CN101407522A - 邪蒿素及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及邪蒿素及其衍生物的合成方法和制备工艺。该方法以取代的间苯二酚为原料，依次经Pechmann反应、乙酰化、Fries重排、环化、还原、脱水等反应得到邪篙素类化合物。各步方法操作简单、条件可控、试剂易得、纯化方便、产物单一、收率高。该合成路线克服了已有方法的收率低、不易除去异构体的缺陷。邪蒿素及其衍生物作为一个重要的生物活性物质和医药中间体，在抗炎、抗真菌、抗肿瘤等方面有较好应用前景，特别是在抗HIV候选药DCK的合成中占据的关键位置，本发明的合成路线和方法具有较高的应用价值和广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及邪蒿素(Seselin)及其衍生物的合成方法和制备工艺。
背景技术
邪蒿素(1)及其衍生物广泛存在于芸香科植物枸橘的根、伞形科植物印度邪蒿的果实及花椒树皮中，仅在白花前胡中就已分离出20多种类似物。天然产物中分离得到的邪蒿素及其类似物表现出多种生物活性，如白花前胡丙素具有降低血压和舒张冠状动脉血管的作用，其作用机理是钙离子拮抗作用。根据已有文献，其生物活性表现在如下方面：抗真菌作用(Bandara B.M.R.，et al.，Phytochem.，1991，29：297；Norma C.C.O.et al.Asian Journal of PlantSciences，2007，6(4)：712)；抗氧化、抗炎、细胞毒作用(TandanS.K.et al.，Fitoterapia，1990，61：360；Yang H.et al.，Planta Med.，2005，71(9)：852；Reutrakul V.，et al.，PlantaMed.，2003，69(11)：1048；Deng Y.，et al.，Planta Med.，2005，71(4)：364；Demetries N.Nicolaides et al.，Eur.J.Med.Chem.，2004，39：323)；其它在杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、镇静剂、催眠剂，甚至在金属防腐方面都有应用，作为光敏剂治疗皮肤病和防晒剂已在临床上得到应用，特别是发现含有邪蒿素结构的化合物具有较强的抗HIV作用，更促使了人们对它进行更深入的研究。
二十世纪90年代初，在对众多植物天然产物进行抗HIV活性筛选中发现了Suksdorfin(2)有明显抗HIV活性，其EC50为1.3μM(Lee，T.T.，et al.，Bioorg.& Med.Chem.，1994，2：1051)。继而通过对Suksdorfin的结构改造，发现了具有二氢邪蒿素骨架结构(3)的手性分子(3’R，4’R)-3’，4’-dicomphanoyl-(+)-cis-khellactone(DCK)和其类似物(4)具有相当强的抗HIV活性(Xie L.，J.Med.Chem.，1999，42：2662)。从植物中发现的具有相同骨架结构的Calanolide A(5)亦具有较强的抗HIV活性(KashmanY.，et al.，J.Med.Chem.，1992，35(15)：2735)并作为候选药物现已进入一期临床。
由于邪蒿素及其类似物具有多方面的生物活性和可作为重要的中间体化合物，多年来，人们对它的合成方法进行过多方面的研究[Raghao S.Mali et al.，Tetrahedeon Lett.，1995，36：7109；Demetrios N.Nicolaides et al.，Eur.J.Med.Chem.，2004，39：323；J.Hlubucke et al.，Aust.J.Chem.，1971，24：2347；Mohammad R.Saidi et al.，J.Chem.Reseach(s)，1998，800-801；Raghao S.Mali et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，2002，371；V.Baidoumi et al.，Tetrahedeon，2006，62：8016；Nicolaou K.C.et al.，J.Am.Chem.Soc，2000，122：9939；Nicolaou K.C.et al.，J.Am.Chem.Soc，2000，122：9954；Nicolaou K.C.et al.，J.Am.Chem.Soc，2000，122：9968；Xie L.et al.，J.Med.Chem.，1999，42：2662]。这些方法虽然采用的原料不同，采用的合成路线也不尽相同，但大多有一个共同的特点就是要经过形成炔丙基醚，在200℃以上高温经Claisen重排形成C环。已报道方法得到的主要产物是角形的邪蒿素(seselin)。本发明人对已报道的多种方法进行了重复试验，发现都不可避免地会产生线型异构体(V.Baidoumi et al.，Tetrahedeon，2006，62：8016)，且两种异构体分离困难。文献报道方法的其它问题是高温环合条件苛刻、操作困难、副产物多、收率低[4-甲基邪蒿素收率30％(Xie L.et al.，J.Med.Chem.，1999，42：2662)]，因此有必要寻找能够高选择性的合成角型邪蒿素、且操作简单、纯化方便、收率高、适合于大量制备、工业化生产的合成方法和制备工艺。
发明内容
本发明提供了适于大量合成具有角型吡喃并香豆素三环骨架结构的邪蒿素和其衍生物的新合成路线和方法及制备工艺，所述方法和工艺可应用于邪蒿素类似物的大量制备及工业化生产。
根据本发明的一个实施方式，本发明涉及合成下式邪蒿素及其衍生物的方法：
其中，
R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，OH，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(C1-C4)-X，CN，NH2；
X为F，Cl，Br，CN，NO2，NH2或OH，
所述方法的合成路线示意如下：
以取代的间苯二酚(A)为起始原料，与取代的乙酰乙酸乙酯在浓硫酸中进行Pechmann反应形成7-羟基香豆素骨架结构(B)；7-羟基被乙酰化(C)后与三氯化铝(AlCl3)混合经Fries重排得到8-乙酰基-7-羟基香豆素类化合物(D)；继而在吡咯烷存在下，与丙酮进行缩合反应得到角状三环香豆素骨架结构分子(E)；其4’位羰基经NaBH4还原(F)；随即在对甲苯磺酸的催化下脱水即得到邪篙素类化合物(G)。上述6步反应合成路线的总收率大于54％。
具体来说，本发明方法包括以下步骤：
(1)以取代的间苯二酚(A)为起始原料，与取代的乙酰乙酸乙酯在浓硫酸中进行Pechmann反应形成7-羟基香豆素(B)；
(2)将步骤(1)中得到的7-羟基香豆素(B)与乙酸酐加热反应得到7-羟基被乙酰化的化合物(C)；
(3)步骤(2)得到的化合物(C)与三氯化铝混合共热，经Fries重排得到8-乙酰基-7-羟基香豆素类化合物(D)；
(4)以苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮等作溶剂，在吡咯烷存在下，步骤(3)得到的8-乙酰基-7-羟基香豆素类化合物(D)与丙酮进行缩合反应得到角状三环香豆素骨架结构分子(E)；
(5)以甲醇、乙醇、乙腈等为溶剂，步骤(4)得到的化合物(E)经NaBH4还原得到4’-羟基邪蒿素类化合物；
(6)在硫酸、对甲苯磺酸、lewis酸等的催化下，以苯、甲苯等为溶剂加热，脱水即得到邪篙素类化合物。
在本发明所述的Pechmann反应中，投料比为A∶取代乙酰乙酸乙酯＝1∶1.1～1∶3(摩尔比)；A∶浓硫酸＝1∶100～1∶300(摩尔/毫升)；反应温度：-2℃～25℃；反应时间：1-5小时。
在本发明所述的乙酰化反应中，投料比为B∶乙酸酐＝1∶300～1∶600(摩尔/毫升)；反应温度：100℃～150℃；反应时间：0.5-3小时。
在本发明所述的Fries重排反应中，投料比为C∶三氯化铝＝1∶1.1～1∶6(摩尔比)；反应温度：150℃～200℃；反应时间：1.5-6小时。
在本发明所述的环化反应中，投料比为D∶吡咯烷∶丙酮＝1∶0.1∶1.2～1∶0.6∶4(摩尔比)；反应溶剂可使用苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮等；反应温度：10℃～60℃；反应时间：10-96小时。
在本发明所述的还原反应中，投料比为E∶硼氢化钠＝1∶1.2～1∶3(摩尔比)；反应溶剂可使用甲醇、乙醇、乙腈等；反应温度：0℃～50℃；反应时间：2-24小时。
在本发明所述的脱水反应中，投料比为F∶酸＝1∶0.02～1∶0.1(摩尔比)；所述酸可使用硫酸、对甲苯磺酸、lewis酸等；反应溶剂可使用苯、甲苯等；反应温度：60℃～100℃；反应时间：10-100分钟。
本发明中所涉及的邪蒿素及其衍生物的后5步合成路线(B→G)未见文献报道。
本发明合成方法的优势在于：
(1)各步反应收率均在80％以上，后五步总收率为≥60％，明显高于已有文献和专利报道的两步制备方法(38％)；
(2)该合成路线中新中间体D的制备过程中产生的少量6-乙酰重排异构体，可用结晶方法除去，从而避免了后续反应中出现异构体；
(3)避免了使用价格高、气味难闻的试剂和高沸点溶剂；
(4)各步反应条件较温和；
(5)各步中间体可用重结晶的方法纯化，避免了耗时的柱层析，简化了纯化方法，适于工业化生产。
与已报道的合成路线及方法相比，本发明的合成路线虽然步骤较长，但每步工艺操作简单、条件可控、反应时间短、成本低、产物单一，总收率高。其中步骤1、3、4产物不需分离纯化，可直接进行下一步反应。步骤2或步骤3经重结晶均可除去线型异构体，以确保后续反应得到所需单一产物。该合成路线和方法优于文献已报道的多种方法，适合于大量制备和工业化生产，具有实用价值和广泛的应用前景。
具体实施方式：
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明仅限于此。
实施例1.3，4-二甲基-7-乙酰氧基香豆素的制备(C1)
9.5g(50mmol)3，4-二甲基-7-羟基香豆素(B1)，20mL乙酸酐，加热回流90分钟，冷到约50℃，在剧烈搅拌下倒入150g冰水中，继续强烈搅拌，析出浅黄色固体，抽滤，水洗至中性。得到的固体用约500mL乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶11.1g，产率95.7％。mp 164-165℃；1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.21(3H，s，3-CH3)，2.34(3H，s，4-CH3)，2.39(3H，s，7-CH3COO)，7.05(1H，dd，J＝2.4 & 8.4Hz，6-H)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz，8-H)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)。
实施例2.4-甲基-7-乙酰氧基香豆素的制备(C2)
8.8g(50mmol)4-甲基-7-羟基香豆素(B2)，20mL乙酸酐，加热回流90分钟，冷到约50℃，在剧烈搅拌下倒入150g冰水中，继续强烈搅拌，析出浅黄色固体，抽滤，水洗至中性。得到的固体用约500mL乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶10.5g，产率96.3％。mp150-151℃(文献：150-151℃)；1H NMR(CDCl3，δppm)：2.35(3H，s，4-CH3)，2.44(3H，s，7-CH3COO)，6.28(1H，s，3-H)，7.09(1H，dd，J＝2.0 & 8.4Hz，6-H)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz，8-H)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)。
实施例3.3，4-二甲基-7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备(D1).
11.02g(47.5mmol)3，4-二甲基-7-乙酰氧基香豆素(C1)和25g无水三氯化铝放在研钵中，充分研磨、混匀，将混合物装入250mL的圆底烧瓶中。油浴预热至130℃，放入烧瓶。在两小时内慢慢将油浴温度升到170-180℃，在此温度加热2小时。冷到室温，加入60g碎冰，在强烈搅拌下慢慢加入150mL 5％盐酸，缓慢加热至110℃，得悬浮液，保温1小时，使分解完全。冷至室温，抽滤，水洗至中性。得到的固体用300mL乙醇重结晶，得黄色针状结晶9.1g，产率82.6％。mp 175-176℃；1H NMR(CDCl3)δppm 2.21(3H，s，3-CH3)，2.39(3H，s，4-CH3)，2.97(3H，s，8-CH3CO)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)，13.46(1H，s，7-OH)。
重结晶母液蒸干，用快速中压柱分离(梯度洗脱：0-40％乙酸乙酯/石油醚)，得到异构体3，4-二甲基-7-羟基-6-乙酰基香豆素(结构如下图所示)：
mp 213-214℃；1H NMR(CDCl3δppm)：2.21(3H，s，3-CH3)，2.42(3H，s，4-CH3)，2.72(3H，s，6-CH3CO)，6.85(1H，s，8-H)，7.97(1H，s，5-H)，12.56(1H，s，7-OH)。用HPLC对这两个异构体进行了检测，经乙醇重结晶得到的3，4-二甲基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(D1)结晶体中几乎不含有3，4-二甲基-7-羟基-6-乙酰基香豆素。
实施例4.4-甲基-7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备(D2)
10.02g(46mmol)4-甲基-7-乙酰氧基香豆素(C2)和25g无水三氯化铝放在研钵中，充分研磨、混匀，将混合物装入250mL的圆底烧瓶中。油浴预热至130℃，放入烧瓶。在两小时内慢慢将油浴温度升到170-180℃，在此温度加热2小时。冷到室温，加入60g碎冰，在强烈搅拌下慢慢加入150mL 5％盐酸，缓慢加热至110℃，得悬浮液，保温1小时，使分解完全。冷至室温，抽滤，水洗至中性。得到的固体用300mL乙醇重结晶，得黄色针状结晶8.3g，产率82.8％。mp 167-168℃(文献：162-163℃)；1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.43(3H，s，4-CH3)，2.99(3H，s，8-CH3CO)，6.18(1H，s，3-H)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)，13.62(1H，s，7-OH)。
重结晶母液蒸干，用闪柱分离(梯度洗脱：0-40％乙酸乙酯/石油醚)，得到异构体4-甲基-7-羟基-6-乙酰基香豆素：
mp 215-216℃；1H NMR(DMSO，δppm)：2.45(3H，s，4-CH3)，2.71(3H，s，6-CH3CO)，6.28(1H，s，3-H)，6.89(1H，s，8-H)，8.16(1H，s，5-H)。用HPLC对这两个异构体进行了检测，经乙醇重结晶得到的4-甲基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(D2)结晶体中几乎不含有4-甲基-7-羟基-6-乙酰基香豆素。
实施例5.3，4，8，8-四甲基-9，9-二氢-吡喃[2，3-f]色烯-2，10-二酮的制备(E1)
9.28g(40mmol)3，4-二甲基-7-羟基-8-乙酰基香豆素溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下加入10mL丙酮和1mL吡咯烷得棕色溶液。室温搅拌96小时。加入30mL水，用5％盐酸调节反应液的pH值为5-6，静止分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，除去干燥剂，有机相蒸干，得棕黄色固体。得到的固体用250mL乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶8.8g，产率80.9％。mp 213-214℃；1H NMR(DMSO，400MHz，δppm)：1.43(6H，s，8-CH3×2)，2.07(3H，s，3-CH3)，2.36(3H，s，4-CH3)，2.83(2H，s，9-CH2)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)。
实施例6.4，8，8-三甲基-9，9-二氢-吡喃[2，3-f]色烯-2，10-二酮的制备(E2)
8.72g(40mmol)4-甲基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(D2)溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下加入10mL丙酮和1mL吡咯烷得棕色溶液。室温搅拌96小时。加入30mL水，用5％盐酸调节反应液的pH值为5-6，静止分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，有机相蒸干得棕黄色固体。粗产物用250mL乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶8.6g，产率83.3％。mp210-211℃；1H NMR(CDCl3，δppm)：1.50(6H，s，8-CH3×2)，2.40(3H，s，4-CH3)，2.79(2H，s，9-CH2)，6.20(1H，s，3-H)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)。
实施例7.3，4-二甲基-3’，3’，4’-二氢-4’-羟基邪蒿素的制备(F1)
2.72g(10mmol)3，4，8，8-四甲基-9，9-二氢-吡喃[2，3-f]色烯-2，10-二酮(E1)溶于50mL甲醇中，在冰水浴和氮气保护下滴加溶有1.14g(30mmol)NaBH4的10mL水溶液，再滴加两滴NaOH(1M)水溶液。室温搅拌12小时。用5％盐酸调节反应液的pH值5-6，乙酸乙酯萃取三遍，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水、水洗涤。用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机相蒸干得土黄色固体。得到的固体用快速中压柱分离(硅胶；梯度洗脱：0-30％乙酸乙酯/石油醚)得淡黄色固体F1：2.55g，产率93.1％。mp 166-167℃；1H NMR(CDCl3，δppm)：1.41 and 1.47(each 3H，s，2′-CH3)，2.13(2H，d，J＝5.2Hz，3′-CH2)，2.19(3H，s，3-CH3)，2.38(3H，s，4-CH3)，3.23(1H，s，4′-OH)，5.26(1H，m，4′-H)，6.78(1H，d，J＝9.2Hz，6-H)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz，5-H)。
实施例8.4-甲基-3’，3’，4’-二氢-4’-羟基邪蒿素的制备(F2)
2.58g(10mmol)4，8，8-三甲基-9，9-二氢-吡喃[2，3-f]色烯-2，10-二酮(E2)溶于50mL甲醇中，在冰水浴下滴加入溶有1.14g(30mmol)NaBH4的10mL水溶液，再滴加两滴NaOH水溶液(1M)。室温搅拌12小时。TLC检测反应物消失(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。用5％盐酸调节反应液的pH值为5-6，用乙酸乙酯萃取三遍，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后除去溶剂得土黄色固体。得到的固体用快速中压柱分离(正相硅胶；梯度洗脱：0-30％乙酸乙酯/石油醚)得淡黄色固体2.43g，产率93.5％。mp 146-147℃；1H NMR(CDCl3，δppm)：1.42and 1.48(each 3H，s，2′-CH3)，2.14(2H，d，J＝5.2Hz，3′-CH2)，2.40(3H，s，4-CH3)，3.37(1H，s，4′-OH)，5.25(1H，dd，J＝5.2 & 10.8Hz，4′-H)，6.13(1H，s，3-H)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)。
实施例9.3，4-二甲基邪蒿素的制备(G1)
2.74g(10mmol)3，4-二甲基-3’，4’-二氢-4-羟基邪蒿素溶于50mL无水苯中，加入催化量TsOH，加热回流15分钟。冷却到室温，用10％NaOH水溶液调节反应液的pH值为7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得浅黄色固体。得到的固体用快速中压柱分离(正相硅胶；梯度洗脱：0-10％乙酸乙酯/石油醚)得无色针状结晶2.5g，产率97.7％。mp 135-136℃(文献：121-122℃)；1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.47(6H，s，2′-CH3×2)，2.18(3H，s，3-CH3)，2.35(3H，s，4-CH3)，5.71(1H，d，J＝9.6Hz，3′-H)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz，6-H)，6.91(1H，d，J＝9.6Hz，4′-H)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz，5-H)。
实施例10.4-甲基邪蒿素的制备(G2)
2.60g(10mmol)4-甲基-3’，4’-二氢-4-羟基邪蒿素(F2)溶于50mL无水苯中，加入少量的TsOH，加热回流15分钟。冷却到室温，用10％NaOH水溶液调节反应液的pH值为7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得浅黄色固体。粗产物用快速中压闪柱分离(硅胶；梯度洗脱：0-10％乙酸乙酯/石油醚)得无色针状结晶2.35g，产率97.1％。mp 140-142℃(文献：141-143℃)；1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：1.47(6H，s，2′-CH3×2)，2.38(3H，s，4-CH3)，5.73(1H，d，J＝10Hz，3′-H)，6.12(1H，s，3-H)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz，6-H)，6.91(1H，d，J＝10Hz，4′-H)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz，5-H)。
Claims (7)
1.合成下式邪蒿素及其衍生物的方法：
其中，
R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，OH，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，(C1-C4)-X，CN，NH2；
X为F，Cl，Br，CN，NO2，NH2或OH；
所述方法包括如下步骤：
(1)以取代的间苯二酚(A)为起始原料，与取代的乙酰乙酸乙酯在浓硫酸中进行Pechmann反应形成7-羟基香豆素(B)；
(2)将步骤(1)中得到的7-羟基香豆素(B)与乙酸酐加热反应得到7-羟基被乙酰化的化合物(C)；
(3)步骤(2)得到的化合物(C)与三氯化铝混合共热，经Fries重排得到8-乙酰基-7-羟基香豆素类化合物(D)；
(4)以苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮等作溶剂，在吡咯烷存在下，步骤(3)得到的8-乙酰基-7-羟基香豆素类化合物(D)与丙酮进行缩合反应得到角状三环香豆素骨架结构分子(E)；
(5)以甲醇、乙醇、乙腈等为溶剂，步骤(4)得到的化合物(E)经NaBH4还原得到4’-羟基邪蒿素类化合物；
(6)在硫酸、对甲苯磺酸、lewis酸等的催化下，以苯、甲苯等为溶剂加热，脱水即得到邪篙素类化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于Pechmann反应中温度控制在-2～25℃，取代的间苯二酚(A)与取代乙酰乙酸乙酯的摩尔比1∶1.1～1∶3，反应时间为1-5小时。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于乙酰化反应中温度控制在100～150℃，由步骤1得到的7-羟基香豆素(B)的摩尔数与乙酸酐的毫升比为1∶300～1∶600，反应时间为0.5-3小时。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于Fries重排反应中温度控制在150～200℃，由步骤得2的化合物(C)与三氯化铝摩尔比为1∶1.1～1∶6，反应时间为1.5-6小时。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于环化反应中温度控制在10～60℃，由步骤3得到的化合物(D)与吡咯烷、丙酮的摩尔比为1∶0.1∶1.2～1∶0.6∶4，反应时间为10-96小时，溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷和丙酮等。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于还原反应中温度控制在0～50℃，反应时间为2-24小时，由步骤4得到的化合物(E)与硼氢化钠的摩尔比为1∶1.2～1∶3，溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈等。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于脱水反应中温度控制在60℃～100℃，反应时间为10-100分钟，由步骤5得到的化合物(F)与酸的摩尔比为1∶0.02～1∶0.1，溶剂选自苯和甲苯等，催化剂酸为硫酸、对甲苯磺酸、lewis酸等。
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