CN114214375B - (r)-3-(4-卤代-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芦可替尼中间体(R)‑3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙酸酯(VI)和(R)‑3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(IX)的制备方法,属于药物化学技术领域。本发明的方法使3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙酸酯(V)在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应,得到化合物(VI),化合物(VI)再经水解、酰胺化和脱水反应生成(R)‑3‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(IX),本发明的制备方法反应条件温和,原料易得,操作简单,成本低廉,手性拆分ee值高、收率高,适于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种芦可替尼中间体的制备方法,具体涉及(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)以及(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和瑞士诺华制药有限公司联合开发研制的第一个应用于临床的,有效的,选择性JAK1/2抑制剂。芦可替尼于2011年11月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市;2017年3月10日获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)的进口批准,用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者,也是目前中国唯一获批用于治疗骨髓纤维化的药物。
芦可替尼主要是由3个片段拼接而成,现有报道经过梳理主要分为2种:
1、片段1和片段2先拼接,然后和片段3拼接,如:CN105669676B、AngewandteChemie,International Edition,54(24),7149-7153;2015、Organic Letters,11(9),1999-2002;2009、Hecheng Huaxue,19(2),280-282;2011等。
2、片段2和片段3先拼接,然后和片段1拼接,如:CN103214484B、WO2016026974 A1、WO2016035014A1等。
有报道在上述两种思路上先拼接完片段1、2和3的基础结构后,再构建片段3的吡咯并环,如CN107759623B和CN107759601B。也有报道在上述两种思路上先拼接完片段1、2和3的基础结构后,再构建片段1上的氰基,通过对应的羧酸,先酰胺化,再脱水成氰基,如WO2017114461A1。
不论采用哪种方法制备芦可替尼,其中手性中心的构建都是整个项目的难点。
原研专利CN105669676B公开了一种芦可替尼的手性构建方法,
其中,*表示手性碳;R1选自C3-7环烷基、C1-6烷基或C1-6氟烷基;R2选自-C(=O)-NH2、-C(=O)O-R3或氰基;R3选自C1-4烷基或C1-4氟烷基;P1为保护基。所述氢化催化剂为具有L1的钌或铑催化剂;其中L1为手性膦配体。
该方法将3个片段都构建好后,再通过具有手性膦配体的金属催化剂氢化式II化合物,以获得手性式I化合物,该方法手性拆分效率较低,需多次结晶才能得到合格的手性纯度,而且拆分步骤太过接近API,原料损失较大,原子利用率极低。
WO2007070514公开了如下合成方法,
该专利为芦可替尼化合物专利,该路线最大的缺点在于手性的构建是通过手性制备柱构建,效率低,成本太高,不适合大规模工业化生产,实际应用价值偏低。
WO2010083283A2报道的路线如下,
该路线以环戊醛为起始原料,先Witting反应制备得3-环戊基丙烯醛,在手性催化剂条件下与4-溴吡唑不对称michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙醛,再与氨水和碘反应经三步得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(ee值85%),最后再经2步反应制备得到芦可替尼。该路线最大的缺点在于手性诱导试剂分子量大,制备条件苛刻,制备成本高,不对称michael加成的方法选择性不高,不适于放大生产。
CN107759623B公开了另一种芦可替尼的手性构建方法,
该方法原材料简单易得,采用手性胺如S-苯乙胺、D-苯甘氨醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(R)-2-异丙氨基-2-苯基乙醇、(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇、(S)-1-(2-萘基)乙胺、奎宁、辛可尼丁、辛可宁、金鸡纳碱、番木鳖碱二水合物、硫酸马钱子碱五水化合物、麻黄素、吗啡、亮氨酰胺、酪氨酸乙酸肼等化学拆分化合物5,最大的缺点是该步拆分收率较低,报道收率仅有30%~35%。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一条原料易得,操作简单,成本低廉,手性拆分ee值高、收率高,适于工业化放大生产的芦可替尼中间体的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供一种酶法制备(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)的方法,
R1选自C1-8直链或支链烷基或C3-6环烷基;
X选自卤素;
3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应,得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)。
本发明的原理为:
3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)中的(S)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯与选择性脂肪酶发生酯水解反应成(S)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸,剩下(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI),从而实现R构型和S构型的分离。
本发明所述选择性脂肪酶选自南极假丝酵母或腐质霉表达的选择性酯水解酶;优选为南极假丝酵母表达的南极假丝酵母脂肪酶B。
本发明所述磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。
本发明某些实施例,R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基;X选自氯、溴或碘。
本发明某些实施例,R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;X选自溴或碘。
本发明某些实施例,3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.1~1;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为50~250g/L;反应温度为25~40℃;磷酸盐缓冲液的浓度为0.05~0.5mol/L,pH值为7.0~8.0。
本发明某些实施例,3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.4~0.6;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为100~200g/L;反应温度为30~40℃;磷酸盐缓冲液的浓度为0.2~0.4mol/L,pH值为7.0~7.5。
本发明另一方面,还提供一种(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,
R1选自C1-8直链或支链烷基或C3-6环烷基;
X选自卤素;包含以下步骤:
(1)3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应,得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI);其中,所述选择性脂肪酶选自南极假丝酵母或腐质霉表达的选择性酯水解酶;
(2)(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)在无机碱存在的条件下水解得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII);
(3)(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII)与氨制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII);
(4)(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII)在脱水剂的作用下,制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)。
本发明某些实施例,步骤(1)中所述选择性脂肪酶选自南极假丝酵母表达的南极假丝酵母脂肪酶B;所述磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。
本发明某些实施例,R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基;X选自氯、溴或碘。
本发明某些实施例,R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;X选自溴或碘。
本发明某些实施例,步骤(1)中3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.1~1;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为50~250g/L;反应温度为25~40℃;磷酸盐缓冲液的浓度为0.05~0.5mol/L,pH值为7.0~8.0。
本发明某些实施例,步骤(1)中3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.4~0.6;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为100~200g/L;反应温度为30~40℃;磷酸盐缓冲液的浓度为0.2~0.4mol/L,pH值为7.0~7.5。
本发明某些实施例,步骤(2)中,所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明某些实施例,步骤(3)中,(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII)先与羰基二咪唑在溶剂中反应,再通入氨气进行反应,制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII)。
本发明某些实施例,步骤(4)中,所述的脱水剂选自五氧化二磷、三氟乙酸酐/三乙胺或羰基二咪唑。
进一步的,本发明所述的3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)是通过3-环戊基丙烯酸酯(IV)与4-卤代吡唑在碱1存在的条件下制备得到的,
R1和X的定义如上所述。
本发明某些实施例,所述的碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯。
更进一步的,本发明所述的3-环戊基丙烯酸酯(IV)是通过环戊基甲醛(II)与化合物(III)在碱2存在的条件下,制备得到的,
其中:R1的定义如上所述;R2选自H或C1-3直链或支链烷基。
本发明某些实施例,R2选自H、甲基、乙基或异丙基。
本发明某些实施例,所述的碱2选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或正丁基锂。
本发明某些实施例,(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)通过如下方法制备得到:
其中:
R1选自C1-8直链或支链烷基或C3-6环烷基;
X选自卤素;
R2选自H或C1-3直链或支链烷基。
步骤(A)、环戊基甲醛(II)与化合物(III)在碱2存在的条件下,制备得到3-环戊基丙烯酸酯(IV);
步骤(B)、3-环戊基丙烯酸酯(IV)与4-卤代吡唑在碱1存在的条件下制备得到3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V);
步骤(C)、3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应,得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI);其中,所述选择性脂肪酶选自南极假丝酵母或腐质霉表达的选择性酯水解酶;
步骤(D)、(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)在无机碱存在的条件下水解得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII);
步骤(E)、(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII)与氨制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII);
步骤(F)、(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII)在脱水剂的作用下,制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)。
其中,碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯。
其中,碱2选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或正丁基锂。
其中,选择性脂肪酶选自南极假丝酵母表达的南极假丝酵母脂肪酶B;磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。
其中,无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
其中,(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII)先与羰基二咪唑在溶剂中反应,再通入氨气进行反应,制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII)。
其中,脱水剂选自五氧化二磷、三氟乙酸酐/三乙胺或羰基二咪唑。
本发明的有益效果:本发明的制备方法反应条件温和,原料易得,操作简单,成本低廉,手性拆分ee值高、收率高,适于工业化放大生产。
除非有相反陈述,下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本发明中“C1-8直链或支链烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基,烷基指饱和的脂族烃基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
本发明中“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的单环环烷基,例如:单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明中,所用试剂的缩写分别表示:
CDI 羰基二咪唑
DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
Tris-HCl 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐
附图说明
图1、本发明酶水解的反应方程式。
具体实施方式
实施例1
氮气保护下,向无水四氢呋喃(3L)中加入叔丁醇钾(240.2g),控温0~5℃,向其中滴加膦酰基乙酸甲酯二乙酯(471.5g),滴毕,保温搅拌1.5h,控温0~5℃向反应体系中缓慢滴加环戊基甲醛(200g),滴毕,升至室温反应搅拌过夜。减压蒸馏除去四氢呋喃,向残余物中加入甲基叔丁基醚(1L),用水(0.5L)洗涤,分液,有机相减压浓缩得粗品3-环戊基丙烯酸甲酯(279.1g),收率88.7%。
向乙腈(3L)中依次加入3-环戊基丙烯酸甲酯(250g)、4-溴吡唑(236.2g)以及DBU(320.7g),室温反应搅拌过夜。减压蒸馏除去乙腈,向残余物中加入甲基叔丁基醚(1.5L),用水洗涤(300mL×3),分液,有机相减压浓缩得粗品3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯(447.8g),收率92.4%。
实施例2
实验步骤参考实施例1,将膦酰基乙酸甲酯二乙酯替换为膦酰基乙酸乙酯二甲酯,叔丁醇钾替换为叔丁醇钠,即可制备得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸乙酯。
实施例3
实验步骤参考实施例1,将膦酰基乙酸甲酯二乙酯替换为1-(1,1-二甲基乙基)2-膦酰基乙酸酯,叔丁醇钾替换为氢化钠,即可制备得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸叔丁酯。
实施例4
实验步骤参考实施例1,将膦酰基乙酸甲酯二乙酯替换为膦酰基乙酸已酯二乙酯,即可制备得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸已酯。
实施例5
实验步骤参考实施例1,将膦酰基乙酸甲酯二乙酯替换为膦酰基乙酸环戊酯二乙酯,即可制备得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸环戊酯。
实施例6
实验步骤参考实施例1,将膦酰基乙酸甲酯二乙酯替换为1-环己基2-膦酰基乙酸酯,即可制备得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸环已酯。
实施例7
实验步骤参考实施例1,将4-溴吡唑替换为4-碘吡唑,即可制备得到3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯。
实施例8
实验步骤参考实施例1,将4-溴吡唑替换为4-碘吡唑,将膦酰基乙酸甲酯二乙酯替换为膦酰基乙酸乙酯二乙酯,即可制备得到3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸乙酯。
实施例9
向10L的四口瓶中,依次加入磷酸盐缓冲液(6L)、3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯(400g)、二甲基亚砜(300mL)、酶粉(200g),升温至33℃,用15%氢氧化钠调节体系的pH为7.0~8.0,反应18h,检测反应完全。用浓盐酸调节PH至2~3,硅藻土抽滤,滤液用氢氧化钠调节pH至11左右,二氯甲烷萃取3次,饱和食盐水洗涤有机相,有机相干燥后浓缩得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯共162.8g,收率40.7%,纯度98.22%,ee值为100%。
实施例10
实验目的:不同酶活性、手性选择性的比较实验。
实验方法:使用nanodrop检测蛋白浓度,检测相同蛋白浓度下的手性拆分的酶活力。
100mL体系:以3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯(5g)为底物,加入适量磷酸钾缓冲液(0.3M,pH 7.5),总酶活相同的酶(2~3g不等),用20%的碳酸氢钾溶液调节pH至7~8,室温下搅拌20小时,检测转化率,转化率计算公式:X(转化率)=转化的底物量/起始的底物量×100%。另外取少量二氯甲烷萃取,送手性检测,检测结果如表1所示:
表1
序号 | 诺维信 | 来源 | 转化率 | ee值 |
1 | CALB | 南极假丝酵母 | 58.1% | 100% |
2 | Novocor ADL | 南极假丝酵母 | 58.7% | 33.8% |
3 | Resinase HT | 米曲霉米赫 | 32.9% | 20.0% |
4 | Palatase 20000L | 根毛霉 | 40.6% | 54.8% |
5 | Novozym51032 | 腐质酶 | 62.2% | 97.3% |
实验结论:来自腐质酶表达的酯水解酶(Novozym51032)具有比较理想的转化率和立体选择性;来自南极假丝酵母表达的南极假丝酵母脂肪酶B(CALB)具有更优异的转化率和立体选择性。
实施例11
酶条件筛选
(a)不同底物浓度的筛选
500mL体系:不同底物浓度的3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯为底物,加入适量磷酸钾缓冲液(0.3M,pH 7.5),南极假丝酵母脂肪酶B(10g),用20%的碳酸氢钾溶液调节pH至7~8,30℃下搅拌20小时。体系调节pH至2~3,搅拌30min,硅藻土抽滤,再调节pH至11,二氯甲烷萃取,减压浓缩得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯。实验结果如表2所示:
表2
序号 | 底物浓度(g/L) | 转化率 | ee值 | 收率 |
1 | 10 | 43.6% | 80.6% | 55% |
2 | 50 | 61.9% | 100% | 37% |
3 | 100 | 58.1% | 100% | 40.7% |
4 | 200 | 59.2% | 100% | 39.6% |
5 | 250 | 60.3% | 100% | 38.5% |
实验结论:底物浓度的不同,会导致过渡水解影响拆分收率,底物浓度为50~250g/L均可获得ee值为100%的产品,但考虑到成本和生产批次,底物浓度优选100~200g/L。
(b)温度的筛选
500mL体系:3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯(20g),加入适量磷酸钾缓冲液(0.3M,pH 7.5),南极假丝酵母脂肪酶B(10g),用20%的碳酸氢钾溶液调节pH至7~8,不同温度下搅拌20小时,体系调节pH至2~3,搅拌30min,硅藻土抽滤,再调节pH至11,二氯甲烷萃取,减压浓缩得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯。实验结果如表3所示:
表3
序号 | 温度(℃) | 转化率 | ee值 | 收率 |
1 | 20 | 40.9% | 75.6% | 65% |
2 | 25 | 57.0% | 96.5% | 41.8% |
3 | 30 | 58.1% | 100% | 40.7% |
4 | 35 | 58.5% | 100% | 40.3% |
5 | 40 | 57.6% | 97.8% | 40% |
实验结论:反应温度的不同,会导致过渡水解拆分的不同,25~40℃均可获得不错的转化率和ee值,优选30~40℃。
(c)不同pH的筛选
500mL体系:500mL体系:3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯(20g),加入适量磷酸钾缓冲液(0.3M,pH 7.5),南极假丝酵母脂肪酶B(10g),用20%的碳酸氢钾溶液调节至不同pH,30℃下搅拌20小时,体系调节pH至2~3,搅拌30min,硅藻土抽滤,再调节pH至11,二氯甲烷萃取,减压浓缩得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯。实验结果如表4所示:
表4
序号 | pH | 转化率 | ee值 | 收率 |
1 | 7.0 | 58.8% | 100% | 40.1% |
2 | 7.5 | 58.1% | 100% | 40.7% |
3 | 8.0 | 58.95% | 100% | 39.7% |
4 | 9.0 | 48.1% | 90% | 58% |
实验结论:反应pH的不同,对酶促反应的影响有差别,体系pH值为7.0~8.0均可获得不错的转化率和ee值,优选pH值为7.0~7.5。
实施例12
考察酶对不同底物的手性选择性筛选
500mL体系:不同的底物各(20g),适量磷酸钾缓冲液(0.3M,pH 7.5),南极假丝酵母脂肪酶B(10g),用20%的碳酸氢钾溶液调节pH至7~8,30℃下搅拌20小时,检测转化率,取样送样;实验结果如表5所示:
表5
序号 | 底物 | 转化率 | ee值 |
1 | 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯 | 58% | 100% |
2 | 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸乙酯 | 67% | 100% |
3 | 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸叔丁酯 | 55% | 98.9% |
4 | 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸已酯 | 32% | 21% |
5 | 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸环戊酯 | 43% | 78% |
6 | 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸环已酯 | 38% | 68% |
7 | 3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯 | 48% | 97.9% |
8 | 3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸乙酯 | 50% | 98.8% |
实施例13
向四氢呋喃(1000mL)中,依次加入水(160mL)、(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯(160g)以及氢氧化锂一水合物(22.48g),之后于20~25℃搅拌4h,反应完全。减压蒸馏除去四氢呋喃,向残余物中加入甲基叔丁基醚(800mL),依次用2M稀盐酸洗(280mL)、水洗(160mL),有机相减压浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(143.4g),收率94.5%。
向四氢呋喃(600mL)中加入(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(100.0g),控温20~25℃分批加入羰基二咪唑(101.1g),之后于20~25℃搅拌4h,反应完全。之后,向上述反应液中通氨气40分钟。减压蒸馏除去四氢呋喃,向残余物中加入甲基叔丁基醚(500mL),用水(200mL)洗,有机相减压浓缩得粗品(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(95.2g),收率95.5%。
向二氯甲烷(500mL)中加入(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(100.0g)及三乙胺(70.8g),于0~5℃下滴加三氟乙酸酐(105g),之后在0~5℃下搅拌0.5h,反应完全。向反应液中加入水(100mL),在20~25℃下搅拌1h,静置、分液,有机相用水(100mL)洗,分液,所得有机相减压浓缩得粗品(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(86.4g),收率92.3%。
实施例14
实验步骤参考实施例13,将原料(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯替换为(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸乙酯,碱氢氧化锂一水合物替换为氢氧化钾即可。
实施例15
实验步骤参考实施例13,将原料(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯替换为(R)-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸甲酯即可。
Claims (13)
1.(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)的制备方法,
,
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基;
X选自氯、溴或碘;其特征在于:
3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应,得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI);
其中,所述选择性脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B,反应温度为25~40 ℃;pH值为7.0~8.0。
2.根据权利要求1所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)的制备方法,其特征在于:所述磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。
3.根据权利要求1或2所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)的制备方法,其特征在于:R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;X选自溴或碘。
4.根据权利要求1或2所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)的制备方法,其特征在于:3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.1~1;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为50~250 g/L;所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.05~0.5 mol/L。
5.根据权利要求4所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)的制备方法,其特征在于:3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.4~0.6;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为100~200 g/L;反应温度为30~40 ℃;所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.2~0.4 mol/L,pH值为7.0~7.5。
6.(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,
,
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基;
X选自氯、溴或碘;其特征在于:
(1)3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)在磷酸盐缓冲溶液中与选择性脂肪酶发生水解反应,得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI);其中,所述选择性脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B;反应温度为25~40 ℃;pH值为7.0~8.0;
(2)(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(VI)在无机碱存在的条件下水解得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII);
(3)(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII)与氨制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII);
(4)(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII)在脱水剂的作用下,制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)。
7.根据权利要求6所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述磷酸盐缓冲液选自磷酸钾缓冲盐、磷酸钠缓冲盐或Tris-HCl缓冲液。
8.根据权利要求7所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于:
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
X选自溴或碘;
步骤(1)中3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.1~1;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为50~250 g/L;所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.05~0.5 mol/L。
9.根据权利要求8所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)与选择性脂肪酶的质量比为1∶0.4~0.6;3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)的浓度为100~200 g/L;反应温度为30~40 ℃;所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.2~0.4 mol/L,pH值为7.0~7.5。
10.根据权利要求6~9任一项所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于:
步骤(2)中,所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠;
步骤(3)中,(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸(VII)先与羰基二咪唑在溶剂中反应,再通入氨气进行反应,制备得到(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酰胺(VIII);
步骤(4)中,所述的脱水剂选自五氧化二磷、三氟乙酸酐/三乙胺或羰基二咪唑。
11.根据权利要求10所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于:所述的3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙酸酯(V)是通过3-环戊基丙烯酸酯(IV)与4-卤代吡唑在碱1存在的条件下制备得到的,
,
其中,所述的碱1选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯。
12.根据权利要求11所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于:所述的3-环戊基丙烯酸酯(IV)是通过环戊基甲醛(II)与化合物(III)在碱2存在的条件下,制备得到的,
,
其中:R2选自H或C1-3直链或支链烷基;
碱2选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或正丁基锂。
13.根据权利要求12所述的(R)-3-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(IX)的制备方法,其特征在于: R2选自H、甲基、乙基或异丙基。
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