CN105175316B - 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 - Google Patents

一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括：(1)将苯酚、乙二酸加入DMF溶解，搅拌0.5‑1小时，得混合物M；将2‑吡啶甲醛、浓硫酸搅拌10分钟，得混合物N；(2)在10‑25℃下，将步骤(1)所得的混合物M滴入混合物N中，搅拌反应2‑3小时，然后在35‑40℃下，继续搅拌反应2‑3小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到4,4’‑(吡啶‑2‑基亚甲基)双苯酚粗产物；(3)将粗产物溶解于吡啶中，在0‑10℃下，将氯磺酸滴入，继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应5‑6小时，冰水淬灭，用6M氢氧化钠溶液调节pH至8‑10，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，真空干燥得到匹可硫酸钠。该方法大大提高产品收率，副产物少。

Description

一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种制备匹可硫酸钠方法。
背景技术
匹可硫酸钠，化学名称为：4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠，是意大利De Angeli公司开发的缓泻药。匹可硫酸钠具有独特作用方式的特殊缓泻剂，通过肠内菌从的代谢变成二酚代谢物发生作用的，其适用于各种便秘症、术后辅助排便、肠管内容物排除等。
瑞士专利1152199披露了匹可硫酸钠的制备方法。4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶溶剂中进行硫酸酯化反应，然后将反应液倒入水中，中和、洗涤，真空蒸干水后得到的固体用无水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸钠含水物。
美国专利US3558643通过苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6-二氯(溴)苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。该化合物是制备匹可硫酸钠的关键中间体。但是，该方法产率不高，并且缩合反应选择性较差，造成了物料的浪费。
在期刊Helvetica Chimica Acta(1968年51卷第5期1164～1168页)报道了一种制备4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷的方法，该方法通过是也通过苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6-二氯(溴)苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，并且得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。该方法无可避免地形成大量副产物，并且还原反应存在产率低以及还原不彻底等问题，从而导致产物收率不高、纯度不高,同时也会影响到最后产物匹可硫酸钠的纯度。
因此，本领域亟需收率高、选择性好、副产物少且纯化简单的制备匹可硫酸钠的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的制备匹可硫酸钠的方法中反应收率低、选择性差副产物多并且产物纯化困难等缺陷，提供一种用于匹可硫酸钠的制备方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，将苯酚、乙二酸混合后与2-吡啶甲醛、浓硫酸在一定条件下进行反应，缩合得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚中只有很少的副产物2,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚存在，该方法副产物极少，并且产率大幅提高，得到的粗产物经过简单清洗即可用于后续匹可硫酸钠的制备，乙二酸在该反应条件下不与其他原料发生反应，并且通过简单水洗即可除去。由于4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚和副产物2,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚性质及其相近，因此特别难以纯化，本发明的发明人在在研究中还发现，将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚和副产物2,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚在CuCl存在下，溶于体积比为1:3的水和四氢呋喃混合溶剂，在55-65℃下加热搅拌，副产物会与亚铜离子形成螯合型中间体，降低其在混合溶剂的溶解性，从溶剂中析出，从而可以通过过滤除去，该纯化后的4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚纯度可以达到98％以上。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚、乙二酸加入到反应容器A中，加入DMF溶解，搅拌0.5-1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛、浓硫酸加入反应容器B中，搅拌10分钟，得混合物N；
(2)在10-25℃下，将步骤(1)所得的混合物M滴入混合物N中，搅拌反应2-3小时，然后在35-40℃下，继续搅拌反应2-3小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应5-6小时，冰水淬灭，用6M氢氧化钠溶液调节pH至8-10，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠。
优选情况下，在步骤(1)中，苯酚与乙二酸的用量摩尔比为1:1-1.5；苯酚与2-吡啶甲醛用量的摩尔比为2-3:1。进一步优选地，在步骤(1)中，苯酚与乙二酸的用量摩尔比为1:1.2-1.3；苯酚与2-吡啶甲醛用量的摩尔比为2.2-2.6:1。
在步骤(1)中DMF溶剂的使用量可以根据实际需要选择，将苯酚和乙二酸溶解即可。
在本发明中，在步骤(1)中，2-吡啶甲醛和硫酸的质量可以为1：2-5。
在本发明中，原料的滴加可以采用本领域常规的方法，例如使用滴液漏斗或注射器。
尽管上述方法中得到的4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物即可用于后续反应而不影响最后匹可磷酸钠的质量等，优选情况下，在本发明提供的方法的步骤(2)中，还包括将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物进行纯化的过程，纯化过程为：在CuCl的存在下，将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物加入到体积比为1:3的水和四氢呋喃混合溶剂中，加热至55-65℃，搅拌反应2小时，然后冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩。
为了达到更好的纯化效果，优选情况下，所述CuCl的用量为4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物的5-8重量％。
在本发明中，将步骤(2)的4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物纯化后直接进行步骤(3)进行磺酸酯化，得到4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠，也即匹克硫酸钠，反应效率和收率更高。
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
根据本发明的方法制备的匹可硫酸钠可以根据本领域的现有技术结晶成不同晶型的产品，例如制备成匹可硫酸钠一水合物，并且可以根据需要作为有效成分做成本领域常规使用的各种剂型。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明先将苯酚与乙二酸进行混合然后与2-吡啶甲醛进行反应，收率有效提高(达83％以上)；2.本发明的方法选择性特别好、副产物少(4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚占90％以上)；3.本发明纯化4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的方法可以达到98％以上，操作简单，特别适合进行工业化生产。
就本发明制备方法所带来的意料不到的技术效果，发明人推测先将苯酚与乙二酸混合搅拌，乙二酸中氧原子与苯酚中氧原子以及邻位氢原子通过氢键形成过渡多元环中间体，从而保护了羟基邻位，从而使得邻位缩合产物大大减少，该过渡多元环中间体并不会稳定存在，用氢氧化钠水溶液或水洗即可破坏；由于对位缩合产物(4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚)受空间位阻影响更小，也进一步提高了产率。另一方面，发明人将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚和副产物2,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚在CuCl存在下，在55-65℃下加热搅拌，亚铜离子会与副产物中氧原子和氮原子形成较稳定的螯合型中间体，而4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚不会发生变化，形成螯合型中间体后降低其在混合溶剂的溶解性，从溶剂中析出，从而可以通过过滤完成纯化。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚20.7g(220mmol)、乙二酸25.8g(286mmol)加入到100ml单口烧瓶中，加入40ml DMF溶解，搅拌1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛10.7g(100mmol)、浓硫酸42.8g加入250ml三口烧瓶中，搅拌10分钟，得混合物N；
(2)在15℃下，将步骤(1)所得的混合物M装入恒压滴液漏斗滴入混合物N中，搅拌反应2小时，然后在35℃下，继续搅拌反应2.5小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物25.4g，纯度为93.9％，收率86.1％；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将40.1g氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应6小时，将反应物倒入冰水中，用6M氢氧化钠溶液调节pH至8，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，40℃真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠33.9g，纯度为99.4％，收率81.4％。
实施例2
一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚24.5g(260mmol)、乙二酸28.1g(312mmol)加入到100ml单口烧瓶中，加入30ml DMF溶解，搅拌0.5小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛10.7g(100mmol)、浓硫酸53.5g加入250ml三口烧瓶中，搅拌10分钟，得混合物N；
(2)在25℃下，将步骤(1)所得的混合物M装入恒压滴液漏斗滴入混合物N中，搅拌反应3小时，然后在40℃下，继续搅拌反应3小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物26.1g，纯度为92.5％，收率87.2％；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将50.8g氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应6小时，将反应物倒入冰水中，用6M氢氧化钠溶液调节pH至9，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，40℃真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠33.6g，纯度为99.8％，收率79.9％。
实施例3
一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚28.2g(300mmol)、乙二酸40.5g(450mmol)加入到100ml单口烧瓶中，加入30ml DMF溶解，搅拌1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛10.7g(100mmol)、浓硫酸21.4g加入250ml三口烧瓶中，搅拌10分钟，得混合物N；
(2)在10℃下，将步骤(1)所得的混合物M装入恒压滴液漏斗滴入混合物N中，搅拌反应3小时，然后在35℃下，继续搅拌反应3小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物24.4g，纯度为94.1％，收率82.9％；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将29g氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应5小时，将反应物倒入冰水中，用6M氢氧化钠溶液调节pH至10，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，40℃真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠32.4g，纯度为99.2％，收率80.6％。
实施例4
一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚20.7g(220mmol)、乙二酸25.8g(286mmol)加入到100ml单口烧瓶中，加入40ml DMF溶解，搅拌1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛10.7g(100mmol)、浓硫酸42.8g加入250ml三口烧瓶中，搅拌10分钟，得混合物N；
(2)在15℃下，将步骤(1)所得的混合物M装入恒压滴液漏斗滴入混合物N中，搅拌反应2小时，然后在35℃下，继续搅拌反应2.5小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物25.8g。将CuCl 2.1g加入到体积比为1:3的水和四氢呋喃混合溶剂中，然后将所得4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物加入，加热至65℃，搅拌反应2小时，然后冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，得白色固体24.2g，纯度为98.9％，收率86.5％；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将40.3g氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应4小时，将反应物倒入冰水中，用6M氢氧化钠溶液调节pH至10，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，40℃真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠35.2g，纯度为99.6％，收率84.2％。
实施例5
一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚20.7g(220mmol)、乙二酸25.8g(286mmol)加入到100ml单口烧瓶中，加入40ml DMF溶解，搅拌1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛10.7g(100mmol)、浓硫酸42.8g加入250ml三口烧瓶中，搅拌10分钟，得混合物N；
(2)在15℃下，将步骤(1)所得的混合物M装入恒压滴液漏斗滴入混合物N中，搅拌反应2小时，然后在35℃下，继续搅拌反应2.5小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物24.7g。将CuCl1.22g加入到体积比为1:3的水和四氢呋喃混合溶剂中，然后将所得4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物加入，加热至65℃，搅拌反应2小时，然后冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，得白色固体23.6g，纯度为99.5％，收率84.8％；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将39.5g氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应4小时，将反应物倒入冰水中，用6M氢氧化钠溶液调节pH至10，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，40℃真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠34.7g，纯度为99.7％，收率84.7％。
实施例6
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤(2)中，乙二酸的质量为79.2g则，步骤(2)得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物23.7g，纯度为90.1％，收率77％。
实施例7
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤(1)中，乙二酸质量为9.9g则，步骤(2)得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物22.4g，纯度为89.9％，收率72.7％。
实施例8
如实施例4中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物的纯化过程中，温度为45℃，纯化后得到白色固体25.6g，纯度为91.1％，收率84.2％。
实施例9
如实施例4中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物的纯化过程中，温度为70℃，纯化后得到白色固体26.5g，纯度为89.2％，收率85.4％。
实施例10
如实施例4中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：CuCl的用量为4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物的2重量％，纯化后得到白色固体25.8g，纯度为90.3％，收率84.1％。
实施例11
如实施例4中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：CuCl的用量为4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物的15重量％，纯化后得到白色固体26.2g，纯度为87.8％，收率83.1％。
对比例1
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：在步骤(1)中不使用乙二酸，则，步骤(2)得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物22.3g，纯度为81％，收率65.2％。
对比例2
如实施例1中的制备匹可硫酸钠的方法，不同的是：直接将苯酚、乙二酸、2-吡啶甲醛、浓硫酸混合在35℃进行反应，则，步骤(2)得到淡黄色固体4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物25.6g，纯度为81.7％，收率75.5％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (4)

1.一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将苯酚、乙二酸加入到反应容器A中，加入DMF溶解，搅拌0.5-1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛、浓硫酸加入反应容器B中，搅拌10分钟，得混合物N；苯酚与乙二酸的用量摩尔比为1:1-1.5；苯酚与2-吡啶甲醛用量的摩尔比为2-3:1；
(2)在10-25℃下，将步骤(1)所得的混合物M滴入混合物N中，搅拌反应2-3小时，然后在35-40℃下，继续搅拌反应2-3小时，冷却至室温，用6M氢氧化钠溶液调pH至8，抽滤，水洗，得到4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物；
(3)将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物溶解于吡啶中，在0-10℃下，将氯磺酸滴入，滴入完成后保持温度继续搅拌反应1小时，然后自然升至室温搅拌继续反应5-6小时，冰水淬灭，用6M氢氧化钠溶液调节pH至8-10，二氯甲烷萃取，将水相减压浓缩；甲醇重结晶，过滤，真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠；
在步骤(2)中，还包括将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物进行纯化的过程，纯化过程为：在CuCl的存在下，将4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物加入到体积比为1:3的水和四氢呋喃混合溶剂中，加热至55-65℃，搅拌反应2小时，然后冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩；所述CuCl的用量为4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚粗产物的5-8重量％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，苯酚与乙二酸的用量摩尔比为1:1.2-1.3；苯酚与2-吡啶甲醛用量的摩尔比为2.2-2.6:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，2-吡啶甲醛和硫酸的质量比为1：2-5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，氯磺酸与4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的用量摩尔比为3-5：1。
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