CN103540622B - 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 - Google Patents
酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103540622B CN103540622B CN201310454873.5A CN201310454873A CN103540622B CN 103540622 B CN103540622 B CN 103540622B CN 201310454873 A CN201310454873 A CN 201310454873A CN 103540622 B CN103540622 B CN 103540622B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- propanedioic acid
- nitrobenzyl alcohol
- lipase
- acid esters
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法,将对硝基苄醇、丙二酸或丙二酸盐和反应溶剂按摩尔比为1:(1~10):(10~50)置于反应瓶中,水浴加热平衡后,再将脂肪酶、吸水剂按与对硝基苄醇摩尔比为(0.1~1):(0~100):1加入反应瓶中,控制温度为30~50℃,反应10~48小时,过滤除去脂肪酶得反应液,反应液减压蒸馏除去溶剂,得到反应残渣;向反应残渣加入有机溶剂与盐溶液的混合液,搅拌后分层,分得的水相经酸化,抽滤,烘干得对硝基苄醇丙二酸单酸酯。本发明原料易得,反应步骤少,反应条件温和,副产物少,操作简便,使用的有机溶剂可以循环使用,对环境影响少,后处理简单,产品纯度和收率较高,适合工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及对硝基苄醇丙二酸单酸酯医药中间体的制备方法,尤其一种酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法。
背景技术:
对硝基苄醇丙二酸单酸酯是一类重要的生物医药中间体,是制备抗生素药物的重要工业原料。
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的化学名为:Mono-4-nitrobenzylMalonate,CAS号为:77359-11-6,化学结构式为:
对硝基苄醇丙二酸单酸酯可以由丙二酸及对硝基苄醇经过酯化、碱酸调和精制等步骤制得(参见US5087734);也可以由丙二酸双(4-硝基苯甲基)酯及丙二酸在催化剂存在条件下反应制得(参见US5516934);然而,这些文献中公开的方法,原料成本高,反应能耗大,收率低(容易生成副产物丙二酸双苄酯),且产品纯度及后处理方法都仍需要改进。因此仍需要一种更好的制备对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法。
发明内容:
本发明的目的是改进现有方法操作复杂、反应条件苛刻、产率低、成本高的不足,而提出一种条件温和、操作简便、高效、成本低的一种对硝基苄醇丙二酸单酸酯的制备方法。
本发明的技术方案为:酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法,具体步骤如下:
A.将对硝基苄醇、丙二酸或丙二酸盐和反应溶剂按摩尔比为1:(1~10):(10~50)置于反应器中,水浴加热温度为30~50℃平衡后,再将脂肪酶、吸水剂按与对硝基苄醇摩尔比为(0.1~1):(0~100):1加入反应瓶中,反应10~48小时,过滤除去脂肪酶得反应液,反应液减压蒸馏除去溶剂,得到反应残渣;其中所述的脂肪酶为丹麦诺维信公司的Novozym435或北京新世纪凯泰生物科技公司的Candidasp.Lipase;反应溶剂至少为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正已烷、正戊烷、环已烷、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中的任意一种;
B.产物提纯:向步骤A所得的反应残渣加入有机溶剂与盐溶液的混合液,反应残渣完全溶解,搅拌,静置分层,分得的水相经酸化,固体析出,抽滤,烘干得对硝基苄醇丙二酸单酸酯。
其反应式为:
优选步骤A中所述的丙二酸盐为丙二酸单钠盐、丙二酸双钠盐、丙二酸单钾盐或丙二酸双钾盐。
优选步骤A中所述的吸水剂至少为无水LiCl、CuSO4、MgSO4、CaCl2或沸石分子筛中的一种。
优选步骤A中的反应时间为24~48小时。
优选步骤A中的反应溶剂至少为甲苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的任意一种。
优先步骤B中的有机溶剂与盐溶液的混合液为常规的混合溶液,混合溶液中有机溶剂与盐溶液体积比1:(2~5),其中有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯,盐溶液为质量浓度为20%碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
为了提高对硝基苄醇丙二酸单酸酯的纯度,在萃取结束后还可以对进行重结晶,重结晶溶剂为:石油醚、乙酸乙酯、正已烷、环已烷、正辛烷、水或丙酮中的任意一种或两种,优先石油醚/乙酸乙酯溶液,其中石油醚和乙酸乙酯溶液的体积比为1:0~10,优选1:2.5~5。
步骤A中所述脂肪酶为商用脂肪酶,一般选择以下公司的产品:Novozym435,丹麦诺维信公司;Porcinepancreaticlipase,美国sigma公司;Candidasp.Lipase、固定化的Candidasp.Lipase,北京新世纪凯泰生物科技公司。
有益效果:
原料易得,反应步骤少,反应条件温和,副产物少,操作简便,使用的有机溶剂可以循环使用,对环境影响少,后处理简单,产品纯度和收率较高,适合工业化生产。
具体实施方式:
下述实施方式能更好的说明本发明的内容。但本发明不限于下述实例。
实施例1
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸2.08g(0.02mol),四氢呋喃40.5ml(0.5mol),水浴加热到45℃,平衡20分钟,加入Novozym435(丹麦诺维信公司)0.1g(0.001mol),加入无水CaCl210g(0.09mol),45℃反应48小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入甲苯40ml与20%的碳酸钠溶液100ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重1.68g,收率70.2%。
实施例2
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸5.20g(0.05mol),二甲苯和丙酮10ml(0.1mol)(二甲苯6.3ml、丙酮3.7ml),水浴加热到40℃,平衡20分钟,加入Novozym435(丹麦诺维信公司)0.8g(0.008mol),加入无水MgSO430g,40℃反应24小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入苯40ml与20%的碳酸氢钠溶液80ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重1.73g,收率72.5%。
实施例3
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸单酸钠1.25g(0.01mol),二甲苯与四氢呋喃27ml(0.24mol)(二甲苯22.2ml、四氢呋喃4.8ml),水浴加热到30℃,平衡20分钟,加入Candidasp.Lipase(北京新世纪凯泰生物科技公司)0.1g(0.01mol),30℃反应10小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入甲苯40ml与20%的碳酸钠溶液100ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重2.04g,收率85.5%。
实施例4
对硝基苄醇丙二酸单酸酯的合成:
在150ml三角烧瓶中加入对硝基苄醇1.53g(0.01mol),丙二酸10.4g(0.1mol),甲苯和四氢呋喃30ml(0.33mol)(甲苯20ml、四氢呋喃10ml),水浴加热到50℃,平衡20分钟,加入Novozym435(丹麦诺维信公司)1.0g(0.01mol),加入无水LiCl42g(1mol),50℃反应48小时,过滤除去脂肪酶;反应液减压蒸馏除去溶剂,得到的残渣加入二甲苯20ml与20%的碳酸氢钠溶液100ml,搅拌,静置分层,分得的水相用20%的盐酸酸化,直至有固体析出,减压抽滤,洗涤。烘干得到固体产品,得到白色产物对硝基苄醇丙二酸单酸酯,重2.15g,收率90.3%。
Claims (4)
1.酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法,具体步骤如下:
A.将对硝基苄醇、丙二酸或丙二酸盐和反应溶剂按摩尔比为1:(1~10):(10~50)置于反应器中,水浴加热温度为30~50℃平衡后,再将脂肪酶、吸水剂按与对硝基苄醇摩尔比为(0.1~1):(0~100):1加入反应瓶中,反应10~48小时,过滤除去脂肪酶得反应液,反应液减压蒸馏除去溶剂,得到反应残渣;其中所述的脂肪酶为丹麦诺维信公司的Novozym435或北京新世纪凯泰生物科技公司的Candidasp.Lipase;反应溶剂至少为苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、正已烷、正戊烷、环已烷、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中的任意一种;所述的吸水剂至少为无水LiCl、CuSO4、MgSO4、CaCl2或沸石分子筛中的一种;
B.产物提纯:向步骤A所得的反应残渣加入有机溶剂与盐溶液的混合液,反应残渣完全溶解,搅拌,静置分层,分得的水相经酸化,固体析出,抽滤,烘干得对硝基苄醇丙二酸单酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中所述的丙二酸盐为丙二酸单钠盐、丙二酸双钠盐、丙二酸单钾盐或丙二酸双钾盐。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中的反应时间为24~48小时。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤A中的反应溶剂至少为甲苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的任意一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310454873.5A CN103540622B (zh) | 2013-09-29 | 2013-09-29 | 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310454873.5A CN103540622B (zh) | 2013-09-29 | 2013-09-29 | 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103540622A CN103540622A (zh) | 2014-01-29 |
CN103540622B true CN103540622B (zh) | 2016-04-13 |
Family
ID=49964473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310454873.5A Expired - Fee Related CN103540622B (zh) | 2013-09-29 | 2013-09-29 | 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103540622B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109467519A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 汪忠华 | 一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法 |
CN108060186B (zh) * | 2017-12-13 | 2020-08-28 | 台州学院 | 一种对硝基苄醇丙二酸单酯的生物制备方法 |
CN111019980B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-07-13 | 牡丹江医学院 | 一种丙二酸单对硝基苄酯的生物合成方法 |
CN115595340B (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-17 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 合成亚烷基二元酸单酯的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5087734A (en) * | 1989-04-26 | 1992-02-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Crystal modification of magnesium salt of mono-p-nitrobenzyl malonate and process for producing the same |
US5516934A (en) * | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate |
CN101671702B (zh) * | 2009-08-20 | 2011-07-20 | 南京工业大学 | 一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法 |
CN102276476A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-14 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种培南类药物中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0482863A (ja) * | 1990-07-24 | 1992-03-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | p―ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルの製造法 |
WO2011048583A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
-
2013
- 2013-09-29 CN CN201310454873.5A patent/CN103540622B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5087734A (en) * | 1989-04-26 | 1992-02-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Crystal modification of magnesium salt of mono-p-nitrobenzyl malonate and process for producing the same |
US5516934A (en) * | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate |
CN101671702B (zh) * | 2009-08-20 | 2011-07-20 | 南京工业大学 | 一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法 |
CN102276476A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-14 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种培南类药物中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
脂肪酶促糖醋合成研究进展;韩萍芳等;《现代化工》;20040731;第24卷;第4-7页 * |
酶法制备一氯乙酸对硝基苄酯及催化反应动力学模型;刘辉等;《高校化学工程学报》;20120430;第26卷(第2期);第272-278页,尤其是第2.1-2.3节 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103540622A (zh) | 2014-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103540622B (zh) | 酶催化合成对硝基苄醇丙二酸单酸酯的方法 | |
Zhou et al. | One-pot conversion of carbohydrates into gamma-valerolactone catalyzed by highly cross-linked ionic liquid polymer and Co/TiO 2 | |
CN100427497C (zh) | 一种化学合成红景天苷的方法 | |
CN103275146B (zh) | 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 | |
CN103319311B (zh) | 克里唑蒂尼中间体(1s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法 | |
CN102093164A (zh) | 一种催化同时制备乙二醇和碳酸酯的方法 | |
CN104725230A (zh) | 制备聚甲氧基二甲醚羰化物及甲氧基乙酸甲酯的方法 | |
CN102690726A (zh) | 利用固定床催化膜反应器制备生物柴油的方法 | |
CN103394370A (zh) | 一种硅胶负载磺酸双核离子液体催化剂、制备方法以及应用 | |
CN104045669A (zh) | 一种适合工业化生产的化学合成红景天苷的分离方法 | |
CN102731333B (zh) | 一种丁卡因的制备方法 | |
CN102276476B (zh) | 一种培南类药物中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 | |
CN102391128B (zh) | 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 | |
CN102093173A (zh) | 由甘油和乙醇直接酯化制备3-乙氧基-1,2-丙二醇的方法 | |
CN102492559A (zh) | 一种在新型碱性离子液体中制备生物柴油的方法 | |
CN102286036A (zh) | 红景天苷的合成方法 | |
CN102453007A (zh) | 一种制备5-羟甲基糠醛的方法 | |
CN105925558A (zh) | 一种用于制备他汀类药物的复合固定化酶及其制备方法 | |
CN102311127B (zh) | 一种小晶粒mcm-22分子筛的制备方法 | |
CN101671702B (zh) | 一种合成4-硝基苄基乙酸酯卤代盐的方法 | |
CN104496900A (zh) | 一种2-甲氧基-6-酮-5,7,8-三氢-喹啉的制备方法 | |
CN104513287A (zh) | 一种β-胸苷的合成方法 | |
CN104098480B (zh) | 一种l-丝氨酸的制备方法 | |
CN103506140B (zh) | 乳酸及其衍生物合成用催化剂及合成方法 | |
CN102504958A (zh) | 一种基于可逆反应的组合络合分离蚕蛹油中不饱和脂肪酸的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160413 Termination date: 20210929 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |