JPS62208297A - Ｌ―アスパルチル―ｌ―フェニルアラニンの製造法 - Google Patents

Ｌ―アスパルチル―ｌ―フェニルアラニンの製造法

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JPS62208297A
JPS62208297A JP61203030A JP20303086A JPS62208297A JP S62208297 A JPS62208297 A JP S62208297A JP 61203030 A JP61203030 A JP 61203030A JP 20303086 A JP20303086 A JP 20303086A JP S62208297 A JPS62208297 A JP S62208297A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 Ｌ−７スΔルチル−に、−フェニルアラニン（以下杼と
略す）は近年注目されているジペグチド甘味料であるＬ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下ＡＰＭと略す）の前駆体で、簡単なメチルエステ
ル化反応でＡＰＭに変換できる１本発明の１つの目的は
、ムｐｏ製造方法に関し、更に詳しくは、微生物を用−
てＬ−アスパルチル−Ｌ−７８二〃ア２ニンジケトピペ
ラジン（以下ＤＫＰと略す）からＡＰ　ｆ、製造する方
法に関するものである。
また上記反応は平衡反応であシ、上記反応の逆反応によ
Ｊ）、ＡＰからＤＫＰｔ−合成することも可能である。
ＤＫＰｔ１　ＡＰＭ前駆体として重要な物質であシ。
化学的にＶを合成する際などに一度ＤＫＰにすることに
よ〕１合成反応液から光学活性体であるムｐ６Ｄ体アミ
ノ酸の混入したアスパルチル−フェニルアラニン等と分
離し、容易に採土げることが可能である。
またアスパラギン酸とフェニルアラニンを直接酵素で結
合させる際など好合成に極めて不利であるような平衡反
応系にＡＰｔ−分子内縮合させＤＫＰにする能力をもつ
微生物を添加することによシ、微量生成したＡＰ　Ｖｃ
ＤＫＰ化し、平衡を合成側に傾むけ収率を上昇させる事
もできる。
本発明の２つ目の目的はこの逆反応によるＤＫＰの製造
方法に関し、更に詳しくは、を生物を用いてＡＰからＤ
ＫＰ　’ｉ製造する方法に関するものである。
〔従来の技術〕
従来よ）知られている微生物および酵素によるジペプチ
ドの合成は、構成するアミノ酸の反応に関与しない官能
基に適当な保護基をつけ１反応が起こる位置を限定した
後に、これらのアミノ酸誘導体にペプチド合成能のある
微生物あるいは酵素を作用し、縮合物を得て、再び不必
要な保護基を脱離しジペプチドを得るものであり九。こ
の方法では、十分な収率が得られるものの、保護基の導
入脱離が必須であシ、高価な保護基を必要とするばかり
でなく、煩雑な工程を必要とする欠点を有していた。
ＡＰＭの生化学的合成法に関してもベンジルオキシ基（
２−）をアスパラギン酸アミノ基の保護基として使用し
、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｌ−アス、・りｙｑンｅと７エ
ニルア２ニンメチルエステル金エンド屋プロテアーゼの
作用によって縮合させる方法等が存在するが、この場合
も上記同様の欠点を有していた。
また別に最近ＡＰＭの合成に保護基を必要としない生化
学的合成法（％開隔５８−１２６７９ｆｙ他）が見いだ
された。この方法は、保護基を必要としないが収率が低
く　ＡＰＭの合成法として問題がある。
一方、ＡＰを化学的に合成する際、甘味のあるムＰＭを
製造するためには、Ｌ一体のアスノ４ニアギン酸とＬ一
体の７エエルアラニンを使用する必懺があった。こレバ
アスパルチルフェニルアラニンの４１！の光学異性体の
うち唯−Ｌ−アミノ酸のみからなるＬ−アスパルチル−
Ｌ−７−ニルアラニンメチルエステル（ＡＰＭ）が甘味
をもつからである。
従来この４　＊（１）ｆｔ４学異性体の良い分離法がな
かりたため、Ｌ一体アミノ酸よシ安価なりＬ一体アミノ
酸が原料として使用できなかりた。
またさらに、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−７二二ルアラニ
ンの酵素的縮合によるＡＰ合成平衡反応のようＫ　ＡＰ
合成側に不利な反応などにおいて反応を縮合側に進める
ためにはＡＰｆ：反応系外へ除去する必要があシ、その
ためにはイオン交換樹脂などによシ生成ＡＰを吸着する
か１選択的にＶが不溶性になるように沈澱剤を加えるな
どの方法によって反応ｔ−縮金側に進める方法によるこ
ととなる。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明が解決しようとする問題点は、上記の欠点即ち、
保護基を必要としなｉ従来の生化学的合成法における収
率が低い点を解決し、効率の良い。
工業的に安価なムＰＭｔ−製造するための前駆体Ｖを合
成する新規な方法を確立すること／及びＩ、一体アきノ
酸からなるＤＫＰ　’ｊｉ容易に反応系から採シ上げる
ため、また平衡反応で生成したムＰｔ−反応系から効率
よく除去する九めにＡＰｔ−選択的にＤＫＰに変換する
新規な方法を確立することにある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、上記の問題点を解決するために穏々研究
を行った結果、従来の保護基をつけたアスΔツギン酸ト
７ェニルアラニンメチルエステルの生化学的合成法によ
るＡＰＭ　ｔ−製造する方法よシも更に有利な方法を見
い出した。すなわち、ＤＫＰの位置特異的な加水分解を
生化学的な方法で行い、ＡＰｔ−ａ造する新規な合成法
を見いだした。本法によれば高価な保護基が必要でなく
なるばかシでなく、保護基の着脱など煩雑な工程がなく
な）工業生産上有利である。
一方、このＤＫＰの位置特異的な加水分解反応は可逆反
応であることが判明し、前述の産業上の利用分野でも述
べたようＫＡＰからＤＫＰ　Ｋ、変換する能力を利用し
た様々な利用分野があることを見いだした。
ジケトピペラジン　　（ＤＫＰ）　　　　　　　　　フ
ェニルアラニン　（ＡＰ）本発見において使用される微
生物は、以下に示すようなものがある。
ストレプトマイセス・７うがビレンス　ＩＦＯ３１９７
８ｔｒ＠ｐｔｏｍｙｅｅｓ　　ｆｌａｖｏｖｔｒ＠ｍｓ
ストレグトマイセス・Δ−ブ２スムＪ　９０３７　ＦＥ
ＲＭ−Ｐ　８９２０８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ＋ｓ　ｐａ
ｒｖｕｌｕｓアクロそバクター・ラクチカム　ＡＪ　２
３９４　ＦＥＲＮ−Ｐ　７４０１人ｅｈｒｏｍｏｂａｃ
ｔｅｒ　　ｌａｅｔｉｃｕｍアグロバクテリウム・ト、
−ム７アシエンス　ＡＴＣＣ４４５２Ａｇｒｏｂａｅｔ
ｅｒｉｕｍ　ｔｕｍ＠ｆａｃｉ＠ｎｓアルカリｒネス・
７エカリスＡＪ　２５６５　ＦｚＢＭ−Ｐ　８４６０Ａ
ｌｃａｌ１ｇｅｎｅｓ　ｆａｅｃａｌ１ｇバチルス・チ
ルフランス　ＡＴＣＣ９９６６Ｂａｃｉｌｌｕｓ　　ａ
ｉｒｃｕｌａｎｓエンテロバクタ−・アグロメランス　
ＡＴＣＣ１２２８７Ｅｎｔｓｒａｂａｃｔｅｒ　ａｇｇ
ｌｏｎｘｅｒａｎｓエルビニア・アミロボラ　ＦＥＲＭ
−Ｐ　７０５６Ｅｒｖｉｎｉａ　ａｍｙｌｏｖｏｒａ フラぎバクテリウム　レナヌムＡＪ　２４６８　ＦＥＲ
Ｍ−Ｐ　８４５９Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｒｈ
ａｎａｎｕｍミクロ；ツカス　パリアンス　ＡＴＣＣ３
９９Ｍｌｅｒｏａｏａｅｕｍ　ｖａｒｌａｍｓセラチア
・マルセスセンス　ＡＪ　２７６３　ＦＥＲＭ−Ｐ　８
４６１Ｂ＠ｒｒａｔｉａ　　ｍａｒｃ＊５ｔｅｎｓキサ
ントモナス　チドリ　ＡＪ　２７９７　ＦＥＲＭ−Ｐ　
８４６２Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｇ　　ｅｌｔｒｉＤＫＰ
もしくはりにこれらの微生物を作用せしめゐ方法は本微
生物を培養し微生物の培養物、菌体または菌体処理物を
水性媒体中でＤＫＰもしくはりに作用させれば良−０ 上記微生物を培養するための培地としては通常の炭素源
、窒素源、無機イオンを含有する通常の培地である。更
にぎタミン、アミン酸等の有機微量栄養素を添加すると
望ましい結果が得られる場合が多い。
炭素源としては、グルコース、シークロース等の炭水化
物、酢酸等の有機酸、アルコール類、その他が適宜使用
される。窒素源としては、アンモニアガス、アンモニア
水、アンモニウム塩、その他が用いられる。無機イオン
としては、マグネクウＡイオン、燐酸イオン、カリイオ
ン、鉄イオンその他が必要に応じ適宜使用される。
培養は好気条件下にｐＨ２な−し８、＠度ｔ１５ないし
３０℃の適当な範囲に制御しつつ１な−し３０日間培養
を行なう。
本微生物の培養物、菌体または菌体処理物を水性媒体中
にてＤＫＰもしくはＡＰＫ作用せしめるには、゛該菌体
または菌体処理物をＤＫＰもしくはＡＰを含む水性媒体
に溶解ま九はけん濁せしめ、該水性媒体ｔ−１０ないし
７０℃の適当な温度に調節しつつ暫時静置または攪拌す
ればよ−０ 尚、　ＤＫＰからＡＰ　ｔ−生成せしめる反応において
。
ＤＫＰの使用貴社特に制限されないが１通常パッチ法で
行なう場合は０．０１〜２．０　Ｍ　、好ましくは）０
．０１〜ＬＯＭ程度である。
逆ＫＡＰからＤＫＰ　ｆｔ生成せしめる反応にお−で。
ＡＰの使用量は特に制限されないが１通常パッチ法で行
なう場合は０．００００１〜２．０Ｍ％好ましくは０．
０１〜１．０　Ｍ程度である。
また、ＤＫＰもしくはりは反応の進行く伴って分割添加
してもよい。
反応は通常、水性媒体中で温度１０〜６０℃。
好ましくは２０〜４０℃である。
ｔ−ｆｉ−菌体としては、菌体を含む培養液をそのまま
用−てもよい、ｉた、これを−１培養液よシ分離して洗
滌または洗滌せずに使用してもよい。菌体処理物として
は１機械的摩砕菌体、超音波にてＩＡ理した菌体、凍結
乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、リゾチウム等の酵素で処
理した菌体、界面活性剤、（ルエン等で処理した菌体、
菌体の蛋白画分、これらの固定化物又はその他が適宜用
いられる。
このような菌体を得る方法は前記の培地および培養方法
がその１１採用できる。
本微生物の培養にあたって培地中にＤＫＥ’またはＡＰ
、の少なくとも−ａを少量添加することによって、ＤＫ
Ｐからり、もしくは廿からＤＫＰ　’ｉ生成する能力の
高−菌体が得られる場合がある。
−４，Ｌ−アスパラギン酸とＬ−７エニルアシニンを生
化学的に縮合させる平衡反応において。
反応を縮合側に促進するためには一般的に生成したＡＰ
ｔ−反応系から除去する方法（たとえばイオン交換樹脂
処理、沈澱剤、溶媒抽出好に特異的な反応による変換等
）がとられるがこれらの方法と同様に計からＤＫＰへの
本特許の変換が利用できる。
すなわち、ＡＰからＤＫＰ　Ｋ変換する能力をもつ微生
物もしくはその処理物（前述）ｔ−上記平衡反応系に反
応初期もしくは反応中に分割混入することＫよって反応
ｔ−縮合側に促進することができる。この際のＡＰから
ＤＫＰへの変換の様々な条件は前述の条件に従うもので
あればよ−０ 好もしくはＤＫＰの確認及び定量は、高速液体クロマト
グラフィーによシ行なった。
実施例１ ポリペプトン１．０＃／ｄｔ、酵母エキスＬ、０．ｆ／
ｄｔ、Ｋ２ＨＰＯ４０，３１１／ｄｌ　、ＫＨ２ＰＯ４
０，１１／ｄｌ　１Ｍｇ５Ｏ４−７■２００．０５１！
／ｄｔ　、　ＤＫＰ　Ｏ，５１１／ｄｌ　ｔ−含む培地
（ＰＨ７，０）を５００ｔＩ１１容７．ｊスコに５〇−
人れ１１５℃で１５分間殺菌した。
これにブイヨン寒天培地で３０℃２日間培養した表−１
に示す微生物をそれぞれ一白金耳づつ接種し３０℃２日
間培養した。これらの培養液よシ菌体をそれぞれ濾過に
よ）採取し、培養液と同量の生理食塩水で一回洗浄し菌
体を集めた。
これらの菌体ｔ−１）ＫＰ　（２，０ｙ７ｔｔｔ　）　
ｔ−含む１００−の０．１　Ｍ　）リスーＨＣｔパアッ
７アー（ｐＨ８，０）に、それぞれＬＯ１１７ｄｌ　Ｋ
なるように添加し３０℃２時間反応させた。このときの
好生成量を表−１に示した。
実施例２ 実施例１と同様に培養し、実施例１と同様に集菌、洗浄
したストレグトライセス・７うがビレンスＩＦ０　３１
９７　ｔ−実施例１と同様の反応液を用いて。
３０℃、４８時間反応した。この時ＡＰ生成は４２０ダ
／ａであったが、生成ＡＰが更に分解されたＬ−ム８ｐ
が４３ＩＩＪ９／ｄｔ、Ｌ−Ｐｈ・が５７塾を生成して
いた。
実施例３ 実施例１と同様に表−２に示す微生物を培養し菌体を得
た。
これらの菌体ｔ−ＡＰ　（１，０１１７ｄｌ）　’に含
む１０〇−の０．１Ｍリン酸バッファーＣＰＨ６，０）
に、それぞれ１．０１７ｄｌになるように添加し３０℃
２時間反応させた。このときのＤＫＰ生成量を表−２に
示した。
実施例４ 実施例１と同様に調製したストレプトマイセス・７ラボ
ピレンスＩＦ０３１９７　１．９を脱イオン水４−に加
えて懸濁し、氷冷したのちアクリルアミド７５０ダとメ
チレンビスアクリルアミド４５１１Ｋｇを加えて溶解さ
せ、窒素ガスを通じて酸素を追い出した後、過硫酸アン
モニウム３．５ダおよびＮ、Ｎ’　−ジメチルアミノプ
ロピオニトリル８μｌｔ−加えて水冷下に静置した。１
時間後、生成した画体含有グＡ／を５０メッシ、Ｏ金網
で裏ごしし、生理食塩水で洗浄し、グル固定化物を調製
した。この固定化物２１を実施例１および実施例３と同
様の反応液にそれぞれ添加し、３０℃、２時間反応させ
た。
この時の好生成量およびＤＫＰ生成量は、それぞれ３７
０７９／ｄｔ、７００！ｖ／＃−１’あツタ。
実施例５ 実施例１と同様に培養し、実施例１と同様に集フラホビ
レンスＩＦＯ３１９７ｔ−ＤＫＰ　（２，０１／屹り含
む１００ｓｅｔの０．１　Ｍ　）リスーＴＩＣＬバッフ
ァー（？８．０）および０．１Ｍ炭酸バッファー（ＰＨ
９，８）にそれぞれ５１７ｄｌになるように添加し、３
０１：で１０ｈ反応させた。
このときの結果を表−３に示す。
表−３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジケトピ
    ペラジン（ＤＫＰ）を加水分解し、Ｌ−アスパルチル−
    Ｌ−フェニルアラニン（ＡＰ）に変換する能力又はＡＰ
    を分子内縮合し、ＤＫＰに変換する能力をもつ微生物の
    培養物、菌体又は菌体処理物を水性媒体中にて、ＤＫＰ
    及び／又はＡＰと接触反応させる事を特徴とするＡＰ及
    び／又はＤＫＰの製造法。 ２、微生物が、ストレプトマイセス属、バチルス属、フ
    ラボバクテリウム属、アグロバクテリウム属、キサント
    モナス属、エルビニア属、セラチア属、アリカリグネス
    属、ミクロコッカス属、アクロモバクター属又はエンテ
    ロバクター属に属する微生物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項記載のＡＰ及び／又はＤＫＰの製造
    法。
JP61203030A 1985-10-11 1986-08-29 Ｌ―アスパルチル―ｌ―フェニルアラニンの製造法 Expired - Fee Related JPH0822238B2 (ja)

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DE8686307843T DE3668910D1 (de) 1985-10-11 1986-10-10 Verfahren zur herstellung von l-aspartyl-l-phenylalanin und dessen diketopiperazin.
KR1019860008486A KR950005424B1 (ko) 1985-10-11 1986-10-10 L-아스파르틸-l-페닐알라닌 및 그의 디케토피페라진의 제조 방법
US07/707,306 US5179009A (en) 1985-10-11 1991-05-29 Process for producing L-aspartyl-L-phenylalanine and its diketopiperazine

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998020149A1 (fr) * 1996-11-07 1998-05-14 Ajinomoto Co., Inc. PROCEDE DE PRODUCTION DE α-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE OU DE α-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINATE METHYLIQUE
WO2005052177A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ジペプチドの製造法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998020149A1 (fr) * 1996-11-07 1998-05-14 Ajinomoto Co., Inc. PROCEDE DE PRODUCTION DE α-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE OU DE α-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINATE METHYLIQUE
WO2005052177A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ジペプチドの製造法

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JPH0822238B2 (ja) 1996-03-06
KR950005424B1 (ko) 1995-05-24
KR870004000A (ko) 1987-05-06

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