CN102286036A - 红景天苷的合成方法 - Google Patents

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廖春花
郑文钺
汤兴国
张方艳
张淑娴
刘慧�
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Abstract

本发明公开了一种红景天苷合成的化学方法，合成步骤为：四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在无水有机溶剂中，在分子筛的脱水作用下和四氯化锡等路易斯酸催化作用下，糖苷化生成四乙酰红景天苷；反应得到的四乙酰红景天苷在甲醇钠的甲醇溶液中脱去乙酰基得到红景天苷。本发明方法与传统合成方法比，反应收率高，手性选择性好，原料易得，反应步骤少，可使用便宜的路易斯酸催化剂，使成本大为下降，可适用于红景天苷的规模生产。

Description

红景天苷的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，是一种化学合成红景天苷的方法。
背景技术
红景天是一种珍贵的中药和藏药，具有抗疲劳、抗缺氧、抗辐射、提高人体机能等功效。红景天的主要活性成分是红景天苷。
红景天是一种高原植物，利用红景天植物提取得到红景天苷，需要大量有机溶剂易造成环境污染，并破坏自然环境和野生植物资源。
利用化学合成方法获得红景天苷，可以促进红景天苷产业的可持续发展。
二十世纪60年代，前苏联化学家用四乙酰溴代葡萄糖和对羟基苯乙醇在碳酸银的催化下进行糖苷化反应，最终得到红景天苷[Troshchenko,A.T.; Juodvirsis, A.Khim.Prir.Soe.(1969),5(4),256-60. Synthesis of glycosides of 2-(p-hydroxyphenyl) ethanol]，此方法的合成收率低，需要使用价格昂贵的贵金属盐碳酸银作为糖苷化的催化剂，无法进行工业化生产。
中国专利CN 1403467A公开了一种红景天苷类化合物的合成方法，在路易斯酸的催化作用下，以四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯和对乙酰氧基苯乙醇进行糖苷化反应，此方法有较高的产率，但对羟基苯乙醇的酚羟基需要预先保护，反应路线较长。
中国专利CN 1911949A公布了一种化学合成红景天苷的方法，由路易斯酸催化五乙酰-β-D-葡萄糖和对羟基苯乙醇在有机溶剂中糖苷化反应，此方法虽然反应步骤较少，羟基苯乙醇的酚羟基不需要预先保护，但反应产率较低，最高收率只有45%，并且得到的红景天苷多种手性混合，手性选择性差。
本发明使用四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在无水有机溶剂中反应，不需要预选保护对羟基苯乙醇的酚羟基，反应路线简短，反应收率高，得到的红景天苷手性选择性好，采用四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯最高收率达到91%，采用四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯最高收率可达到88%，可降低生产成本，适合于工业化生产。
发明内容
    本发明在于提供一种红景天苷合成的新方法，提高红景天苷合成的产率，降低成本，用于工业化生产。
红景天苷的合成方法，包括如下步骤：
四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在无水有机溶剂中，在分子筛的脱水作用下，室温下糖苷化反应2-3小时，生成四乙酰红景天苷，对羟基苯乙醇的摩尔浓度为0.1-1.0M，四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯：对羟基苯乙醇：路易斯酸=1.0：1.0-2.0：0.5-2.0（摩尔比），四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯：对羟基苯乙醇：路易斯酸=1.0：1.0-3.0：0.5-3.0（摩尔比）；
将得到的四乙酰红景天苷加入到甲醇钠的甲醇溶液中，四乙酰红景天苷的摩尔浓度为0.1-0.5M，甲醇钠的摩尔浓度为0.1-0.5M，室温下反应5-6小时，脱去乙酰基得到红景天苷。
由于糖苷化反应过程中，需要严格的无水条件，所以需要加入分子筛用于实时脱水。分子筛可以选用4A规格，效果较佳。3A-5A规格的分子筛也可以使用，分子筛用量为四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯重量的3.0-5.0倍。
糖苷化反应需要路易斯酸的催化，四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在无水有机溶剂反应，路易斯酸可以选用三氟化硼、四氯化锡或三氟甲磺酸。本发明不需要采用昂贵的碳酸银催化剂，降低了生产成本。
糖苷化反应的无水有机溶剂可以是无水二氯甲烷或无水四氢呋喃，均具有良好的产率，也可以是无水二氯甲烷和无水四氢呋喃的混合溶剂。有机溶剂用量为能使对羟基苯乙醇的摩尔浓度达到0.1-1.0M。
糖苷化反应对反应时间要求较高，时间短则反应不完全，时间太长则副产物增多。室温下糖苷化反应2-3小时为佳。
本发明使用四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在无水有机溶剂中反应，不需要预选保护对羟基苯乙醇的酚羟基，反应路线简短，反应收率高，得到的红景天苷手性选择性好，不需要昂贵的碳酸银催化剂，可降低生产成本，适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明的以四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯为原料化学合成红景天苷的化学反应式为：
Figure 660855DEST_PATH_IMAGE001
    
四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在四氯化锡和无水二氯甲烷溶剂中反应，生成的四乙酰红景天苷加入到甲醇钠的甲醇溶液脱乙酰基，得到红景天苷。
四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯的反应过程与四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯的反应过程类似，只需要将上述化学反应式中的四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯替换为四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯即可。
实施例 1
加少量氢化钙回流二氯甲烷2小时后蒸馏得到无水二氯甲烷。在四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯（4.94g，10mmol）的无水二氯甲烷（30ml）溶液中加入4A分子筛20g，在氮气保护下搅拌0.5小时。然后加入四氯化锡（1.16ml，10mmol）。加完后立即加入对羟基苯乙醇（1.4g，10mmol）的无水二氯甲烷（20ml）悬浮液，室温搅拌反应2小时。反应产物过滤后减压蒸馏浓缩，用硅胶柱色谱分离（石油醚：二氯甲烷），减压蒸去溶剂得到白色固体四乙酰红景天苷4.3g。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 7.03（d,J=8.4Hz,2H）, 6.74(d,J=8.4Hz,2H), 5.64(s,1H),5.17(t,J=9.2Hz,1H),5.07(dd,J=10.0Hz,9.2Hz,1H),4.97(dd,J=10.0Hz,9.6Hz,1H),4.48(d,J=8.4Hz,1H),4.25(dd,J=12.4Hz,4.4Hz,1H),4.14-4.06(m,2H),3.68-3.60(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.91(s,3H)。
将得到的四乙酰红景天苷溶解在含有甲醇钠（0.55g，10.0mmol）的无水甲醇（20ml）中，室温搅拌反应6小时，反应结束后，加入酸性树脂中和，滤去树脂后减压蒸馏浓缩，用硅胶柱分离提纯得到红景天苷2.73g，总产率91%。
1H NMR（500MHz，D2O ）7.12（d,J=8.5Hz,2H）, 6.76(d,J=8.5Hz,2H), 4.35(d,J=8.0Hz,1H), 4.10-3.90(m,1H), 3.81-3.70(m,2H), 3.60(dd,J=12.5Hz,1H), 3.38-3.25(m,3H), 3.14(dd,J=9.0Hz,8.0Hz,1H), 2.78(t,J=7.0Hz,2H)。
实施例 2
加少量氢化钙回流四氢呋喃2小时后蒸馏得到无水四氢呋喃。在四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯（4.94g，10mmol）的无水四氢呋喃（30ml）溶液中加入4A分子筛20g，在氮气保护下搅拌0.5小时。然后加入四氯化锡（1.16ml，10mmol）。加完后立即加入对羟基苯乙醇（1.4g，10mmol）的无水四氢呋喃（20ml）悬浮液，室温搅拌反应2小时。反应产物过滤后减压蒸馏浓缩，用硅胶柱色谱分离（石油醚：二氯甲烷），减压蒸去溶剂得到白色固体四乙酰红景天苷4.1g。
将得到的四乙酰红景天苷溶解在含有甲醇钠（0.55g，10.0mmol）的无水甲醇（20ml）中，室温搅拌反应6小时，反应结束后，加入酸性树脂中和，滤去树脂后减压蒸馏浓缩，用硅胶柱分离提纯得到红景天苷2.64g，总产率88%。
1H NMR（500MHz，D2O ）7.12（d,J=8.5Hz,2H）, 6.76(d,J=8.5Hz,2H), 4.35(d,J=8.0Hz,1H), 4.10-3.90(m,1H), 3.81-3.70(m,2H), 3.60(dd,J=12.5Hz,1H), 3.38-3.25(m,3H), 3.14(dd,J=9.0Hz,8.0Hz,1H), 2.78(t,J=7.0Hz,2H)。
实施例 3
加少量氢化钙回流二氯甲烷2小时后蒸馏得到无水二氯甲烷。在四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯（4.94g，10mmol）的无水二氯甲烷（30ml）溶液中加入5A分子筛20g，在氮气保护下搅拌0.5小时。然后加入三氟甲磺酸（0.9ml，10mmol）。加完后立即加入对羟基苯乙醇（1.4g，10mmol）的无水二氯甲烷（20ml）悬浮液，室温搅拌反应2小时。反应产物过滤后减压蒸馏浓缩，用硅胶柱色谱分离（石油醚：二氯甲烷），减压蒸去溶剂得到白色固体四乙酰红景天苷4.0g。
将得到的四乙酰红景天苷溶解在含有甲醇钠（0.55g，10.0mmol）的无水甲醇（20ml）中，室温搅拌反应6小时，反应结束后，加入酸性树脂中和，滤去树脂后减压蒸馏浓缩，用硅胶柱分离提纯得到红景天苷2.4g，总产率80%。
1H NMR（500MHz，D2O ）7.12（d,J=8.5Hz,2H）, 6.76(d,J=8.5Hz,2H), 4.35(d,J=8.0Hz,1H), 4.10-3.90(m,1H), 3.81-3.70(m,2H), 3.60(dd,J=12.5Hz,1H), 3.38-3.25(m,3H), 3.14(dd,J=9.0Hz,8.0Hz,1H), 2.78(t,J=7.0Hz,2H)。

Claims (4)

1.红景天苷的合成方法，其合成步骤如下：
四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯和对羟基苯乙醇在无水有机溶剂中，在分子筛的脱水作用下，路易斯酸催化室温下糖苷化反应2-3小时，生成四乙酰红景天苷；其中对羟基苯乙醇在无水有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-1.0M；四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯、对羟基苯乙醇和路易斯酸的用量摩尔比为1.0：1.0-2.0：0.5-2.0，或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯、对羟基苯乙醇和路易斯酸的用量摩尔比为1.0：1.0-3.0：0.5-3.0；
将步骤1）得到的四乙酰红景天苷加入到甲醇钠的甲醇溶液中，四乙酰红景天苷在甲醇溶液中的摩尔浓度为0.1-0.5M，甲醇钠在甲醇溶液中的摩尔浓度为0.1-0.5M，室温下反应5-6小时，脱去乙酰基得到红景天苷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：分子筛为3A-5A的规格，分子筛用量为四乙酰-β-D-葡萄糖三氯乙酸酯或四乙酰-α-D-葡萄糖三氯乙酸酯重量的3.0-5.0倍。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：路易斯酸是四氯化锡或三氟甲磺酸。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：步骤1）中的无水有机溶剂是无水二氯甲烷或无水四氢呋喃。
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