CN101973932B - 一种比沙可啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种比沙可啶的制备方法，它包括如下步骤：在0～15℃，硫酸作催化剂，2-吡啶甲醛与苯酚进行缩合反应，用2mol/L氢氧化钠调pH至7.0，搅拌2小时，然后加入乙酸乙酯，过滤，制得4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入二氯甲烷和2mol/L氢氧化钠，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，再加入醋酐，室温反应0.5小时，浓缩，干燥，制得比沙可啶粗品；比沙可啶粗品经乙醇重结晶，得到高纯度的比沙可啶。该方法工艺简单，易于操作；产品收率高，提纯后收率可达61％；比沙可啶纯度高，含量为99％；苯酚可回收再利用，避免资源浪费，减少环境污染，生产成本低。

Description

一种比沙可啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种比沙可啶的制备方法，具体地说，是一种改进的比沙可啶的制备方法。
背景技术
比沙可啶，Bisacodyl，化学名称为4，4’-(2-吡啶亚甲基)-二苯酚二乙酸酯，是国内外广泛使用的优良缓泻药，它可通过与肠黏膜的直接接触，刺激其感觉神经末梢，引起肠反射性蠕动增加而导致排便。对于比沙可啶合成方法的研究，在专利和文献中均有相关报道。这些报道的合成方法中合成路线如下所示：
Figure BSA00000298117500021
上述合成路线大致有两种不同的处理方法，第一种方法是第一步反应后生成4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的混合物，用甲醇和水或乙醇处理混合物，重结晶得到高纯度的4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，再进行下一步的乙酰化反应。但是该方法收率低。第二种方法是在第一步反应后，不用分离4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，直接进行下一步的乙酰化，得到中间体I和中间体IV，重结晶后得到高纯度的比沙可啶。但是，此方法醋酐使用量大，造成原料浪费。以上两种方法工艺过程复杂，操作不易控制，应用受到限制。
Mereyala等人在Indian J.Chem.2005，44B，615-617中报道了一种合成方法，是以吡啶-2甲酸为起始原料，用二氯亚砜制得吡啶-2-甲酰氯，然后与苯酚反应得到2-吡啶甲酸苯酚酯，经过Fries重排，得到4-羟基苯基-(2-吡啶)-酮和2-羟基苯基-(2吡啶)-酮，两者的比例是2∶1，通过柱层析得到纯的4-羟基苯基-(2-吡啶)-酮；再经过硼氢化钾还原得到4-羟基苯基-(2-吡啶)-甲醇，然后与苯酚缩合，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入醋酐和吡啶进行乙酰化反应，得到比沙可啶。该方法需要经过Fries重排得到4-羟基苯基-(2-吡啶)-酮和2-羟基苯基-(2吡啶)-酮，两者不易分离，需采用柱层析的方法得到关键中间体4-羟基苯基-(2-吡啶)-酮，该方法工艺繁琐，操作难度大，应用有限。
由于2-吡啶甲醛与苯酚缩合，总是有邻位异构体III生成，该邻位异构体与4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷不易分离。美国专利2827465公开了一种避免产生邻位异构体的合成方法，以4’，4”-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料，经亲核取代得到4’，4”-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，加入48％的氢溴酸回流反应，同时水解氰基和脱掉甲基，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-乙酰胺，然后在碳酸钾水溶液中加热回流，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入醋酐和吡啶，进行乙酰化反应得到比沙可啶。该合成方法，操作复杂，原料不易得到，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷、提供一种改进的比沙可啶的制备方法，该方法工艺简单，易于操作，产品收率高，原料可回收再利用，节约资源，生产成本低。
本发明所述问题是以下述技术方案解决的：
一种制备比沙可啶的方法，它按如下步骤进行：
a、缩合反应：在反应器中，加入2-吡啶甲醛和苯酚(2-吡啶甲醛和苯酚质量比为1∶2.5～3.5)，再加入硫酸(98％的硫酸)作催化剂(2-吡啶甲醛和硫酸的质量比是1∶2.4～3.2)，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
b、后处理：用2mol/L浓度的氢氧化钠调pH至7.0，搅拌2小时，加入乙酸乙酯(乙酸乙酯与反应生成的4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷混合液的配料比按重量比计为1∶2～3.3)，搅拌10分钟，过滤，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
c、乙酰化反应：在反应器中，加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入二氯甲烷和2mol/L氢氧化溶液，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，再加入醋酐，室温反应0.5小时，分出二氯甲烷层干燥，浓缩回收二氯甲烷，制得比沙可啶粗品。
4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷、2mol/L氢氧化钠溶液、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、醋酐的配料比按重量比计为1∶4.5～6∶4～6∶0.001～0.003∶1.5～2；
其反应方程式为：
Figure BSA00000298117500031
上述比沙可啶的制备方法，增设提纯工序，所述提纯工序按如下步骤进行：在反应器中，加入比沙可啶粗品，加入乙醇(比沙可啶初品、乙醇的配料比按重量比计为1∶2.5～4)重结晶，浓缩，干燥，制得高纯度的比沙可啶。
上述比沙可啶的制备方法，所述苯酚按如下步骤回收：在制备4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷所得滤液中，加入硫酸(50％的硫酸)调pH值至1，搅拌0.5小时，分出乙酸乙酯层，得到的水相再次用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，干燥，浓缩回收乙酸乙酯，得到回收苯酚。
本发明中的2-吡啶甲醛与苯酚缩合，生成4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，反应结束后两种产物均以硫酸盐的形式存在；然后使用2mol/L的氢氧化钠水溶液调pH值至7.0，游离出4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，再加入乙酸乙酯，利用两种产物在乙酸乙酯中溶解度的差别，少量的4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和所有的邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷以及苯酚都溶在乙酸乙酯中，大部分4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷沉淀出来，抽滤，得到高纯度的4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，该方法与采用甲醇和水重结晶的方法相比，4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的收率提高很多。
本发明经实验证明，具有下述优点：
1、本发明进行缩合反应后，采用乙酸乙酯提纯，得到高纯度的4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，含量为98％，收率高达68％，这与采用乙醇重结晶的方法相比，4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的收率提高了40％。
2、本发明在完全去除邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷后再进行乙酰化反应，与将缩合反应产物直接进行乙酰化反应相比，大大减少醋酐的用量，节省原料，降低生产成本；此步反应在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下进行，原料能完全转化为比沙可啶，没有单乙酰化的产物，浓缩、干燥，重结晶后收率高达90％，比沙可啶纯度高，含量为99％。
3、干燥浓缩后可以实现有机相苯酚的回收，回收率达到85％-90％，原料回收再利用，节约资源，减少环境污染，同时，降低了生产成本；
4、本发明处理方法简单，易于操作，反应收率高，适用于比沙可啶的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。
本发明使用高效液相色谱法(HPLC)进行含量测定，使用核磁共振方法进行分子结构鉴定，使用薄层色谱法(TLC)进行化合物成分判定。
实施例1：
4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在250ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入13ml(23.92g)浓硫酸，搅拌加入24g苯酚，搅拌2小时，在5～15℃，滴加8ml 2-吡啶甲醛(9.008g)，1小时滴加完毕，在室温下搅拌反应1小时；冰浴冷却，在0～10℃，加入40ml水，搅拌10分钟，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，搅拌2小时，然后加入25ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，过滤，得到15g白色固体，经核磁检测为4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，熔点238～240℃，收率68％。过滤得到的滤液用硫酸调pH值至1，搅拌0.5小时，分出乙酸乙酯层，再加入90ml乙酸乙酯分三次萃取水层，合并有机相，浓缩，无水硫酸钠干燥，得到7g回收苯酚。萃取过的水层，加入100ml乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，分出乙酸乙酯层，浓缩，无水硫酸钠干燥，得到7g固体，经HPLC分析，该固体含4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的比例为2∶8。
4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的核磁数据：
1HNMR(DMS0-d6，500MHz)，δ5.40(1H，s，CH)，6.66(4H，d，J＝8.6Hz，H-2’，2”，6’，6”)，6.95(4H，d，J＝8.5Hz，H-3’，3”，5’，5”)，7.14-7.20(2H，m，H-3，4)，7.68(1H，td，J＝7.7，J＝1.9Hz，H-5)，8.48-8.49(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)，9.21(2H，s，ArOH)。
2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的核磁数据：
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)，δ5.71(1H，s，CH)，6.64(2H，d，J＝8.6Hz，H-2”，6”)，6.69(1H，td，J＝7.5，J＝1.0Hz，H-4’)，6.76(1H，dd，J＝1.0，J＝8.0Hz，H-3’)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz，H-3”，5”)，6.88(1H，dd，J＝1.5，J＝7.7Hz，H-6’)，7.02(1H，td，J＝7.9，J＝1.7Hz，H-5’)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz，H-3)，7.18-7.20(1H，m，H-4)，7.69(1H，td，J＝7.7，J＝1.9Hz，H-5)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)，9.25(1H，br s)，9.60(1H，br s)。
实施例2：
4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在500ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入24ml浓硫酸，搅拌加入26g苯酚，搅拌2小时，在5～15℃，滴加16ml 2-吡啶甲醛，1小时滴加完毕，在室温下搅拌反应1.5小时；冰浴冷却，在0～10℃，加入100ml水，搅拌10分钟，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，搅拌2小时，抽滤，得到42g黄色固体。然后将黄色固体用乙醇多次重结晶，得到12g白色固体，经核磁鉴定为4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，熔点238～240℃，4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷收率为：26％。将得到的母液旋干，得到30g黄色固体，经HPLC分析，该固体含4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的比例为3∶1。
实施例3：
4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在250ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入13ml浓硫酸，搅拌加入24g苯酚，搅拌2小时后，在0～5℃，滴加8ml 2-吡啶甲醛，1小时滴加完毕，室温下搅拌反应1小时；在0～5℃，加入40ml水，搅拌10分钟后，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，搅拌2小时；抽滤，得到20g黄色固体。然后将黄色固体用甲醇和水重结晶，得到10g白色固体，经核磁鉴定为4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，熔点238～240℃，4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷收率为：43％。加入甲醇和水重结晶后，将得到的母液旋干，用乙醇重结晶得到1.0g白色固体，经核磁鉴定为2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，熔点197～199℃。
实施例4：
比沙可啶的合成
在250ml圆底烧瓶中，加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷12g，加入2mol/L氢氧化钠溶液65ml，再加入50ml二氯甲烷，加入0.015g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，然后加入20ml醋酐，室温下反应0.5小时，静置后分出二氯甲烷层，浓缩，无水硫酸钠干燥，得到比沙可啶粗品17g，再加入55ml乙醇重结晶，得到14g白色固体，经核磁鉴定为比沙可啶，熔点132～133℃，收率为90％。
比沙可啶的核磁数据：
1HNMR(CDCl3，500MHz)，δ2.28(6H，s，OCOCH3)，5.66(1H，s，CH)，7.02(4H，d，J＝8.6Hz，H-2’，2”，6’，6”)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz，H-3)，7.13-7.16(1H，m，H-4)，7.17(4H，d，J＝8.5Hz，H-3’，3”，5’，5”)，7.61(1H，td，J＝7.7，J＝1.8Hz，H-5)，8.59(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)。
实施例5：
比沙可啶的合成
在500ml圆底烧瓶中，加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷24g，加入2mol/L氢氧化钠溶液120ml，再加入90ml二氯甲烷，加入0.03g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，然后加入42ml醋酐，室温下反应0.5小时，静置后分出二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗二氯甲烷层(100ml×3)，得到的二氯甲烷液，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到比沙可啶粗品33g，再加入120ml乙醇重结晶，得到29g白色固体，经核磁鉴定为比沙可啶，熔点132～133℃，收率为93％。
将本发明方法实施例1与常规制备方法进行比较，常规制备方法不但收率低，而且工艺繁琐，操作复杂。本发明具有反应收率高，产品高纯度高，工艺简单易行的优点。

Claims (3)

1.一种比沙可啶的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a、缩合反应：在反应器中，加入2-吡啶甲醛和苯酚，加入硫酸作催化剂，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
b、后处理：用2mol/L氢氧化钠调pH至7，搅拌2小时，加入乙酸乙酯，搅拌10分钟，过滤，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
c、乙酰化反应：在反应器中，加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入二氯甲烷和2mol/L氢氧化钠，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，再加入醋酐，室温反应0.5小时，浓缩，干燥，得到比沙可啶粗品。
2.一种比沙可啶的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a、缩合反应：在反应器中，加入2-吡啶甲醛和苯酚，加入硫酸作催化剂，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
b、后处理：用2mol/L氢氧化钠调pH至7，搅拌2小时，加入乙酸乙酯，搅拌10分钟，过滤，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
c、乙酰化反应：在反应器中，加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入二氯甲烷和2mol/L氢氧化钠，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，再加入醋酐，室温反应0.5小时，浓缩，干燥，得到比沙可啶粗品；
d、提纯工序，在反应器中，加入比沙可啶粗品，加入乙醇重结晶，浓缩，干燥，制得高纯度的比沙可啶。
3.一种比沙可啶的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a、缩合反应：在反应器中，加入2-吡啶甲醛和苯酚，加入硫酸作催化剂，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，得到4’4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷和邻位异构体2’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
b、后处理：用2mol/L氢氧化钠调pH至7，搅拌2小时，加入乙酸乙酯，搅拌10分钟，过滤，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷；
c、乙酰化反应：在反应器中，加入4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，加入二氯甲烷和2mol/L氢氧化钠，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，再加入醋酐，室温反应0.5小时，浓缩，干燥，得到比沙可啶粗品；
d、提纯工序：在反应器中，加入比沙可啶粗品，加入乙醇重结晶，浓缩，干燥，制得高纯度的比沙可啶；
e、回收苯酚：在制备4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷所得的滤液中，加入硫酸调pH值至1，搅拌0.5小时，分出乙酸乙酯层，再加入乙酸乙酯分三次萃取水层，合并有机相，浓缩，干燥，得到回收苯酚。
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