JPS6274297A - α−Ｌ−アスバルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスバルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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- JPS6274297A JPS6274297A JP21447985A JP21447985A JPS6274297A JP S6274297 A JPS6274297 A JP S6274297A JP 21447985 A JP21447985 A JP 21447985A JP 21447985 A JP21447985 A JP 21447985A JP S6274297 A JPS6274297 A JP S6274297A
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- Japan
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- aspartyl
- methyl ester
- phenylalanine
- enzyme
- phenylalanine methyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明ハ、α−Ｌ−７スバルチルーＬ−７二二ルアラニ
ンメチルエステルの新規な製造法に関する。
ンメチルエステルの新規な製造法に関する。
本発明の目的は、砂槽の約２００倍の甘味ｆｒ：有する
人工甘味剤として、その有用性がよく知られテイルα−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニル７５ニンメチルエステ
ルを純度よく、かつ高収率で製造することにある。
人工甘味剤として、その有用性がよく知られテイルα−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニル７５ニンメチルエステ
ルを純度よく、かつ高収率で製造することにある。
（従来の技術）
従来知られているα−Ｌ−７スバルチルーＬ−フェニル
アラニンメチルエステルの製造方法としては、たとえば
、次のようなものを例示することができる。
アラニンメチルエステルの製造方法としては、たとえば
、次のようなものを例示することができる。
（１１アミノ基が保護されているか、または保護されて
いないＬ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルとの反応を経る方法（ｔ＃公昭４９−
１４２１７、特公昭４９−ｔ４２１８、特開昭５Ｏ−５
８０２５）。
いないＬ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルとの反応を経る方法（ｔ＃公昭４９−
１４２１７、特公昭４９−ｔ４２１８、特開昭５Ｏ−５
８０２５）。
ＣＨｔｃＯＯＨＣ００ＣＨ。
＋２１ Ｌ −フェニルアラニンをＮ保護されたＬ−ア
スパラギン酸無水物と反応させ、得られた生成物から保
護基を除去し、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンを生成させ、これをアルカノールでエステル化シ
、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを得る方法（３１Ｎ−保護のＬ−アスパラギン
酸と７エニルアラニンメチルエステルに蛋白分解酵素を
作用させて、Ｎ−保護のアスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルあるいはＮ保護のアスパルチル−
し−フェニルアラニンメチルエステルの７エニルアラニ
ンメチルエステル付加物とし、その後、保護基を除去す
る方法Ｃ％開昭５３−９２７２９）。
スパラギン酸無水物と反応させ、得られた生成物から保
護基を除去し、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンを生成させ、これをアルカノールでエステル化シ
、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを得る方法（３１Ｎ−保護のＬ−アスパラギン
酸と７エニルアラニンメチルエステルに蛋白分解酵素を
作用させて、Ｎ−保護のアスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルあるいはＮ保護のアスパルチル−
し−フェニルアラニンメチルエステルの７エニルアラニ
ンメチルエステル付加物とし、その後、保護基を除去す
る方法Ｃ％開昭５３−９２７２９）。
（発明が解決しようとする問題点）
１１１の方法では、アスパラギン酸の無水物の二つのカ
ルボン酸残基の反応性に差がみられず、β−Ｌ−７スバ
ルチルーし一フェニルアラニンメチルエステル（β体）
の副生が避けられず、反応率の低下とともに、副生する
β体を除去する精製操作の過程で、目的とするα体がβ
体へ変換してしまうという欠点を有している。
ルボン酸残基の反応性に差がみられず、β−Ｌ−７スバ
ルチルーし一フェニルアラニンメチルエステル（β体）
の副生が避けられず、反応率の低下とともに、副生する
β体を除去する精製操作の過程で、目的とするα体がβ
体へ変換してしまうという欠点を有している。
（２１の方法でハ、α−Ｌ−アスパルチル−し一７二二
ルアラニンにした後の選択的エステル化の収率が悪く、
分！＠！精製も複雑となる。
ルアラニンにした後の選択的エステル化の収率が悪く、
分！＠！精製も複雑となる。
（３１の方法では、アスパラギン酸に対してフェニルア
ラニンメチルエステルを２倍モル以上使用するため効率
が悪く、また、α−Ｌ−アスパルチル−フェニルアラニ
ンメチルエステルとフェニルアラニンメチルエステルの
付加物からα−ムーアスパルチルーし一フェニルアラニ
ンメチルエステルを得る操作が必要となり、分離ｆｆ製
か煩わしくなる。
ラニンメチルエステルを２倍モル以上使用するため効率
が悪く、また、α−Ｌ−アスパルチル−フェニルアラニ
ンメチルエステルとフェニルアラニンメチルエステルの
付加物からα−ムーアスパルチルーし一フェニルアラニ
ンメチルエステルを得る操作が必要となり、分離ｆｆ製
か煩わしくなる。
Ｃ問題点を解決するための手段および作用）本発明者ら
は、このような従来のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造法に対し、より効率
の良い方法を見い出すため鋭意検討した結果、従来の技
術的および経済的な問題点を一挙に解決する全く新規な
方法を見い出すに至った。すなわち、化学的〈容易に合
成テキルα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
ジメチルエステルまたはｚ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンジメチルエステルに、水溶媒中または酵素を
活性化するのと必要な水を含む有機溶媒中で、エステル
結合を分解する活性を有する酵素活性物を作用させると
、選択的にアスパラギン酸残基のメチルエステルのみを
加水分解し、α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルまたｌ１ｚ−アスパルチル−Ｌ−７
エニルアラニンメチルエステルを製造できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
は、このような従来のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造法に対し、より効率
の良い方法を見い出すため鋭意検討した結果、従来の技
術的および経済的な問題点を一挙に解決する全く新規な
方法を見い出すに至った。すなわち、化学的〈容易に合
成テキルα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
ジメチルエステルまたはｚ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンジメチルエステルに、水溶媒中または酵素を
活性化するのと必要な水を含む有機溶媒中で、エステル
結合を分解する活性を有する酵素活性物を作用させると
、選択的にアスパラギン酸残基のメチルエステルのみを
加水分解し、α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルまたｌ１ｚ−アスパルチル−Ｌ−７
エニルアラニンメチルエステルを製造できることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
なお、２−アスパルチル−Ｌ−７エニルアラニンメチル
エステルは公知の方法により、容易にα−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルに導くこと
ができる。
エステルは公知の方法により、容易にα−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルに導くこと
ができる。
以下に、本発明の実施方法をさらに詳しく説明する。
本発明で用いる酵素は、エステラーゼ活性を有し、中性
、酸性領域で安定であることが望ましいが、動物の臓器
もしくは組織、微生物または植物のいずれに由来するも
のであってもさしつかえない。
、酸性領域で安定であることが望ましいが、動物の臓器
もしくは組織、微生物または植物のいずれに由来するも
のであってもさしつかえない。
また、酵素活性物は公知の方法でｆｉｌ製した精製酵素
、粗酵素、あるいは微生物の乾燥菌体やトルエン、アセ
トン等の有機溶媒処理菌体等が該当する。
、粗酵素、あるいは微生物の乾燥菌体やトルエン、アセ
トン等の有機溶媒処理菌体等が該当する。
また、これらの酵素は、アクリルビーズ等の担体に吸着
固定化して使用することもできる。
固定化して使用することもできる。
使用する溶媒としては、水またはｐＨ緩衝液が用いられ
る。さらに、有機溶媒と水の混合系においても反応は進
行する。その場合、反応知必要な水は、通常約１〜８０
％であるが、好ましくは約３０〜６０％である。また、
反応に使用する有機溶媒は、基質が溶解するものであれ
ば制限はないが、特に１水−有機溶媒均一系を形成する
溶媒としては、ジメチルスルフオキシド、メタノールカ
ζ水−有機溶媒不均一系を形成する溶媒としては、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素が望ましい。
る。さらに、有機溶媒と水の混合系においても反応は進
行する。その場合、反応知必要な水は、通常約１〜８０
％であるが、好ましくは約３０〜６０％である。また、
反応に使用する有機溶媒は、基質が溶解するものであれ
ば制限はないが、特に１水−有機溶媒均一系を形成する
溶媒としては、ジメチルスルフオキシド、メタノールカ
ζ水−有機溶媒不均一系を形成する溶媒としては、クロ
ロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素が望ましい。
反応は、通常、温度約２０ないし約４５Ｃ１好ましくは
約２５ないし約３５Ｃで％ ｐＨ邦−５ないし約８．０
、好ましくは約５．０ないし約６．５で攪拌、部層等の
平膜により行な゛われる。
約２５ないし約３５Ｃで％ ｐＨ邦−５ないし約８．０
、好ましくは約５．０ないし約６．５で攪拌、部層等の
平膜により行な゛われる。
反応基質の使用濃度は、通常約０．００１ Ｍないし０
．８Ｍ程度、好ましくは０．０１ Ｍないし０．５Ｍで
ある。
．８Ｍ程度、好ましくは０．０１ Ｍないし０．５Ｍで
ある。
本発明で使用する酵素の債は限定的でない。使用濃度が
高ければ、反応は短時間で終了するが、濃度が低いと、
それだけ反応時間が長くなるだけである。しかし、一般
的には、基′ｆ１ミリモルに対して２ないしｓｏｏｍ９
程度、好ましくは５ないし１２０η程度である。
高ければ、反応は短時間で終了するが、濃度が低いと、
それだけ反応時間が長くなるだけである。しかし、一般
的には、基′ｆ１ミリモルに対して２ないしｓｏｏｍ９
程度、好ましくは５ないし１２０η程度である。
（発明の効果）
本発明によって生成したα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルＦｉ、公知の分離精製法
によって非常に容易に分離精製することができる。また
、生化学反応であるので選択率が極めてよく、さらに、
本発明ではβ体の副生がないう （実施例） 以下、実施例によυ本発明をさらに詳細に説明するが、
これらによって何ら本発明を限定するものではない。
ェニルアラニンメチルエステルＦｉ、公知の分離精製法
によって非常に容易に分離精製することができる。また
、生化学反応であるので選択率が極めてよく、さらに、
本発明ではβ体の副生がないう （実施例） 以下、実施例によυ本発明をさらに詳細に説明するが、
これらによって何ら本発明を限定するものではない。
実施例１
α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニルアラニンジメチル
エステル７．５ｔをメタノール１０００７！に溶解し、
次に、３００ダのリパーゼ「シグマ’ｐｙＰｅ ＩＩＪ
’シグマ社製、ブタ膵臓由来）を溶かした０、０１
Ｍナトリウムリン 戯 ノ（ツファ−（ｐＨり６．０
） １０００−金加え、２５Ｃで１２時間攪拌した。こ
の反応液をｆｉ！ｆｆｌ、ｐＨを５．５に調整踵白色固
型物が生成した。この固型物を水洗し戸数を行い、４．
２２のα−Ｌ−アスノ（ルチル−Ｌ−フェニルアラニン
ジチルエステルヲ得た。
エステル７．５ｔをメタノール１０００７！に溶解し、
次に、３００ダのリパーゼ「シグマ’ｐｙＰｅ ＩＩＪ
’シグマ社製、ブタ膵臓由来）を溶かした０、０１
Ｍナトリウムリン 戯 ノ（ツファ−（ｐＨり６．０
） １０００−金加え、２５Ｃで１２時間攪拌した。こ
の反応液をｆｉ！ｆｆｌ、ｐＨを５．５に調整踵白色固
型物が生成した。この固型物を水洗し戸数を行い、４．
２２のα−Ｌ−アスノ（ルチル−Ｌ−フェニルアラニン
ジチルエステルヲ得た。
この結晶を熱水から再結晶して得られた物質の物性およ
びＮＭＲ，元素分析の結果を示す。
びＮＭＲ，元素分析の結果を示す。
融点；２４１〜２４５Ｃ
〔α〕慮＋０．２°（Ｃ−１，ＨｔＯ）元素分析 ｃ、
４ Ｈｌ ？ Ｎｔ ｏｓとしての計 Ｘ 頃（壬
） 実 測 ！［優）Ｃ５７，５５５７，０５ Ｈ５，８４５，９６ Ｎ ９．５５ ９．６２ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＣｌ、 Ｄ、Ｏ） δ； ３，１０ （ｄ、 ２Ｈ）、３．２１（ｃｉ、２
Ｈ）、５．４０（ｓ、２）（）、４．０７（ｓ、５Ｈ）
、４．１１（ｔ、ＩＨ）、４．７７＜ｄｄ、ＩＨ）、７
．３７（ｓ、５Ｈ） 実施列２ ２−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テル３０２をジメチルスルフオキシド５００ｄＫ溶解し
、次に、１．５１のリパーゼ「アマノーＰ」（アマノ社
裂、シュードモナス由来）を洛かした０、０１ Ｍリン
酸バッファー５〇−（ｐＨ７，０）を加え、３２Ｃで１
５時間攪拌した。この反応液にクロロホルム４００−を
加え、抽出操作を行なった。次に、クロロホルム層に飽
和炭虐水素ナトリウム水溶液４００−を加え、再抽出を
行なった。次いで、水層に塩酸を’Ｉ［ｌえｐ Ｈ２，
５にしたところ、白色固型物を得た。この固型物を、公
知である接触還元法で還元したところ、８．５ｆＯα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル全得た。
４ Ｈｌ ？ Ｎｔ ｏｓとしての計 Ｘ 頃（壬
） 実 測 ！［優）Ｃ５７，５５５７，０５ Ｈ５，８４５，９６ Ｎ ９．５５ ９．６２ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＣｌ、 Ｄ、Ｏ） δ； ３，１０ （ｄ、 ２Ｈ）、３．２１（ｃｉ、２
Ｈ）、５．４０（ｓ、２）（）、４．０７（ｓ、５Ｈ）
、４．１１（ｔ、ＩＨ）、４．７７＜ｄｄ、ＩＨ）、７
．３７（ｓ、５Ｈ） 実施列２ ２−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエス
テル３０２をジメチルスルフオキシド５００ｄＫ溶解し
、次に、１．５１のリパーゼ「アマノーＰ」（アマノ社
裂、シュードモナス由来）を洛かした０、０１ Ｍリン
酸バッファー５〇−（ｐＨ７，０）を加え、３２Ｃで１
５時間攪拌した。この反応液にクロロホルム４００−を
加え、抽出操作を行なった。次に、クロロホルム層に飽
和炭虐水素ナトリウム水溶液４００−を加え、再抽出を
行なった。次いで、水層に塩酸を’Ｉ［ｌえｐ Ｈ２，
５にしたところ、白色固型物を得た。この固型物を、公
知である接触還元法で還元したところ、８．５ｆＯα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル全得た。
実施例３
α−Ｌ−７スバルチルーし一フェニルアラニンジメチル
エステル４．８２をジメチルスル７オキシド５０（Ｉｓ
／に溶解し、次に、１２０！ｎｑのリパーゼ「シダ？
Ｔｙｐｅ ＩＪ （シグマ社３． Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒ
ｍ由来）を溶解した０、０ｊＭＩＪン酸バッファーｐＨ
６，０） １００−を加え、３２Ｃで８時間攪拌した。
エステル４．８２をジメチルスル７オキシド５０（Ｉｓ
／に溶解し、次に、１２０！ｎｑのリパーゼ「シダ？
Ｔｙｐｅ ＩＪ （シグマ社３． Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒ
ｍ由来）を溶解した０、０ｊＭＩＪン酸バッファーｐＨ
６，０） １００−を加え、３２Ｃで８時間攪拌した。
次いで、実施例１と同様の操作を行なったところ、６．
１２のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルを得た。
１２のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルを得た。
実施例４
α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンジメチル
エステル４．０２を３２０−のクロロホルムに溶解し、
次いで、１５０＠のバンクレアチン「シグマ」（ブタ膵
臓由来）を溶かした０、０２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ
６，５）１６０−を加え、３０Ｃで１８時間激しく攪拌
した。次いで、水層を濃縮したところ、１．７？のα−
Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンを得ることが
できた。
エステル４．０２を３２０−のクロロホルムに溶解し、
次いで、１５０＠のバンクレアチン「シグマ」（ブタ膵
臓由来）を溶かした０、０２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ
６，５）１６０−を加え、３０Ｃで１８時間激しく攪拌
した。次いで、水層を濃縮したところ、１．７？のα−
Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンを得ることが
できた。
実施例５
α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンジメチル
エステル３１を２００＃ｌｌ；ｌのＣａｎｄｉｄａ ｃ
ｙｌｉｎｄ−ｒａｃｅａ由来リパーゼ（シグマ社製）を
含む０．１Ｍリン酸バッファー１０００１Ｒｔに溶解し
、２５Ｃで１０時間攪拌した。次いで、実施例１と同様
の操作を行なったところ、２．１ＳＦのα−Ｌ−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルヲ得た。
エステル３１を２００＃ｌｌ；ｌのＣａｎｄｉｄａ ｃ
ｙｌｉｎｄ−ｒａｃｅａ由来リパーゼ（シグマ社製）を
含む０．１Ｍリン酸バッファー１０００１Ｒｔに溶解し
、２５Ｃで１０時間攪拌した。次いで、実施例１と同様
の操作を行なったところ、２．１ＳＦのα−Ｌ−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルヲ得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＨまたは置換基を有することのあるベンジ
ルオキシカルボニル基を表わす。）で示されるα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル
を動物の臓器もしくは組織、微生物または植物に由来す
るエステル結合加水分解能を有する酵素活性物にて、水
溶媒中または酵素を活性化するのに必要な水を含む有機
溶媒中で加水分解することを特徴とする一般式▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＨまたは置換基を有することのあるベンジ
ルオキシカルボニル基を表わす。）で示されるα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（
Ｒがベンジルオキシカルボニル基の場合は、Ｚ−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21447985A JPS6274297A (ja) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | α−Ｌ−アスバルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21447985A JPS6274297A (ja) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | α−Ｌ−アスバルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6274297A true JPS6274297A (ja) | 1987-04-06 |
Family
ID=16656394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21447985A Pending JPS6274297A (ja) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | α−Ｌ−アスバルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6274297A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085977A3 (en) * | 2000-05-12 | 2002-08-15 | Nutrasweet Co | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
-
1985
- 1985-09-30 JP JP21447985A patent/JPS6274297A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085977A3 (en) * | 2000-05-12 | 2002-08-15 | Nutrasweet Co | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
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