) általános képletü vegyületté, ahol
R jelentése H vagy metil-csoport, és
Z jelentése OM, OR’ vagy CH2p(O)(OY)z csoport, ahol
M jelentése fém ion, protonált ammónia vagy amin,
R’ jelentése Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, és
Y jelentése Me vagy Et.
Az eljárás során racém karbonsav észterekből enzimatikus hidrolízissel állítjuk elő az optikailag aktív karbonsavakat. Az optikailag aktív karbonsavakból optikailag aktív észtereket állítunk elő. Az optikailag aktív észtereket optikailag aktív foszfonátokká alakítjuk. Az optikailag aktív foszfonátok felhasználhatók optikailag aktív, módosított prosztaglandinok, prosztaciklmek és karbaciklinek (pl. Beraprost, Iloprost, 3-oxa-Iloprost, Icaprost, Cicaprast, Isocicaprost) difluoro-prosztaciklinek oldalláncának kialakítására.
Az optikailag aktív savak felhasználhatók a Cruentaren A gombaölő és citosztatikus tulajdonsággal rendelkező makrolid építőköveként is.
A technika mai állása szerint a találmány tárgyát képező optikailag aktív karbonsavakat és karbonsavszármazékokat hosszú, drága és/vagy mérgező reagenseket tartalmazó királis szintézissel valósítják meg a következő példák szerint:
1. Racém savakból sóképzéssel, királis aminokkal (H. Wakita,.H. Yoshiwara, Y. Kitano, H. Nishiyama, EL Nagase, H; Tetrahedron: Symmetry , 2000, //(14), 2981-2989.; JP 2001.031625 Λ) kinin
Wnkonidin
HO _.A. (+)-cisz-{*rtíenat-2-(hicirox- HC.
'H''' meÖQcikíahBxiiarnin tof's ö (-ycisz-N-beaakS-thirfraxi- O metíí)cikiohexílami n
A japán kutatók a 2-metil-4-hexinsavat rezolválták.
Az ismert eljárás hátránya a drága királis aminek. használata, és a kis szelektivitás.
Az N-benzil-amín származékkal a termelés (50%-tacém termékre számítva) 18,4 valamint
29.8 % volt, míg az enantiomer felesleg is nagyon szerény, 20,8 és 13,6 % volt.
99.9 % enantiomer tisztasága (R)-konfigurációjú savat a quininnel képzett só tízszeri átkristályosításával nyertek.
99,6 % enantiomer tisztaságú (S)-konfigurációjú savat a cinchonidine-nel képzett só kilencszer! átkristályosításával nyertek.
2. Racém savakból királis aminokkal diasztereomer amidokat képezve (W. Skuballa, E. Schillínger, C. S. Stürzebecher, PL Vorbrüggen; </. Med. Chem., 1986, 29, 315-317.)
A 2-metil-4-heptinsavai fosztor-triklorlddaí kezelve savkloriddá alakították, a savkloridot (-)fenil-'glicinollal a diasztereomer amidokká alakították, a diasztereomereket kromatográfiás el járással elválasztották, a szétválasztás után savas dioxánban elhidrolizálták. Az optikailag aktív savak abszolút, konfigurációját úgy határozták meg, hogy a hármas kötést telítették, majd a metil-heptánsavakat összehasonlították az. ismert abszolút konfigurációjú 2-metil· alkánsavalíkak
O O
3, H2SO4> H.O. Dioxane to to < :·’·ίΧ :<·>.<· to <:><··
Az optikailag aktív savat díazometánnal kezelve metilészterré alakították, amelyből dietil metil-föszfonáttal állították elő az. optikailag aktív foszfbnátot.
Az eljárás hátránya a környezetre káros foszfor-triklorid reagens használata.
Az US 2014/0275266 Al bejelentésben is a fenil-gliclnol enantiomereket alkalmazzák a 2 metiI-4-heptínsav enantíomerek előállítására.
3. Királis 2-meiil~karbonsav továbbalakítása a 3-as kötés kialakításával (E. J. Corey, Ch. J.
Helal; Tetrahedron Letters, 1997, 3$(43), 7511-7514.)
1. Zn.THF
2. CuCN, LiCI, THF
Az eljárás szerint a királis 3-hidroxi-2-metiI-propionsav-metilésztert alakítják át 2 lépésben, 87 %-os termeléssel a feltüntetett jódszármazékká, amelyet 60%-os termeléssel alakítanak át a kívánt 3-as kötést tartalmazó származékká, 2-metÍi-4-heptinsav-metilészte.r.ré.
4. Aszimmetriás szintézis királis vas-komplex-szei (Ό. J, Bodwell. S. G. Davies; Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2(10), 1075-1082.)
1, Buti, Mel, 98%
2, BliLÍ, TsOCH2Q^CCH;CH3, 65%
3, Ce(NH4)2(NO3X SOCte, EtOH, 73%
A királis segédanyagot előbb metil-, majd pent-2-inil~csoporttal alkilezlék, a segédanyagot cériiini-ammóníum-nitrátos oxidációval távolították el. A királis savat etilészterré alakították. Az eljárás hátránya, hogy drága és mérgező vas komplexet használ.
5. Aszimmetriás szintézis királis oxaz.olidín származék felhasználásával
Királis oxazolidmt elsőként J. Westerman és munkatársai (M. Harre, 1 Trabandt, J.
Westermana; Lfebigs Ann. Chem.f 1989, 1081-1083.) alkalmaztak a királis 3-as kötést tartalmazó savszármazékok előállítására.
A 4~metíl-5~fenil-oxazolídinont reagáltatok jód-butin származékkal, majd titán-etiláttal forralva lehasították a királis segédanyagot. A kapott etílészterbö! előállították a foszfonátot.
Az eljárás hátránya a viszonylag alacsony termelés (62%) és a szerény optikai tisztaság (de ~ 80%).
Vermeeren és munkatársai előállították az optikailag aktív 2~metil~4-heptinsav- etilésztert (R - Eí)(M. Lenn, H-l Gais, K, Cheng, C. Vermeeren; <Z Am. Chem. Soc.f 2003, /25(32), 9653-9667, ) valamint az optikailag aktív 2-metil-4~hexinsav-etilésztert (R - Me) is (G. 3. Kramp, M. Kim, H-J. Gais, C. Vermeeren; J. Am. Chem, Soc., 2005, /27(50), 1791017920.). Fenti szerzők benzil sznbsztituenst tartalmazó oxazolldmt alkalmaztak királis segédanyagként.
de-92%, yield: 68%
R ~ Me de=92%, yteld: 70%
Ezt az eljárási alkalmazva jelentősen megnőtt a termelés és az enantiomer tisztaság is, az eljárás hátránya, hogy nehezen méretnövelhetö, extrém reakció körülményeket alkalmaz, valamint a titán-etilát használata.
Fenti eljárással állították elő a 2-metil~4-hexinsav-etilésztert a Craeníaren A szintéziséhez (A, Fürstner, M. Bindl, L. Jean; Jngew. Chem. Int Ed., 2007, 46(48), 9275-9278.; hí. Bíndl, L. Jean, J. Hermann, R. Müller, A, Fürstner, Ew. J.„ 2009, /5(45), 12310-12319.).
WO 2012174407 Al szabadalmi bejelentésben is a benzil-oxazolidínt alkalmazzák az optikailag aktív 2~metil-4-hexinsav-etUészter előállítására, valamint az
US 20140275266 Al szabadalmi bejelentésben az optikailag aktív 2-metiM-heptinsavmetilészter előállítására, valamint a WO 2014015246 Al, WO 2014015247 Al, WO 2015009991 A2 szabadalmi bejelentésekben az optikailag aktív 2-metil-4-hexinsav és az optikailag aktív 2-metil-4-heptinsav és észtereik előállítására.
WO 2015179427 Al szabadalmi bejelentés szerint kírális segédanyagként a pszcudoefcdrin enantiomerek. ís használhatók az optikailag aktív 2-metiM-h.exinsav és származékai előállítására.
Jelen bejelentésben leírt eljárás szerint a kírális karbonsavakat, karbonsav sókat és karbonsav származékokat a racém karbonsav észterek enzimatikus hidrolízisével állítjuk elő.
Az enzimatikus hidrolízis enyhe reakciókörülmények között, szobahőmérsékleten, közel semleges pFÍ-n játszódik le. Az enyhe reakciókörülmények miatt az eljárás kémiailag érzékeny karbonsavészterek esetén is alkalmazható, valamint az eljárás csekély energiaigénye miatt, környezetkímélő.
A találmány szerinti eljárással előállított optikailag aktív íoszfonátok félhasználhatók optikailag aktív, módosított prosztaglandin, prosztaciklín és/vagy karbacíklín származékok előállítására.
Fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás az (1) általános képletű kírális karbonsavak.
ahol
R jelentése H vagy metil-csoport, és
Z jelentése OH, előállítására, amelynek során valamely (II) általános képletű rácéin, karbonsav-észtert,
O ahol
R jelentése a fenti, és
Z jelentése OR’ és R’ jelentése Me, Et, Pr, i-Pr, Bu,
Candida rugósa enzimmel hidrolizálunk, így (I) általános képletű karbonsavat kapunk, majd adott esetben a kapott karbonsavat visszaalakítjuk észterré, és a kapott észtert a fentiek szerint ismét hidrolizáljuk, és adott esetben az észterezést és az ezt követő hidrolízist még egyszer vagy többször megismételjük.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű királis karbonsav-észterek, karbonsav-sók és karbonsav-foszfonát-származékok,
ahol
R jelentése H vagy metil-csoport, és
Z jelentése OM, OR’ vagy ΟΗ^ΡζΟχΟΥΧ csoport, ahol
M jelentése fém ion, protonált ammónia vagy amin,
R’ jelentése Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, és
Y jelentése Me vagy Et, előállítására, amelynek során olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése OR’, egy az 1-7 igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű karbonsavat észterezünk, olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése CHjPfOXOY)?. csoport, az előző lépésben kapott észtert egy megfelelő dialkil-metilfoszfonáttal acílezzük, és olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése OM, ahol M jelentése a fent megadott, a fentiek szerint előállított (I) általános képletű karbonsavat sóvá alakítunk.
A hidrolízis során oldószerként étereket, szénhidrogén típusú és aromás oldószereket, így díizopropil-étert, metil-terc.-butil-étert, n-hexánt, toluolt alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás előnyős foganatosítás! módja szerint a hidrolízis során oldószerként metil-terc.-bmilétert alkalmazunk.
Az enzim mennyiségétől és aktivitásától függően a reakcióidő 2-48 óra, A reakció hőmérséklete 20-40 °C.
Az enzimkatalízis szinte a szerves kémia minden területén jelen van, ahol nagymértékben sztereoszelektív átalakulás, vagy az intermedierek érzékenysége miatt enyhe reakciókörülmények szükségesek. A legszélesebb körben használt enzimek az olcsó és nagy mennyiségben kereskedelemben hozzáférhető hldrolázok, az ezek közé tartozó észterázok, például a llpázok, mint AZ lipáz (Candida rugósa).
AK lipáz (Pseudomonas íluorescens), CAL-A (Candida antarctica A), CAL-B (Candida antarctica B), PS lipáz (Burkholderia cepacia), Rhizopus arrhizus lipáz, Rhizomucor miehei lipáz, Pseudomonas cepacia lipáz, sertés pancrease lipáz (PPL), Candida rugósa lipáz (CR), Pseudomonas íluorescens lipáz (Pb), Aspergillus níger lipáz (AN), borjú pancreas lipáz (PPL), Candida antarctica lipáz B ímmobead 150 hordozón (CA). (Uwe Theo Bornscheuer, Romas Joseph Kazlauskas: Hydrolases in Organic Synthesis: Regio- and Stereoselective Biotransformation, '2nd Edition 2005, John Wiley and Sons, ISBN: 978-3-527-31029-6).
A kereskedelmi forgalomban kapható enzimkészítmények például:
• L1754 Sigma
Lipase from Candida rugósa
Type VII, >700 unit/mg solid
Synonym: Triacylglycerol acylhydrolase, Triacylglycerol lipase • Lipase, immobilized on Immobead 150 from Candida rugasa • Lipase from Candida aníareífeíi (>1.0 U/mg, lyophilized, powder, beige, 0.3 U/mg) * Lipase from Rhizomucor miehei >20,000 U/g Synonym; Palatase® 20,0001.
* 62309 Sigma
Lipase from Pseudomonas cepacia powder, light beige, >30 U/mg
Synonym: PS Lipase, Triacylglycerol acylhydrolase, Triacylglycerol lipase * 743941 Aldrich
Lipase A, Candida antarctiea, CLEA >1500 L/mL
Synonym: Lipase A, Candida antarctiea * Lipase from Pseudomonas fluorescens powder, slightly beige, >160 U/mg * Lipase B Candida antarctiea immobilized on immobead
A lipázok alkalmasak észterkötés létrehozására vagy hidrolízisére, valamint észterkötésű vegyületek egymásba, alakítására, azaz átészterezésére. A reakciókban mindig katalizátorként vesznek részt.
Jelen találmány szempontjából a lipázok legfontosabb tulajdonsága az, hogy optikailag aktív karbonsavszármazékok ízomerjeivel igen eltérő sebességgel reagálhatnak, különösen akkor, ha a kiralitáscentrum a karbon.il szén mellett található. Ezen tulajdonságuk miatt felhasználhatóak optikailag aktív anyagok rezolválására.
Az elmondottakat szemlélteti a következő ábra:
0, Qj „O.. 4. Αν,.Ον ‘>2 Ύ m + <fe if * íw
Ö ö típáx
Oiciészsr ípt-íterj
RW)H tomsr.1 T»;wék_2 feomer.,1 teamer 2
Az észterképzés illetve az acílezés szakember számára ismert módon végezhető.
Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint az alábbi képletekkel jellemezhető (1) és (1') foszfonsavésziereket állíthatunk elő az irodalomban eddig le nem írt módon.
(1) (3S)-1-dimetoxifoszforil-3-metil-hept-5-in-2-on
(1·) (3S)-1-dimetoxifoszforíl-3-metíl-okt-5-in-2-on
Az eljárás lépéseit a következő ábra mutatja:
Észteres ítés a, MeOH/sósav b, Mel/KzCO3/DMF
(1), (Γ) (1), (2), (3), (4): R= -Me (1·), (2·), (3j, (4j: R= -Et
Az eljárás újdonsága az első hidrolitikus lépés enzimes kivitelezése, mely során a racém kiindulási anyagokból a kívánt izomerben jelentősen dúsult terméket kapunk, vagyis kinetikus rezolválást végzünk. A termék optikai tisztasága a hidrolízis, valamint az észterezési lépés megismétlésével tovább növelhető. Candida rugósa lipáz használatával racém metil-2metilhex-4-inoátból (2) az első hidrolízis után 70 % enantiomer tisztasággal kapjuk, a savat (3). Észterezés és újabb hidrolízis után az enantiomer tisztaság 90-95 %-ra növekszik, majd további észterezés és hidrolízis után 97-99 % enantiomer tisztasággal kapjuk a (S)-2-metil-4hexinsavat (3).
A következőkben ismertetjük az egyes lépések előnyös reakciókörülményeit:
Hidrolízis: A racém kiindulási anyagot (2) metil-terc.-butil-éterben oldjuk majd vizet adunk hozzá, végül beadjuk a lipáz enzimet és a reakció végéig 20-40 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. Az enzim mennyiségétől és aktivitásától. függően a reakcióidő 2-48 óra. A reakció folyamán a pH-t 4-7 között tartjuk. A reakció után a terméket metil-terc.-butil-éterrel extraháljuk. A termékoldatot telített nátríum-kloríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szántjuk, végül bepáriással izoláljuk a terméket. (3). A termelés 38-50 %.
Kiindulási anyagként metil-észter helyett, etil-, propil-, izopropil- és butil-észter is használható. Candida rugósa lípáz enzimet, használtunk a reakcióhoz. Oldószerként n-hexán, toluol és diizopropil-éter is használható a metil-terc.-butíl-éter helyett. Az ismételt hidrolízisek során a termelés növekszik: a második hidrolízis termelése 70-80 %, a harmadiké 80-90 %.
Eszteresítés': Az észteresílést többféleképpen is megvalósíthatjuk, példaként két módot említünk meg:
a) A savat (3) metanolban oldjuk, kevés koncentrált sósavat adunk hozzá és a reakció végéig 20-30 °C-on ke vertetjük. Részleges bepáriás után sóoldatra öntjük, a reakcíóelegyet, a terméket (4) toluollal vagy metíl-terc.-butil-étcrrel extraháljuk, sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Termelés: 70-80 %,
b) A savat (3} dimetil-fbrmamidban oldjuk és kálium-karbonát jelenlétében metil-jodíddal észteresítjük 25-35 °C-on. A reakció után a terméket (4) metil-tere.-butil-éter: n-hexán eleggyel extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttá! szárítjuk, majd bepároljuk. Termelés: 90-97 %.
Acilezés: Először a dimetil-metílfoszfönát (DMMP) toluolos oldatát -75-(-85) °C~on butíllítium oldatba csepegtetjük, majd ehhez az oldathoz, csepegtetjük az észter (4) toluolos oldatát ugyancsak -75-(-85) °C-on. Az acilezés lejátszódása után a reakcíóelegyet savoldatra öntjük, majd a terméket (1) toluollal vagy etil-aeetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Termelés: 90-95 %.
A (1') termék előállítása a fentiekkel teljesen azonos módon történik.
A termékek optikai tisztaságát királís nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel határoztuk meg kiralis oszlop alkalmazásával.
(X) ^imetaxifoszfaríl- 3~melil~hep(~5~m~2~afi:
Készülék:
Izokratikus HPLC rendszer diódasoros detektorral, elektronikus adatfeldolgozó rendszerrel és automata mintaadagolóval felszerelve.
Oszlop: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 pm
Mozgó fázis: Hexán: etanol::r 9:1
Detektálási hullámhossz: 290 nm
Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc
Injektált térfogat: 10 pl
Oszlop hőmérséklet: 25 °C
Mintatér hőmérséklete: 25 °C
Futási idő: 30 perc
Mintaoldó: eluens
(S)-2-metil-4-hexinsav:
Oszlop: Zorbax RX SIL 250 x 4,6 mm 5 pm
Eluens: Áramlás: Hexán: izopropanol = 88:12 1,0 ml/perc
Oszlop hőfok: 30 °C
Detektálás: 220 nm
Injektált térfogat: 10 pl
Futási idő: 25 min
Mintaoldó: TBME
Származékképző oldatok készítése:
1.100 mg CDI*-t Imi acetonitrilben oldunk.
2. 150 mg (R)-FEa* -t 1 ml ACN-ben oldunk.
*CDF= Ι,Γ-karbonil-diimidazol, (R)-FEa-(R)-l-fenil-etilamin
Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák:
1.) Példa: (S)-2-Metil-4-hexinsav előállítása
2-metiM-hexinsav-metilészter (S)-2-metil-4-hexinsav CBH12Ö2
M: 140.18
Ο7Η1()Ο2
M: 126.15
841 g racém 2-metil-4-hexinsav-metilésztert feloldunk 8.4 L metil-tercier-butil-éterben, 30 L demi vizet és 126 g Candida rugósa lipázt (aktivitás: 1200 U/mg) adunk hozzá. A reakcióelegyet 25-30°C-on kevertetjük kb. 45 % konverzió eléréséig, közben a pH-t IM-os NaHCCfi oldat adagolásával 6 körül tartjuk. A reakció végén IM-os NaHCCfi oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist kétszer mossuk metil-tercier-buti!-éterrel, majd 1 M-os NaHSCfi oldatot adunk hozzá és metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a terméket tartalmazó szűrletet bepároljuk.
Termelés: 366.06 g (48.4 %) (S)-2-metil-4-hexinsav, az enantiomer tisztaság: 70.2 %.
2.) Példa: (S)-2-Metil-4-hexinsav-metilészter előállítása ho X 30 ±5 °c n X + --1 + K2CO3 ----->- ζυγ\/^ + KI+ KHCOa il DMF Π
O O (S)-2-metí1-4-haxinsav
C7Hw02
M: 126.15 (S)-2-metil-4-hexinsav-meti1észter
CgH-jjOj
M: 140.18
347 g (S)-2-metil-4-hexinsavat (70.2 % enantiomer tisztaságú) feloldunk 2 L dimetilformamidban, hozzáadunk 536 g vízmentes kálium-karbonátot és 457 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet 25-35°C-on kevertetjük az észterezés lejátszódásának végéig, majd víz és 1 Μοβ NaHSO4 oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist metil-tercier-butil-éter: n- hexán eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert. kiszögük, a szürletet bepároljuk.
Termelés: 369.93 g (96.0%) (S)-2-metü-4-hexinsav»metilés21er, az enantiomer tisztaság: 70.2
3. ) Példa: (S)~2~Metil-4~hexínsav előállítása
369.9 g (S)-2-metíI-4-hexinsav-metilészteii (enantiomer tisztaság: 70.2 %) feloldunk 3.7 I, metil-tercier-butil-éterben, 13.2 L demi vizet és 55 g Candida rugósa lipázt (aktivitás: 1200 U/mg) adunk hozzá. A reakcióelegyet 25-30°C-on kevertetjük kb. 80 % konverzió eléréséig, közben a pH-t IM-os NaHCCh óidat adagolásával 6 körül tartjuk. A reakció végén 1M-os NaHCOi oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist kétszer mossuk metiltereier-butil-éterrel, majd 1 M-os NaHSO* oldatot adunk hozzá és metil-tercíer-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a terméket tartalmazó szürletet bepároljuk.
Termelés: 255.80 g (76.8 %) (S)-2-metil-4-hexinsav, az enantiomer tisztaság: 93.0 %.
4. ) Példa: (S)-2-Metii-4-hexinsav-metilészter előállítása
252 g (S)-2~metil-4~hexínsavat (93.0 % enantiomer tisztaságú) feloldunk 1.47 L dimetilformamidban, hozzáadunk 390 g vízmentes kálium-karbonátot és 332 ml metil-jodidot A reakcióelegyet 25-35°C-on kevertetjük az észterezés lejátszódásának végéig, majd víz és 1 M« os NaHSO* oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist metil-tercier-butil-éter: n- hexán eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves. fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 272.28 g (97.1%) (S)-2-metil-4~hexinsav-metílészfer, az enantiomer tisztaság: 93,0
5.) Példa: (S)-2-Melil-4-hexinsav előállítása
272.3 g (S)~2~meíil~4~hexinsav-metilésztert (enantiomer tisztaság: 93.0 %) feloldunk 2.7 L metil-tercier-butil-éterben, 9.7 L demi vizet és 41 g Candida rugósa lipázt (aktivitás: 1200 U/mg) adunk hozzá. A reakcióelegyet 25-30°C-on kevertetjük kb. 90 % konverzió eléréséig, közben a pH-t IM-os NáHCO3 oldat adagolásával 6 körül tartjuk, A reakció végén IM-os NaHCO3 oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist kétszer mossuk metiltercier-butil-éterrel, majd 1 M-os NaHSCU oldatot adunk hozzá és metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a terméket tartalmazó szűrletet bepároljuk.
Termelés: 209.16 g (85.4 %) (S)-2-metil-4-hexinsav, az enantiomer tisztaság: 97.6 %.
6.) Példa: (S)-2-MetiI-4-hexinsav-metilészter előállítása
200 g (S)-2-metil-4-hexmsavat (97.6 % enantiomer tisztaságú) feloldunk 1.2 L dimetilformamidban, hozzáadunk 309 g vízmentes kálium-karbonátot és 264 ml metil-jodidot. A reakeióelegyet 25-35°C-on kevertetjük az észterezés lejátszódásának végéig, majd víz és 1 Μοβ NaHSCU oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist metil-tercier-butil-éter: n- hexán eleggye! extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 200.32 g (90.2%) (S)-2-metil-4-hexmsav-metilészter, az enantiomer tisztaság: 97.6
7.) Példa: (S)-Dimetoxifoszforil-3-metil-hept-5-in-2-on előállítása
DMMP
C.BuLi
---------------------:-------------------Toluoi
(5)-άίηιβ1οχίίθδζίοι·ίΙ'3-ίηβΙίί-ΚθρΙ-5-ίη-2-οη (S)-2-metíl-4-hexinsav-metilészter
C8H12O2 d: 1.145 C.1ÖH17O4P
M:140.18
M: 124.08
M: 232.21
1.3 L desztillált toluolba nitrogén atmoszférában bemérünk 666 ml 1.6 M-os butil-lítium oldatot, majd -80±5°C-ra hűljük. Hozzáadagoljuk 123 ml dimetil-metilfoszfonát és 495 ml desztillált toluol oldatát tartva a hőmérsékletet. 15 perc kevertetés után beadagoljuk 82 g (S)2-metil-4~hexinsav-metilészter (97.6% enantiomer tisztaságú) 405 ml desztillált toluollal készített oldatát -80±5°C-on. A reakeióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük további 30 percet. Az acilezés lejátszódása után savoldatra öntjük. Elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk és bepároljuk.
A nyersterméket gravitációs kromatográfiávai. tisztítjuk n-hexán: etil-acetát lépcsős gradiensű eleggyet
Termelés: 127,45 g (94,0%) (S)”dímctoxifbszforil~3~metil~hept-5-in~2-on, az enantiomer tisztaság: 97.8 %.
8.) Példa: (S)-2-Metil-4-heptinsav előállítása
(S}-2-n?stíM4wpön58w
CsH:íQ;;
M: 154.21
CeHttCte
M: 140,18
4,270 g racém 2-metil-4-heptinsav-metiIésztert feloldunk 43 ml rnelil-tercier-butil-éterben,
152 ml demi vizet és 0.534 g Candida rugósa lipázt (aktivitás: 1300 U/mg) adunk hozzá. A reakcióelegyet 25-30°C-on kevertetjük kb. 45 % konverzió eléréséig, közben a pH-t IM-os 'NaHCOs oldat adagolásával 6 körül tartjuk. A reakció végén IM-os NaHCt'T, oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist kétszer mossuk metibtercier-butil-éterrel, majd 1 M-os NaHSOa oldatot adunk hozzá és metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a terméket tartalmazó szűrletet bepároljuk.
Termelés: 1,499 g (38.6 %) (S)-2-metil-4-heptínsav, az enantiomer tisztaság: 68.6 %.
9.) Példa: (S)-2-metil-4-heptínsav-metilészter előállítása
(S)<2-metii-4-höptinsav + KtCOs
+ Ki + KHOOs (SJ-2-mstiM-heptinsav-meöiészter
CsHijOz
M: 140.18
OeHtxOa
M: 154.21
1.460 g (S)-2-metil-4-heptinsavat (68.6 % enantiomer tisztaságú) feloldunk 8 ml dimetílformamidban, hozzáadunk 2.030 g vízmentes kálium-karbonátot és 1.7 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet 25-35°C-on kevertetjük az észterezés lejátszódásának végéig, majd víz és l Mos NaHSCU oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist metii-tercier-butil-éter: u- hexán eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítj uk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 1.366 g (85.1 %) (S)-2-mctíl-4-heptinsav-metllészter, az enantiomer tisztaság: 68.6
10. ) Példa: (S)-2-Metil-4-heptinsav előállítása
1.366 g (S)-2-metíl-4~heptmsav~metilészíert. (enantiomer tisztaság: 68.6 %) feloldunk 14 ml metil-tercier-butil-éterben, 49 ml demi vizet és 0.171 g Candida rugósa lipázt (aktivitás: 1300 U/mg) adunk hozzá. A reakcióelegyet 25-30°C-on kevertetjük kb. 80 % konverzió eléréséig, közben a pH-t IM-os NaHCCh oldat adagolásával 6 körül tartjuk. A reakció végén IM-os NaHCOj oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist kétszer mossuk metiltercicr-butil-éterrel, majd. 1 M-os NáHSO* oldatot adunk hozzá és metil-tercier-butíi-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a terméket tartalmazó szűrletet bepároljuk.
Termelés: 0.646 g (52.0 %) (S)-2~metil~4~heptinsav, az enantiomer tisztaság: 91.0 %.
11, ) Példa: (S)-2-metil-4-heptinsav-metilészter előállítása
0.592 g (S)-2~metil~4-heptÍnsavat (91.0 % enantiomer tisztaságú) feloldunk 3.0 mi dimetilformamidban, hozzáadunk 0.820 g vízmentes kálium-karbonátot és 0.70 ml metil-jodidot. A reakcíóelegyet 25-35°C-on keverteíjük az észterezes lejátszódásának végéig, majd víz és 1 M~ os NaHSO<í oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist metíl-tercier-butil-éter: n- hexán eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 0.569 g (87.4 %) (S)~2metil-4-heptinsav-metilészter, az enantiomer tisztaság: 91.0
12.) Példa: (S)-Dimetox.ífoszfbril~3~metiI~okt-5-in-2-on előállítása
-8Ö °C. &jiJ
ToilJO:
{St-S-wBM-h&ptinsay-msöíásztsr OMMP
{Si-Dim&toxH?&szfori!-3-meti!-ökt-5-in~2-©rí
CsHhOí
W. 154.21
CitHiC'CVP ta 248.24 ml desztillált toluolba nitrogén atmoszférában bemérünk 8.1 ml 1,6 M-os buti.Mítimn oldatot, majd -80±5®C-ra hifijük. Hozzáadagoljuk 1.5 ml dimetil-metilíbszfonát és 3.3 ml desztillált toluol oldatát tartva a hőmérsékletet. 15 perc kevertetés után beadagoljuk 0.549 g (S)-2-metil-4-heptinsav-metilészter (91.0 % enantiomer tisztaságú) 3.0 ml desztillált toluollal készített oldatát -SífeS^C-on. A reakcíóelegyet ezen a hőmérsékleten keverteíjük további 30 percet. Az acilezés lejátszódása után savoldatra öntjük. Elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist, telített sóoldattal mossuk és bepároljuk. A nyersterméket, gravitációs kromatográiiával tisztítjuk n-hexán: etil-acetát lépcsős gradienst! eleggyel.
Termelés: 0.782 g (89.2 %) (S)-dimetoxifoszíbril-3-meűl-okt~5-in-2-on, az enantiomer tisztaság: 96.7 %.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1, Eljárás (T) általános képletű királis karbonsavak,
    R jelentése H vagy metil-csoport, és
    Z jelentése OH, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű racém karbonsav-észtert.
    O O ahol
    R jelentése a fenti, és
    Z jelentése OR’ és R’ jelentése Me, Et, Pr, i-Pr, Bu,
    Candida rugósa enzimmel hidrolizálunk, így (I) általános képletű karbonsavat kapunk, majd adott esetben a kapott karbonsavat visszaalakítjuk észterré, és a kapott észtert a fentiek szerint ismét hidrolizáljuk, és adott esetben az észterezést és az ezt követő hidrolízist még egyszer vagy többször megismételjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist oldószer jelenlétében végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként étereket, szénhidrogén típusú és aromás oldószereket, így diizopropil-étert, metil-terc-butil-étert, n-hexánt, toluolt alkalmazunk.
    miih in mi
    SZTNH-100208049
  4. 4. A 3. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metil-terc-butil-étert alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az enzim mennyiségétől és aktivitásától függően a reakcióidő 2-48 óra.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-40°C~on végezzük.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott karbonsavat visszaalakítjuk észterré és az észter hidrolízisét megismételjük, így 90-95% enantiomer tisztaságú karbonsavat kapunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott karbonsavat ismét visszaalakítjuk észterré és az észter hidrolízisét még egyszer megismételjük, így 97-99% enantiomer tisztaságú karbonsavat kapunk.
  9. 9. Eljárás (I) általános képletü királis karbonsav-észterek, karbonsav-sók és karbonsavfoszfonát-származékok,
    ahol
    R jelentése H vagy metil-csoport, és
    Z jelentése OM, OR’ vagy CH2P(O)(OY)2 csoport, ahol
    M jelentése fém ion, protonált ammónia vagy amin,
    R’ jelentése Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, és
    Y jelentése Me vagy Et, előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z jelentése OR’, egy az 1-7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü karbonsavat észterezünk, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z jelentése CHjPíOXOY^ csoport, az előző lépésben kapott észtert egy megfelelő dialkil-metilfoszfonáttal acilezzük, vagy olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z jelentése OM, ahol M jelentése a fent megadott, egy az 1-7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü karbonsavat sóvá alakítunk.
HU1600204A 2016-03-22 2016-03-22 Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására HU231033B1 (hu)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1600204A HU231033B1 (hu) 2016-03-22 2016-03-22 Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására
TW106109083A TWI745362B (zh) 2016-03-22 2017-03-20 製備含三鍵之光學活性羧酸、羧酸鹽及羧酸衍生物之方法
ES17712485T ES2784999T3 (es) 2016-03-22 2017-03-21 Procedimiento para la preparación de ácidos carboxílicos ópticamente activos que contienen un triple enlace, sales carboxilato y derivados de ácidos carboxílicos
CN201780031474.4A CN109196111B (zh) 2016-03-22 2017-03-21 用于制备含三键的光学活性羧酸、羧酸盐和羧酸衍生物的方法
HUE17712485A HUE048497T2 (hu) 2016-03-22 2017-03-21 Eljárás hármaskötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karboxilátsók és karbonsav-származékok elõállítására
KR1020187030087A KR102474793B1 (ko) 2016-03-22 2017-03-21 삼중 결합-함유 광학 활성 카르복실산, 카르복실레이트 염 및 카르복실산 유도체의 제조 방법
US16/087,402 US11008594B2 (en) 2016-03-22 2017-03-21 Process for the preparation of triple-bond-containing optically active carboxylic acids, carboxylate salts and carboxylic acid derivatives
PCT/EP2017/056689 WO2017162667A1 (en) 2016-03-22 2017-03-21 Process for the preparation of triple-bond-containing optically active carboxylic acids, carboxylate salts and carboxylic acid derivatives
JP2018549822A JP7037497B2 (ja) 2016-03-22 2017-03-21 三重結合を含有する光学活性なカルボン酸、カルボキシレート塩及びカルボン酸誘導体を製造する方法。
EP17712485.6A EP3433375B1 (en) 2016-03-22 2017-03-21 Process for the preparation of triple-bond-containing optically active carboxylic acids, carboxylate salts and carboxylic acid derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1600204A HU231033B1 (hu) 2016-03-22 2016-03-22 Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1600204A2 HUP1600204A2 (en) 2017-09-28
HU231033B1 true HU231033B1 (hu) 2019-12-30

Family

ID=89992122

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1600204A HU231033B1 (hu) 2016-03-22 2016-03-22 Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására
HUE17712485A HUE048497T2 (hu) 2016-03-22 2017-03-21 Eljárás hármaskötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karboxilátsók és karbonsav-származékok elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17712485A HUE048497T2 (hu) 2016-03-22 2017-03-21 Eljárás hármaskötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karboxilátsók és karbonsav-származékok elõállítására

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11008594B2 (hu)
EP (1) EP3433375B1 (hu)
JP (1) JP7037497B2 (hu)
KR (1) KR102474793B1 (hu)
CN (1) CN109196111B (hu)
ES (1) ES2784999T3 (hu)
HU (2) HU231033B1 (hu)
TW (1) TWI745362B (hu)
WO (1) WO2017162667A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024041972A1 (en) * 2022-08-23 2024-02-29 Bayer Aktiengesellschaft Nucleic acids encoding improved lipase proteins

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600245D0 (en) 1986-01-07 1986-02-12 Shell Int Research Preparation of 2-arylpropionic acids
JPH0584094A (ja) * 1991-09-27 1993-04-06 Chisso Corp 光学活性アルコールの製造法
ATE161890T1 (de) * 1992-06-08 1998-01-15 Menarini Lab Verfahren zur herstellung von s-(+)-2-(- 3benzoylphenyl)propionsäure durch enzym katalysierte enanthioselektieve umesterung in einem organischen lösungsmittel.
JP2001031625A (ja) * 1999-07-15 2001-02-06 Toray Ind Inc カルボン酸の光学分割法
JP6174575B2 (ja) 2011-06-16 2017-08-02 ラング バイオテクノロジー インコーポレーテッド ベラプロストの製造方法
CA2879506C (en) 2012-07-19 2020-10-27 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions
WO2014164886A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Allergan, Inc. Prostanoid receptor agonist compounds and their use
CA2903314C (en) * 2013-03-15 2023-02-14 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
CN103242537B (zh) * 2013-05-01 2015-02-18 吉林大学 化学酶法同时一锅合成接枝共聚物的方法
EP3021879A2 (en) 2013-07-19 2016-05-25 Cayman Chemical Company, Incorporated Methods, systems, and compositions for promoting bone growth
WO2015179427A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lung Biotechnology Pbc Methods for producing beraprost and its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP7037497B2 (ja) 2022-03-16
EP3433375A1 (en) 2019-01-30
WO2017162667A1 (en) 2017-09-28
EP3433375B1 (en) 2020-01-29
CN109196111B (zh) 2022-03-11
TWI745362B (zh) 2021-11-11
CN109196111A (zh) 2019-01-11
JP2019509052A (ja) 2019-04-04
HUE048497T2 (hu) 2020-07-28
US11008594B2 (en) 2021-05-18
TW201809276A (zh) 2018-03-16
HUP1600204A2 (en) 2017-09-28
KR20180127420A (ko) 2018-11-28
KR102474793B1 (ko) 2022-12-05
ES2784999T3 (es) 2020-10-02
US20200123578A1 (en) 2020-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009538831A (ja) ロスバスタチン中間体及びロスバスタチンの調製方法。
Öhrlein et al. Chemo‐enzymatic approach to statin side‐chain building blocks
JP2022553225A (ja) （４ｓ）－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法
Felluga et al. A facile chemoenzymatic approach to chiral non-racemic β-alkyl-γ-amino acids and 2-alkylsuccinic acids. A concise synthesis of (S)-(+)-Pregabalin
Park et al. Stereoselective synthesis of protected threo-β-hydroxy-l-glutamic acid using a chiral aziridine
Dogan et al. New phosphine oxide aziridinyl phosphonates as chiral Lewis bases for the Abramov-type phosphonylation of aldehydes
Forró et al. Synthesis of 4-aryl-substituted β-lactam enantiomers by enzyme-catalyzed kinetic resolution
Brodzka et al. Studies on the chemoenzymatic synthesis of 3-phenyl-GABA and 4-phenyl-pyrrolid-2-one: The influence of donor of the alkoxy group on enantioselective esterification
Guieysse et al. Lipase-catalyzed enantioselective transesterification toward esters of 2-bromo-tolylacetic acids
HU231033B1 (hu) Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására
Forró et al. Efficient dynamic kinetic resolution method for the synthesis of enantiopure 6-hydroxy-and 6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid
Sanfilippo et al. Milnacipran as a challenging example of aminomethyl substrate for lipase-catalyzed kinetic resolution
Yamagishi et al. Lipase-catalyzed kinetic resolution of α-hydroxy-H-phosphinates
Zhang et al. Enzymatic synthesis of optically active δ-hydroxy-β-ketoalkanephosphonates
Yuan et al. Enzymatic synthesis of optically active 1-and 2-aminoalkanephosphonates
Kang et al. Enantioselective synthesis of (S)-4-methyleneglutamic acid via tandem conjugate addition–elimination under phase-transfer catalytic conditions
Bertoli et al. Chemoenzymatic synthesis of optically active α-methylene-γ-carboxy-γ-lactams and γ-lactones
JP2008259494A (ja) （±）−ｄｈｍｅｑの酵素光学分割法および（−）−ｄｈｍｅｑの製造方法
Berti et al. Synthesis of optically active α-benzyl paraconic acids and their esters and assignment of their absolute configuration
JP6214567B2 (ja) シクロプロピルジエステルの分解方法
Kim et al. Stereochemistry in enzyme inhibition: synthesis and evaluation of enantiomerically pure 2-benzyl-3-formylpropanoic acids as inhibitors of carboxypeptidase A
Fryszkowska et al. Studies on asymmetric synthesis of bicyclomycin precursors. A chemoenzymatic route to chiral 2, 5-diketopiperazines and 2-oxa-bicyclo [4.2. 2] decane-8, 10-diones
JP2004525086A (ja) 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法
Adam et al. Lipase-catalyzed kinetic resolution of Z-configured homoallylic alcohols
US8742161B2 (en) Process for producing optically active bicyclo [3.1.0] hexane derivative using enzyme

Legal Events

Date Code Title Description
HA9A Change in inventorship
FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU