CN104447902A - 一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法 - Google Patents

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李鹏辉
张伟
杨兆祥
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Abstract

本发明公开了一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，是将原料中间体4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷悬浮于溶剂中，在酸催化剂下水解反应生成式I的化合物：（I）本发明提供了一种制备合成天麻素原料药中的特有未知杂质的方法，并对其结构进行了确证，得到了一种天麻素衍生物。所述制备方法操作简便易行、成本低、反应收率高、产品易于纯化，纯度可达98%以上。

Description

一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法。
背景技术
天麻（Gastrodia elata BL.）又名赤箭、定风草等，属兰科植物，广布于我国四川，贵州、云南、陕西、湖北、甘肃、安徽、河南、吉林、辽宁等地，是我国著名的中药。两千多年前《神农本草经》就已记述其用途，《名医别录》、《本草纲目》、《植物名实图考》等历代文献，亦多有记载。民间广泛用于驱风定惊、镇痉降压，治疗四肢麻木、头昏、眩晕、惊厥、中风、高血压、风湿、癫痫等症。经药效学研究表明，天麻主要活性成分为天麻素。天麻素是中枢神经系统用药，主要用于镇静、安眠、镇痛。用于神衰、神衰综合征及血管性头痛、脑外伤性综合征；偏头痛、三叉神经痛、枕大神经痛、眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足，还可以用于辅助治疗癫痫等症。天麻素化学名为：4- 羟甲基苯 -β-D 吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式C13H19O8，分子量295.38。
天麻素结构式
天麻素作为天然活性药物越来越受科学家关注，开展有关天麻素理化性质、天麻素相关衍生物等研究对于天麻素药效、质量、用药安全的评价意义重大。
目前市售合成天麻素原料药中的特有杂质，其含量为0.05%-0.5%，是合成天麻素原料药的关键质量控制点。目前有关该天麻素衍生物制备方法的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，对目前市售的合成天麻素原料药中的一个未知杂质，即本发明所述天麻素衍生物进行了研究。提供了其制备方法，并对其结构进行了确证。该衍生物的制备提供了一种合成天麻素原料药中杂质对照品的方法，该方法操作简便易行，收率高，易纯化，有助于开展合成天麻素原料药的杂质安全性研究,为天麻素制剂质量控制、用药安全性提供可靠的资料
本发明的目的是这样实现的，是将原料中间体4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷悬浮于溶剂中，在酸催化剂下水解反应生成式I的化合物：
（I）。
本发明对合成的天麻素衍生物进行了结构确证，并证实是合成天麻素原料药中的特有未知杂质。结构确证过程如下：
1.紫外光谱分析
紫外光谱数据：UV λmax（H2O）：268nm,215nm。
2.红外光谱分析
红外光谱数据：IR特征区第一强峰1688cm-1为羰基峰，在～2820cm-1，～2720cm-1有醛氢的（νCH）特征峰，而且在有1363 cm-1、1305cm-1、1167 cm-1处有C-C骨架伸缩振动吸收峰所以由此证明此醛基峰为芳醛；具有对双取代苯环：（1）有苯环的骨架振动（νC=C）峰1606 cm-1、1585 cm-1、1507 cm-1 、1457 cm-1 （共轭环），（2）有芳香氢伸缩振动（γ￠-H）峰：3000 cm-1左右有吸收峰。（3）有芳氢面外弯曲振动（γ￠-H）峰：838cm-1、718cm-1（对双取代）。（4）有苯环的泛频峰；具有芳醚（氧与芳环相连）（ν=C-O-C）峰:1245 cm-1,2825 cm-1左右有（νCH伸（烷基））吸收峰；在～3320cm-1，有-OH的伸缩振动吸收峰。
3.质谱分析
质谱数据：分子离子峰为284 ，基峰m/e122是失去葡萄糖基后对羟基苯甲醛的碎片，m/e121,93,77，65等碎片离子峰均为对羟基苯甲醛的特征峰，而m/e163,145,127,73,60等为葡萄糖部分的碎片离子峰。
4.核磁共振谱分析
核磁共振谱（溶剂：甲醇）数据如表1：
Site 1H 13C DEPT
C-1   128.87 季碳
C-2 7.371 132.54 CH
C-3 7.103 117.43 CH
C-4   164.07 季碳
C-5 7.088 117.43 CH
C-6 7.3 132.54 CH
C-7 9.852 193.15 CH
C-2′ 5.069 104.13 CH
C-3′ 3.713 82.00 CH
C-4′ 3.,494 77.88 CH
C-5′ 3.409 73.53 CH
C-6′ 3.909 75.30 CH
C-7′ 3.722，3.529 64.50 CH2
依照本发明所述制备方法制备的产物经质谱分析表明，样品中的分子量与理论值一致。再经红外吸收光谱、核磁共振谱（氢谱核磁共振谱、碳谱核磁共振谱）综合解析，确证该天麻素衍生物为4-醛基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。分子式为：C13H16O7 ，分子量为284，结构式如式（I）所示：
（I）
       5、经HPLC检测，所述天麻素衍生物出峰保留时间与合成天麻素原料药所含特有未知杂质出峰时间相同，说明本发明所述天麻素衍生物即为天麻素原料及注射液特有杂质。
本发明提供了一种制备合成天麻素原料药中的特有未知杂质的方法，并对其结构进行了确证，得到了一种天麻素衍生物。所述制备方法操作简便易行、成本低、反应收率高、产品易于纯化，纯度可达98%以上。
附图说明
图1为式（I）化合物的紫外光谱图；
图2为式（I）化合物的红外光谱图；
图3为式（I）化合物的质谱；
图4为式（I）化合物的核磁共振1H谱；
图5为式（I）化合物的核磁共振13C谱和DEPT谱；
图6为式（I）化合物的核磁共振HSQC谱；
图7为式（I）化合物的核磁共振HMBC谱；
图8为式（I）化合物的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述天麻衍生物的高收率易纯化的制备方法，是将原料中间体4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷悬浮于溶剂中，在酸催化剂下水解反应生成式I的化合物：
（I）。
反应方程式如下：
所述天麻衍生物是天麻素原料药中特有，含量为0.05~0.5%。
所述的溶剂为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环。
所述的酸为无机酸。
所述的无机酸为盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、硝酸或磷酸中的一种或几种。
所述的无机酸优选为硫酸或磷酸。
所述的水解反应温度为30~250℃，在某些实施例中为加热回流反应。
所述的水解反应时间为5~20h。
所述的水解反应时间通常为6~10h，在一些实施例中为8h。
所述的无机酸与溶剂的体积比为0.005:1~0.1:1。
下面以实施例对本发明做进一步说明：
实施例1 
4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷3g悬浮于90ml乙醇溶液中，搅拌下加入浓硫酸0.8ml。反应液加热回流反应8小时后，TLC检测反应已完全。将反应液减压浓缩至原体积1/4～1/3后，0℃下静置5小时后抽滤，滤饼用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得化合物I。收率为89%，色谱纯度为98%以上。
经HPLC检测，化合物I即为合成天麻素原料药中的特有未知杂质。
实施例2 
4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷3g悬浮于100ml甲醇溶液中，搅拌下加入浓磷酸1.5ml。反应液加热回流反应15小时后，TLC检测反应已完全。将反应液减压浓缩至原体积1/4～1/3后，0℃下静置5小时后抽滤，滤饼用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得化合物I。收率为79%，色谱纯度为98%以上。
经HPLC检测，化合物I即为合成天麻素原料药中的特有未知杂质。
实施例3 
4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷3g悬浮于100ml乙醇和水（体积比为1:1）的混合溶液中，搅拌下加入浓盐酸2.2ml。反应液加热回流反应13小时后，TLC检测反应已完全。将反应液减压浓缩至原体积1/4～1/3后，0℃下静置5小时后抽滤，滤饼用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得化合物I。收率为82%，色谱纯度为98%以上。
经HPLC检测，化合物I即为合成天麻素原料药中的特有未知杂质。
实施例4 
4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷3g悬浮于100ml丙酮和水（体积比为1:1）的混合溶液中，搅拌下加入浓硝酸1.1ml。反应液加热回流反应11小时后，TLC检测反应已完全。将反应液减压浓缩至原体积1/4～1/3后，0℃下静置5小时后抽滤，滤饼用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得化合物I。收率为85%，色谱纯度为98%以上。
经HPLC检测，化合物I即为合成天麻素原料药中的特有未知杂质。
实施例5
取实施例1制备得到的化合物I进行结构确认如下：
1.紫外光谱分析
紫外光谱数据：UV λmax（H2O）：268nm,215nm。
2.红外光谱分析
红外光谱数据：IR特征区第一强峰1688cm-1为羰基峰，在～2820cm-1，～2720cm-1有醛氢的（νCH）特征峰，而且在有1363 cm-1、1305cm-1、1167 cm-1处有C-C骨架伸缩振动吸收峰所以由此证明此醛基峰为芳醛；具有对双取代苯环：（1）有苯环的骨架振动（νC=C）峰1606 cm-1、1585 cm-1、1507 cm-1 、1457 cm-1 （共轭环），（2）有芳香氢伸缩振动（γ￠-H）峰：3000 cm-1左右有吸收峰。（3）有芳氢面外弯曲振动（γ￠-H）峰：838cm-1、718cm-1（对双取代）。（4）有苯环的泛频峰；具有芳醚（氧与芳环相连）（ν=C-O-C）峰:1245 cm-1,2825 cm-1左右有（νCH伸（烷基））吸收峰；在～3320cm-1，有-OH的伸缩振动吸收峰。
3.质谱分析
质谱数据：分子离子峰为284 ，基峰m/e122是失去葡萄糖基后对羟基苯甲醛的碎片，m/e121,93,77，65等碎片离子峰均为对羟基苯甲醛的特征峰，而m/e163,145,127,73,60等为葡萄糖部分的碎片离子峰。
4.核磁共振谱分析
核磁共振谱（溶剂：甲醇）数据如表1：
Site 1H 13C DEPT
C-1   128.87 季碳
C-2 7.371 132.54 CH
C-3 7.103 117.43 CH
C-4   164.07 季碳
C-5 7.088 117.43 CH
C-6 7.3 132.54 CH
C-7 9.852 193.15 CH
C-2′ 5.069 104.13 CH
C-3′ 3.713 82.00 CH
C-4′ 3.,494 77.88 CH
C-5′ 3.409 73.53 CH
C-6′ 3.909 75.30 CH
C-7′ 3.722，3.529 64.50 CH2
依照本发明所述制备方法制备的产物经质谱分析表明，样品中的分子量与理论值一致。再经红外吸收光谱、核磁共振谱（氢谱核磁共振谱、碳谱核磁共振谱）综合解析，确证该天麻素衍生物为4-醛基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。分子式为：C13H16O7 ，分子量为284，结构式如式（I）所示：
（I）
       5、经HPLC检测，所述天麻素衍生物出峰保留时间与合成天麻素原料药所含特有未知杂质出峰时间相同，说明本发明所述天麻素衍生物即为天麻素原料及注射液特有杂质。
       实施例6
取实施例2制备的化合物I进行结构确认，确认方法与实施例5相同，确认实施例2制备的化合物分子式为：C13H16O7 ，分子量为284，结构式如式（I）所示：
（I）
经HPLC检测，所述天麻素衍生物出峰保留时间与合成天麻素原料药所含特有未知杂质出峰时间相同，说明本发明所述天麻素衍生物即为天麻素原料及注射液特有杂质。
 
实施例7
取实施例3制备的化合物I进行结构确认，确认方法与实施例5相同，确认实施例3制备的化合物分子式为：C13H16O7 ，分子量为284，结构式如式（I）所示：
（I）
经HPLC检测，所述天麻素衍生物出峰保留时间与合成天麻素原料药所含特有未知杂质出峰时间相同，说明本发明所述天麻素衍生物即为天麻素原料及注射液特有杂质。
实施例8
取实施例4制备的化合物I进行结构确认，确认方法与实施例5相同，确认实施例4制备的化合物分子式为：C13H16O7 ，分子量为284，结构式如式（I）所示：
（I）
经HPLC检测，所述天麻素衍生物出峰保留时间与合成天麻素原料药所含特有未知杂质出峰时间相同，说明本发明所述天麻素衍生物即为天麻素原料及注射液特有杂质。

Claims (10)

1.一种天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于是将原料中间体4-醛基苯基-β-D-全乙酰化吡喃葡萄糖苷悬浮于溶剂中，在酸催化剂下水解反应生成式I的化合物：
（I）。
2.根据权利要求1所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述天麻衍生物是天麻素原料药中特有，含量为0.05~0.5%。
3.根据权利要求1所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的溶剂为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环。
4.根据权利要求1所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的酸为无机酸。
5.根据权利要求4所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、硝酸或磷酸中的一种或几种。
6.根据权利要求4或5所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的无机酸为硫酸或磷酸。
7.根据权利要求1所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的水解反应温度为30~250℃。
8.根据权利要求1所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的水解反应时间为5~20h。
9.根据权利要求1或8所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的水解反应时间为6~10h。
10.根据权利要求1所述的天麻素衍生物的高收率易纯化的制备方法，其特征在于所述的无机酸与溶剂的体积比为0.005:1~0.1:1。
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