CN102070430B - 一种制备花椒油素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备花椒油素的方法，通过将间苯三酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后，酚酯重排获得2，4，6-三羟基苯乙酮，在碱性条件下与甲基化试剂进行甲基化反应，即得到花椒油素。本发明方法工艺简单，产物分离纯化处理简便；产率高；原料来源丰富，价格低廉；试剂环保，可实现花椒油素的绿色工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备花椒油素的方法，属于药物合成领域。
背景技术
花椒油素，系统命名为2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮，其结构式如式Ⅰ所示。花椒油素( xanthoxylin, XT) 是从大戟科植物乌桕根皮中提取的化合物。乌桕是传统的中药材，乌桕根皮有利水消积，杀虫、解毒之功效。现有研究证明，XT能治疗急性穿孔性阑尾炎，传染性肝炎和肾变性综合征；XT 体内外给药对胶原和PAF，ADP，AA和凝血酶诱导的血小板聚集均有明显的抑制作用及量一效关系；XT及其衍生物具有驱虫止蛔、杀菌、抗微生物、防霉的功效, 对小鼠胚胎心肌细胞有自发性搏动的作用, 对某些药物引起的子宫、肠、膀胱等肌肉收缩有直接的抑制作用。
花椒油素作为间苯三酚的衍生物, 可通过人工合成。各种资料显示, 很多间苯三酚衍生物都有生理活性, 其合成倍受各国药学及化学工作者的关注，所以花椒油素的合成对其他间苯三酚衍生物的合成和开发有借鉴意义。目前，以化学合成法大量制备花椒油素的方法报道不多。主要是中国学者朱咏华等报道的以间苯三酚为原料，采用乙腈法、乙酸法、乙酰氯法将其乙酰化，然后采用硫酸二甲酯或碘甲烷做甲基化反应，得到花椒油素。
该合成方法中，乙酰化部分采用乙腈、乙酸法的收率不理想；且甲基化反应时采用的硫酸二甲酯为剧毒物。
发明内容
为克服现有技术收率低、需要添加剧毒物等问题，本发明提供了一种原料丰富、绿色无毒，且收率高、工艺简单的花椒油素制备方法，通过下列技术方案实现。
一种制备花椒油素的方法，经过下列各步骤：
（1）称取间苯三酚，按固液比为1︰1～10加入溶剂进行溶解，再按固液比为1︰4～20加入乙酰化试剂，在室温搅拌下，再加入与乙酰化试剂等物质量的路易斯酸；然后升温至20℃～120℃，反应6～10小时；进行再处理，即得到2，4，6-三羟基苯乙酮，如式Ⅱ所示化合物；
（2）将步骤（1）所得2，4，6-三羟基苯乙酮，按2，4，6-三羟基苯乙酮与碱的质量比为1︰1～10加入碱，再按固液比为1︰1～10加入溶剂，在室温搅拌下，按固液比为1︰4～20加入甲基化试剂，然后升温至120℃～160℃，反应6～10小时，冷却；进行再处理，所得白色晶体即为花椒油素。
所述步骤（1）中的再处理是经过向反应液中加入与乙酰化试剂等体积量的水，搅拌0.5～1h，减压蒸馏除去溶剂，将析出的固体用固液比为1︰5～20的水进行重结晶。
所述步骤（1）中的溶剂为乙酸乙酯或甲苯。
所述步骤（1）中的乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐或乙酰氯。
所述步骤（1）中的路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液、无水氯化锌或无水三氯化铝。
所述步骤（2）中的再处理是经过向反应液中按溶剂与水的体积比为1︰5～20加入水，搅拌0.5～1h，用浓盐酸溶液调节pH至3～4，析出固体，再进行抽滤后将固体用固液比为1︰5～20的水进行重结晶。
所述步骤（2）中的碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
所述步骤（2）中的溶剂为二甲亚砜。
所述步骤（2）中的甲基化试剂为碳酸二甲酯。
所述试剂均为市购产品，其中乙酸乙酯、甲苯、乙酸、乙酸酐、乙酰氯、三氟化硼乙醚溶液、二甲亚砜、碳酸二甲酯为溶液，浓度为常规市购产品的浓度；无水氯化锌、无水三氯化铝、无水碳酸钾、无水碳酸钠为固体，为常规市购产品。
该花椒油素制备方法的工艺步骤如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、工艺简单，产物分离纯化处理简便；
2、产率高：反应摩尔总收率达到80%以上；
3、原料丰富，成本低；
4、试剂环保，可实现花椒油素的绿色工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
（1）称取10g间苯三酚，按固液比为1︰4加入40mL乙酸乙酯进行溶解，再按固液比为1︰4加入40mL乙酸酐，在室温搅拌下，再加入40mL三氟化硼乙醚溶液；然后升温至40℃，反应10小时；向反应液中加入40mL水，搅拌0.5h，减压蒸馏除去溶剂，将析出的固体用固液比为1︰15的水进行重结晶，即得到2，4，6-三羟基苯乙酮；收率为86.25％，1HNMR（CDCl3）表征：δ12.23(s, 2H)，δ10.38(s, 1H)，δ5.79(s, 2H)，δ2.54(s, 3H)；
（2）将步骤（1）所得2，4，6-三羟基苯乙酮5g，按2，4，6-三羟基苯乙酮与碱的质量比为1︰1加入5g无水碳酸钾，再按固液比为1︰4加入40mL二甲亚砜，在室温搅拌下，按固液比为1︰4加入40mL碳酸二甲酯，然后升温至120℃，反应6小时，冷却；向反应液中按溶剂与水的体积比为1︰5加入200mL水，搅拌0.5h，用浓盐酸溶液调节pH至3，析出固体，再进行抽滤后将固体用固液比为1︰20的水进行重结晶，所得3.5g白色晶体即为花椒油素；m.p80～82℃，收率为70%；1HNMR(ppm)表征：δ14.3(s, 1H)，δ6.17(d, 1H)， δ6.03(d,J=2.90, 1H)，δ3.97(s, 3H)，δ3.92(s, 3H)，δ2.73(s, 3H)。
实施例2
（1）称取10g间苯三酚，按固液比为1︰1加入10mL甲苯进行溶解，再按固液比为1︰10加入100mL乙酸，在室温搅拌下，再加入与乙酸等物质量的无水三氯化铝；然后升温至120℃，反应6小时；向反应液中加入100mL水，搅拌1h，减压蒸馏除去溶剂，将析出的固体用固液比为1︰5的水进行重结晶，即得到2，4，6-三羟基苯乙酮；收率为70％，1HNMR（CDCl3）表征：δ12.23(s, 2H)，δ10.38(s, 1H)，δ5.79(s, 2H)，δ2.54(s, 3H)；
（2）将步骤（1）所得2，4，6-三羟基苯乙酮5g，按2，4，6-三羟基苯乙酮与碱的质量比为1︰5加入25g无水碳酸钠，再按固液比为1︰1加入30mL二甲亚砜，在室温搅拌下，按固液比为1︰10加入300mL碳酸二甲酯，然后升温至160℃，反应10小时，冷却；向反应液中按溶剂与水的体积比为1︰10加入300mL水，搅拌1h，用浓盐酸溶液调节pH至4，析出固体，再进行抽滤后将固体用固液比为1︰5的水进行重结晶，所得3.3g白色晶体即为花椒油素；m.p80～82℃，收率为66%；1HNMR(ppm)表征：δ14.3(s, 1H)，δ6.17(d, 1H)， δ6.03(d,J=2.90, 1H)，δ3.97(s, 3H)，δ3.92(s, 3H)，δ2.73(s, 3H)。
实施例3
（1）称取10g间苯三酚，按固液比为1︰10加入100mL甲苯进行溶解，再按固液比为1︰10加入200mL乙酰氯，在室温搅拌下，再加入与乙酰氯等物质量的无水氯化锌；然后升温至20℃，反应8小时；向反应液中加入200mL水，搅拌1h，减压蒸馏除去溶剂，将析出的固体用固液比为1︰20的水进行重结晶，即得到2，4，6-三羟基苯乙酮；收率为76％，1HNMR（CDCl3）表征：δ12.23(s, 2H)，δ10.38(s, 1H)，δ5.79(s, 2H)，δ2.54(s, 3H)；
（2）将步骤（1）所得2，4，6-三羟基苯乙酮5g，按2，4，6-三羟基苯乙酮与碱的质量比为1︰10加入50g无水碳酸钠，再按固液比为1︰10加入550mL二甲亚砜，在室温搅拌下，按固液比为1︰20加入1100mL碳酸二甲酯，然后升温至140℃，反应8小时，冷却；向反应液中按溶剂与水的体积比为1︰20加入11000mL水，搅拌1h，用浓盐酸溶液调节pH至3，析出固体，再进行抽滤后将固体用固液比为1︰10的水进行重结晶，所得3.3g白色晶体即为花椒油素；m.p80～82℃，收率为70%；1HNMR(ppm)表征：δ14.3(s, 1H)，δ6.17(d, 1H)， δ6.03(d,J=2.90, 1H)，δ3.97(s, 3H)，δ3.92(s, 3H)，δ2.73(s, 3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种制备花椒油素的方法，其特征在于经过下列各步骤：
（1）称取间苯三酚，按固液比（g/mL）为1︰1～10加入乙酸乙酯或甲苯进行溶解，再按固液比（g/mL）为1︰4～20加入乙酸或乙酸酐，在室温搅拌下，再加入与乙酸或乙酸酐等物质量的无水氯化锌或无水三氯化铝；然后升温至20℃～120℃，反应6～10小时；再向反应液中加入与乙酸或乙酸酐等体积量的水，搅拌0.5～1h，减压蒸馏除去溶剂，将析出的固体用固液比（g/mL）为1︰5～20的水进行重结晶，即得到2，4，6-三羟基苯乙酮，如式Ⅱ所示化合物；
（2）将步骤（1）所得2，4，6-三羟基苯乙酮，按2，4，6-三羟基苯乙酮与无水碳酸钠的质量比为1︰1～10加入无水碳酸钠，再按固液比（g/mL）为1︰1～10加入二甲亚砜，在室温搅拌下，按固液比（g/mL）为1︰4～20加入碳酸二甲酯，然后升温至120℃～160℃，反应6～10小时，冷却；再向反应液中按二甲亚砜与水的体积比为1︰5～20加入水，搅拌0.5～1h，用浓盐酸溶液调节pH至3～4，析出固体，再进行抽滤后将固体用固液比（g/mL）为1︰5～20的水进行重结晶，所得白色晶体即为花椒油素。
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| CN102898382B (zh) * | 2012-11-07 | 2015-01-28 | 东南大学 | 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成方法 |
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2010
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| 朱咏华.花椒油素的合成.《湖南化工》.1999,第29卷(第6期), |
| 碳酸二甲酯作甲基化试剂的研究进展;舒婷;《化工中间体》;20080115(第1期);第20页左栏第1段 * |
| 舒婷.碳酸二甲酯作甲基化试剂的研究进展.《化工中间体》.2008,(第1期), |
| 花椒油素的合成;朱咏华;《湖南化工》;19991230;第29卷(第6期);第27页右栏1.3 实验操作部分 * |
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