CN101735190B - 一种制备黄芩素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄芩素的制备方法。该方法以3，4，5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过4个步骤制得高纯度的黄芩素，具体步骤为：1)3，4，5-三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后，酚酯重排获得化合物II；2)化合物II在碱性条件与苯甲醛在碱性条件下进行查尔酮环合获得化合物III；3)化合物III在催化剂存在的条件下进行环合反应，获得化合物IV；4)化合物IV在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲氧基后，获得目标化合物I。本发明所述方法原料丰富，产率高，产品纯度质量好，工艺简单，成本低，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种制备黄芩素的方法。
背景技术
黄芩素，系统命名为4’，5，6-三羟基黄酮，其结构式如式I所示。黄芩素(黄芩苷元，Baicalein)是从唇形科植物黄芩的干燥根中提取的有效成份之一，具有多种药理作用，如：抗菌、抗病毒、抗炎、抗变态反应、抗氧化、清除氧自由基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经元等作用。目前临床主要用于抗炎和抗菌
黄芩素抗菌范围较广，体外试验证明，其对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及螺旋体等均有抑制作用，如：固着微球菌、表皮葡球菌、人葡球菌和干燥棒状杆菌有抑制作用。同时发现黄芩素可抑制艾滋病病毒(HIV-1)，对人免疫缺陷病毒.逆转录酶(HIV 1 RT)的活性有抑制作用，6-羟基为抑制HIV-1 RT活性所必需
黄芩素可通过抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶一细胞膜溶质的磷脂酶A2通道，来减少花生四烯酸的释放，同时抑制内皮细胞粘附分子-1(ELAM-1)和细胞间粘附分子(ICAM-1)在培养的内皮细胞上的表达。降低豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA)或甲酰基上的β2蛋氨酰，β2亮氨酰.苯丙氨酸(fMLP)诱导的单核细胞中活性氧的生成，从而抑制粒细胞在内皮细胞上的依赖性的粘附。黄芩素抑制氯过氧化物酶的活性，减少次氯酸的生成，进而减少次氯酸诱导的组织损伤；黄芩素还通过阻碍fMLP或ALF4+激发的白细胞内Ca2+流，这也减少了Mac.1依赖性的粒细胞的粘附，从而发挥抗炎作用。
此外，根据大量药理学研究表明，黄芩素还具有抗变态反应、抗氧化、清除氧自由基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经元等药理作用。
目前，临床治疗使用的黄芩素原料药是从天然或人工栽培的唇形科植物黄芩中提取分离和纯化得到的。由于黄芩素在原药材中的含量很低，通常都采用直接酸水解、热裂解和酶催化水解等方法将来源较广的黄芩苷制备成黄芩素。
由于化学合成法制备黄芩素可以避免占用耕地，降低成本，并有利于提高药物质量，因此也受到了国内外药学工作者的重视。目前，以化学合成法大量制备黄芩素的方法报道不多，
主要是由中国台湾学者李安荣等报道的以3，4，5-三甲氧基苯酚为原料，通过与肉桂酰氯缩合后得到查尔酮后，再经环合与脱甲基等4步反应合成得到了黄芩素(参见Huang，Wen-Hsin；Chien，Pei-Yu；Yang，Ching-Huey；Lee，An-Rong.Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensisGeorgi.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2003)，51(3)，339-340.；Huang，Wen-Hsin；Yang，Ching-Huey；Chien，Pei-Yu；Lee，An-Rong.Synthesis of 5，6，7-trimethoxyflavone as a key intermediate for thepreparation of baicalein.Chinese Pharmaceutical Journal(Taipei，Taiwan)(2003)，55(2)，101-107)。该法收率较高，基本具备了规模生产的潜力，但是由于其合成步骤较为复杂，加之肉桂酰氯不易保存。
发明内容
本发明提供了一种原料丰富、产率高、工艺简单的制备黄芩素的方法。本发明在上述研究基础上对黄芩素的制备方法进行了改进，本发明的制备方法可以实现黄芩素的工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
制备式I所示化合物的方法，包括以下步骤：
1)3，4，5-三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后，酚酯重排获得化合物II：
2)化合物II在碱性条件与苯甲醛在碱性条件下进行查尔酮环合获得化合物III：
3)化合物III在催化剂存在的条件下进行环合反应，获得化合物IV：
4)化合物IV在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲氧基后，获得目标化合物I：
上述(1)(2)(3)(4)步骤也可表示为：
其中：
优选的，其中步骤1)所述乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐或乙酰氯，所述路易斯酸为三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水四氯化钛或多聚磷酸，反应溶剂为乙酸、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯，反应温度在40℃～80℃之间，反应时间为1-3小时。
优选的，其中步骤2)所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度在20℃～40℃之间，反应时间在20～40小时。
优选的，其中步骤3)所述催化剂为I2，反应溶剂为二甲基亚砜，反应温度在70-100℃之间，反应时间为3-6小时。
优选的，其中步骤4)中脱甲基反应所述酸性催化剂为盐酸吡啶、氢溴酸、氢碘酸醋酸溶液，反应温度在100-180℃之间，反应时间为6-10小时；
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、工艺简单，产物分离纯化处理简便。
2、产率高；4步反应摩尔总收率达到53％以上。
3、原料来源丰富，价格低廉。
具体实施方式
下面以实例进一步说明本发明的实质内容，但它们并不构成对本发明的限制。
结构式如式I至IV所示的化合物，简称化合物I至IV。实施例各步骤中反应产物的量不影响其他步骤的使用，如果反应产物的量不能满足其他步骤使用时，可以多次制备以满足其他步骤所需的量。
实施例1：
步骤1：化合物II的制备
称取18.4g(0.1mol)3，4，5-三甲氧基苯酚置于反应容器中，加入约30ml醋酸酐，室温搅拌下缓慢加入三氟化硼乙醚溶液10ml，然后缓慢加热至60℃反应3小时(TLC检查原料已反应完全)。将上述反应液稍微自然冷却，加入100ml乙酸乙酯搅拌后冰箱中放置过夜，过滤得到析出的黄色固体。将该黄色固体中加入100ml水和10ml乙醇胺，充分搅拌1～2小时，然后用乙酸乙酯萃取产物两次，每次80ml。合并萃取液，水洗一次后无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸去溶剂得化合物II，为浅黄色油状物，将其冷藏后可固化，干燥称重得化合物II，收率：81％。1HNMR(CDCl3)：δ13.43(s，1H)，δ6.22(s，1H)，δ3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，δ3.76(s，3H).δ2.63(s，3H)
步骤2：化合物III的制备
称取22.4g(0.1mol)化合物II与13g(0.12mol)苯甲醛，置于250ml圆底烧瓶中，加入100ml甲醇，再缓慢加入氢氧化钾11.2g(0.2mol)。室温下搅拌50h，用1m/L盐酸溶液调节反应液pH＝3。将反应液抽滤，滤饼用150ml蒸馏水洗涤，滤饼干燥后得化合物III、为浅黄色固体，收率90％。m.p.108-110℃；1HNMR(CDCl3)：δ13.12(s，1H)，δ7.96(d，1H)δ7.87(s，1H)，δ7.66(s，2H)，δ7.45(s，3H)，δ6.32(s，H)，δ3.95(s，3H)，δ3.93(s，3H).δ3.86(s，3H)。
步骤3：化合物IV的制备
在100ml圆底烧瓶中加入15.4g(0.05mol)化合物III，再加入50ml DMSO与0.5g碘，加热至110℃搅拌4h，待反应液冷却后加入到含5g亚硫酸氢钠的100ml水溶液中，搅拌1h后静置过夜，抽滤，滤饼干燥后得化合物IV、为浅黄色固体，收率84％。m.p.：160-162℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.90～7.91(d，2H)，δ7.49～7.54(m，3H)，δ6.84(s，1H)，δ6.70(s，1H)，δ4.00(s，3H)，δ3.94(s，3H)，δ3.86(s，3H)。
步骤4：化合物I的制备
称取3.6g(0.011mol)化合物IV置于反应瓶中，加入10.0g盐酸吡啶。混匀后加热至180℃在氮气保护下反应10小时。冷却至60℃，加入30ml乙醇，搅拌均匀后倒入300ml水中，静置过夜，抽滤、干燥后得化合物I，为浅黄色晶体，称重，收率82％。m.p.：264～266℃，1HNMR(CDCl3)：δ12.63(s，1H)，δ10.46(s，1H)，δ10.95(s，1H)，δ8.04-8.05(d，2H)，δ7.55-7.59(m，3H)，δ6.99(s，1H)，δ6.61(s，1H)。
实施例2：
步骤1：化合物II的制备
称取18.4g(0.1mol)3，4，5-三甲氧基苯酚置于反应容器中，加入约30ml醋酸，室温搅拌下缓慢加入多聚磷酸50g，然后缓慢加热至80℃反应1小时(TLC检查原料已反应完全)。
搅拌下将上述反应液趁热倒入150ml冰冷水中，然后用乙酸乙酯萃取产物两次，每次100ml。合并萃取液，水洗一次后无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸去溶剂得化合物II，为浅黄色油状物，将其冷藏后可固化，干燥称重，收率：85％。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤2：化合物III的制备
称取22.4g(0.1mol)化合物II与13g(0.12mol)苯甲醛，置于250ml圆底烧瓶中，加入100ml甲醇，再缓慢加入氢氧化纳13g(0.2mol)。室温下搅拌50h，用1m/L盐酸溶液调节反应液pH＝3。将反应液抽滤，滤饼用150ml蒸馏水洗涤，剩余滤饼干燥后得化合物III，为浅黄色晶体，称重，收率90％。m.p.108-110℃；1HNMR(CDCl3)：同前
步骤3：化合物IV的制备
在100ml圆底烧瓶中加入15.4g(0.05mol)化合物III，再加入50ml乙酸与0.5g碘化钾与0.2g氯胺T，加热至110℃搅拌4h，待反应液冷却后加入到含5g亚硫酸氢钠的100ml水溶液中，搅拌1h后静置过夜，抽滤，剩余滤饼干燥后得化合物IV，为浅黄色晶体，收率80％。m.p.160-162。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤4：化合物的I制备
称取4.0g(0.011mol)化合物IV置于反应瓶中，加入50ml氢溴酸醋酸溶液。混匀后加热至120℃在氮气保护下反应20小时(TLC检查原料已反应完全)。冷却后倒入300ml水中，静置过夜，抽滤得化合物I，为浅黄色晶体，干燥称重。收率：70％。m.p.：264～266℃，1HNMR(CDCl3)：同前。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种制备黄芩素化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
1).3，4，5-三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后，酚酯重排获得化合物II：
2).化合物II在碱性条件与苯甲醛在碱性条件下进行反应获得化合物III：
3).化合物III在催化剂存在的条件下进行环合反应，获得化合物IV：
4).化合物IV在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲基后，获得目标化合物I：
其中步骤3)所述催化剂为金属碘化物与氯胺T的混合物，反应溶剂为乙酸，反应温度在70-100℃之间，反应时间为3-6小时；
其中步骤4)中脱甲基反应所用酸性催化剂为盐酸吡啶、氢溴酸，反应温度在100-180℃之间，反应时间为6-10小时。
2.根据权利要求1所述的制备黄芩素化合物的方法，其特征在于：其中步骤1)所述的乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐或乙酰氯，所述路易斯酸为三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水四氯化钛或多聚磷酸，反应溶剂为乙酸、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯，反应温度在40℃～80℃之间，反应时间为1-3小时。
3.根据权利要求1所述的制备黄芩素化合物的方法，其特征在于：其中步骤2)所述的碱性条件用氢氧化钾或氢氧化钠，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度在20℃～40℃之间，反应时间在20～40小时。
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