CN102180914A - 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 - Google Patents

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张剑波
杨国方
魏芳
王庆兵
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Abstract

本发明公开了一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特点是该方法以乙酰葡萄糖烯选择性加成反应制取中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，然后，将中间体2-脱氧-乙酰基-D-葡萄糖经酸催化水解反应脱除乙酰基，纯化后制得2-脱氧-D-葡萄糖。本发明与现有技术相比具有工艺简单、选择性好，收率高，生产成本低的优点，是一种较为绿色环保和经济高效很有应用前景的合成方法。

Description

一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种用于生产具有抗癌、抗菌活性药物的2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法。
背景技术
2-脱氧-D-葡萄糖是D-葡萄糖的一种衍生物，它是一种抗代谢物(Woodward, 1954, Cancer Res.14:599-605)，也是正粘病毒、副粘病毒及疱疹病毒囊膜的重要组成成分，具有干扰病毒特异性糖蛋白的合成，能有效抑制疱疹单病毒、RNA和DNA包膜病毒、乳腺癌细胞增殖等功效(Aft, 2002, Br. J. Cancer. 87:805-812)。由2-脱氧-D-葡萄糖制成的抗病毒、抗癌药物已用于疱疹单病毒、流行感冒、AIDS和癌症等临床治疗研究(Tidmarsh, 3 Nov.2005 PCT US 05/0245462)；由2-脱氧-D-葡萄糖制成的抗衰老化妆品和医药保健品也已上市。因此，作为一种治疗癌症、病毒性疾病、抗衰老的药物，2-脱氧-D-葡萄糖具有广泛的应用前景，市场需求巨大。
目前，2-脱氧-D-葡萄糖的制备是以从植物和微生物的细胞囊膜中提取分离的内酯抗生素为原料，采用化学或生物酶学方法制备，生产工艺复杂，生产成本高，且容易导致2-脱氧-D-葡萄糖消旋化，加之植物和微生物中的天然内酯抗生素的含量较低，通过该工艺制备的2-脱氧-D-葡萄糖产量低，已不能满足日益扩大的市场需求。到目前为止，用于2-脱氧-D-葡萄糖的化学制备方法报道也有不少，其原理和方法也各不相同。其中，使用葡萄糖3,4,6-三-O-乙酰葡萄糖烯为原料的方法研究最多，比如 IN187908即是从D-乙酰葡萄糖烯开始，经过酯交换，水解两步得到2-脱氧葡萄糖：
Figure 201110084718X100002DEST_PATH_IMAGE001
最进报道的合成方法（PCT Int.Appl.,2004058786,15 Jul 2004），是从葡萄糖烯开始，经过三步得到2-脱氧葡萄糖：
Figure 833965DEST_PATH_IMAGE002
以上合成方法步骤比较繁琐，成本很高，不适合大规模生产和推广。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其制备工艺简单、选择性好，收率高，生产成本低，是一种较为绿色环保和经济高效的合成方法。
实现本发明目的的具体技术方案是：一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特点是该方法以乙酰葡萄糖烯选择性加成反应制取中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，然后，将中间体2-脱氧-乙酰基-D-葡萄糖经酸催化水解反应脱除乙酰基，纯化后制得2-脱氧-D-葡萄糖，具体制备包括以下步骤：
a、中间体的制备
将乙酰葡萄糖烯与二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环按摩尔体积比为1mol：0.5～5L混合搅拌后冷却至-25～0℃，保持10～60分钟，然后依次加入溴化氢/乙酸溶液和乙酸酐溶液进行选择性加成反应，搅拌反应时间为18～72h，反应温度为0～40℃，反应结束后用碱中和至中性，过滤后滤液经减压旋蒸，所得固体经有机溶剂重结晶后制得中间体为2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，其乙酰葡萄糖烯与溴化氢/乙酸和乙酸酐的摩尔比为1：0.1～1：1～10，溴化氢/乙酸溶液以溴化氢摩尔计；
b、2-脱氧-D-葡萄糖的合成
将上述制备的中间体与浓度为10～80%盐酸或硫酸按摩尔比为1：0.1～1混合进行酸催化水解反应，其反应温度为20～100℃，反应时间为1～12小时，脱除乙酰基后用碱中和至中性，并用有机溶剂提取反应液，合并提取液后经减压旋蒸，所得固体经有机溶剂重结晶、过滤、减压真空干燥后制得2-脱氧-D-葡萄糖。
所述脱除乙酰基后用碱为乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
所述重结晶所选有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯中的一种或多种的混和。
所述溴化氢/乙酸溶液的质量百分浓度为10～40%。
所述提取液所选有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混和。
所述冷却温度优选为-10～0℃；选择性加成反应的温度优选为15～30℃。
所述旋蒸温度优选为20～60℃。
本发明与现有技术相比具有工艺简单、选择性好，收率高，生产成本低的优点，是一种较为绿色环保和经济高效很有应用前景的合成方法。
具体实施方式
本发明以乙酰葡萄糖烯选择性加成反应制取中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，其化学反应方程式如下：
Figure 201110084718X100002DEST_PATH_IMAGE003
然后，将上述中间体2-脱氧-乙酰基-D-葡萄糖经酸催化水解反应脱除乙酰基，纯化后制得2-脱氧-D-葡萄糖，其化学反应方程式如下：
Figure 813423DEST_PATH_IMAGE004
以下将通过具体的实施例对本发明做进一步的阐述：
实施例1
a、中间体的制备
将乙酰葡萄糖烯1.08g溶解于5mL二氯甲烷后，冰浴冷却到0℃，保持15 分钟，然后撤去冰浴，依次加入质量百分浓度为30%的溴化氢/乙酸（HBr/HOAc）溶液0.2mL和乙酸酐10mL，在22℃下搅拌24小时进行选择性加成反应，反应结束后加入无水乙酸钠中和至pH=7，搅拌20分钟，过滤后经减压旋蒸，旋蒸温度为25℃，压力为0.1MPa，所得固体用10mL石油醚与乙酸乙酯按体积比为1：4混合的溶剂进行重结晶，然后经过滤、减压真空干燥后制得白色固体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖1.30g，收率99%。
b、2-脱氧-D-葡萄糖的合成
取上述制备的中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖1.0g加入到10mL浓度为37%的盐酸中进行酸催化水解反应，其反应温度为75℃，反应时间为4小时，反应结束后冷却至室温，脱除乙酰基后用50%（重量百分比）氢氧化钠溶液中和至pH=7，然后，用10mL甲醇溶剂提取反应液2次，合并提取液后经减压旋蒸，旋蒸温度为28℃，压力为0.1MPa，所得固体用10mL甲醇和丙酮按体积比为1：1.5混合的溶剂进行重结晶，然后经过滤、减压真空干燥后制得白色结晶状固体2-脱氧-D-葡萄糖0.41g，其收率为81%。
实施例2
a、中间体的制备
将乙酰葡萄糖烯10.0g溶解于50mL四氢呋喃，冰浴冷却到0℃，保持50 分钟，然后撤去冰浴，依次加入质量百分浓度为20%的溴化氢/乙酸（HBr/HOAc）溶液4mL和乙酸酐100mL，在30℃下搅拌13小时进行选择性加成反应，反应结束后加入50%（重量百分比）氢氧化钠中和至pH=7，搅拌40分钟，过滤后经减压旋蒸，旋蒸温度为25℃，压力为0.1MPa，所得固体用100mL正己烷和乙醚按体积比为1:4混合的溶剂进行重结晶，然后经过滤、减压真空干燥后制得白色固体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖10.9g，收率90%。
b、2-脱氧-D-葡萄糖的合成
取上述制备的中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖5.0g加入到20mL浓度为60%的硫酸中进行酸催化水解反应，其反应温度为70℃，反应时间为3小时，反应结束后冷却至室温，脱除乙酰基后用50%（重量百分比）氢氧化钠溶液中和至pH=7，然后，用30mL乙醇溶剂提取反应液2次，合并提取液后经减压旋蒸，旋蒸温度为35℃，压力为0.1MPa，所得固体用25mL乙醇与丙酮按体积比为1:2混合的溶剂进行重结晶，然后经过滤、减压真空干燥后制得白色结晶状固体2-脱氧-D-葡萄糖0.41g，其收率为80%。
对上述各实施例所得中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖进行1H-NMR、IR、质谱及HPLC分析，结构表征数据如下：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2.05 (3 H, s), 2.08 (3 H, s), 2.10 (3 H, s), 4.20 (1H, dd, J= 3.1, 12.4 Hz), 4.26-2.27 (1 H, m), 4.40 (1 H, dd, J= 5.8, 12.2 Hz), 4.85 (1 H, dd, J= 3.3, 9.5 Hz), 5.22 (1 H, dd, J= 6.0, 7.5 Hz), 5.35 (1 H, dd, J= 3.7, 4.2 Hz), 6.47 (1 H, d, J= 6.2 Hz); MS (ESI): m/z = 295.10 (M+Na+)
对上述各实施例所得产物2-脱氧-D-葡萄糖经熔点测试，其熔点为147-149 ℃，进行1H-NMR、IR、质谱及HPLC分析，结构表征数据如下：
1H NMR (D2O, 500 MHz)：1.88 (ddd, J= 3.0, 10.0, 14.0 Hz, 1 H), 2.14 (ddd, J= 2.0, 3.8, 14.0 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J= 3.2, 10.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J= 6.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.88 (ddd, J= 2.2, 6.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J= 2.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.22 (ddd, J= 3.0, 3.3, 3.8 Hz, 1 H), 5.22 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1 H).
以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本专利的权利要求范围之内。

Claims (7)

1.一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于该方法以乙酰葡萄糖烯选择性加成反应制取中间体2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，然后，将中间体2-脱氧-乙酰基-D-葡萄糖经酸催化水解反应脱除乙酰基，纯化后制得2-脱氧-D-葡萄糖，具体制备包括以下步骤：
a、中间体的制备
将乙酰葡萄糖烯与二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环按摩尔体积比为1mol：0.5～5L混合搅拌后冷却至-25～0℃，保持10～60分钟，然后依次加入溴化氢/乙酸溶液和乙酸酐溶液进行选择性加成反应，搅拌反应时间为18～72h，反应温度为0～40℃，反应结束后用碱中和至中性，过滤后滤液经减压旋蒸，所得固体经有机溶剂重结晶后制得中间体为2-脱氧-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖，其乙酰葡萄糖烯与溴化氢/乙酸和乙酸酐摩尔比为1：0.1～1：1～10，溴化氢/乙酸溶液以溴化氢摩尔计；
b、2-脱氧-D-葡萄糖的合成
将上述制备的中间体与浓度为10～80%的盐酸或硫酸按摩尔比为1：0.1～1混合进行酸催化水解反应，其反应温度为20～100℃，反应时间为1～12小时，脱除乙酰基后用碱中和至中性，并用有机溶剂提取反应液，合并提取液后经减压旋蒸，所得固体经有机溶剂重结晶、过滤、减压真空干燥后制得2-脱氧-D-葡萄糖。
2.根据权利要求1所述2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于所述脱除乙酰基后用碱为乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于所述重结晶所选有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯中的一种或多种的混和。
4.根据权利要求1所述2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于所述溴化氢/乙酸溶液的质量百分浓度为10～40%。
5.根据权利要求1所述2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于所述有机溶剂提取反应液所选有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混和。
6.根据权利要求1所述2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于所述冷却温度优选为-10～0℃；选择性加成反应的温度优选为15～30℃。
7.根据权利要求1所述2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于所述旋蒸温度优选为20～60℃。
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