CN110204490B - 一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种二取代4‑氯喹啉‑3‑甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法。本发明以二取代邻硝基苯甲酸酯(Ⅱ)为原料，和乙腈于碱作用下缩合得式III化合物；式III化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1或式Ⅳ2化合物；式Ⅳ1化合物于加氢催化剂存在下经催化加氢环化制备7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基]‑6‑甲氧基‑4‑氯‑喹啉‑3‑甲腈(Ⅰa)；或式Ⅳ2化合物经催化加氢环化、酸酐酰胺化制备6‑乙酰氨基‑7‑乙氧基‑4‑氯喹啉‑3‑甲腈(Ⅰb)。利用式Ⅰa或Ⅰb化合物可制备伯舒替尼、来那替尼或培利替尼。本发明的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，收率和纯度高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
伯舒替尼，又名博舒替尼，商品名Bosulif，英文名为Bosutinib，CAS号为380843-75-4，化学名称为:4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]喹啉-3-甲腈，是由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的一种强效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制剂，能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程，于2012年9月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗慢性粒细胞性白血病的成年患者。另外，抗癌药伯舒替尼可以抑制常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者囊肿的增长，可望用于遗传性肾病的治疗。
来那替尼(Neratinib)，CAS号为698387-09-6，是由美国生物技术公司PumaBiotechnology研发的一种有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体、HER1、HER2和HER4信号通路转导，于2017年7月17日获得美国FDA批准上市，用于早期HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险，为首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗(赫赛汀,Herceptin)辅助治疗和疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。根据来那替尼的临床试验数据表明，其具有很高的抗肿瘤活性，能延长性辅助治疗早期HER2阳性反应的乳腺癌患者，减少疾病复发。
培利替尼(Pelitinib)是一种有效且不可逆转的EGFR抑制剂,中文名称为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，CAS号为257933-82-7。
伯舒替尼、来那替尼和培利替尼的结构式如下：
以上替尼药物具有类似的化学结构，均以喹啉-3-甲腈衍生物为中间体，现有合成技术如下：
1、现有伯舒替尼的合成方法如下：
专利文献W02003093241、W02004075898、W0200244166、US99/0406573、CN101012225A等，以苯胺衍生物为起始原料，与(Z)-3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯或乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯进行缩合、高温环化反应制备4-喹啉酮-3-甲睛衍生物，再与氯代试剂氯化生成4-氯喹啉-3-甲腈衍生物，然后与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应，最后再经取代反应制备得到伯舒替尼。合成路线1如下：
合成路线1
此路线反应经典，为合成博舒替尼的常用方法，但此法的环化反应温度高(230-260℃)，环化反应时间较长，存在环化反应异构体，杂质多，收率低，能源消耗较大，不利于工业化生产。
专利文献WO2003093241和文献“Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2000,10:2477-2480和Journalof MedicinalChemistry，2001，44:3969-3977”以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，和2-溴丙烷反应保护羟基，混酸硝化，铁粉还原硝基为氨基得到2-氨基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，然后和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)反应得到2-二甲氨基亚甲基氨基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，然后和正丁基锂-乙腈低温关环得到1,4-二氢-7-异丙氧基-6-甲氧基喹啉-4-酮-3-甲腈，再与氯代试剂氯化生成7-异丙氧基-6-甲氧基喹啉-4-氯喹啉-3-甲腈，三氯化铝脱异丙基得到7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-氯喹啉-3-甲腈，然后与1-氯-3-溴丙烷反应制备7-(3-氯)正丙基氧基-6-甲氧基-4-氯喹啉-3-甲腈，与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应制备4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯)正丙基氧基喹啉-3-甲腈，再与N-甲基哌嗪缩合得到伯舒替尼，描述为如下合成路线2：
合成路线2
以上路线步骤多，其中硝化反应、铁粉还原反应、三氯化铝脱异丙基产生大量废水，不利于环境保护。正丁基锂和乙腈关环时的温度为零下78℃，条件苛刻，难以工业化。另外所涉及的硝化反应、三氯化铝脱烷基化反应均存在多个反应位点，反应选择性差，副产物多。
2、现有来那替尼和培利替尼的合成方法如下：
专利文献WO2004066919公开了一种来那替尼的制备方法，以4-N,N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐为原料，在THF溶液中和草酰氯经酰氯化反应制备(E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酰氯，再与4-[4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯]苯基氨基-6-氨基-7-乙氧基-3-氰基喹啉经酰胺化反应制备来那替尼，粗品总收率80-85％。反应过程描述为以下合成路线3：
合成路线3
上述酰胺化反应步骤的粗品总收率为86％，其中粗品中来那替尼的含量为79.7wt％，总有机杂质含量为12.3wt％，粗品重结晶纯化单步收率70-73％，其中来那替尼的含量96.2-98.4wt％，总杂质含量为1.5-1.7wt％，纯度相对较低，总收率较低；重结晶步骤繁琐耗时较长。中间体4-[4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯]苯基氨基-6-氨基-7-乙氧基-3-氰基喹啉价格高。
专利文献CN102718749A以(E)-N-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺、原甲酸三乙酯、N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2-腈基-乙酰胺为原料，经过氧化反应制备中间体(E)-N-(4-((E)-3-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯胺)-2-腈基-3-丙烯酰胺)-2-乙氧基)-4-(二甲胺)丁-2-烯酰胺，然后中间体环合得到目标产物来那替尼，反应路线如下合成路线4所示：
合成路线4
该方法产生大量含磷废水，三氯氧磷环化反应副产物较多，不利于产品纯化。
专利文献W02009149622以对羟基苯乙酮为原料，经过混酸硝化反应、硝基还原、乙酰化保护氨基、乙氧基化得到4-乙氧基-3-乙酰氨基苯乙酮，再利用发烟硝酸和发烟硫酸硝化制备2-硝基-3-乙酰氨基-4-乙氧基苯乙酮，经过羰基邻位溴代反应得到2-乙酰氨基-4-溴乙酰基-5-硝基苯基乙醚，氰基取代制备2-乙酰氨基-4-氰基乙酰基-5-硝基苯基乙醚，和DMFDMA缩合、还原环化得到4-氧代-3-喹啉甲睛衍生物，与三氯氧磷反应，再经取代反应、脱乙酰反应、酰胺化反应制备来那替尼或培利替尼，描述为如下合成路线5：
合成路线5
该方法步骤多，操作繁琐，污染严重，所经中间体2-乙酰氨基-4-溴乙酰基-5-硝基苯基乙醚稳定性差，副产物多，路线收率低(低于14.7％)，不适于工业化生产。
专利文献WO2006127207以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉和苯胺衍生物为原料反应得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基]-7-乙氧基喹啉，经脱乙酰化、酰氯化反应得到来那替尼，反应如合成路线6所示：
合成路线6
该方法原料价格高，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉来源受限，生产过程三废量大，不利于工业化。
为了能减短工艺流程，简化操作，降低成本，提高产品纯度和收率，减少三废，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，具体为7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰa)或6-酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉-3-甲腈(Ⅰb)的制备方法。本发明还提供一种利用式Ⅰa化合物制备伯舒替尼的方法。本发明的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，收率和纯度高，易于工业化生产。
术语说明：
二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物：指具有式Ia或式Ib结构的化合物。
式Ⅳ2化合物：式Ⅳ2化合物结构式中，EtO指乙氧基。
式Ib化合物：式Ib化合物结构式中，EtO指乙氧基。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在碱B的催化下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应得到式III化合物；
其中，式Ⅱ化合物中：R为甲氧基，R'为3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基；或，R为硝基，R'为乙氧基；R"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或苄基中的一种；式III化合物中的R、R'与式Ⅱ化合物中的R、R'具有相同的含义；
(2)于溶剂C中，式III化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1或Ⅳ2化合物；
(3)于溶剂D中，在加氢催化剂E作用下，式Ⅳ1化合物经催化加氢环化制备得式Ia化合物；
或，于溶剂F中，在加氢催化剂G作用下，式Ⅳ2化合物经催化加氢环化，所得产物于溶剂H中，与酸酐经6-位氨基保护制备式Ib化合物；
其中，式Ib化合物中R3为甲基、乙基或正丙基中的一种。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；优选的，步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-8):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基锂中的一种或两种以上的组合；优选的，所述氨基锂为二异丙基氨基锂(LDA)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物为4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸叔丁酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸甲酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸乙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸异丙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸叔丁酯或4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸苄酯中的一种。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述碱B、乙腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为20-110℃；优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为50-80℃。反应时间为2-8小时；优选的，反应时间为3-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂C为二甲基甲酰胺(DMF)；步骤(2)中所述溶剂C和式III化合物的质量比为(3-10):1；优选的，步骤(2)中所述溶剂C和式III化合物的质量比为(3-6):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述氯甲酰化试剂为三氯氧磷、三光气、双光气或光气中的一种；步骤(2)中所述氯甲酰化试剂和式III化合物的摩尔比为(0.7-3.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述氯甲酰化反应温度为20～120℃；优选的，步骤(2)中所述氯甲酰化反应温度为50-90℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述溶剂D和溶剂F均为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中，所述溶剂D和式Ⅳ1化合物的质量比以及溶剂F和式Ⅳ2化合物的质量比均为(2-15):1；优选的，步骤(3)中，所述溶剂D和式Ⅳ1化合物的质量比以及溶剂F和式Ⅳ2化合物的质量比均为(5-13):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述加氢催化剂E和加氢催化剂F均为钯碳或兰尼镍与碘化铵的混合物；优选的，所述钯碳的质量为式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物质量的0.5％～10％；进一步优选的，所述钯碳的质量为式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物质量的1％～5％，钯碳中钯的质量含量为5％；优选的，所述兰尼镍的质量为式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物质量的5％～25％；进一步优选的，所述兰尼镍的质量为式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物质量的10％～15％，兰尼镍中镍的质量含量为50％；优选的，所述碘化铵与式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物的摩尔比为(0.1-1.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中式Ⅳ1化合物催化加氢环化和式Ⅳ2化合物催化加氢环化条件均为：反应温度为0～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；进一步优选的，式Ⅳ1化合物催化加氢环化和式Ⅳ2化合物催化加氢环化条件均为：反应温度为30～60℃，氢气压力为0.2-0.4MPa。式Ⅳ1化合物催化加氢环化和式Ⅳ2化合物催化加氢环化反应时间均为3～10小时，进一步优选4-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述溶剂H为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中所述溶剂H与式Ⅳ2化合物的质量比为5-10:1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述酸酐为乙酸酐、正丙酸酐或正丁酸酐中的一种；步骤(3)中所述酸酐和式Ⅳ2化合物的摩尔比为(1.1-2.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述6-位氨基保护反应温度为20～80℃；优选的，步骤(3)中所述6-位氨基保护反应温度为40～60℃。反应时间为3～10小时；优选的，反应时间为4-7小时。
利用上述式Ia化合物制备伯舒替尼的方法，包括步骤：
于溶剂H中，在碱J的催化下，式Ia化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应制备得到伯舒替尼。
根据本发明，优选的，所述溶剂H为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述溶剂H与式Ⅰa化合物的质量比为5-15:1；优选的，所述溶剂H与式Ⅰa化合物的质量比为5-8:1。
根据本发明，优选的，所述碱J为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述碱J和式Ⅰa化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明，优选的，所述2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和式Ⅰa化合物的摩尔比(1.0-1.8):1。
根据本发明，优选的，所述取代反应温度为80～160℃；优选的，所述取代反应温度为100～120℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为4-7小时。
按照现有技术的方法，可由式Ⅰa化合物制备伯舒替尼，由式Ⅰb化合物制备来那替尼或培利替尼。
本发明的方法描述为以下合成路线7：
合成路线7
其中，式Ⅱ、III、Ⅳ化合物中，当R为甲氧基时，R'为3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基；当R为硝基时，R'为乙氧基；式Ⅱ化合物中的R"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或苄基中的一种；式Ib、V1、VI1、V2化合物中的R3为甲基、乙基或正丙基中的一种。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，即7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰa)或6-酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉-3-甲腈(Ⅰb)的简便制备方法，该方法以二取代邻硝基苯甲酸酯(Ⅱ)为原料，和乙腈于碱作用下缩合得到式III化合物，然后式III化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1或式Ⅳ2化合物，式Ⅳ1化合物于加氢催化剂存在下经过催化加氢环化制备式Ⅰa化合物，或式Ⅳ2化合物经过催化加氢环化、酸酐酰胺化反应保护6-位氨基制备式Ⅰb化合物。式Ⅰa化合物是制备伯舒替尼的关键中间体，式Ⅰb化合物是制备来那替尼、培利替尼的关键中间体。本发明同时还提供了一种由式Ⅰa化合物制备伯舒替尼的方法，利用无水高沸点强极性非质子溶剂，式Ia化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应，可以高收率地得到伯舒替尼。
2、本发明优选利用复合催化剂催化加氢环化反应，环化反应温度适宜，环化反应条件易于实现，可以有效并彻底使式Ⅳ1和式Ⅳ2化合物的顺反异构体转化为目标产物，选择性高，杂质少，收率高，纯度高，能源消耗小。
3、本发明制备步骤简单，三步就可以制备中间体式Ⅰa化合物，四步就可以制备伯舒替尼，四步就可以制备来那替尼、培利替尼的关键中间体式Ⅰb化合物；本发明制备方法中无硝化等反应，三废产生量少，利于环保；本发明所用原料价廉易得，成本低；各步反应官能团的反应选择性单一，反应选择性高，副产物少,并且反应活性适合，条件易于操作，产品收率和纯度高，易于工业化。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基乙腈(III1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，36.5克(0.1摩尔)4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，6.0克乙腈，17.5克(0.13摩尔)叔丁醇钾，55至60℃搅拌反应3小时。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值4.0-4.5，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到33.7克4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基乙腈，收率为89.5％，液相纯度99.4％。
实施例2：4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基乙腈(III1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，38.1克(0.1摩尔)4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯，6.0克乙腈，10.0克(0.15摩尔)乙醇钠，60至65℃搅拌反应3小时。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值4.0-4.5，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到33.3克4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基乙腈，收率为88.6％，液相纯度99.3％。
实施例3：式Ⅳ1化合物的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克DMF，37.5克(0.1摩尔)按实施例2方法制备的4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基乙腈(III1)，45.0克(0.29摩尔)三氯氧磷，50至55℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，将反应液体慢慢倒入500克水中，用20wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH值6.0-7.0，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到35.3克式Ⅳ1化合物，收率为83.6％，液相纯度99.2％。
实施例4：式Ⅳ1化合物的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克DMF，37.5克(0.1摩尔)按实施例1方法制备的4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基乙腈(III1)，41.5克(0.14摩尔)三光气，70至75℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，将反应液体慢慢倒入500克水中，用20wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH值6.0-7.0，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到36.5克式Ⅳ1化合物，收率为86.4％，液相纯度99.3％。
实施例5：7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰa)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入200克甲醇、21.1克(0.05摩尔)式Ⅳ1化合物(由实施例4制备)，0.7克5wt％钯碳催化剂，3.0克碘化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应7小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，干燥得18.3克7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈，收率97.5％，液相纯度99.2％。
产品分析数据如下：
1H NMR(频率400MHz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
1.7(多重峰，2H)，2.2-2.4(多重峰，13H),3.6(多重峰，2H),3.8(单峰，3H),7.3(单峰，1H),7.4(单峰，1H),9.1(单峰，1H)。
实施例6：7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰa)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入200克乙醇、21.1克(0.05摩尔)式Ⅳ1化合物(由实施例3制备)，2.5克50wt％兰尼镍催化剂，2.0克碘化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.3-0.4MPa，50-55℃反应6小时。氮气置换三次，过滤除去兰尼镍，滤液浓缩，干燥得18.1克7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈，收率96.5％，液相纯度98.9％。
实施例7：伯舒替尼的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克DMF，18.7克(0.05摩尔)按实施例6方法制备的7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-6-甲氧基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰa)，15.5克(0.08摩尔)2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，10.0克碳酸钾，110至115℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将反应液体倒入300克水中，过滤，滤饼依次用30克水和30克异丙醇洗涤，干燥，得到23.5克伯舒替尼，收率为88.6％，液相纯度99.2％。
产品分析数据如下:
1H NMR(频率400MHz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
1.7(多重峰，2H)，2.2-2.4(多重峰，13H),3.7(多重峰，2H),3.9(单峰，3H),4.0(单峰，3H)，5.1(单峰，1H),7.0(单峰，1H),7.2(单峰，1H),7.3(单峰，1H)，8.9(单峰，1H),9.1(单峰，1H)。
实施例8：4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酰基乙腈(III2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，27.0克(0.1摩尔)4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸甲酯，5.5克乙腈，17.5克(0.13摩尔)叔丁醇钾，50至55℃搅拌反应3小时。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值4.0-4.5，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到25.1克4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酰基乙腈，收率为90.0％，液相纯度99.1％。
实施例9：4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酰基乙腈(III2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，27.0克(0.1摩尔)4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸甲酯，6.0克乙腈，10.0克(0.15摩尔)乙醇钠，60至65℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系pH值4.0-4.5，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到25.0克4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酰基乙腈，收率为89.6％，液相纯度99.2％。
实施例10：式Ⅳ2化合物的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入110克DMF，28.0克(0.1摩尔)按实施例9方法制备的4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酰基乙腈(III2)，38.5克(0.25摩尔)三氯氧磷，60至70℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，将反应液体慢慢倒入500克水中，用20wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH值6.0-7.0，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到27.9克式Ⅳ2化合物，收率为85.7％，液相纯度99.3％。
实施例11：式Ⅳ2化合物的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克DMF，28.0克(0.1摩尔)按实施例8方法制备的4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酰基乙腈(III2)，44.5克(0.15摩尔)三光气，70至75℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将反应液体慢慢倒入500克水中，用20wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH值6.0-7.0，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，得到28.2克式Ⅳ2化合物，收率为86.6％，液相纯度99.5％。
实施例12：7-乙氧基-6-乙酰氨基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰb)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入200克甲醇、16.3克(0.05摩尔)式Ⅳ2化合物(由实施例11制备)，0.5克5wt％钯碳催化剂，3.0克碘化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应6小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，加入100克四氢呋喃，9.0克乙酸酐，50-55℃反应5小时，减压蒸馏回收四氢呋喃和乙酸，向剩余物中加入30克异丙醚，过滤，干燥得13.9克7-乙氧基-6-乙酰氨基-4-氯-喹啉-3-甲腈，收率96.1％，液相纯度99.5％。
产品分析数据如下：
1H NMR(频率400MHz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
1.3(三重峰，3H)，2.0(单峰，3H),3.8(多重峰，2H),4.1(宽峰，1H),7.2-7.3(多重峰，2H),9.1(单峰，1H)。
实施例13：7-乙氧基-6-乙酰氨基-4-氯-喹啉-3-甲腈(Ⅰb)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入200克乙醇、16.3克(0.05摩尔)式Ⅳ2化合物(由实施例10制备)，2.2克50wt％兰尼镍催化剂，2.5克碘化铵，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.3-0.4MPa，50-55℃反应7小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，加入100克四氢呋喃，9.0克乙酸酐，55-60℃反应4小时，减压蒸馏回收四氢呋喃和乙酸，向剩余物中加入30克异丙醚，过滤，干燥得13.7克7-乙氧基-6-乙酰氨基-4-氯-喹啉-3-甲腈，收率94.6％，液相纯度99.1％。
Claims (10)
1.一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在碱B的催化下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中：R为甲氧基，R'为3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基；或，R为硝基，R'为乙氧基；R"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或苄基中的一种；式Ⅲ化合物中的R、R'与式Ⅱ化合物中的R、R'具有相同的含义；
(2)于溶剂C中，式Ⅲ化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1或Ⅳ2化合物；所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺；所述氯甲酰化试剂为三氯氧磷、三光气、双光气或光气中的一种；
(3)于溶剂D中，在加氢催化剂E作用下，式Ⅳ1化合物经催化加氢环化制备得式Ia化合物；
或，于溶剂F中，在加氢催化剂G作用下，式Ⅳ2化合物经催化加氢环化，所得产物于溶剂H中，与酸酐经6-位氨基保护制备式Ib化合物；
其中，式Ib化合物中R3为甲基、乙基或正丙基中的一种。
2.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：
a)所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；
b)所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基锂中的一种或两种以上的组合；
c)所述式Ⅱ化合物为4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸叔丁酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸甲酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸乙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸异丙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸叔丁酯或4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸苄酯中的一种；
d)所述碱B、乙腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1；
e)所述缩合反应温度为20-110℃。
3.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的任一项或多项：
a)步骤(2)中所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(3-10):1；
b)步骤(2)中所述氯甲酰化试剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.7-3.0):1；
c)所述氯甲酰化反应温度为20～120℃。
4.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的任一项或多项：
a)所述溶剂D和溶剂F均为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅳ1化合物的质量比以及溶剂F和式Ⅳ2化合物的质量比均为(2-15):1；
b)所述加氢催化剂E和加氢催化剂F均为钯碳或兰尼镍与碘化铵的混合物；所述钯碳的质量为式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物质量的0.5％～10％；所述兰尼镍的质量为式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物质量的5％～25％；所述碘化铵与式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物的摩尔比为(0.1-1.0):1；
c)式Ⅳ1化合物催化加氢环化和式Ⅳ2化合物催化加氢环化条件均为：反应温度为0～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。
5.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的任一项或多项：
a)所述溶剂H为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中所述溶剂H与式Ⅳ2化合物的质量比为5-10:1；
b)所述酸酐为乙酸酐、正丙酸酐或正丁酸酐中的一种；步骤(3)中所述酸酐和式Ⅳ2化合物的摩尔比为(1.1-2.0):1；
c)所述6-位氨基保护反应温度为20～80℃。
6.一种制备伯舒替尼的方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在碱B的催化下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物中：R为甲氧基，R'为3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基；或，R为硝基，R'为乙氧基；R"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或苄基中的一种；式Ⅲ化合物中的R、R'与式Ⅱ化合物中的R、R'具有相同的含义；
(2)于溶剂C中，式Ⅲ化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1化合物；所述氯甲酰化试剂为三氯氧磷、三光气、双光气或光气中的一种；所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺；
(3)于溶剂D中，在加氢催化剂E作用下，式Ⅳ1化合物经催化加氢环化制备得式Ia化合物；
(4)于溶剂H中，在碱J的催化下，式Ia化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应制备得到伯舒替尼；
所述溶剂H为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述碱J为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述取代反应温度为80～160℃。
7.根据权利要求6所述的伯舒替尼的制备方法，其特征在于，所述溶剂H与式Ⅰa化合物的质量比为5-8:1。
8.根据权利要求6所述的伯舒替尼的制备方法，其特征在于，所述碱J和式Ⅰa化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
9.根据权利要求6所述的伯舒替尼的制备方法，其特征在于，所述2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和式Ⅰa化合物的摩尔比(1.0-1.8):1。
10.根据权利要求6所述的伯舒替尼的制备方法，其特征在于，所述取代反应温度为100～120℃。
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Denomination of invention: A disubstituted 4-chloroquinoline-3-carboxynitrile derivative and a preparation method of primary sultinib Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20210101 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |