CN106117190B - 一种倍福普兰的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种倍福普兰的合成方法，以3‑甲氧基‑4‑羟基苄溴、5‑氯吡嗪‑2‑甲酰胺为原料，以碳酸钾为碱，DMF为溶剂加热偶联合成5‑（4‑溴甲基‑2‑甲氧基苯氧基）吡嗪‑2‑甲酰胺；然后，产物再与2‑（四氢吡喃‑4‑基）乙基胺在二氯甲烷中，以三乙胺做碱，于回流条件下反应得到目标产物倍福普兰。本发明提供了一种有效的合成倍福普兰的方法，该方法反应步骤短、收率高、纯化等后处理简单，易于实现工业化操作。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种倍福普兰的合成方法。
背景技术
阿片类药物能够与人体的中枢神经系统相互左右，缓解疼痛，主要用于治疗中度、重度疼痛，例如癌痛，胆绞痛等。但长期使用阿片类镇痛剂会导致身体依赖性且具有副作用。患者服用阿片类药物数天后往往会引起严重的便秘及肠功能障碍，其他的副作用还包括消化系统气胀、肠梗阻及胃食管返流等，还会进一步引起相关的并发症。目前，治疗服用阿片类药物引起的相关副作用的方法有以下几种：1，利用缓泻剂治疗，但通常效力有限，而且需要经常调整给药量或改变缓泻剂类型；2，选择性联合给药阿片类药物，通过谨慎调整阿片类药物的给药量，在不降低阵痛效果的同时，尽量通过给药量的适当控制从而降低服用阿片类药物引起的副作用，但该方法因人而异，难度较大。目前急需要在患者因服用阿片类药物出现副作用时，治疗其相关副作用口服给药治疗的方法。本文介绍了一种有效的治疗因使用阿片药物引起的便秘及肠功能障碍的药物——倍福普兰。
倍福普兰(Bevenopran)最初是由Cubist Pharmaceuticals公司开发的，适应症是治疗慢性非癌性疼痛患者的阿片类药物引起的便秘，目前在国外尚未上市，但于2015年在美国及加拿大已经完成了III期临床试验。
倍福普兰结构式如下:。
到目前为止，倍福普兰的合成方法见诸于文献报道的只有一种：专利WO2004026305A1，Blanco-Pillado, Maria-Jesus 公开了以5-氯吡嗪-2-甲酰胺，香草醛为原料，以碳酸钾为碱，在溶剂DMF中先进行缩合，制备5-（4-醛基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺，接着得到的产物再与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺在甲醇中缩合形成碳氮双键，然后再进一步与硼氢化钠发生氢化还原反应制备倍福普兰。该方法经过三步化学反应最终得到目标产物倍福普兰，但在合成过程中需要合成含有碳氮双键官能团的中间体，该中间体非常不稳定，不能够进行分离纯化，而且对下一步氢化还原反应中硼氢化钠分批加入的时间要求比较苛刻，需要在控制反应温度在0℃的条件下，在极短的时间内将硼氢化钠分批加入反应体系中，这并不利于后期的放大生产，而且由于含有碳氮双键官能团的中间体不能纯化，不能对相应中间体进行一步纯化除杂质过程，从而增加了最后终产物倍福普兰的纯化的难度，不利于倍福普兰终产品单杂的控制及相应制剂质量的控制。因此，需要进一步寻找一种合成操作简单，中间体稳定，中间体利于纯化，终产品倍福普兰纯化简单的制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种简单、有效、中间体稳定、中间体及终产物利于纯化的倍福普兰的制备方法。以3-甲氧基-4-羟基苄溴、5-氯吡嗪-2-甲酰胺为原料，以碳酸钾为碱，DMF为溶剂加热偶联合成5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺；然后，产物再与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺在二氯甲烷中，以三乙胺做碱，于回流条件下反应得到目标产物倍福普兰。本发明提供了一种有效的合成倍福普兰的方法，该方法反应步骤短、收率高、纯化等后处理简单，易于实现工业化操作。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种倍福普兰的合成方法，以3-甲氧基-4-羟基苄溴、5-氯吡嗪-2-甲酰胺为原料，添加溶剂和碱进行偶联反应，制备5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺，然后添加溶剂和碱与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺缩合得到倍福普兰粗品，精制后得到精品白色晶体，为精品倍福普兰。
所述的一种倍福普兰的合成方法，包括以下步骤：
（1）以3-甲氧基-4-羟基苄溴、5-氯吡嗪-2-甲酰胺为原料，DMF做溶剂，碳酸钾做碱于60-100℃下偶联反应，制备5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺；
（2）以步骤（1）制得的5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺为原料，二氯甲烷做溶剂，三乙胺做碱，在回流条件下与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺缩合得到目标产物倍福普兰粗品；
（3）取步骤（2）中制得的倍福普兰粗品，用异丙醇做溶剂，活性炭做脱色剂进行精制，最终得到精品倍福普兰，为白色晶体。
步骤（1）中5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴的摩尔比为1:1～1.2。
步骤（1）中5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴的摩尔比为1:1.03，增加3-甲氧基-4-羟基苄溴的用量（摩尔比率为1:2）会造成5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺产品纯度降低(HPLC纯度为97.6%)，减少3-甲氧基-4-羟基苄溴的用量（摩尔比率为1:1）对5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺产品纯度的影响不大（98.7%）；5-氯吡嗪-2-甲酰胺与DMF的质量体积比为1:31.7，单位g/mL；5-氯吡嗪-2-甲酰胺与碳酸钾的质量比为1：2.2。
步骤（1）中偶联反应温度为80℃，反应时间为6小时。降低反应温度（60℃）对反应产品纯度影响不大（99.1%），提高反应温度（100℃）反应产品纯度降低（94.3%），会有一个明显的杂质产生（含量约为5%）。
步骤（2）中5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的摩尔比为1:1～1.5。
步骤（2）中5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的摩尔比为1:1.2，降低对2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的用量导致终产物倍福普兰产品的产率降低(67.4%)，色谱纯度降低（96.4%），增加其用量对产品的收率及纯度影响不大，但相对会增加产品的生产成本。反应温度为40℃，反应时间为4小时，降低反应温度或减少反应时间均会降低产品的收率。
步骤（3）中倍福普兰粗品与异丙醇的质量体积比为1:6，单位单位g/mL；倍福普兰粗品与活性炭的质量比为1:0.07。
所述的一种倍福普兰的合成方法，步骤为：
（1）将5-氯吡嗪-2-甲酰胺、3-甲氧基-4-羟基苄溴在室温条件下溶于DMF中，加入碳酸钾，加热至80℃，然后在该温度下反应6h,反应结束后，停止加热，继续搅拌数小时，过滤，向滤液中加入水，沉降析出产品，反应体系在冰水浴下搅拌数小时后，过滤得产品5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺；
（2）将5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺在室温条件下溶于二氯甲烷中，加入三乙胺做缚酸剂，再加入2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺，搅拌，然后加热至回流，温度为40℃，在回流温度下反应4小时，然后停止加热，常压加热浓缩移除溶剂，浓缩完毕后得到白色固体，向该固体中加入水搅拌，过滤，干燥得白色固体，将固体加入至乙酸乙酯中，有机相依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩得白色固体倍福普兰粗品;
（3）将倍福普兰粗品加入至反应瓶中，加入适量的异丙醇，加热，在65℃时体系溶清，加入活性炭，继续搅拌半小时，热过滤除去活性炭，滤液搅拌冷却结晶，在冰水浴下继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼干燥得到倍福普兰。
上述的倍福普兰的制备方法中，所述步骤（2）中5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的摩尔比为1:1～1.5；反应所用的溶剂为二氯甲烷；加热回流反应时间为4小时。
本发明的方法反应路线如下：
本发明中，整个工艺生产过程中所用到的有机溶剂（DMF除外）均可以简单回收并重复利用，并不会对最终产品的纯度及收率产生任何影响。
术语解释：
本发明所述室温具有本领域公认的含义，一般是指25±5℃。
本发明的有益效果为：
（1）反应步骤短，反应成本低、收率高、纯化等后处理简单；
（2）各步反应安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生；
（3）各步反应条件温和，无高温、低温、以及严格的忌水忌氧反应；
（4）所用的原料均可从市场上直接购买。
附图说明
图1为实施例1中所合成的倍福普兰粗品的LC-MS谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
本发明的实施例中所用的5-氯吡嗪-2-甲酰胺纯度为98%，所用3-甲氧基-4-羟基苄溴纯度为99%，所用的2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺纯度为97%。
实施例1
一种倍福普兰的制备方法，步骤如下：
（1）5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺的合成
将5-氯吡嗪-2-甲酰胺（根据5-氯吡嗪-2-甲酰胺的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表1）， 21.3克(98mmol)3-甲氧基-4-羟基苄溴， 475.8毫升DMF，33克(238.7mmol)碳酸钾依次加入至1升的四口反应瓶中，油浴加热，反应体系在80℃下反应6小时，反应完毕后，停止加热，继续搅拌过夜（TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：正己烷=1:1），然后抽滤移除不溶物，将滤液转移至2升反应瓶中，向滤液中加入960毫升水，冰水浴下搅拌约3小时结晶，过滤，滤饼用50毫升X2水洗涤，滤饼于45℃下烘干，得23.76克淡黄色固体（收率：73.8%，纯度：99%）。表1所示为3-甲氧基-4-羟基苄溴的投料量对产物收率及纯度的影响。
表1
| 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 | |
| 加入量（mmol） | 95.2 | 98 | 105 | 114.2 |
| 加入量（g） | 20.6g | 21.3g | 22.8g | 24.8g |
| 收率 | 72.9% | 73.8% | 73.5% | 75.5% |
| HPLC纯度 | 98.7% | 99% | 98.1% | 97.6% |
注：表中产品收率按照5-氯吡嗪-2-甲酰胺的投料量计算
（2）倍福普兰的制备
依次将5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺（根据5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺的加入量不同，分别作为第1-5组，具体加入量及加入的物质的量见表2），5.3克(41mmol)2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺，187毫升二氯甲烷，加入至250毫升的三口瓶中，加热反应体系至回流（40℃），并在回流条件下反应4小时，反应时间到后停止加热，常压加热浓缩，浓缩完毕后得到固体，向该固体中加入100毫升水搅拌1小时，过滤，干燥得约11克类白色固体，将固体加入至300毫升乙酸乙酯中，用2M氢氧化钠水溶液100毫升洗，有机相再用100毫升X2水洗，有机相干燥，得10克白色固体（收率：75.7%，纯度：98.5%）。表2所示为2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的投料量对产物收率及纯度的影响。
表2
| 第1组 | 第2组 | 第3组 | 第4组 | 第5组 | |
| 加入量（mmol） | 27.4 | 34.2 | 41 | 48 | 51.3 |
| 加入量（g） | 3.5 | 4.4 | 5.3 | 6.2 | 6.6 |
| 收率 | 50% | 67.4% | 75.7% | 74.3% | 75.4% |
| HPLC纯度 | 91.3% | 96.4% | 98.5% | 98.9% | 98.3% |
注：表中产品收率按照5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺的投料量计算
（3）倍福普兰的精制
将10克白色固体置于100毫升三口瓶中，加入60毫升异丙醇，开始加热，于65℃下基本全溶，继续加热，并加入0.7克活性炭，继续在70-75℃下加热30分钟，然后热过滤，滤液逐渐降温至室温，并在冰水浴下继续搅拌1.5小时，过滤，抽干，得9.0克白色结晶状固体（收率：68%，纯度：99.8%），过滤完的母液浓缩，回收得0.3克固体（纯度94.3%）。
实施例2:对比例
（1）5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺的合成(调整5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴投料摩尔比率为1:2)
将15克（95.2mmol）5-氯吡嗪-2-甲酰胺， 24.8克(114.2mmol)3-甲氧基-4-羟基苄溴， 475.8毫升DMF，33克(238.7mmol)碳酸钾依次加入至1升的四口反应瓶中，油浴加热，反应体系在80℃下反应6小时，反应完毕后，停止加热，继续搅拌过夜（TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：正己烷=1:1），然后抽滤移除不溶物，将滤液转移至2升反应瓶中，向滤液中加入960毫升水，冰水浴下搅拌约3小时结晶，过滤，滤饼用50毫升X2水洗涤，滤饼于45℃下烘干，得24.8克淡黄色固体（收率：75.5%，纯度：97.6%）。
结论：增加3-甲氧基-4-羟基苄溴投料比使产物的纯度降低，但对产物的收率影响不大。
（2）倍福普兰的制备（调整5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺投料摩尔比率为1:1）
依次将11.56克（34.2mmol）5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺，4.4克(34.2mmol)2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺，187毫升二氯甲烷，加入至250毫升的三口瓶中，加热反应体系至回流（40℃），并在回流条件下反应4小时，反应时间到后停止加热，常压加热浓缩，浓缩完毕后得到白色固体，向该固体中加入100毫升水搅拌1小时，过滤，干燥得约11克类白色固体，将固体加入至300毫升乙酸乙酯中，用2M氢氧化钠水溶液100毫升洗，有机相再用100毫升X2水洗，有机相干燥，得8.9克白色固体（收率：67.4%，纯度：96.4%），
结论：减少2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的投料比对产物的收率及纯度影响很大，使得产品的收率及纯度均大幅降低。
实施例3：对比例
（1）5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺的合成（提高5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴偶联反应温度为100℃）
将15克（95.2mmol）5-氯吡嗪-2-甲酰胺， 21.3克(98mmol)3-甲氧基-4-羟基苄溴，475.8毫升DMF，33克(238.7mmol)碳酸钾依次加入至1升的四口反应瓶中，油浴加热，反应体系在100℃下反应6小时，反应完毕后，停止加热，继续搅拌过夜（TLC检测，展开剂为乙酸乙酯：正己烷=1:1），然后抽滤移除不溶物，将滤液转移至2升反应瓶中，向滤液中加入960毫升水，冰水浴下搅拌约3小时结晶，过滤，滤饼用50毫升X2水洗涤，滤饼于45℃下烘干，的24.5克淡黄色固体（收率：76%，纯度：94.3%）。
结论：提高5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴偶联反应温度为100℃对产品的收率影响相对不明显，但对产品的纯度影响较大，大幅度的降低了产品的纯度(HPLC谱图显示，在100℃下反应得到的产品，有一明显的杂质点产生)。
尽管通过对本发明实施方案以及非限定性实施例的讨论描述了本发明，但是根据本发明和权利要求书，本领域技术人员可想到其他的实施方案和变通方案，它们也包含在本发明的预期范围内，所以本发明的范围应该只能由权利要求来解释和定义。
Claims (8)
1.一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以3-甲氧基-4-羟基苄溴、5-氯吡嗪-2-甲酰胺为原料，DMF做溶剂，碳酸钾做碱于60-100℃下偶联反应，制备5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺；
（2）以步骤（1）制得的5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺为原料，二氯甲烷做溶剂，三乙胺做碱，在回流条件下与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺缩合得到目标产物倍福普兰粗品；
（3）取步骤（2）中制得的倍福普兰粗品，用异丙醇做溶剂，活性炭做脱色剂进行精制，最终得到精品倍福普兰，为白色晶体。
2.根据权利要求1所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，步骤（1）中5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴的摩尔比为1:1～1.2。
3.根据权利要求1所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，步骤（1）中5-氯吡嗪-2-甲酰胺与3-甲氧基-4-羟基苄溴的摩尔比为1:1.03； 5-氯吡嗪-2-甲酰胺与DMF的质量体积比为1:31.7，单位g/mL；5-氯吡嗪-2-甲酰胺与碳酸钾的质量比为1：2.2。
4.根据权利要求1所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，步骤（1）中偶联反应温度为80℃，反应时间为6小时。
5.根据权利要求1所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，步骤（2）中5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求2所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于：步骤（2）中5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺与2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺的摩尔比为1:1.2，反应温度为40℃，反应时间为4小时。
7.根据权利要求1所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，步骤（3）中倍福普兰粗品与异丙醇的质量体积比为1:6，单位g/mL；倍福普兰粗品与活性炭的质量比为1:0.07。
8.根据权利要求1所述的一种倍福普兰的合成方法，其特征在于，步骤为：
（1）将5-氯吡嗪-2-甲酰胺、3-甲氧基-4-羟基苄溴在室温条件下溶于DMF中，加入碳酸钾，加热至80℃，然后在该温度下反应6h,反应结束后，停止加热，继续搅拌数小时，过滤，向滤液中加入水，沉降析出产品，反应体系在冰水浴下搅拌数小时后，过滤得产品5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺；
（2）将5-（4-溴甲基-2-甲氧基苯氧基）吡嗪-2-甲酰胺在室温条件下溶于二氯甲烷中，加入三乙胺做缚酸剂，再加入2-（四氢吡喃-4-基）乙基胺，搅拌，然后加热至回流，温度为40℃，在回流温度下反应4小时，然后停止加热，常压加热浓缩移除溶剂，浓缩完毕后得到白色固体，向该固体中加入水搅拌，过滤，干燥得白色固体，将固体加入至乙酸乙酯中，有机相依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩得白色固体倍福普兰粗品;
（3）将倍福普兰粗品加入至反应瓶中，加入适量的异丙醇，加热，在65℃时体系溶清，加入活性炭，继续搅拌半小时，热过滤除去活性炭，滤液搅拌冷却结晶，在冰水浴下继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼干燥得到倍福普兰。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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