CN101792451A - 4″,5″-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法 - Google Patents
4″,5″-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。通过采用间苯三酚苯乙酮为原料，以区域选择性的Claisen重排环合反应，一锅硼酯化及Suzuki偶联，酸诱导的系列环合异构化反应等八个步骤，高产率地合成了HirtellanineA。本发明具有原料易得，操作简单，产率高的特点，为大量合成Hirtellanine A提供了一条有效途径，适宜规模型的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种天然产物的化学合成方法，具体涉及4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮(Hirtellanine A)的全合成方法。
背景技术
Hirtellanine A，化学名：4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮，化学结构式如下：
2009年由寿清耀等人(Shou，Q.Y.；et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，13，3389)首次从豆科植物大红袍(Campylotropis hirtella)的茎中提取分离得到。药理实验表明，它对B淋巴细胞与T淋巴细胞的增殖具有显著的抑制作用，可用于制备免疫抑制剂或治疗各种免疫性疾病如类风湿关节炎，红斑狼疮等的药物，以及治疗B细胞型慢性淋巴细胞白血病药物(专利申请号：200810041754.6)。
Hirtellanine A是一种异黄酮类衍生物-香豆酮并色酮类化合物，在大红袍植物中含量很低，所以提取纯化非常困难。因而，期望通过合成方法得到。但是，Hirtellanine A的化学结构有一个4′，5′-二羟基-5-甲氧基并五环化合物，易发生氧化反应成醌，化学合成比较困难。据文献报道(Meller，C.P.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2399～2403；Tsukayama，M.，et，al.，Tetrahedron Lett.2001，42，6163-6166)，不含5′-酚羟基的类似物合成较为容易，而该方法需保护5′-酚羟基，增加了合成步骤。上述的合成相对产率都比较低。另有文献报道(Jain，A.C.，et al.，Ind.J.Chem.1985，24B，250～253；Sittisombut，C.，et al.，Chem.Pharm.Bull.2006，54(8)，1113～1118)对其A环(2，2-二甲基-2H-吡喃环)通过Claisen热重排的合成，由于产物为一对异构体，分离较为困难，需要的异构体产率又较低。因此，寻找有效的Hirtellanine A的化学全合成方法是研究的目标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计原料易得，分离简单，产率高的4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。
本发明提供了4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。如下列反应式所示：
其中，PMB为对甲基苄基，MeO为甲氧基，DMF为N，N`-二甲基甲酰胺，DCM为二氯甲烷，DDQ为2，3-二氯-4，5-二腈基对苯醌，NBS为N-溴代丁二酰亚胺。
本发明方法包括以下步骤：
(1)2，4，6-三羟基苯乙酮进行Vilsmeyer-Hack(维尔斯迈尔-哈克)甲酰化及环合反应得到化合物2(5，7-二羟基色酮)；
具体为2，4，6-三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N，N`-二甲基甲酰胺(DMF)发生甲酰化反应。2，4，6-三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为1.0∶2.0～5.0∶1.5～4.5，反应溶剂为DMF，温度为0～50℃，时间为0.5～2.0小时。随后反应物发生关环反应，溶剂为DMF，反应时间为1～6小时，反应温度为0～100℃；
(2)化合物2与3-氯-3-甲基-1-丁炔进行选择性单醚化得到化合物3(7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羟基色酮)；
具体为：化合物2溶解于丙酮中，在碳酸钾和碘化钾存在下，经碘化亚铜催化与3-氯-3-甲基-1-丁炔发生酚醚化反应。相对于化合物2，碳酸钾用量为2.0～5.0，碘化钾用量为2.0-4.5，催化剂用量为0.02～0.1当量，优选为0.05当量，3-氯-3-甲基-1-丁炔用量为1.0～1.5当量(优选1.05当量)。温度为40～70℃，反应时间为1.0～5.0小时；
(3)化合物3在强碱条件下发生区域选择性的Claisen(克莱森)热重排和环合反应给出化合物4(5-羟基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；
具体为化合物3在强碱条件和高沸点溶剂中发生区域选择性的热环合反应，强碱为NaH、Na、NaOH或KOH等碱，溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N`-二甲基甲酰胺等，温度为100～160℃，强碱用量为1.0～10.0当量，优选为4.0～6.0当量，反应时间为8.0～24.0小时。
(4)化合物4在甲基化试剂条件下进行甲基化给出化合物5(5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；
具体为化合物4在碳酸钾存在下与甲基化试剂发生酚甲基化反应。甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。化合物4与甲基化试剂摩尔比为1∶1.0～3.0，反应时间为2.0～8.0小时，反应溶剂为丙酮，反应在回流下进行。
(5)化合物5先用哌啶开环，然后进行碘化得到化合物6(3-碘-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；
具体为化合物5首先在醇溶剂中用哌啶开环，然后在吡啶存在下与碘发生碘化反应。相对化合物5，哌啶加入量为5.0～20.0当量，吡啶加入量为1.0～5.0当量(优选为2.0当量)，碘为1.0～10.0当量；开环反应所用溶剂为甲醇或乙醇，在回流条件下进行，反应时间为1.0～3.0小时；碘化关环所用溶剂为二氯甲烷，在室温(20℃)下进行，反应时间为10.0～20.0小时。
(6)1，2，4-苯三酚(化合物7，市购原料)进行保护基保护得到化合物8[1，2，4-三(4-甲基-苄氧基)-苯]；
具体为：1，2，4-苯三酚在强碱氢化钠下与4-甲基苄溴反应。1，2，4-苯三酚、强碱氢化钠与4-甲基苄溴三者摩尔比例为1.0∶4.0～6.0∶3.0～4.0，溶剂为DMF，温度为0～20℃，反应时间为5.0～20.0小时。
(7)化合物8发生溴化反应得到化合物9(1-溴-2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯)；
具体为：化合物8在DMF溶剂中用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化。化合物8与NBS的摩尔比例为1∶1.0～1.2。反应温度为0～20℃，反应时间为1.0～3.0小时。
(8)化合物6与硼酸酯化合物10发生Suzuki(铃木)偶联反应得到化合物11(3-[2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯基]-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；
具体为化合物9(1-溴-2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯)在钯试剂催化下与频那醇硼烷反应生成硼酸酯化合物10(4，4，5，5-四甲基-2-[2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯基]-(1，3，2)-二氧硼烷)，然后化合物10与化合物6在钯试剂催化下发生“一锅煮”反应得到化合物11。所用溶剂为四氢呋喃，碱为三乙胺或二甲基乙基胺和碳酸钠，催化剂为二价钯试剂，如双三苯基磷二氯化钯或[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。相对于化合物9，钯试剂用量为0.05～0.30当量，频那醇硼烷用量为1.0～5.0当量，碱用量为2.0～8.0当量，反应时间为5.0～20.0小时，反应温度为0～85℃。
(9)化合物11通过选择性氧化去保护得到对醌化合物12(2-[5-甲氧基-8，8-二甲基-4-氧-4H，8H-吡喃(3，2-g)苯并吡喃-3-基]-5-(4-甲基-苄氧基)-(1，4)苯醌)；
具体为化合物11经氧化剂氧化脱保护得到化合物12，氧化剂为2，3-二氯-4，5-二腈基对苯醌，铁氰化钾或硝酸士铈铵等。相对于化合物11，氧化剂用量为1.0～5.0当量，反应溶剂为含有1％水的二氯甲烷，相对每100毫克化合物11，溶剂的用量为5～8毫升，反应时间为2.0～6.0小时，温度为0～50℃。
(10)化合物12先用酸去保护，然后发生酸诱导的环合异构化得到目标化合物4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A。
具体为化合物12在加热条件下经酸脱除保护基，然后发生环化异构化反应。所用酸为冰醋酸，甲磺酸或二者混合酸，混合一起用时冰醋酸与甲磺酸体积比例为10∶1.0～5.0，每100毫克化合物12，酸的用量为3～6毫升，温度为70～110℃。
本发明方法具有以下优点：a).采用强碱条件下进行热重排，有效地克服了以往Claisen区域选择性不强的特点，避免了异构体分离难的问题，大幅度地提高了合成产率，达到90％以上，而现有技术仅30～50％；b).在硼酯化及随后的偶联“一锅煮”反应中，采用四氢呋喃作溶剂，有效地降低了微量水分引起的大量的硼化试剂的消耗。一锅煮反应降低了成本，简化了操作过程；c).在酸脱除保护基后及随后诱导的一系列环合异构化反应中，实现了一种新颖的分子内电子转移异构化合成方法，即在加热酸化条件下实现分子内醌式还原同时碳碳双键氧化生成，这在文献中未见报道；为大量制备Hirtellanine A提供了一种切实可行的途径，适宜规模型工业化生产。
具体实施方式
本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
说明：以下实施例中：所述室温为20℃，浓缩是在32℃减压条件下进行的，干燥是用无水硫酸钠室温进行的，柱层析使用的硅胶为200-300目，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合液，二者体积比例为1.0～3.0∶1.0～10.0。
实施例1化合物2的制备
5.58克2，4，6-三羟基苯乙酮溶于50毫升DMF中，然后在室温，搅拌下50分钟内慢慢加入15.2毫升三氟化硼乙醚复合物(从国药集团购买，使用前重蒸过)，随后加入含有6.95毫升的甲磺酰氯的15毫升DMF溶液。反应混合物在90℃搅拌3小时，然后冷却至室温，在强烈搅拌下慢慢倒入120毫升冰水中，过滤，水洗得到6.8克深黄色固体粗产物。滤液通过乙酸乙酯萃取三次，每次100毫升，合并萃取物经柱层析纯化得到4.82克(90.3％)黄色固体化合物2。熔点：255℃(降解)；1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δppm：12.76(s，1H)，8.07(d，J＝6.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.26(s，1H)，6.23(d，J＝6.0Hz，1H)；IR(film)vmax：3084，3005，2930，2878，2741，2629，1647，1616，1612，1553，1499，1466，1425，1369，1313，1234，1188，1167，1117，1032，978；ESI-MS m/z 179.1([M+1]+，100％).
实施例2 化合物3的制备
1.08克中间体2溶于50毫升丙酮中，然后加入2.51克碳酸钾，2.52克碘化钾，12毫克催化剂碘化亚铜，通入氩气后，加入0.71毫升3-氯-3-甲基-1-丁炔。随后反应混合物回流3小时，冷却后减压消除丙酮溶剂，加40毫升水溶解固体，乙酸乙酯萃取三次，每次50毫升，合并萃取物经柱层析得到1.41克(95.2％)黄色固体产物化合物3。熔点：112～113℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：12.47(s，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(d，J＝5.6Hz，1H)，2.68(s，1H)，1.72(s，6H)；ESI-MS m/z245.2([M+1]+，100％).
实施例3 化合物4的制备
508毫克中间体3溶于40毫升邻二甲苯后加入480毫克氢化钠(60％分散于固体油中)，然后此悬浊液于130℃反应20小时，冷却至室温，加入30毫升冰水溶解，分离有机层，水层用1N稀盐酸中和至pH＝5，随后乙酸乙酯萃取三次，每次30毫升，合并萃取物，食盐水洗涤。在干燥浓缩后，粗产物经柱层析纯化得到498毫克(98.0％)黄色固体产物4。熔点：139～141℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：12.86(s，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，6.71(d，J＝10.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.19(d，J＝5.6Hz，1H)，5.62(d，J＝10.0Hz，1H)，1.46(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)ppm：155.62，128.49，115.58，111.45，59.33，28.55；IR(film)vmax：3441，3070，2976，2926，1655，1628，1574，1481，1423，1396，1313，1290，1254，1165，1115，1074，839，833，777，702，633，530，505；ESI-MS m/z245.2([M+1]+，100％).
实施例4 化合物5的制备
488毫克化合物4溶于50毫升丙酮中，加入3.79克碳酸钾。在冰水浴中搅拌10分钟后，在5分钟内滴加1.33毫升硫酸二甲酯。随后通入氩气，加热回流3小时，冷却至室温，加入30毫升水后，继续搅拌20分钟，减压消除丙酮溶剂，乙酸乙酯萃取三次，每次30毫升，合并萃取物经柱层析纯化得到492毫克(95.2％)淡黄色固体产物化合物5。熔点：96～98℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，6.62(d，J＝10.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.63(d，J＝10.0Hz，1H)，3.78(s，3H)；1.35(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)
ppm：176.33，158.97，158.26，155.37，153.27，153.08，131.02，116.06，113.98，113.62，113.34，100.98，95.70，62.89，28.46；IR(film)vmax：3447，3074，2978，2941，2845，1661，1639，1603，1558，1466，1433，1400，1354，1283，1252，1157，1119，1097，1067，1024，947，897，845，831，798，714，526，484；HRMS(ESI+)：Calcd.ForC15H15O4([M+1]+)，259.0965，Found：259.0970.
实施例5 化合物6的制备
320毫克化合物5溶于30毫升甲醇中，然后加入2毫升哌啶，随后反应液回流2小时。冷却后减压蒸馏除去甲醇溶剂及多余的哌啶给出黄色油状物。加入40毫升二氯甲烷溶解，然后分别加入196毫克吡啶和含788毫克碘的二氯甲烷(10毫升)溶液。室温搅拌过夜后加入30毫升饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10分钟，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次30毫升，合并萃取物，水洗，干燥，浓缩。粗产物经柱层析纯化得到无色油状物产品，随后经放置过夜固化为白色固体产物化合物6424毫克(89.1％)。熔点：121～123℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：8.03(s，1H)，6.65(d，J＝10.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.68(d，J＝6.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.40(s，6H)；1C NMR(100MHz，CDCl3).ppm：171.15，158.61，156.08，155.35，131.70，115.93，113.93，111.02，100.73，89.04，78.21，63.13，28.68；IR(film)vmax：3421，2943，2849，1643，1603，1466，1427，1350，1275，1217，1123，1051，947，879，839，769，681，552；HRMS(ESI+)：Calcd.For C15H14IO4([M+1]+)，384.9931，Found：384.9938.
实施例6 化合物8的制备
504毫克1，2，4-苯三酚溶于40毫升DMF中，在冰水浴下加入1.05克氢化钠(60％分散于固体油中)。随后在搅拌下于20分钟内滴加3.21克对甲基苄溴。反应液在0℃反应2小时然后升至室温反应16小时后，慢慢加入60毫升冷水，大量的白色固体被形成。在过滤水洗后，得到固体粗产物化合物8。然后滤液用乙酸乙酯萃取三次，每次40毫升，合并萃取物与过滤所得粗产物化合物8，经柱层析纯化得到1.88克(97.1％)白色固体产物化合物8。熔点：99～101℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：7.35-7.31(m，6H)，6.91-6.82(m，7H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.98(s，2H)，4.88(s，2H)，3.81(s，9H)；IR(film)vmax：3447，3009，2934，2835，1612，1587，1514，1460，1379，1302，1250，1213，1173，1111，1034，1003，862，820，558，519.
实施例7 化合物9的制备
680毫克化合物8溶于15毫升DMF中，在0℃下于5分钟内滴加含263毫克N-溴代丁二酰亚胺的DMF3毫升。反应液在0℃反应1.5小时后，慢慢加入40毫升冷水，大量的白色固体产物被形成。过滤，水洗，得到灰色固体粗产物化合物9。滤液用乙酸乙酯萃取三次，每次30毫升，合并萃取物与过滤所得粗产物化合物9，经柱层析纯化得到760毫克(95.8％)白色固体产物化合物9。熔点：82～84℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：7.34-7.26(m，6H)，7.13(s，1H)，6.91-6.86(m，6H)，6.60(s，1H)，4.99(s，2H)，4.97(s，2H)，4.94(s，2H)，3.81(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)
ppm：155.73，146.22，145.33，140.46，125.64，125.44，125.29，125.13，124.99，117.07，110.22，110.18，101.20，99.67；IR(film)vmax：3447，3011，2949，2908，2860，1614，1516，1460，1379，1304，1250，1194，1173，1034，862，820，752，559，519；HRMS(ESI+)：Calcd.ForC30H29BrNaO6([M+Na]+)，587.1040，Found：587.1038.
实施例8 化合物11的合成
反应前，烧瓶、冷凝管和三通管经加热干燥处理并与氩气氛围下冷却。881毫克化合物9和110毫克Pd(PPh3)2Cl2溶于30毫升新蒸的四氢呋喃中，通入氩气，分别加入1.31毫升三乙胺和1.17毫升频那醇硼烷。反应混合物在80℃下进行20小时，TLC监控反应原料完全转化为中间体10。冷却后，分别加入300毫克中间体6和99毫克催化剂Pd(dppf)Cl2以及含有1.18克碳酸钠的水溶液4毫升。反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC监控反应完全。过滤，四氢呋喃洗涤，滤液浓缩后，加入80毫升乙酸乙酯。然后经饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤。干燥浓缩后，粗产物化合物11经柱层析纯化得到519毫克(89.5％)灰白色固体产物化合物11。化合物10：1H NMR(400MHz，Acetone-d6)
ppm：7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.30(m，5H)，6.87-6.85(m，6H)，6.56(s，1H)，5.05(s，2H)，4.99(s，2H)，4.93(s，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，6H)，1.34(s，12H)；13C NMR(100MHz，Acetone-d6).
ppm：160.21，159.84，159.76，159.69，159.39，133.52，143.06，130.36，130.28，129.87，129.71，129.61，129.51，129.44，128.68，124.55，117.37，113.99，113.94，113.77，113.61，105.89，103.79，102.20，83.12，72.31，72.02，70.98，70.60，70.47，69.99，54.88，54.84，24.62；HRMS(ESI+)：Calcd.For C36H41B1Na1O8([M+Na]+)，635.2787，Found：635.6789.
化合物11：熔点：152～154℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：7.67(s，1H)，7.34-7.31(m，4H)，7.21(d，J＝7.2Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.88(b r，4H)，6.81(d，J＝7.2Hz，2H)，6.76(d，J＝10.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.58(s，1H)，5.72(d，J＝10.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，5.01(s，2H)，4.87(s，2H)，3.86-3.77(m，12H)，1.47(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)
ppm：174.94，159.58，158.87，158.03，155.91，152.55，151.78，150.13，143.63，130.80，129.96，129.63，129.29，122.70，120.06，116.45，114.73，114.14，114.01，113.49，113.34，104.16，100.85，77.85，72.56，71.93，71.78，63.00，55.50，28.54；IR(film)vmax：3447，2966，2930，2835，1649，1605，1516，1458，1385，1248，1173，1148，1063，1032，822，779，567，513；HRMS(ESI+)：Calcd.For C45H43O10([M+1]+)，743.2851，Found：743.2831.
实施例9 化合物12的合成
250毫克化合物11溶于15毫升二氯甲烷和0.15毫升水组成的混合溶剂中，在冰水浴下，3分钟内滴加2，3-二氯-4，5-二腈基对苯醌的二氯甲烷溶液(由212毫克2，3-二氯-4，5-二腈基对苯醌溶于2毫升二氯甲烷配制)。反应混合物在0℃进行30分钟，然后升至室温搅拌2小时。TLC监控反应完毕后，加入15毫升饱和的碳酸氢钠水溶液。搅拌10分钟后，再加入60毫升二氯甲烷。有机层经水和饱和食盐水洗涤，然后干燥浓缩得粗产物化合物12，经柱层析纯化得到155毫克(91.8％)黄色固体产物化合物12。熔点：128～130℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：7.94(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝10.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.06(s，1H)，5.74(d，J＝10.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，1.46(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3).
ppm：186.31，182.08，173.64，160.27，158.81，158.18，157.70，155.91，155.23，137.85，134.07，131.27，129.75，126.26，117.17，116.12，114.51，114.16，114.01，112.93，109.34，101.01，78.20，71.19，63.02，55.56，28.56；IR(film)vmax：3441，3072，2972，2932，2837，1639，1605，1516，1466，1362，1292，1234，1173，1126，1063，960，827，781，520；HRMS(ESI+)：Calcd.For C29H15O8([M+1]+)，501.1544，Found：501.1551.
实施例10 4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A的制备：85毫克化合物12溶于4毫升冰醋酸和0.4毫升甲磺酸组成的混合溶液中，然后反应液加热至90℃搅拌3.5小时，HPLC监控反应完毕。冷却后，反应液滴加到20毫升冷水中，大量的灰白色固体被形成。过滤后，固体粗产品经6毫升二氯甲烷洗涤得到20毫克白色纯品产物。滤液浓缩后经柱层析纯化又得到15毫克纯品。产品总收率为54.2％。熔点：280～282℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)
ppm：9.30(s，1H)，9.29(s，1H)，7.34(s，1H)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，6.67(d，J＝10.4Hz，1H)，5.93(d，J＝10.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.43(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3).
ppm：172.50，163.18，157.45，156.10，155.71，145.03，144.66，143.04，132.34，115.81，114.34，113.91，112.48，106.70，101.81，99.69，78.64，28.56；IR(film)vmax：3522，3402，3310，3215，2970，1633，1597，1518，1456，1443，1333，1180，1119，1070，874，775，685，472；HRMS(ESI+)：Calcd.For C21H17O7([M+1]+)，381.0969，Found：381.0976.
Claims (10)
1.4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮的全合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
反应式：
(1)2，4，6-三羟基苯乙酮进行Vilsmeyer-Hack甲酰化及环合反应得到化合物2 5，7-二羟基色酮；
(2)化合物2与3-氯-3-甲基-1-丁炔进行选择性单醚化得到化合物3 7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羟基色酮；
(3)化合物3在强碱条件下发生区域选择性的Claisen热重排和环合反应得到化合物4 5-羟基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；
(4)化合物4在甲基化试剂条件下进行甲基化给出化合物5 5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；
(5)化合物5先用哌啶开环，然后进行碘化得到化合物6 3-碘-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；
(6)1，2，4-苯三酚7进行保护基保护得到化合物8 1，2，4-三(4-甲基-苄氧基)-苯；
(7)化合物8发生溴化反应得到化合物9 1-溴-2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯；
(8)化合物6与硼酸酯化合物10发生Suzuki偶联反应得到化合物11 3-[2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯基]-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；
(9)化合物11通过选择性氧化去保护得到对醌化合物12 2-[5-甲氧基-8，8-二甲基-4-氧-4H，8H-吡喃(3，2-g)苯并吡喃-3-基]-5-(4-甲基-苄氧基)-(1，4)苯醌；
(10)化合物12先用酸去保护，然后发生酸诱导的环合异构化得到目标化合物4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A。
2.根据权利要求1所述的4′，5′-二羟基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮的全合成方法，其特征在于所述步骤(1)2，4，6-三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N，N`-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应，2，4，6-三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为1.0∶2.0～5.0∶1.5～4.5，反应溶剂为DMF，温度为0～50℃，时间为0.5～2.0小时，随后反应物发生关环反应，溶剂为DMF，反应时间为1～6小时，反应温度为0～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)化合物2溶解于丙酮中，在碳酸钾和碘化钾存在下，经碘化亚铜催化与3-氯-3-甲基-1-丁炔发生酚醚化反应，相对于化合物2，碳酸钾用量为2.0～5.0，碘化钾用量为2.0-4.5，催化剂用量为0.02～0.1当量，优选为0.05当量，3-氯-3-甲基-1-丁炔用量为1.0～1.5当量，优选1.05当量。温度为40～70℃，反应时间为1.0～5.0小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)化合物3在强碱条件和高沸点溶剂中发生区域选择性的热环合反应，强碱为NaH、Na、NaOH或KOH等碱，溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N`-二甲基甲酰胺等，温度为100～160℃，强碱用量为1.0～10.0当量，优选为4.0～6.0当量，反应时间为8.0～24.0小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)化合物4在碳酸钾存在下与甲基化试剂发生酚甲基化反应，甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，化合物4与甲基化试剂摩尔比为1∶1.0～3.0，反应时间为2.0～8.0小时，反应溶剂为丙酮，反应在回流下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(5)化合物5首先在醇溶剂中用哌啶开环，然后在吡啶存在下与碘发生碘化反应；相对化合物5，哌啶加入量为5.0～20.0当量，吡啶加入量为1.0～5.0当量，优选为2.0当量，碘为1.0～10.0当量；开环反应所用溶剂为甲醇或乙醇，在回流条件下进行，反应时间为1.0～3.0小时；碘化关环所用溶剂为二氯甲烷，在室温20℃下进行，反应时间为10.0～20.0小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(6)1，2，4-苯三酚在强碱氢化钠下与4-甲基苄溴反应，1，2，4-苯三酚、强碱氢化钠与4-甲基苄溴的摩尔比例为1.0∶4.0～6.0∶3.0～4.0，溶剂为DMF，温度为0～20℃，反应时间为5.0～20.0小时；所述步骤(7)化合物8在DMF溶剂中用N-溴代丁二酰亚胺溴化；化合物8与NBS的摩尔比例为1∶1.0～1.2，反应温度为0～20℃，反应时间为1.0～3.0小时
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(8)化合物9在钯试剂催化下与频那醇硼烷反应生成硼酸酯化合物10 4，4，5，5-四甲基-2-[2，4，5-三(4-甲基-苄氧基)-苯基]-(1，3，2)-二氧硼烷；然后化合物10与化合物6在钯试剂催化下发生“一锅煮”反应得到化合物11；所用溶剂为四氢呋喃，碱为三乙胺或二甲基乙基胺和碳酸钠，催化剂为双三苯基磷二氯化钯或[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；相对于化合物9，钯试剂用量为0.05～0.30当量，频那醇硼烷用量为1.0～5.0当量，碱用量为2.0～8.0当量，反应时间为5.0～20.0小时，反应温度为0～85℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(9)化合物11经氧化剂氧化脱保护得到化合物12，氧化剂为2，3-二氯-4，5-二腈基对苯醌、铁氰化钾或硝酸士铈铵；相对于化合物11，氧化剂用量为1.0～5.0当量，反应溶剂为含有1％水的二氯甲烷，相对每100毫克化合物11，溶剂的用量为5～8毫升，反应时间为2.0～6.0小时，温度为0～50℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(10)化合物12在加热条件下经酸脱除保护基，然后发生环化异构化反应。所用酸为冰醋酸，甲磺酸或二者混合酸，混合一起用时冰醋酸与甲磺酸体积比例为10∶1.0～5.0，每100毫克化合物12，酸的用量为3～6毫升，温度为70～110℃。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102690275A (zh) * | 2011-03-25 | 2012-09-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Tetrahedron Letters》 20011231 Masao Tsukayama et al Facile synthesis of polyhydroxycoumaronochromones with quinones: synthesis of alkylpolyhydroxy- and alkoxycoumaronochromones from 2'-hydroxyisoflavones 第6163-6166页 1-10 第42卷, 2 * |
| 《Tetrahedron Letters》 20100327 Shu-Yan Zheng, Zheng-Wu Shen Total synthesis of Hirtellanine A 第2883-2886页,支持信息第5-13页 1-10 第51卷, 2 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102690275A (zh) * | 2011-03-25 | 2012-09-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 |
| CN110724151A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-24 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种（3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基）甲醇的合成方法 |
| CN110724151B (zh) * | 2019-11-18 | 2022-03-04 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种（3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基）甲醇的合成方法 |
| CN112079693A (zh) * | 2020-09-27 | 2020-12-15 | 华东理工大学 | 选择性制备对苯二酚单醚类化合物或醌醇类化合物的方法 |
| CN112079693B (zh) * | 2020-09-27 | 2021-08-03 | 华东理工大学 | 选择性制备对苯二酚单醚类化合物或醌醇类化合物的方法 |
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