JPH0482863A - p―ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルの製造法 - Google Patents

p―ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルの製造法

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JPH0482863A
JPH0482863A JP19395990A JP19395990A JPH0482863A JP H0482863 A JPH0482863 A JP H0482863A JP 19395990 A JP19395990 A JP 19395990A JP 19395990 A JP19395990 A JP 19395990A JP H0482863 A JPH0482863 A JP H0482863A
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JP
Japan
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diester
monoester
enzyme
nitrobenzyl alcohol
lipase
Prior art date
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Pending
Application number
JP19395990A
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English (en)
Inventor
Ryoichi Hasegawa
良一 長谷川
Hiroaki Ono
博昭 大野
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬品の製造原料であるP−ニトロベンジル
アルコールマロン酸モノエステルの製造法に関する。
従来の技術 P−ニトロヘンシルアルコールとマロン酸を酸触媒の存
在下加熱脱水反応させる化学的手法により目的とするモ
ノエステルが製造できる事は公知である。しかし、その
ような方法ではモノエステルと同時にジエステルが副生
ずる。実際に、P−ニトロヘンシルアルコールとマロン
酸のモル比をいろいろ変化させてみてもジエステルが相
当副生ずる事が判明した。
1例として、両者の比を1:1とした場合、目的とする
モノエステルとジエステルの生成割合は、60:40程
度であり、触媒、溶媒の種類、反応温度等の条件を変え
てもジエステルの生成を抑える事はできなかった。副生
ずるジエステルは、目的とするモノエステルの製品純度
を低下させるため完全に除去する必要がある。
副生ずるジエステルは、加水分解して、モノエステルと
するか、原料だけでも回収しないと工業的に不利である
。アルカリを用いる加水分解では、モノエステルの段階
で停止する事ができず原料にまで分解される。
酸触媒により、ジエステルを加水分解する場合、モノエ
ステルの収率は、約30%であり、残りは原料にまで分
解される。
これら反応式でまとめると次の様になる。
発明が解決しようとする課題 本発明は、P−ニトロヘンシルアルコールとマロン酸の
ジエステルを効率良く加水分解し、目的とするモノエス
テルを製造する方法に関する。
課題を解決するための手段 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ね
た結果、脂質分解酵素を用いることにより、ジエステル
をモノエステルに効率良く加水分解できる事を見出した
。即ち、本発明は、P−ニトロベンジルアルコールマロ
ン酸ジエステルを脂質分解酵素により加水分解すること
を特徴とするP−ニトロベンジルアルコールマロン酸モ
ノエステルの製造法を提供する。
ジエステルは水に対して極めて溶解が悪く、構造上の特
徴から酵素阻害も心配されたが、驚くべき事にほぼ定量
的にモノエステルを製造する事ができた。
本発明を実施するに当り、使用する酵素としては、生体
内で脂質分解の役目を荷っているリパーゼ、ホスホリパ
ーゼ、コレステロールエステラーゼ、スフィンゴミエリ
エーゼ、動物の臓器中に存在するエステラーゼ等をあげ
る事ができる。
これらの由来である生物としては、微生物、植物、動物
等特に限定はされない。
最近では、リパーゼについては、酵母、バクテリヤ、カ
ビ等の生産するものが工業的に入手できる様になった。
これらは、本発明の酵素として充分使用できる。これら
の例を一部下記に掲げる。
リパーゼAY、リパーゼA1リパーゼM1リパーゼD、
リパーゼGC1リパーゼR1リパーゼL1リパーゼCB
、リパーゼF−AP−15、リパーゼP、ニューラーゼ
F(以下天野製薬)、リパーゼMY(泡糊産業)、リパ
ーゼ(サイケン)(大阪細菌研究所)、パラターゼ、リ
ボザイム(ノボ社)また、豚、或は馬のスイ臓や肝臓に
存在するエステラーゼも本発明の酵素として使用できる
本発明の酵素としては、工業的に安価に入手できるもの
が望ましいが、これらに限定されない。
反応の溶媒は水が好ましいが、有機溶媒と水の混合物も
使用できる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
n−ヘキサノ等のやや極性の低いものから、メタノール
、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド等の極性の高いものまで使用で
きるが、極性の高い溶媒の場合、酵素阻害を起場合があ
るので注意を要する。
反応方法としては、溶媒と、P−ニトロペンの ジルアルコールへマロン酸ヘジエステルと、酵素を仕込
み攪拌するだけでよいが、それらの使用量や濃度反応条
件等について以下に記述する。
溶媒は、ジエステルの10〜400倍(重量比、以下同
じ)使用するのがよく、そのうち水は、5〜200倍量
とするのがよい。工業的には水は、10倍から100倍
とするのが最も良い。酵素の使用量は、ジエステルの0
.2%〜5%程度使用するのが最も良い。反応時はpH
を3〜9程度に保つのがよい。これはバッファ溶液を用
いてもよいが、反応の進行に応じてコントロールする方
法でもかまわない。
反応の温度は、室温〜80°C1特に、20°C〜50
°Cの範囲で行うのが良い結果を与える。
反応時間は、酵素によって12時間〜5日ぐらいを要す
る場合もある。
反応終了後は、分解して回収されるP−二l・ロベンジ
ルアルコールを有II ?tj媒で抽出したり、結晶化
して濾過する事によって分離し、その後、塩として水に
溶解しているP−ニトロベンジルアルコールのマロン酸
モノエステルt 酸析マタは、カルシウム、マグネシウ
ム等の不溶性塩を形成させる事によって取り出す事がで
きる。
本発明の応用として、化学的方法によりモノエステルと
ジエステルの60:40の混合物を合成し、然る後に本
発明の製法により水と酵素を加えて、加水分解しモノエ
ステルと原料のPニトロヘンシルアルコールを得るプロ
セスも可能である。脂質分解酵素によるジエステルか微
量である。反応の進行状況、目的物の純度はHPLCに
よって知ることが出来る。次に実施例により説明する。
実施例1 ガラス製のビンにマグネチックスクーラーの攪拌子ヲ入
れP−ニトロベンジルアルコールマロン酸ジエステルを
0.3g、水20成、リパーゼMY(泡糊産業)を0.
03g、KH□PO40,4g、に2HPO40,Gg
を仕込み20〜25°Cで2日間攪拌した。反応終了後
HPLC分析によりP−ニトロヘンシルアルコールとP
−ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルが収
率95%で、生成している事を確認した。これより8 
mlのトルエンを加えP−二トロヘンジルアルコールを
抽出して除き水層に塩酸を加えて酸析した。5°Cに冷
却し、沈澱している結晶を濾過乾燥して0.15gのP
−ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルを得
た。収率は79%であり、HP L Cによる純度は9
9.7%であった。
このものは融点が99〜100°Cであり、NMR,J
Rスペクトルが標品と一致し、構造確認された。濾液を
HPLCにて分析したところ0.03gのモノエステル
が含まれており、合計の収率ば95%であった。
実施例2〜6 酵素の種類を変えて、実施例1と同じ様に反応を行い次
の結果を得た。ジエステルが消失するまで反応させた。
実施例7 ガラス製のネジ付ビンにマグネチソクスクーラーの攪拌
子を入れ、P−ニトロベンジルアルコの −ルNマロン酸墾ジエステルを0.3g水20成トルエ
ン10戚リパーゼF−AP−15(天野製薬)を0.0
5g仕込み30°Cにて、加水分解を行った。
PHは、3N−KOH水溶液で6.5〜7.5に保ち、
3日間反応させた。HPLCにより分析し、モノエステ
ルが0.18g存在している事を確認した。水層を分離
して取り、MgCl□を加える事により、P−ニトロヘ
ンシルアルコールのマロン酸モノエステルのMg塩 の沈澱を生成させた。
この沈澱を濾過、乾燥したところ0.14gであり、収
率は65%であった。トルエン層と濃縮乾固し、更に乾
燥して0.13gの結晶を得た。これをHPLC分析し
たところ、P−ニトロヘンシルアルコール85.7%、
P−ニトロヘンシルアルコールのマロン酸ジエステルが
14.3%含まれていた。ジエステルの反応率は93゜
7%、モノエステルへの選択率は90%であった。
〔発明の効果〕
P−ニトロヘンシルアルコール奏マロン酸慢ジエステル
から酵素による部分加水分解により、P−二l・ロヘン
ジルアルコールとマロン酸へモノエステルが効率よく合
成できる様になった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 1、P−ニトロベンジルアルコールマロン酸ジエステル
    を脂質分解酵素により、加水分解することを特徴とする
    P−ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステル製
    造法
JP19395990A 1990-07-24 1990-07-24 p―ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルの製造法 Pending JPH0482863A (ja)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516934A (en) * 1994-08-05 1996-05-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
CN103540622A (zh) * 2013-09-29 2014-01-29 南京工业大学 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法
CN108060186A (zh) * 2017-12-13 2018-05-22 台州学院 一种对硝基苄醇丙二酸单酯的生物制备方法
CN111019980A (zh) * 2019-12-16 2020-04-17 牡丹江医学院 一种丙二酸单对硝基苄酯的高效生物合成方法

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CN108060186B (zh) * 2017-12-13 2020-08-28 台州学院 一种对硝基苄醇丙二酸单酯的生物制备方法
CN111019980A (zh) * 2019-12-16 2020-04-17 牡丹江医学院 一种丙二酸单对硝基苄酯的高效生物合成方法
CN111019980B (zh) * 2019-12-16 2021-07-13 牡丹江医学院 一种丙二酸单对硝基苄酯的生物合成方法

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