CN109180511A - 一种盐酸丁卡因的制备方法 - Google Patents

一种盐酸丁卡因的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109180511A
CN109180511A CN201810957775.6A CN201810957775A CN109180511A CN 109180511 A CN109180511 A CN 109180511A CN 201810957775 A CN201810957775 A CN 201810957775A CN 109180511 A CN109180511 A CN 109180511A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
benzoic acid
tetracaine hydrochloride
butyl amine
totokaine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810957775.6A
Other languages
English (en)
Inventor
高建武
闫纪晨
范文贵
袁金鑫
于婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liaoning Dong Ke Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Liaoning Dong Ke Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liaoning Dong Ke Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Liaoning Dong Ke Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810957775.6A priority Critical patent/CN109180511A/zh
Publication of CN109180511A publication Critical patent/CN109180511A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/26—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing carboxyl groups by reaction with HCN, or a salt thereof, and amines, or from aminonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸丁卡因的制备方法，包括如下步骤：①4‑正丁氨基苯甲酸的制备：在高压反应釜中加入溶剂、4‑卤代苯甲酸、正丁胺及铜催化剂，在一定温度及时间下进行反应，得到4‑正丁氨基苯甲酸；②丁卡因的制备：将步骤①所得4‑正丁氨基苯甲酸以及N,N‑二甲基乙醇胺、浓硫酸、溶剂加入反应瓶中，加热回流分水，得到丁卡因；③盐酸丁卡因的制备：将步骤②所得丁卡因在溶剂中、一定温度下加入浓盐酸反应得到盐酸丁卡因。具有如下优点：1、所用铜催化剂毒性更小，更加安全的同时，也更加廉价易得，极大地减少了原料及运行成本；2、原料易得，反应步骤少，中间反应过程易于控制，副产物少，易于大规模化生产。3、制备的产品纯度及产品总收率高。

Description

一种盐酸丁卡因的制备方法
一、技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种盐酸丁卡因的制备方法。
二、背景技术
盐酸丁卡因(Tetracaine hydrochloride，CAS：136-47-0，分子式：C15H24N2O2.HCL，分子量：300.82)，又叫地卡因、四卡因、潘托卡因，化学名称为4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐，是一种白色结晶性粉末，易容于水、醇等。是一种长效酯类局部麻醉药，是国内外临床应用的基本药物之一，广泛应用于尿道、食道、肛门、直肠等腔道的诊疗和静脉穿刺插管手术前的皮肤麻醉。目前合成盐酸丁卡因的主要方法如下：
方法一(烷基化-酯化-成盐；酯化-烷基化-成盐)：以对胺基苯甲酸或对胺基苯甲酸酯为原料先进行烷基化，然后再和羟基乙醇胺进行酯化反应得到丁卡因，或者先和羟基乙醇胺反应成酯再进行烷基化得到目标产物，具体的反应方程式如下：
该类方法主要问题在于烷基化时有副产物二丁基化物生成且较难除去，多次纯化导致总收率偏低。
方法二(还原胺化-酯化-成盐；酯化-还原胺化-成盐)：以对氨基苯甲酸或对硝基苯甲酸为原料先和正丁醛进行还原胺化反应，再酯化，成盐得到丁卡因或者先和羟基乙醇胺进行酯化，再和正丁醛进行还原胺化，成盐得到丁卡因，具体的反应方程式如下(CN102731333A)：
该类方法避免了二取代烷基化副产物，但是使用Pd/C催化剂或者金属还原试剂锌粉等成本较高或者不适宜于规模化生产。
方法三：以对氯苯甲酸为起始原料，以醋酸钯、双氨基锂为催化剂与正丁氨反应制得对丁胺基苯甲酸，再和N，N二甲基乙醇胺反应成酯，最后再和盐酸成盐得到目标产物，具体的反应方程式如下：(Strassmaier T等，Bioorganic medicinal chemistry letters,2008,18(2):645-649)
该方法使用钯-锂催化剂成本较高。
三、发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸丁卡因的制备方法，采用该法能够有效克服现有合成盐酸丁卡因方法的诸多不足。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：该方法包括如下步骤：
①4-正丁氨基苯甲酸的制备：在高压反应釜中加入溶剂、4-卤代苯甲酸、正丁胺及铜催化剂，在一定温度及时间下进行反应，得到4-正丁氨基苯甲酸；
②丁卡因的制备：将步骤①所得4-正丁氨基苯甲酸以及N,N-二甲基乙醇胺、浓硫酸、溶剂加入反应瓶中，加热回流分水，得到丁卡因；
③盐酸丁卡因的制备：将步骤②所得丁卡因在溶剂中、一定温度下加入浓盐酸反应得到盐酸丁卡因。
上述步骤①中所述4-卤代苯甲酸为4-氯代苯甲酸、4-溴代苯甲酸、4-碘代苯甲酸。
上述步骤①中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或者上述有机溶剂与水的混合溶剂。
上述步骤①中所述溶剂加入量为4-卤代苯甲酸质量的2—20倍。
上述步骤①中所述正丁胺与4-卤代苯甲酸摩尔比为2:1—10:1。
上述步骤①中所述铜催化剂为铜粉、碘化亚铜、氧化铜、醋酸铜。
上述步骤①中所述铜催化剂与4-卤代苯甲酸摩尔比为0.02:1—0.2:1。
上述步骤①中所述反应温度为50—160度。
上述步骤①中所述反应时间为5—36小时。
上述步骤②中所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯。
上述步骤②中所述溶剂加入量为4-正丁氨基苯甲酸质量的2-20倍。
上述步骤②中所述N,N-二甲基乙醇胺与4-正丁氨基苯甲酸摩尔比为1:1—10:1。
上述步骤②中所述浓硫酸与4-正丁氨基苯甲酸摩尔比为0.1:1—5:1。
上述步骤③中所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二恶烷、四氢呋喃、乙腈。
上述步骤③中所述溶剂加入量为丁卡因质量的0.5—20倍。
上述步骤③中所述浓盐酸加入温度和反应温度为-10-50度。
本发明方法各步骤采用的具体反应方程式如下：
本发明方法是采用全新思路而提出的一种制备盐酸丁卡因的新方法，与现有诸多合成方法相比更加安全、高效、环保，其具有如下优点：
1、本发明方法所用催化剂——铜催化剂毒性更小，更加安全的同时，也更加廉价易得，极大地减少了原料及运行成本；
2、本发明方法原料易得，反应步骤少，中间反应过程易于控制，副产物少，易于大规模化生产。
3、本发明方法制备的产品纯度可达99％以上，产品总收率高。
四、具体实施方式
实施例1：①4-正丁氨基苯甲酸的制备：向200毫升压力反应釜中加入对氯苯甲酸15.7g(1.0eq)，水50毫升，N，N-二甲基甲酰胺5毫升，正丁胺21.9g(3.0eq)，铜粉0.3g(0.05eq)，加完后升温至150度反应28小时，降温至25度，加10％氢氧化钠调节PH＝10-12，过滤，滤液加浓盐酸调节pH＝1-2，过滤，收集滤饼，真空烘干得4-正丁氨基苯甲酸16.6g。
②丁卡因的制备：将上述所得4-正丁氨基苯甲酸16g加入反应瓶中，加入二甲苯70毫升，N，N-二甲基乙醇胺11g(1.5eq)，浓硫酸9.7g(1.2eq)，加热回流分水至反应完全，加入2N盐酸调节pH＝1-2，分层，水相加10％碳酸钠水溶液调节pH＝10，二氯甲烷50毫升萃取两次，有机相合并，干燥，浓缩干得丁卡因20.8g。
③盐酸丁卡因的制备：将上述所得的丁卡因19g加入反应瓶内，加入异丙醇30毫升，20-25度下慢滴加浓盐酸调节pH＝3-4，降温至0-5度搅拌析晶1小时，过滤，固体于真空干燥箱内烘干得白色固体丁卡因盐酸盐22g，纯度大于99％。
实施例2：①4-正丁氨基苯甲酸的制备：向200毫升压力反应釜中加入对溴苯甲酸20.1g(1.0eq)，水50毫升，NN-二甲基甲酰胺5毫升，正丁胺21.9g(3.0eq)，铜粉0.3g(0.05eq)，加完后升温至130度反应25小时，降温至25度，加10％氢氧化钠调节PH＝10-12，过滤，滤液加浓盐酸调节pH＝1-2，过滤，收集滤饼，真空烘干得4-正丁氨基苯甲酸18g。
②丁卡因的制备：将上述所得4-正丁氨基苯甲酸17g加入反应瓶中，加入二甲苯70毫升，N，N-二甲基乙醇胺11.8g(1.5eq)，浓硫酸5g(1.2eq)，加热回流分水至反应完全，加入2N盐酸80毫升调节pH＝1-2，分层，水相加10％碳酸钠调节pH＝10，二氯甲烷50毫升萃取两次，有机相合并，干燥，浓缩干得丁卡因22g。
③盐酸丁卡因的制备：将上述所得的丁卡因20g加入反应瓶内，加入异丙醇30毫升，20-25度下慢滴加浓盐酸调节pH＝3-4，降温至0-5度搅拌析晶1小时，过滤，固体于真空干燥箱内烘干得到白色固体丁卡因盐酸盐25g，纯度大于99％。

Claims (10)

1.一种盐酸丁卡因的制备方法，包括如下步骤：
①4-正丁氨基苯甲酸的制备：在高压反应釜中加入溶剂、4-卤代苯甲酸、正丁胺及铜催化剂，在一定温度及时间下进行反应，得到4-正丁氨基苯甲酸；
②丁卡因的制备：将步骤①所得4-正丁氨基苯甲酸以及N,N-二甲基乙醇胺、浓硫酸、溶剂加入反应瓶中，加热回流分水，得到丁卡因；
③盐酸丁卡因的制备：将步骤②所得丁卡因在溶剂中、一定温度下加入浓盐酸反应得到盐酸丁卡因。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤①中所述4-卤代苯甲酸为4-氯代苯甲酸、4-溴代苯甲酸、4-碘代苯甲酸。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤①中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或者上述有机溶剂与水的混合溶剂：所述溶剂加入量为4-卤代苯甲酸质量的2—20倍。
4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤①中所述正丁胺与4-卤代苯甲酸摩尔比为2:1—10:1。
5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤①中所述铜催化剂为铜粉、碘化亚铜、氧化铜、醋酸铜；所述铜催化剂与4-卤代苯甲酸摩尔比为0.02:1—0.2:1。
6.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤①中所述反应温度为50—160度；所述反应时间为5—36小时。
7.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤②中所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、氯苯；所述溶剂加入量为4-正丁氨基苯甲酸质量的2-20倍；所述N,N-二甲基乙醇胺与4-正丁氨基苯甲酸摩尔比为1:1—10:1。
8.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤②中所述浓硫酸与4-正丁氨基苯甲酸摩尔比为0.1:1—5:1。
9.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤③中所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二恶烷、四氢呋喃、乙腈；所述溶剂加入量为丁卡因质量的0.5—20倍。
10.根据权利要求1或2所述的一种盐酸丁卡因的制备方法，其特征是：步骤③中所述浓盐酸加入温度和反应温度为-10-50度。
CN201810957775.6A 2018-08-22 2018-08-22 一种盐酸丁卡因的制备方法 Pending CN109180511A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810957775.6A CN109180511A (zh) 2018-08-22 2018-08-22 一种盐酸丁卡因的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810957775.6A CN109180511A (zh) 2018-08-22 2018-08-22 一种盐酸丁卡因的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109180511A true CN109180511A (zh) 2019-01-11

Family

ID=64918903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810957775.6A Pending CN109180511A (zh) 2018-08-22 2018-08-22 一种盐酸丁卡因的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109180511A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731333A (zh) * 2012-07-13 2012-10-17 济南诚汇双达化工有限公司 一种丁卡因的制备方法
US20140018422A1 (en) * 2011-12-16 2014-01-16 Willamette University Derivatives of tetracaine
CN105646261A (zh) * 2016-03-24 2016-06-08 济南诚汇双达化工有限公司 一种制备丁卡因的方法
CN106518697A (zh) * 2016-09-20 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备盐酸丁卡因的方法
CN107954936A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 成都海创药业有限公司 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140018422A1 (en) * 2011-12-16 2014-01-16 Willamette University Derivatives of tetracaine
CN102731333A (zh) * 2012-07-13 2012-10-17 济南诚汇双达化工有限公司 一种丁卡因的制备方法
CN105646261A (zh) * 2016-03-24 2016-06-08 济南诚汇双达化工有限公司 一种制备丁卡因的方法
CN106518697A (zh) * 2016-09-20 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备盐酸丁卡因的方法
CN107954936A (zh) * 2016-10-17 2018-04-24 成都海创药业有限公司 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TIMOTHY STRASSMAIER等: "Block of cyclic nucleotide-gated channels by tetracaine derivatives: Role of apolar interactions at two distinct locations", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
朱江华: "盐酸丁卡因的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2538785T3 (en) Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
WO2006136087A1 (fr) Procede de preparation de la pregabaline et de son intermediaire et intermediaire
CN109020881B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
CN104610250A (zh) 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
EP2215050B1 (en) Manufacturing method of 2-hydroxy-5-phenylalkylaminobenzoic acid derivatives and their salts
CN114249694A (zh) 一种特格拉赞中间体的制备方法
CN101270074A (zh) 一种高纯度米格列奈钙的制备方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN116514704B (zh) 一种雷芬那辛中间体及其制备方法
CN107698538A (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN109180511A (zh) 一种盐酸丁卡因的制备方法
CN111018736B (zh) 一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-n,n-二甲基苯甲酰胺的新方法
CN111039814A (zh) 一种丙帕他莫晶型及其制备方法
RU2409554C1 (ru) Способ получения 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты
CN110204490B (zh) 一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法
CN104292133A (zh) 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
CN102976958A (zh) 一种4-甲氧基-β-苯乙胺的制备方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
CN115028582B (zh) 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品
CN112521298B (zh) 一种利多卡因的合成方法
CN102976949A (zh) 一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法
CN112094198A (zh) 一种n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190111