JP2022553225A - （４ｓ）－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法 - Google Patents
（４ｓ）－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法 Download PDFInfo
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Abstract
本発明は、ヒドロラーゼを用いて、式（II）の化合物の光学分割によって、式（IIa）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを調製する方法に関する。本発明はまた、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、ヒドロラーゼを用いた式（II）の化合物の光学分割を含む方法に関する。本発明はさらに、式（IIa）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用にも関する。本発明はさらに、式（Ia）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用に関する。
Description
本発明は、ヒドロラーゼを用いて、式（II）の化合物の光学分割によって、式（IIa）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを調製する方法に関する。
本発明はまた、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、ヒドロラーゼを用いた式（II）の化合物の光学分割を含む方法に関する。
本発明はさらに、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、式（III）のラセミ酸を、一般式（V）のハロエステルと反応させて、式（II）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、後者を、ヒドロラーゼを用いた光学分割によって、式（IIa）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、後者を、式（IIIa）の化合物に加水分解し、次いで、この式（IIIa）の化合物を、式（Ia）の化合物を得るように変換する、方法に関する。
より詳細には、本発明は、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
式（II）
（式中、Rは、直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の化合物の光学分割によって調製する方法に関する。
式（II）
本発明は、より詳細には、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加える、方法に関する。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
本発明はさらに、式（IIa）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用にも関する。
本発明はまた、式（Ia）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用に関する。「フィネレノン」という用語は、化合物（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド、または式（Ia）
の化合物に関する。
式（I）
の化合物は、フィネレノンのラセミ体である。
「フィネレノンの対掌体」または「式（I）の化合物の対掌体」という表現は、式（Ia）および（Ib）
の化合物に関する。
フィネレノン（Ia）は、ミネラルコルチコイド受容体の非ステロイドアンタゴニストとして作用し、心血管障害および腎障害、例えば心不全および糖尿病性腎症を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。
式（Ia）の化合物およびその調製方法は、国際公開第2008／104306号パンフレットおよびChemMedChem 2012、7、1385、また国際公開第2016／016287号パンフレットにも記載されている。式（Ia）の化合物に到達するためには、アミドのラセミ混合物（I）
を対掌体（Ia）と（Ib）
とに分離しなければならない。これは、式（Ia）
の対掌体のみが活性であるためである。
公開された研究規模の合成（国際公開第2008／104306号パンフレット）では、キラル選択剤としてN－（ジシクロプロピルメチル）－N2－メタクリロイル－D－ロイシンアミドを含む、特別に合成されたキラル相がこの目的のために使用された（自社で調製）。容易に商業的に入手可能な相でも分離を行うことができることが分かった。これは、Chiralpak（登録商標）AS－V相、20μmである。使用された溶離液は、メタノール／アセトニトリル60：40の混合物であった。この場合、クロマトグラフィーを慣用的なクロマトグラフィーカラムで行うことができるが、当業者に知られた技法、例えばSMB（疑似移動床；G．Paredes、M．Mazotti、Journal of Chromatography A、1142（2007）：56～68）またはVaricol（登録商標）（Computers and Chemical Engineering 27（2003）1883～1901）の使用が好ましい。
SMB分離は比較的良好な収率および光学純度をもたらすが、このような設備のGMP条件下での調達コストおよび運転は大きな課題を提起し、高いコストを伴う。毎回使用されるキラル相でさえ、非常に高価であり、限られた寿命しか有さず、製造の過程で何度も交換しなければならない。生産技術の理由から、このことは、第2の設備が存在して連続運転を保証するのでない限り最適ではなく、この場合は、追加のコストを伴う。さらに、特にトン規模で製造される製品の場合、溶媒回収は時間が限られたステップであり、巨大な流下薄膜蒸発器の調達を必要とし、膨大な量のエネルギーの消費を伴う。
したがって、対処された課題は、著しく安価であり、慣用的なパイロットプラント装置（撹拌タンク／単離装置）を用いて実施することができる、エナンチオマーとして純粋なフィネレノン（Ia）に至る代替合成経路を提供することであった。このような設備は、医薬品製造プラントとして従来標準的な装置であり、追加の投資を必要としない。さらに、バッチ処理の適格性評価および検証は、クロマトグラフィー処理の場合よりもかなり容易であり、このことはさらなる利点である。
ChemMedChem 2012、7、1385
G．Paredes、M．Mazotti、Journal of Chromatography A、1142（2007）：56～68
Computers and Chemical Engineering 27（2003）1883～1901
本発明は、式（IIa）
（式中、Rは、直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法に関する。
（II）
「C1～C25鎖」という表現は、「C1～C25アルキル鎖」を意味する。「C1～C25アルキル」という表現は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価ヒドロカルビル基を意味する。本発明に従って使用可能なアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、2－メチルブチル、1－メチルブチル、1－エチルプロピル、1，2－ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1－ジメチルプロピル、ヘキシル、1－メチルペンチル、2－メチルペンチル、3－メチルペンチル、4－メチルペンチル、1－エチルブチル、2－エチルブチル、1，1－ジメチルブチル、2，2－ジメチルブチル、3，3－ジメチルブチル、2，3－ジメチルブチル、1，2－ジメチルブチル、もしくは1，3－ジメチルブチル基、またはそれらの異性体である。
C1～C25鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
C1～C25鎖は、芳香族基で置換されていてもよい。
「置換された」という用語は、問題の原子または基上の1個または複数の水素原子が、特定の状況下で問題の原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された群から選択されたものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、許容される。
「非置換」という用語は、水素原子がいずれも置き換えられていないことを意味する。
「芳香族基」という用語は、「アリール」および「ヘテロアリール」を包含する。
「アリール」という用語は、好ましくは、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6～C14アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6アリール」基）、例えばフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9アリール」基）、例えばインダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10アリール」基）、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチル、もしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13アリール」基）、例えばフルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14アリール」基）、例えばアントラセニル基を意味するものと理解される。アリール基は、好ましくはフェニル基である。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の環原子（「5～14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（このヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄である）を含み、いずれの場合にもさらにベンゾ縮合していてもよい、一価の、単環式、二環式、または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。より詳細には、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア－4H－ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、もしくはオキセピニルなどから選択される。
「ヒドロラーゼ」は、エステル、エーテル、ペプチド、グリコシド、酸無水物、またはC－C結合を可逆的反応で加水分解的に切断する酵素である。この用語は、当業者に慣用の意味で使用される。ヒドロラーゼの例をさらに以下に列挙する。「ヒドロラーゼ」という用語は、「リパーゼ」、「エステラーゼ」、「アミダーゼ」、および「プロテアーゼ」を包含する。
「リパーゼ」、「エステラーゼ」、「アミダーゼ」、および「プロテアーゼ」は、ヒドロラーゼに属する部分群である。この用語は、当業者に慣用の意味で使用される。リパーゼの例をさらに以下に列挙する。
本発明の新規な方法では、アミドのラセミ混合物（I）
の式（Ia）および（Ib）の対掌体への上述の複雑なSMB分離ではなく、合成前駆体、すなわちラセミ単位（II）
の有利な酵素的光学分割が行われる。
光学分割のための、ラセミ体のジヒドロピリジンエステルとヒドロラーゼ、好ましくはリパーゼとの反応は、文献に記載されている。例としては、Torresら、Org．Biomol．Chem．、2017、15、5171～5181；Xinら、中国特許第2016－106279000号明細書；Verdeciaら、米国特許出願公開第2014／0275042号明細書；Torresら、Tetrahedron 71（2015）3976～3984；Sobolevら、Biocatalysis and Biotransformations、2004、231～252（Review）；Schnellら、J．Chem．Soc、Perkin Trans．1－2000－4389が挙げられる。
他の基質の分割も、さらに記載されている：Tetrahedron Letters、第29巻、36号、1988、4623～4624頁；Biotechnology Letters、1994年9月、第16巻、9号、919～922頁。
酵素法を用いて、フィネレノン（Ia）の合成に使用することができる適切なキラル誘導体を合成するための多くの試みがなされてきた。本明細書に記載の誘導体は、水に対する溶解度が極めて低いか（100mg／lよりも大幅に低い）、または水混和性有機溶媒に対する溶解度が極めて低い点で注目に値し、したがって、（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のキラルなアシルオキシメチルエステル（IIa）を良好な収率および高いエナンチオマー純度で調製することを可能にする条件を見出すことができたことは、当業者にとって非常に驚くべきことであった。
酵素加水分解の2つの場合を区別しなければならない。第1に、4S配置を有する標的エナンチオマー（IIa）が加水分解されて酸（IIIa）に変換され、次いでこれが分離されるか、または第2に、4R配置を有するエナンチオマー（IIb）が加水分解されて4S配置のエステル（IIa）が溶液中に残り、次いで分離の後にエステル（IIa）が後で酸（IIIa）に変換される。
両方の生成物、すなわちエステルおよび酸は、抽出によって非常に容易に互いから分離することができる。
変換は、以下の市販の酵素を使用して行うことができる。
・Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ［CAS番号9001－62－1；好ましくはUniProtKB エントリー Q7WZT7（Sigma－Aldrich、天野エンザイム）］
・Candida rugosa由来のVII型リパーゼ（Sigma－Aldrich、L 1754）
・Candida rugosa由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich 62316）
・Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM（Sigma－Aldrich 534803）
・Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS（Sigma－Aldrich 534641）
・アマノリパーゼPS－IM（Sigma－Aldrich 709603）
・Aspergillus niger由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich 62301）
・Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich L 0777）
・Rhizomucor miehei由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich L 4277）
・Candida antarctica B由来のリパーゼ（Lipozyme（登録商標）、Novozymes）
・Candida antarctica A由来のリパーゼ（Novocor（登録商標）AD L、Novozymes）
・Aspergillus oryzae由来のリパーゼ（Resinase（登録商標）HT、Novozymes）
・Humicola insolens由来のリパーゼ（Novozym（登録商標）51032、Novozymes）
・固定化されたCandida antarctica B由来のリパーゼ（Novozym 435、Novozymes）
・固定化されたThermomyces lanuginosus由来のリパーゼ（Lipozyme TL IM、Novozymes）
・固定化されたRhizomucor miehei由来のリパーゼ（Novozym 40086、Novozymes）
・アクリル樹脂中のCandida antarctica由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich L 4777）
・ブタ肝臓由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich E 3019）
・Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ［CAS番号9001－62－1；好ましくはUniProtKB エントリー Q7WZT7（Sigma－Aldrich、天野エンザイム）］
・Candida rugosa由来のVII型リパーゼ（Sigma－Aldrich、L 1754）
・Candida rugosa由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich 62316）
・Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM（Sigma－Aldrich 534803）
・Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS（Sigma－Aldrich 534641）
・アマノリパーゼPS－IM（Sigma－Aldrich 709603）
・Aspergillus niger由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich 62301）
・Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich L 0777）
・Rhizomucor miehei由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich L 4277）
・Candida antarctica B由来のリパーゼ（Lipozyme（登録商標）、Novozymes）
・Candida antarctica A由来のリパーゼ（Novocor（登録商標）AD L、Novozymes）
・Aspergillus oryzae由来のリパーゼ（Resinase（登録商標）HT、Novozymes）
・Humicola insolens由来のリパーゼ（Novozym（登録商標）51032、Novozymes）
・固定化されたCandida antarctica B由来のリパーゼ（Novozym 435、Novozymes）
・固定化されたThermomyces lanuginosus由来のリパーゼ（Lipozyme TL IM、Novozymes）
・固定化されたRhizomucor miehei由来のリパーゼ（Novozym 40086、Novozymes）
・アクリル樹脂中のCandida antarctica由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich L 4777）
・ブタ肝臓由来のリパーゼ（Sigma－Aldrich E 3019）
変換は、水性緩衝液、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、好ましくはリン酸カリウムと、水混和性または水非混和性有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、n－ブタノール、イソプロパノール、アセトン、THF、DMF、DMSO、tert－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1，4－ジオキサン、2－メチル－THF、トルエン、またはそれらの混合物とを用いて単相または二相系で行われる。変換は、pH7．0～pH10、好ましくはpH7～8、より好ましくはpH7のpHで行われる。pHは、十分な緩衝能によって、または無機塩基、例えばKOHもしくはNaOHを両方とも水溶液として徐々に滴下することによって、一定に保つことができる。場合によっては、添加剤、例えば糖、グリセリン、Mg塩、Ca塩を加えることが有利であることが分かった。
変換は、22～45℃、好ましくは25～38℃の温度で行われる。混合物は、（使用される酵素に応じて）10時間～10日間撹拌される。
以下の溶媒の組み合わせが特に有用であることが分かった。
・2－メチル－THF／リン酸カリウム緩衝液 pH7
・10％ DMSO／90％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7
・20％ tert－ブチルメチルエーテル／80％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7
・水飽和tert－ブチルメチルエーテル／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5
・50％ シクロペンチルメチルエーテル／50％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7
・1：1w／w Triton（登録商標）X－100、1．5％ DMF／98．5％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7～pH8
・水飽和1，4－ジオキサン／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5
・2－メチル－THF／リン酸カリウム緩衝液 pH7
・10％ DMSO／90％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7
・20％ tert－ブチルメチルエーテル／80％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7
・水飽和tert－ブチルメチルエーテル／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5
・50％ シクロペンチルメチルエーテル／50％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7
・1：1w／w Triton（登録商標）X－100、1．5％ DMF／98．5％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7～pH8
・水飽和1，4－ジオキサン／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5
反応溶液の後処理のために、飽和塩化ナトリウム溶液（または別の塩溶液、例えばCaCl2）を加えることによって反応を停止させることができ、次いで、生成物を適切な溶媒での抽出によって抽出することができる。生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。多くの場合、粗生成物を直接再結晶化することもできる。このようにして99％超のee％値を得るために、生成物（一般に70％超のee％値を示す）をもう一度再結晶化することが有利であることが一般に分かっている。最終的な再結晶化に有用な溶媒は、tert－ブチルメチルエーテルとアルコール、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、または酢酸エチル、または酢酸イソプロピルとの混合物であることが分かっている。
本発明はさらに、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼを用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加える、方法に関する。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼを用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
キラルなアシルオキシメチルエステル（IIa）のフィネレノン（Ia）へのさらなる変換を以下に記載する。
キラルなアシルオキシメチルエステル（IIaまたはIIb）から開始して、酸（IIIaまたはIIIb）が、アルカリ加水分解およびその後の酸後処理によって得られる。
加水分解は、有機溶媒中で、または無機塩基を用いて水混和性溶媒で、それ自体公知の様式で当業者に知られた方法によって行うことができる。この反応は、THF／水の混合物中で比較的濃縮された形態で、非常に容易に行うことができることが分かった。この目的のために、0～5℃で水酸化ナトリウム水溶液を計量供給しながらTHF／水2：1の混合物（9倍量）中で作業し、次いで混合物を0～5℃で1～2時間撹拌することが好ましい。水酸化カリウム溶液を使用することも可能であるが、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することが好ましい。後処理は、MTBE（メチルtert－ブチルエーテル）および酢酸エチル、またはトルエンのみで抽出し、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸、好ましくは塩酸でpHを7に調整して単離を行うことによって行われる。次いで、生成物を定量的に結晶化させながら、対応する酸の飽和アンモニウム塩溶液、好ましくは塩化アンモニウム溶液を加えることが可能である。単離後、生成物を水および酢酸エチルまたはアセトニトリルまたはアセトン、好ましくはアセトニトリルで洗浄し、真空下40～50℃で乾燥させる。収率は事実上定量的である（99％）。
その後の酸（IIIaまたはIIIb）のアミド（IaまたはIb）への変換は、以下のように記載される：THF中での酸（IIIaまたはIIIb）の変換において、アミド（IaまたはIb）は溶液から直接結晶化し、高収率および高純度で得ることができることが分かった。この目的のために、カルボン酸（IIIaまたはIIIb）を、THF中1．1～1．6当量、好ましくは1．3～1．4当量の1，1’－カルボジイミダゾールとDMAP触媒作用下（5～15mol％、好ましくは10mol％／場合によっては、DMAPを添加しなくても反応を行うことができることが分かった）で反応させてイミダゾリドを得る。これは、20～50℃の温度で行われ、好ましいアプローチは、最初に20℃で開始し、次いでこの温度で1～2時間撹拌し、次いで50℃で2～3時間さらに撹拌することであると分かった。活性化が終了した後、3～8当量、好ましくは4．5当量のヘキサメチルジシラザンを加え、混合物を16～24時間、好ましくは16時間、還流下で沸騰させる。ここで形成されたジシリルアミド化合物を場合により単離することができるが、ワンポット反応を続ける方が有利であることが分かった。したがって、反応が終了した後、混合物を0～3℃まで冷却し、水の混合物／またはTHFとの混合物を加える。（反応物質に対して）0．5～0．7倍の量の水を使用することが有利であり、0．52倍の量の水を使用することが特に有利であることが分かった。水は、直接または約1～2体積当量のTHFとの混合物として加えることができる。クエンチが終了した後、混合物を合計1～3時間、好ましくは1時間加熱還流する。混合物を0℃まで冷却し、この温度で1～5時間、好ましくは3時間撹拌し、次いで、生成物を濾過または遠心分離により単離する。生成物をTHFおよび水で洗浄し、真空下高温（30～100℃、好ましくは40℃～70℃）で乾燥させる。収率は非常に高く、一般に理論値の93％超である。純度は一般に99％超である（HPLC、100％方法）。化合物（Ia）は、オートクレーブ（約25～30bar）中でアンモニアガスと反応させることによって直接得ることもできる。この目的のために、上記の予備活性化を行い、次いで、反応混合物を気体アンモニア下で圧力下で加熱する。反応が完了したら、これを冷却し、生成物を濾別する。このようにして得られた収率および純度は同等である。
最終的な結晶化方法（最終的な変形例Mod Aの確立）：この目的のために、GMPに関連する理由で、（Ia）をまずエタノールに溶解し、粒子濾過に供し、次いで溶媒を減圧下または標準温度で留去するが、トルエン変性エタノールを使用することが好ましい。混合物を体積の約1／3～1／5まで濃縮すると、生成物が晶出する。これを0℃まで冷却し、次いで、結晶を単離し、真空下40～50℃で乾燥させる。収率は、一般に理論値の90％超である。達成された化学純度は99．8％超であり、含有量約100％は、ICHガイドラインによる市販品の基準に相当する。残留溶媒は、エタノールの場合、0．02％未満である。光学純度は99％e．e．を大幅に上回る。
本明細書に記載の非発明的方法は、先行技術を超えるいくつかの利点を特徴とする。フィネレノン合成（Ia）の前駆体の段階で、エナンチオマーを分離するための特別な装置（例えば、SMB、キラルクロマトグラフィー法）は必要ない。酵素分割は、全面的に通常の撹拌反応器で行うことができる。反応媒体として水を使用することにより、高価な溶媒に関するコストが節約される。廃棄物の処分もまた、結果として、以前の方法よりも環境に優しいことが分かっている。酵素的光学分割により、一般に70～91％のエナンチオマー過剰率（e．e．％）を有する中間体（IIa）が得られる。比較的簡単な結晶化により、エナンチオマー過剰率を99％e．e．超に増加させることができる。結晶化の結果として間違ったエナンチオマーが下流の合成手順で失われるので、93％e．e．の材料でも高純度のフィネレノン（Ia）を得ることができることが知られている。したがって、損失を可能な限り低く保つために、エステル（IIa）は、比較的集中的な操作モードで再結晶化することができる。
以下、本発明のさらなる実施形態について記載する。
本発明は、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法に関する。
本発明は、式（IIa）
（II）
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（II）
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（II）
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の光学分割によって調製する方法が好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rはメチルである）
の光学分割によって調製する方法が特に好ましい。
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
の光学分割によって調製する方法が特に好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rはメチルである）
の光学分割によって調製する方法が特に好ましい。
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、リパーゼを用いて、
（II）
の光学分割によって調製する方法が特に好ましい。
本発明との関連において、式（IIa）
（式中、Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
（式中、Rはメチルである）
の光学分割によって調製する方法が特に好ましい。
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼを用いて、
（II）
の光学分割によって調製する方法が特に好ましい。
本発明はまた、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法に関する。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rは、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
リパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
本発明との関連において、式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、
一般式（V）
（式中、
Rはメチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
式（III）
一般式（V）
Rはメチルであり、
Xは塩素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
Rはメチルである）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法が好ましい。
変換は、有機または無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウムの存在下で、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、NMP、アセトニトリル、THF、DMSO、スルホラン、アセトン、2－ブタノン中で行われる。変換は、0℃～80℃、好ましくは20～60℃、より好ましくは20～40℃で行われる。後処理後に得られる粗生成物を結晶化によって精製する。
酸（III）の調製は、国際公開第2016／016287号パンフレット（実施例6）に記載されている。
ハロエステル（V）の調製は、G．Sosnovsky、N．U．M．Rao、S．W．Li、H．M．Swartz、J．Org．Chem．1988、54、3667およびN．P．Mustafaev、M．A．Kulieva、K．N．Mustafaev、T．N．Kulibekova、G．A．Kakhramanova、M．R．Safarova、N．N．Novotorzhina、Russ．J．Org．Chem．2012、49、198に記載された合成に類似した形で行われる。
本発明はさらに、式（IIa）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用にも関する。
一実施形態において、本発明は、化合物（II）の光学分割によって式（IIa）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、化合物（II）の光学分割によって式（IIa）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用に関し、ここで、この方法は、先にさらに詳述したように、式（IIa）の化合物を調製する方法の実施形態のうちの1つに対応する。
本発明はまた、式（Ia）の化合物を調製する方法におけるヒドロラーゼの使用に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ia）の化合物の調製のためのヒドロラーゼの使用に関し、ここで、この方法は、先にさらに詳述したように、式（Ia）の化合物を調製する方法の実施形態のうちの1つに対応する。
以下の段落1．～10．は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
1．式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法。
（II）
2．Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであることを特徴とする、段落1に記載の方法。
3．Rがメチルであることを特徴とする、段落1または2に記載の方法。
4．使用される上記ヒドロラーゼが、リパーゼであることを特徴とする、段落1、2、または3に記載の方法。
5．Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼが使用されることを特徴とする、段落4に記載の方法。
6．式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
7．Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xが臭素であることを特徴とする、段落6に記載の方法。
Xが臭素であることを特徴とする、段落6に記載の方法。
8．Rがメチルであり、
Xが臭素であることを特徴とする、段落6または7に記載の方法。
Xが臭素であることを特徴とする、段落6または7に記載の方法。
9．上記光学分割のためにリパーゼが使用されることを特徴とする、段落6、7、または8に記載の方法。
10．上記光学分割のためにPseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼが使用されることを特徴とする、段落9に記載の方法。
段落1．～10．
以下の段落1．～10．は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
以下の段落1．～10．は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
1．式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法。
（II）
2．Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであることを特徴とする、段落1に記載の方法。
3．Rがメチルであることを特徴とする、段落1または2に記載の方法。
4．使用される上記ヒドロラーゼが、リパーゼであることを特徴とする、段落1、2、または3に記載の方法。
5．Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼが使用されることを特徴とする、段落4に記載の方法。
6．式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
7．Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xが臭素であることを特徴とする、段落6に記載の方法。
Xが臭素であることを特徴とする、段落6に記載の方法。
8．Rがメチルであり、
Xが臭素であることを特徴とする、段落6または7に記載の方法。
Xが臭素であることを特徴とする、段落6または7に記載の方法。
9．上記光学分割のためにリパーゼが使用されることを特徴とする、段落6、7、または8に記載の方法。
10．上記光学分割のためにPseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼが使用されることを特徴とする、段落9に記載の方法。
段落（1）～（27）
以下の段落（1）～（27）は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
以下の段落（1）～（27）は、本発明のさらなる実施形態を構成する。
（1）式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルを、ヒドロラーゼを用いて、
（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）の光学分割によって調製する方法。
（II）
（2）式（IIa）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである、段落1に記載の方法。
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである、段落1に記載の方法。
（3）式（IIa）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、段落1または2に記載の方法。
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、段落1または2に記載の方法。
（4）式（IIa）の上記化合物において、
Rがメチルであり、
式（II）の上記化合物において、
Rがメチルである、段落1、2、または3に記載の方法。
Rがメチルであり、
式（II）の上記化合物において、
Rがメチルである、段落1、2、または3に記載の方法。
（5）使用される上記ヒドロラーゼがリパーゼである、段落1から4のいずれか1つに記載の方法。
（6）上記リパーゼが、Candida rugosa由来のVII型リパーゼ、Candida rugosa由来のリパーゼ、Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM、Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS、アマノリパーゼPS－IM、Aspergillus niger由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Candida antarctica A由来のリパーゼ、Aspergillus oryzae由来のリパーゼ、Humicola insolens由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica由来のリパーゼ、およびブタ肝臓由来のリパーゼから選択される、段落1から5のいずれか1つに記載の方法。
（7）上記リパーゼが、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼである、段落1から6のいずれか1つに記載の方法。
（8）上記光学分割が単相系で行われる、段落1から7のいずれか1つに記載の方法。
（9）上記光学分割が二相系で行われる、段落1から7のいずれか1つに記載の方法。
（10）上記光学分割が水性緩衝液中で行われる、段落1から9のいずれか1つに記載の方法。
（11）上記光学分割が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびそれらの混合物から選択される水性緩衝液中で行われる、段落1から10のいずれか1つに記載の方法。
（12）上記光学分割が、pH7．0～pH10、pH7～8、またはpH7のpHで行われる、段落1から11のいずれか1つに記載の方法。
（13）上記光学分割が、水混和性または水非混和性有機溶媒中で行われる、段落1から12のいずれか1つに記載の方法。
（14）上記光学分割が、エタノール、メタノール、n－ブタノール、イソプロパノール、アセトン、THF、DMF、DMSO、tert－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1，4－ジオキサン、2－メチル－THF、トルエン、およびそれらの混合物からなる群から選択される水混和性有機溶媒中で行われる、段落1から13のいずれか1つに記載の方法。
（15）上記光学分割が、
・2－メチル－THF／リン酸カリウム緩衝液 pH7；
・10％ DMSO／90％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7；
・20％ tert－ブチルメチルエーテル／80％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7；
・水飽和tert－ブチルメチルエーテル／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5；
・50％ シクロペンチルメチルエーテル／50％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7；
・1：1w／w Triton X－100、1．5％ DMF／98．5％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7～pH8；および
・水飽和1，4－ジオキサン／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5
からなる群から選択される溶媒の組み合わせ中で行われる、段落1から14のいずれか1つに記載の方法。
・2－メチル－THF／リン酸カリウム緩衝液 pH7；
・10％ DMSO／90％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7；
・20％ tert－ブチルメチルエーテル／80％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7；
・水飽和tert－ブチルメチルエーテル／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5；
・50％ シクロペンチルメチルエーテル／50％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7；
・1：1w／w Triton X－100、1．5％ DMF／98．5％ 50mMリン酸カリウム緩衝液 pH7～pH8；および
・水飽和1，4－ジオキサン／さまざまな緩衝液 pH7～pH7．5
からなる群から選択される溶媒の組み合わせ中で行われる、段落1から14のいずれか1つに記載の方法。
（16）式（Ia）
の（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを調製する方法であって、
式（III）
のラセミ酸を、一般式（V）
（式中、
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
（式中、Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖である）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
の化合物を得、次いで、この式（IIIa）の化合物を、溶媒としてのTHF中でまず1，1－カルボジイミダゾールおよび触媒量の4－（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させ、ヘキサメチルジシラザンを加え、次いで、混合物を還流下で16～24時間加熱し、次いで、THF／水混合物を加えることを特徴とする、方法。
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
（17）式（V）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
式（IIa）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、段落16に記載の方法。
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
式（IIa）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、段落16に記載の方法。
（18）式（V）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
式（IIa）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、段落16または17に記載の方法。
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
式（IIa）の上記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、段落16または17に記載の方法。
（19）式（V）の上記化合物において、
Rがメチルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の上記化合物において、
Rがメチルであり、
式（IIa）の上記化合物において、
Rがメチルである、段落16から18のいずれか1つに記載の方法。
Rがメチルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の上記化合物において、
Rがメチルであり、
式（IIa）の上記化合物において、
Rがメチルである、段落16から18のいずれか1つに記載の方法。
（20）式（V）において、Xが塩素であり、Rが段落16から19のいずれか1つに定義される通りであり、式（II）の上記化合物において、Rが段落16から19のいずれか1つに定義される通りであり、式（IIa）の上記化合物において、Rが段落16から19のいずれか1つに定義される通りである、段落8から11のいずれか1つに記載の方法。
（21）上記光学分割のためにリパーゼが使用される、段落16から20のいずれか1つに記載の方法。
（22）上記リパーゼが、Candida rugosa由来のVII型リパーゼ、Candida rugosa由来のリパーゼ、Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM、Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS、アマノリパーゼPS－IM、Aspergillus niger由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Candida antarctica A由来のリパーゼ、Aspergillus oryzae由来のリパーゼ、Humicola insolens由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica由来のリパーゼ、およびブタ肝臓由来のリパーゼから選択される、段落16から21のいずれか1つに記載の方法。
（23）上記リパーゼが、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼである、段落16から22のいずれか1つに記載の方法。
（24）化合物（II）の光学分割によって式（IIa）の化合物を調製する方法における、ヒドロラーゼの使用。
（25）式（IIa）の上記化合物を調製する方法が、段落1から15のいずれか1つによって定義される通りである、段落24に記載の使用。
（25）式（Ia）の化合物を調製する方法における、ヒドロラーゼの使用。
（26）式（Ia）の上記化合物を調製する方法が、段落16から22のいずれか1つによって定義される通りである、段落25に記載の使用。
（27）式（Ia）の上記化合物を調製する方法が、段落16から22のいずれか1つによって定義される通りであり、段落1から15のいずれか1つによって定義される式（IIa）の上記化合物を調製する方法も含む、段落25または26に記載の使用。
実験
以下の表3は、HPLCで回収した化合物の構造を示す。HPLCにおける保持時間の割り当てを以下に示す。
粗フィネレノン（Ia）の段階での不純物の含有量およびエナンチオマー純度を確認するための分析方法
エナンチオマー純度
方法B
RT（分） RRT
フィネレノン（Ia） 5.7 1．00
エナンチオマー（Ib） 6.8 1．19
機器／検出器：温度制御されたカラムオーブン、UV検出器、およびデータ評価システムを備えた高速液体クロマトグラフ
測定波長：252nm
オーブン温度：40℃
カラム：Chiralpak IC
長さ：150mm、内径：4．6mm、粒径：3μm
移動相：
A：50％緩衝液 20mM NH4OAc pH9
B：50％アセトニトリル
流量：1ml／分
溶出時間：8分
平衡化：不要、アイソクラティック
試料溶媒：溶離液
試料溶液：試料溶媒に溶解した約0．5mg／mlの物質のラセミ体
比較溶液：試料溶液と類似した比較溶液を調製する。
注入体積：10μl
方法B
RT（分） RRT
フィネレノン（Ia） 5.7 1．00
エナンチオマー（Ib） 6.8 1．19
機器／検出器：温度制御されたカラムオーブン、UV検出器、およびデータ評価システムを備えた高速液体クロマトグラフ
測定波長：252nm
オーブン温度：40℃
カラム：Chiralpak IC
長さ：150mm、内径：4．6mm、粒径：3μm
移動相：
A：50％緩衝液 20mM NH4OAc pH9
B：50％アセトニトリル
流量：1ml／分
溶出時間：8分
平衡化：不要、アイソクラティック
試料溶媒：溶離液
試料溶液：試料溶媒に溶解した約0．5mg／mlの物質のラセミ体
比較溶液：試料溶液と類似した比較溶液を調製する。
注入体積：10μl
エナンチオマー決定のための以下の実施例に記載の測定値は、すべて方法Bによって決定した。いくつかの値、特にパイロットプラントで調製されたバッチの値を比較のために方法Aで再分析し、同等の結果を得た。
最終生成物である純粋なフィネレノン（Ia）の純度および含有量に関して以下の実施例に示すHPLC分析データは、0．05％超の量で生成物中に存在する不純物のみに関する。これは、本質的に不純物Eである。先に列挙した表に示す他のすべての不純物は、一般に0．05％未満である。このような不純物の構造は、濃縮された母液からの単離によって決定した。
HPLC条件／方法
方法（C）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6mm、3．0μm
25℃、1ml／分、270nm、4nm
0’：70％ TFA0．1％＊；30％ アセトニトリル
17’：20％ TFA0．1％；80％ アセトニトリル
18’：70％ TFA0．1％；30％ アセトニトリル
＊：TFA水溶液
方法（C）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6mm、3．0μm
25℃、1ml／分、270nm、4nm
0’：70％ TFA0．1％＊；30％ アセトニトリル
17’：20％ TFA0．1％；80％ アセトニトリル
18’：70％ TFA0．1％；30％ アセトニトリル
＊：TFA水溶液
方法（D）
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6mm、3．0μm
25℃、1ml／分、255nm、6nm
0’：90％ TFA0．1％；10％ アセトニトリル
20’：10％ TFA0．1％；90％ アセトニトリル
18’：10％ TFA0．1％；90％ アセトニトリル
YMC Hydrosphere C18
150＊4．6mm、3．0μm
25℃、1ml／分、255nm、6nm
0’：90％ TFA0．1％；10％ アセトニトリル
20’：10％ TFA0．1％；90％ アセトニトリル
18’：10％ TFA0．1％；90％ アセトニトリル
方法（E）
Nucleodur（登録商標）Gravity C18
150＊2mm、3．0μm
35℃、0．22ml／分、255nm、6nm
溶液A：リン酸水素アンモニウム0．58gおよびリン酸二水素アンモニウム0．66gの水（1l）溶液（リン酸アンモニウム緩衝液pH7．2）
溶液B：アセトニトリル
0‘：30％B；70％A
15‘：80％B；20％A
25‘：80％B；20％A
Nucleodur（登録商標）Gravity C18
150＊2mm、3．0μm
35℃、0．22ml／分、255nm、6nm
溶液A：リン酸水素アンモニウム0．58gおよびリン酸二水素アンモニウム0．66gの水（1l）溶液（リン酸アンモニウム緩衝液pH7．2）
溶液B：アセトニトリル
0‘：30％B；70％A
15‘：80％B；20％A
25‘：80％B；20％A
方法（F）
カラム：Nucleodur C18 Gravity、50×3mm、1．8μm、45℃、1．2ml／分、210nm、1．2nm；
溶媒A：0．1％ギ酸水溶液
溶媒B：0．1％ギ酸アセトニトリル溶液
0’：80％A；20％B
1．3’：20％A；80％B
2’：20％A；80％B
2．5’：80％A；20％B
カラム：Nucleodur C18 Gravity、50×3mm、1．8μm、45℃、1．2ml／分、210nm、1．2nm；
溶媒A：0．1％ギ酸水溶液
溶媒B：0．1％ギ酸アセトニトリル溶液
0’：80％A；20％B
1．3’：20％A；80％B
2’：20％A；80％B
2．5’：80％A；20％B
方法（G）
RT（分） RRT
アシルオキシメチルエステル（IIAa） 約9．9 1．00
アシルオキシメチルエステル（IIAb） 約11．4 1．15
カラム：Chiralpak AD－H、250×4．6mm、5μm、40℃、2ml／分、207nm、6nm；
溶媒A：n－ヘプタン
溶媒B：エタノール＋0．1％ジエチルアミン溶液
0’：95％A；5％B
16’：95％A；5％B
16．1’：10％A；90％B
20’：10％A；90％B
平衡化：10分
RT（分） RRT
アシルオキシメチルエステル（IIAa） 約9．9 1．00
アシルオキシメチルエステル（IIAb） 約11．4 1．15
カラム：Chiralpak AD－H、250×4．6mm、5μm、40℃、2ml／分、207nm、6nm；
溶媒A：n－ヘプタン
溶媒B：エタノール＋0．1％ジエチルアミン溶液
0’：95％A；5％B
16’：95％A；5％B
16．1’：10％A；90％B
20’：10％A；90％B
平衡化：10分
実施例1
並行合成装置内で、一般式（II）の以下のラセミ体のアシルオキシエステルを10～15mg合成し＊、質量分析によって特徴付けた。
並行合成装置内で、一般式（II）の以下のラセミ体のアシルオキシエステルを10～15mg合成し＊、質量分析によって特徴付けた。
＊酸（III）を、DMFおよび炭酸カリウム中、ブロモエステル（V A～F）とともに40℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を精製のために直接クロマトグラフィーに供し、次いで凍結乾燥によって単離した。
実施例2
スクリーニング結果
ラセミ体のアシルオキシエステル（II A～F）の速度論的分離のために、複数のヒドロラーゼの潜在的可能性を試験した。ラセミ体の出発材料を有機溶媒、例えばDMSO、tert－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1，4－ジオキサン、DMF、または2－メチル－THFに溶解し、酵素の緩衝水溶液（pH7）上に加えた。以下のリパーゼを使用した：Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ、Candida rugosa由来のVII型リパーゼ、Candida rugosa由来のリパーゼ、Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM、Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS、アマノリパーゼPS－IM、Aspergillus niger由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Candida antarctica A由来のリパーゼ、Aspergillus oryzae由来のリパーゼ、Humicola insolens由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ（固定化）、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ（固定化）、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ（固定化）、アクリル樹脂中のCandida antarctica由来のリパーゼ、またはブタ肝臓由来のリパーゼ。得られた二相系を、ほぼ50％の変換レベルが達成されるまで22～36℃で撹拌した。生成物およびエナンチオマーとして精製された基質の分離は、塩基－酸抽出によって行った。有機層を5％リン酸カリウム水溶液で処理すると、所望のエナンチオマーとして精製された残留エステルが酸から分離され、エナンチオマー過剰率のクロマトグラフィー測定が行われる（方法G）。
スクリーニング結果
ラセミ体のアシルオキシエステル（II A～F）の速度論的分離のために、複数のヒドロラーゼの潜在的可能性を試験した。ラセミ体の出発材料を有機溶媒、例えばDMSO、tert－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1，4－ジオキサン、DMF、または2－メチル－THFに溶解し、酵素の緩衝水溶液（pH7）上に加えた。以下のリパーゼを使用した：Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ、Candida rugosa由来のVII型リパーゼ、Candida rugosa由来のリパーゼ、Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM、Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS、アマノリパーゼPS－IM、Aspergillus niger由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Candida antarctica A由来のリパーゼ、Aspergillus oryzae由来のリパーゼ、Humicola insolens由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ（固定化）、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ（固定化）、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ（固定化）、アクリル樹脂中のCandida antarctica由来のリパーゼ、またはブタ肝臓由来のリパーゼ。得られた二相系を、ほぼ50％の変換レベルが達成されるまで22～36℃で撹拌した。生成物およびエナンチオマーとして精製された基質の分離は、塩基－酸抽出によって行った。有機層を5％リン酸カリウム水溶液で処理すると、所望のエナンチオマーとして精製された残留エステルが酸から分離され、エナンチオマー過剰率のクロマトグラフィー測定が行われる（方法G）。
達成されるエナンチオマー過剰率（ee）は、一般に70％e．e．～91％e．e．であり、4Rエナンチオマーが優先的に加水分解される。
反応のさらなるアップスケーリングのために、（±）－アセトキシメチル4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIA）を選択した。これは、この化合物がスクリーニングにおいて最良の結果を示したからである。原理上は、他のエステル（II B～F）も適切なアップスケーリングに適するであろう。
実施例3a
アセトキシメチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIA）
最初に投入した、ラセミ体の（4S，4R）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（III）57．68g（152．024mmol）、酢酸ブロモメチル（VA）46．51g（304．049mmol）、および炭酸カリウム42．02g（304．05mmol）のジメチルアセトアミド（288ml）溶液を20℃で20時間撹拌した（TLC、酢酸エチル／ヘプタン1：1、Rf（エステル＝0．18）による完全変換）。反応混合物を濾過し（塩を除去し）、フィルター残渣を酢酸エチル400mlで洗浄する。濾液を水400mlで2回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮乾固し、残渣をtert－ブチルメチルエーテル200ml／エタノール50mlから再結晶化する。
収量：27．04g（理論値の39％）、母液からさらに20gの材料を単離することができた。
MS （ES＋）：452 ［M＋H］＋，
1H－NMR （500 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．10 （t， J＝7．09 Hz， 3 H）， 1．96 （s， 3 H）， 2．16 （s， 3 H）， 2．42 （s， 3 H）， 3．75 （s， 3 H）， 3．99 － 4．11 （m， 2 H）， 5．32 （s， 1 H）， 5．56 － 5．64 （m， 2 H）， 7．21 － 7．27 （m， 2 H）， 7．31 （s， 1 H）， 7．61 （s， 1 H）， 8．50 （s， 1 H） ppm．
アセトキシメチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIA）
最初に投入した、ラセミ体の（4S，4R）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（III）57．68g（152．024mmol）、酢酸ブロモメチル（VA）46．51g（304．049mmol）、および炭酸カリウム42．02g（304．05mmol）のジメチルアセトアミド（288ml）溶液を20℃で20時間撹拌した（TLC、酢酸エチル／ヘプタン1：1、Rf（エステル＝0．18）による完全変換）。反応混合物を濾過し（塩を除去し）、フィルター残渣を酢酸エチル400mlで洗浄する。濾液を水400mlで2回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮乾固し、残渣をtert－ブチルメチルエーテル200ml／エタノール50mlから再結晶化する。
収量：27．04g（理論値の39％）、母液からさらに20gの材料を単離することができた。
MS （ES＋）：452 ［M＋H］＋，
1H－NMR （500 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．10 （t， J＝7．09 Hz， 3 H）， 1．96 （s， 3 H）， 2．16 （s， 3 H）， 2．42 （s， 3 H）， 3．75 （s， 3 H）， 3．99 － 4．11 （m， 2 H）， 5．32 （s， 1 H）， 5．56 － 5．64 （m， 2 H）， 7．21 － 7．27 （m， 2 H）， 7．31 （s， 1 H）， 7．61 （s， 1 H）， 8．50 （s， 1 H） ppm．
実施例3b
アセトキシメチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIa：R＝Me）
6lのジャケット付きガラス反応器に、最初に、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ（22．5g、21000U／g）、リン酸カリウム緩衝液（2．1l、50mM、pH7．0）、およびラセミ体の（±）－アセトキシメチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIA）（15g、33．224mmol）の2－メチルテトラヒドロフラン（2－Me－THF、0．9l）溶液を加えた。得られた二相混合物を28．5℃、110rpm（エマルジョン）で7日間撹拌した。2日後、3日後、および4日後にさらなる量の酵素を添加して、合計45g（1：3重量／重量 基質／酵素）を得た。55％の変換（エナンチオマーとして濃縮されたエステル（IIa：R＝Me；92％ee））後、塩化ナトリウム（150g）を加えることによって反応を停止させ、2－MeTHF（2×1l）で抽出した。有機相を0℃で5％リン酸カリウム水溶液2lと合わせ、40分間撹拌した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。
アセトキシメチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIa：R＝Me）
6lのジャケット付きガラス反応器に、最初に、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼ（22．5g、21000U／g）、リン酸カリウム緩衝液（2．1l、50mM、pH7．0）、およびラセミ体の（±）－アセトキシメチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIA）（15g、33．224mmol）の2－メチルテトラヒドロフラン（2－Me－THF、0．9l）溶液を加えた。得られた二相混合物を28．5℃、110rpm（エマルジョン）で7日間撹拌した。2日後、3日後、および4日後にさらなる量の酵素を添加して、合計45g（1：3重量／重量 基質／酵素）を得た。55％の変換（エナンチオマーとして濃縮されたエステル（IIa：R＝Me；92％ee））後、塩化ナトリウム（150g）を加えることによって反応を停止させ、2－MeTHF（2×1l）で抽出した。有機相を0℃で5％リン酸カリウム水溶液2lと合わせ、40分間撹拌した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。
橙色油状物を得た（8．34g）。粗反応生成物を、溶媒勾配（15％ EtOAc／ヘプタン－100％ EtOAc）を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、4．78g（理論値の32％）の白色固体が得られる。
エナンチオマー過剰率：91％e．e．（方法G）
tR（HPLC 方法F）：1．1分；
MS （ES＋）：452 ［M＋H］＋，
1H－NMR （500 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．10 （t， J＝7．09 Hz， 3 H）， 1．96 （s， 3 H）， 2．16 （s， 3 H）， 2．42 （s， 3 H）， 3．75 （s， 3 H）， 3．99 － 4．10 （m， 2 H）， 5．31 （s， 1 H）， 5．56 － 5．64 （m， 2 H）， 7．21 － 7．28 （m， 2 H）， 7．31 （s， 1 H）， 7．61 （s， 1 H）， 8．49 （s， 1 H） ppm．
エナンチオマー過剰率：91％e．e．（方法G）
tR（HPLC 方法F）：1．1分；
MS （ES＋）：452 ［M＋H］＋，
1H－NMR （500 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．10 （t， J＝7．09 Hz， 3 H）， 1．96 （s， 3 H）， 2．16 （s， 3 H）， 2．42 （s， 3 H）， 3．75 （s， 3 H）， 3．99 － 4．10 （m， 2 H）， 5．31 （s， 1 H）， 5．56 － 5．64 （m， 2 H）， 7．21 － 7．28 （m， 2 H）， 7．31 （s， 1 H）， 7．61 （s， 1 H）， 8．49 （s， 1 H） ppm．
ラセミ体の（±）－アセトキシメチル（4S，4R）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIA）15gから続く10バッチを酵素加水分解し、粗生成物を合わせた。これにより、91％e．e．を有する材料46gが得られた。この粗生成物をtert－ブチルメチルエーテル120ml／エタノール30mlから再結晶化し、光学的に純粋なエステル（IIa：R＝Me；e．e．％ 99％超）41gを得た。
この材料を、国際公開第2016／016287号パンフレットに記載の方法と同様に、フィネレノン（Ia）に変換した。これを、以下の実施例に記載する。
実施例3c
（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（IIIa）
アセトキシメチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIa：R＝Me）40．0g（88．69mmol）をTHF 240mlと水120mlとの混合物に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、0℃で15分以内に、水酸化ナトリウム溶液（45％水酸化ナトリウム水溶液16．4g（184．96mmol）および水85mlから調製）を滴下し、混合物を0℃で1．5時間撹拌した。混合物を各回100mlのメチルtert－ブチルエーテルで2回、100mlの酢酸エチルで1回抽出した。0℃の水溶液を、希塩酸（37％HCl 37．1gおよび水151mlから調製）でpH7に調整した。溶液を20℃に加温させ、塩化アンモニウム41gを水110mlに溶解した水溶液を加えた。溶液を20℃で1時間撹拌し、生成物を濾別し、各回30mlの水で2回、80mlのアセトニトリルで1回洗浄した。生成物を巻込みガス下、真空下40℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）30．6g（理論値の91．0％）。
HPLC 方法E：RT：約6．8分。
MS （EIpos）：m／z ＝ 380 ［M＋H］＋
1H－NMR （300 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．14 （t， 3H）， 2．14 （s， 3H）， 2．37 （s， 3H）， 3．73 （s， 3H）， 4．04 （m， 2H）， 5．33 （s， 1H）， 7．26 （m， 2H）， 7．32 （s， 1H）， 7．57 （s， 1H）， 8．16 （s， 1H）， 11．43 （br． s， 1H）．
（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（IIIa）
アセトキシメチル（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキシレート（IIa：R＝Me）40．0g（88．69mmol）をTHF 240mlと水120mlとの混合物に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、0℃で15分以内に、水酸化ナトリウム溶液（45％水酸化ナトリウム水溶液16．4g（184．96mmol）および水85mlから調製）を滴下し、混合物を0℃で1．5時間撹拌した。混合物を各回100mlのメチルtert－ブチルエーテルで2回、100mlの酢酸エチルで1回抽出した。0℃の水溶液を、希塩酸（37％HCl 37．1gおよび水151mlから調製）でpH7に調整した。溶液を20℃に加温させ、塩化アンモニウム41gを水110mlに溶解した水溶液を加えた。溶液を20℃で1時間撹拌し、生成物を濾別し、各回30mlの水で2回、80mlのアセトニトリルで1回洗浄した。生成物を巻込みガス下、真空下40℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）30．6g（理論値の91．0％）。
HPLC 方法E：RT：約6．8分。
MS （EIpos）：m／z ＝ 380 ［M＋H］＋
1H－NMR （300 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．14 （t， 3H）， 2．14 （s， 3H）， 2．37 （s， 3H）， 3．73 （s， 3H）， 4．04 （m， 2H）， 5．33 （s， 1H）， 7．26 （m， 2H）， 7．32 （s， 1H）， 7．57 （s， 1H）， 8．16 （s， 1H）， 11．43 （br． s， 1H）．
実施例3d
（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（Ia）
最初に投入した、（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（IIIa）30g（79．13mmol）および1，1－カルボジイミダゾール17．96g（110．8mmol）のTHF（150ml）溶液に、DMAP 956mg（7．82mmol）を20℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し（気体の発生！）、次いで、2．5時間かけて50℃まで加熱した。ヘキサメチルジシラザン55．7g（0．345mol）をこの溶液に加え、これを還流下で22時間沸騰させた。THFをさらに34ml加え、混合物を5℃まで冷却した。THF 22mlと水15．7gとの混合物を、温度が5～20℃のままになるように3時間かけて加えた。その後、混合物を還流下で1時間沸騰させ、次いで、勾配（3時間）によって0℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、各回38mlのTHFで2回、各回60mlの水で2回洗浄した。生成物を巻込みガス下、真空下70℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）27．67g（理論値の92．5％）。
HPLC 方法D：RT 約6．7分。
MS （EIpos）：m／z ＝ 379 ［M＋H］＋
1H－NMR （300 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．05 （t， 3H）， 2．12 （s， 3H）， 2．18 （s， 3H）， 3．82 （s， 3H）， 3．99－4．07 （m， 2H）， 5．37 （s， 1H）， 6．60－6．84 （m， 2H）， 7．14 （d， 1H）， 7．28 （dd， 1H）， 7．37 （d， 1H）， 7．55 （s， 1H）， 7．69 （s， 1H）．
（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（Ia）
最初に投入した、（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸（IIIa）30g（79．13mmol）および1，1－カルボジイミダゾール17．96g（110．8mmol）のTHF（150ml）溶液に、DMAP 956mg（7．82mmol）を20℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し（気体の発生！）、次いで、2．5時間かけて50℃まで加熱した。ヘキサメチルジシラザン55．7g（0．345mol）をこの溶液に加え、これを還流下で22時間沸騰させた。THFをさらに34ml加え、混合物を5℃まで冷却した。THF 22mlと水15．7gとの混合物を、温度が5～20℃のままになるように3時間かけて加えた。その後、混合物を還流下で1時間沸騰させ、次いで、勾配（3時間）によって0℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、各回38mlのTHFで2回、各回60mlの水で2回洗浄した。生成物を巻込みガス下、真空下70℃で乾燥させた。
収量：ほぼ無色の粉末（非常にわずかな黄色の色合い）27．67g（理論値の92．5％）。
HPLC 方法D：RT 約6．7分。
MS （EIpos）：m／z ＝ 379 ［M＋H］＋
1H－NMR （300 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．05 （t， 3H）， 2．12 （s， 3H）， 2．18 （s， 3H）， 3．82 （s， 3H）， 3．99－4．07 （m， 2H）， 5．37 （s， 1H）， 6．60－6．84 （m， 2H）， 7．14 （d， 1H）， 7．28 （dd， 1H）， 7．37 （d， 1H）， 7．55 （s， 1H）， 7．69 （s， 1H）．
実施例3e
純粋な生成物（Ia＝フィネレノン）の調製
実施例3dで調製した粗生成物（Ia）27．0gをエタノール（トルエンで変性）540mlに懸濁させ、次いで加熱還流した。加熱すると、生成物は溶解した。この温度で1時間撹拌を続けた。溶液を加熱した加圧フィルター（T＝75℃）で濾別し、次いで加圧フィルターをエタノール（トルエンで変性）7mlですすいだ。次いで、最終体積が使用した物質の約4倍（27．0g×4 約110ml）になるまで溶媒を留去した（約444mlを留去した）。次いで、混合物を内部温度23℃まで（約1．5～2時間かけて）冷却した。次いで、混合物を内部温度3℃で2時間撹拌した。生成物を濾別し、エタノール（トルエンで変性）100mlで1回すすいだ。湿収量：28g。湿った生成物を、50℃で週末にわたって（48時間超）、減圧下（100mbar未満）で乾燥させた。収量：無色結晶性粉末、微細針状結晶25．67g（理論値の95．1％）。
純粋な生成物（Ia＝フィネレノン）の調製
実施例3dで調製した粗生成物（Ia）27．0gをエタノール（トルエンで変性）540mlに懸濁させ、次いで加熱還流した。加熱すると、生成物は溶解した。この温度で1時間撹拌を続けた。溶液を加熱した加圧フィルター（T＝75℃）で濾別し、次いで加圧フィルターをエタノール（トルエンで変性）7mlですすいだ。次いで、最終体積が使用した物質の約4倍（27．0g×4 約110ml）になるまで溶媒を留去した（約444mlを留去した）。次いで、混合物を内部温度23℃まで（約1．5～2時間かけて）冷却した。次いで、混合物を内部温度3℃で2時間撹拌した。生成物を濾別し、エタノール（トルエンで変性）100mlで1回すすいだ。湿収量：28g。湿った生成物を、50℃で週末にわたって（48時間超）、減圧下（100mbar未満）で乾燥させた。収量：無色結晶性粉末、微細針状結晶25．67g（理論値の95．1％）。
MS （EIpos）：m／z ＝ 379 ［M＋H］＋
1H－NMR （400 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．05 （t， 3H）， 2．12 （s， 3H）， 2．18 （s， 3H）， 3．82 （s， 3H）， 3．99－4．07 （m， 2H）， 5．37 （s， 1H）， 6．60－6．84 （m （broad signal）， 2H）， 7．14 （d， 1H）， 7．28 （dd， 1H）， 7．37 （d， 1H）， 7．55 （s， 1H）， 7．69 （s， 1H） and small signals of the DMSO solvent and water at δ ＝ 2．5－2．6 and a very small peak at δ ＝ 3．38 （not assignable）
変形例：Mod A（国際公開第2016／016287号パンフレットに定義される通り）
1H－NMR （400 MHz， DMSO－d6）：δ ＝ 1．05 （t， 3H）， 2．12 （s， 3H）， 2．18 （s， 3H）， 3．82 （s， 3H）， 3．99－4．07 （m， 2H）， 5．37 （s， 1H）， 6．60－6．84 （m （broad signal）， 2H）， 7．14 （d， 1H）， 7．28 （dd， 1H）， 7．37 （d， 1H）， 7．55 （s， 1H）， 7．69 （s， 1H） and small signals of the DMSO solvent and water at δ ＝ 2．5－2．6 and a very small peak at δ ＝ 3．38 （not assignable）
変形例：Mod A（国際公開第2016／016287号パンフレットに定義される通り）
Claims (15)
- 式（IIa）
（II）
- 式（IIa）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
式（II）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルである、請求項1に記載の方法。 - 式（IIa）の前記化合物において、
Rがメチルであり、
式（II）の前記化合物において、
Rがメチルである、請求項1または2に記載の方法。 - 使用される前記ヒドロラーゼが、リパーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、またはプロテアーゼである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒドロラーゼがリパーゼである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リパーゼが、Candida rugosa由来のVII型リパーゼ、Candida rugosa由来のリパーゼ、Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM、Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS、アマノリパーゼPS－IM、Aspergillus niger由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Candida antarctica A由来のリパーゼ、Aspergillus oryzae由来のリパーゼ、Humicola insolens由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica由来のリパーゼ、およびブタ肝臓由来のリパーゼから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リパーゼが、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ia）
式（III）
Rは、芳香族基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1～C25鎖であり、
Xは、塩素または臭素である）
のハロエステルと反応させて、式（II）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のラセミ体のアシルオキシメチルエステルを得、これを、
ヒドロラーゼ
を用いた光学分割によって、式（IIa）
の（4S）－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボン酸のエナンチオマーのアシルオキシメチルエステルに変換し、
これを、水酸化ナトリウム溶液を用いてTHF／水混合物（2：1）中で加水分解して、式（IIIa）
- 式（V）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、n－ペンチル、またはn－ヘキシルであり、
式（IIa）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、tert－ブチル、ベンジル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、請求項8に記載の方法。 - 式（V）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルであり、
式（IIa）の前記化合物において、
Rが、メチル、エチルおよびイソプロピル、n－ブチル、またはn－ペンチルである、請求項8または9に記載の方法。 - 式（V）の前記化合物において、
Rがメチルであり、
Xが臭素であり、
式（II）の前記化合物において、
Rがメチルであり、
式（IIa）の前記化合物において、
Rがメチルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。 - 式（V）において、Xが塩素であり、Rが請求項8から11のいずれか一項に定義される通りであり、式（II）の前記化合物において、Rが請求項8から11のいずれか一項に定義される通りであり、式（IIa）の前記化合物において、Rが請求項8から11のいずれか一項に定義される通りである、請求項8から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記光学分割のために、
－リパーゼが使用されるか、または
－前記リパーゼが、Candida rugosa由来のVII型リパーゼ、Candida rugosa由来のリパーゼ、Mucor javanicus由来のアマノリパーゼM、Burkholderia cepacia由来のアマノリパーゼPS、アマノリパーゼPS－IM、Aspergillus niger由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Candida antarctica A由来のリパーゼ、Aspergillus oryzae由来のリパーゼ、Humicola insolens由来のリパーゼ、Candida antarctica B由来のリパーゼ、Thermomyces lanuginosus由来のリパーゼ、Rhizomucor miehei由来のリパーゼ、Candida antarctica由来のリパーゼ、およびブタ肝臓由来のリパーゼから選択されるか、または
－前記リパーゼが、Pseudomonas fluorescens由来のAKリパーゼである、
請求項8から12のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物（II）の光学分割によって式（IIa）の化合物を調製する方法における、ヒドロラーゼの使用。
- 式（Ia）の化合物を調製する方法における、ヒドロラーゼの使用。
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