CN103540622A - 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法,将对硝基苄醇、丙二酸或丙二酸盐和反应溶剂按摩尔比为1:(1~10):(10~50)置于反应瓶中,水浴加热平衡后,再将脂肪酶、吸水剂按与对硝基苄醇摩尔比为(0.1~1):(0~100):1加入反应瓶中,控制温度为30~50℃,反应10~48小时,过滤除去脂肪酶得反应液,反应液减压蒸馏除去溶剂,得到反应残渣;向反应残渣加入有机溶剂与盐溶液的混合液,搅拌后分层,分得的水相经酸化,抽滤,烘干得对硝基苄醇丙二酸单酸酯。本发明原料易得,反应步骤少,反应条件温和,副产物少,操作简便,使用的有机溶剂可以循环使用,对环境影响少,后处理简单,产品纯度和收率较高,适合工业化生产。

Description

酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法
技术领域:
本发明涉及对硝基苄醇丙二酸单酸酯医药中间体的制备方法,尤其一种酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法。
背景技术:
对硝基苄醇丙二酸单酸酯是一类重要的生物医药中间体,是制备抗生素药物的重要工业原料。
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的化学名为:Mono-4-nitrobenzyl Malonate,CAS号为:77359-11-6,化学结构式为:
Figure BDA0000389814650000011
对硝基苄醇丙二酸单酸酯可以由丙二酸及对硝基苄醇经过酯化、碱酸调和精制等步骤制得(参见US5087734);也可以由丙二酸双(4-硝基苯甲基)酯及丙二酸在催化剂存在条件下反应制得(参见US5516934);然而,这些文献中公开的方法,原料成本高,反应能耗大,收率低(容易生成副产物丙二酸双苄酯),且产品纯度及后处理方法都仍需要改进。因此仍需要一种更好的制备对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法。
发明内容:
本发明的目的是改进现有方法操作复杂、反应条件苛刻、产率低、成本高的不足,而提出一种条件温和、操作简便、高效、成本低的一种对硝基苄醇丙二酸单酸酯的制备方法。
本发明的技术方案为:酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法,具体步骤如下:
A.将对硝基苄醇、丙二酸或丙二酸盐和反应溶剂按摩尔比为1:(1~10):(10~50)置于反应器中,水浴加热温度为30~50℃平衡后,再将脂肪酶、吸水剂按与对硝基苄醇摩尔比为(0.1~1):(0~100):1加入反应瓶中,反应10~48小时,过滤除去脂肪酶得反应液,反应液减压蒸馏除去溶剂,得到反应残渣;其中所述的脂肪酶为丹麦诺维信公司的Novozym435或北京新世纪凯泰生物科技公司的Candida sp.Lipase;反应溶剂至少为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正已烷、正戊烷、环已烷、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中的任意一种;
B.产物提纯:向步骤A所得的反应残渣加入有机溶剂与盐溶液的混合液,反应残渣完全溶解,搅拌,静置分层,分得的水相经酸化,固体析出,抽滤,烘干得对硝基苄醇丙二酸单酸酯。
其反应式为:
Figure BDA0000389814650000021
优选步骤A中所述的丙二酸盐为丙二酸单钠盐、丙二酸双钠盐、丙二酸单钾盐或丙二酸双钾盐。
优选步骤A中所述的吸水剂至少为无水LiCl、CuSO4、MgSO4、CaCl2或沸石分子筛中的一种。
优选步骤A中的反应时间为24~48小时。
优选步骤A中的反应溶剂至少为甲苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的任意一种。
优先步骤B中的有机溶剂与盐溶液的混合液为常规的混合溶液,混合溶液中有机溶剂与盐溶液体积比1:(2~5),其中有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯,盐溶液为质量浓度为20%碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
为了提高对硝基苄醇丙二酸单酸酯的纯度,在萃取结束后还可以对进行重结晶,重结晶溶剂为:石油醚、乙酸乙酯、正已烷、环已烷、正辛烷、水或丙酮中的任意一种或两种,优先石油醚/乙酸乙酯溶液,其中石油醚和乙酸乙酯溶液的体积比为1:0~10,优选1:2.5~5。
步骤A中所述脂肪酶为商用脂肪酶,一般选择以下公司的产品:Novozym435,丹麦诺维信公司;Porcine pancreatic lipase,美国sigma公司;Candida sp.Lipase、固定化的Candida sp.Lipase,北京新世纪凯泰生物科技公司。
有益效果:
原料易得,反应步骤少,反应条件温和,副产物少,操作简便,使用的有机溶剂可以循环使用,对环境影响少,后处理简单,产品纯度和收率较高,适合工业化生产。
具体实施方式:
下述实施方式能更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实例。
实施例1
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸2.08g(0.02mol),四氢呋喃40.5ml(0.5mol),水浴加热到45℃,平衡20分钟,加入Novozym435(丹麦诺维信公司)0.1g(0.001mol),加入无水CaCl210g(0.09mol),45℃反应48小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入甲苯40ml与20%的碳酸钠溶液100ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重1.68g,收率70.2%。
实施例2
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸5.20g(0.05mol),二甲苯和丙酮10ml(0.1mol)(二甲苯6.3ml、丙酮3.7ml),水浴加热到40℃,平衡20分钟,加入Novozym435(丹麦诺维信公司)0.8g(0.008mol),加入无水MgSO430g,40℃反应24小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入苯40ml与20%的碳酸氢钠溶液80ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重1.73g,收率72.5%。
实施例3
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸单酸钠1.25g(0.01mol),二甲苯与四氢呋喃27ml(0.24mol)(二甲苯22.2ml、四氢呋喃4.8ml),水浴加热到30℃,平衡20分钟,加入Candida sp.Lipase(北京新世纪凯泰生物科技公司)0.1g(0.01mol),30℃反应10小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入甲苯40ml与20%的碳酸钠溶液100ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重2.04g,收率85.5%。
实施例4
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸10.4g(0.1mol),甲苯和四氢呋喃30ml(0.33mol)(甲苯20ml、四氢呋喃10ml),水浴加热到50℃,平衡20分钟,加入Novozym435(丹麦诺维信公司)1.0g(0.01mol),加入无水LiCl42g(1mol),50℃反应48小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入二甲苯20ml与20%的碳酸氢钠溶液100ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重2.15g,收率90.3%。

Claims (5)

1.酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法,具体步骤如下:
A.将对硝基苄醇、丙二酸或丙二酸盐和反应溶剂按摩尔比为1:(1~10):(10~50)置于反应器中,水浴加热温度为30~50℃平衡后,再将脂肪酶、吸水剂按与对硝基苄醇摩尔比为(0.1~1):(0~100):1加入反应瓶中,反应10~48小时,过滤除去脂肪酶得反应液,反应液减压蒸馏除去溶剂,得到反应残渣;其中所述的脂肪酶为丹麦诺维信公司的Novozym435或北京新世纪凯泰生物科技公司的Candida sp.Lipase;反应溶剂至少为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正已烷、正戊烷、环已烷、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中的任意一种;
B.产物提纯:向步骤A所得的反应残渣加入有机溶剂与盐溶液的混合液,反应残渣完全溶解,搅拌,静置分层,分得的水相经酸化,固体析出,抽滤,烘干得对硝基苄醇丙二酸单酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中所述的丙二酸盐为丙二酸单钠盐、丙二酸双钠盐、丙二酸单钾盐或丙二酸双钾盐。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中所述的吸水剂至少为无水LiCl、CuSO4、MgSO4、CaCl2或沸石分子筛中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中的反应时间为24~48小时。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中的反应溶剂至少为甲苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的任意一种。
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