CN114249694A - 一种特格拉赞中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种特格拉赞中间体式IX化合物的合成方法，所述方法包括：A、由式I化合物经卤代反应制备得到式II化合物，不经分离，再与胺试剂进行缩合反应制备得到式III化合物；B、由式III化合物上保护基制备得到式IV化合物；C、由式IV化合物经还原反应制备得到式V化合物；D、由式V化合物在催化剂条件下制备得到式VI化合物；E、由式VI化合物经环化反应制备得到式VII化合物；F、由式VII化合物与TsCl反应制备得到式VIII化合物；G、由式VIII化合物经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体式IX化合物；

Description

一种特格拉赞中间体的制备方法
背景技术
特格拉赞，也叫替戈拉赞(Tegprazan)，其化学结构式如下：
Figure BDA0002906428760000011
Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)和氢离子钾离子交换ATP酶(H+/K+ATPase)抑制剂，批准用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎。Tegoprazan最初由辉瑞研发，2008年授权给RaQualia Pharma(从辉瑞脱离)合作开发。2014年由RaQualia Pharma授权给CJ，2015年CJ HealthCare与山东罗欣制药签订在中国共同研发相关疾病的协议。Tegoprazan于2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，由CJ HealthCare在韩国上市销售。
胃食管反流病是一种十分常见的消化道疾病，在人群中发病率很高，主要症状表现是烧心、胸痛、泛酸和反流等，严重时会导致食管炎。调查显示，大约有7％的人几乎每天发生反流症状。目前治疗该类疾病的方法由药物治疗和手术治疗，但都有各自的缺点，所以有必要研制新的治疗该类常见疾病的药物。Tegoprazan是一种钾竞争性酸阻断剂，被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物，因为质子泵抑制剂是最常见的治疗胃食管反流病的药物，而Tegoprazan恰好能克服质子泵抑制剂的缺点。Tegporazan为该类疾病的治疗提供了新的选择，并且一定程度弥补了其他药物的缺点。
拉夸里亚创药株式会社于2006年12月6日申请的中国专利CN101341149B公司了下述路线：
Figure BDA0002906428760000021
该路线以2-(苄氧基)-4-溴-6-硝基苯胺为起始原料，价格昂贵且难以制备，路线中用到的四(三苯基膦)钯、氢氧化钯等贵金属催化剂成本也十分高昂，此外，该路线中有两步需微波反应，四步反应后处理用到需柱层析分离，操作复杂，难以实现工业化生产。
Raqualia Pharma Inc.于2008年3月12日申请的专利W02008114123公开了下述路线：
Figure BDA0002906428760000022
该路线也存在原料不易得，试剂价格昂贵，后处理复杂，操作危险等缺点，难以实现工业化生产。
本路线以廉价易得的3-羟基-4-硝基苯甲酸为起始物料，经酰胺化、酚羟基保护、硝基还原，乙腈胺解、环化、上Ts、脱保护基等七步反应制备特格拉赞中间体式IX，具有原料试剂价格低廉、反应安全简单、副产物少，总收率高，产品质量好，后处理简单等优点，适应于工业化大生产。
发明内容
本发明提供了一种特格拉赞中间体的合成方法。本发明的合成工艺成本低，制备得到的特格拉赞中间体的收率高，工业化放大生产适用性强。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
首先，本发明提供了一种制备特格拉赞中间体式IX结构的化合物的方法，包括如下步骤：
A、由式I化合物经卤代反应制备得到式II化合物，不经分离，再与胺试剂进行缩合反应制备得到式III化合物；
B、由式III化合物上保护基制备得到式IV化合物；
C、由式IV化合物经还原反应制备得到式V化合物；
D、由式V化合物在催化剂条件下制备得到式VI化合物；
E、由式VI化合物经环化反应制备得到式VII化合物；
F、由式VII化合物与TsCl反应制备得到式VIII化合物；
G、由式VIII化合物经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体式IX化合物；
Figure BDA0002906428760000031
其中，X为卤素；
Prot为保护基，保护基为苄基、对甲氧基苄基、苄氧羟基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基；
所述步骤A卤代反应卤代试剂为氯化亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)或特戊酰氯(tBuCl)；
所述步骤A所用的碱为三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、叔丁醇钾、乙醇钠或氢氧化钠；；
所述步骤A胺试剂为二甲胺、二甲胺盐酸盐、二甲胺水溶液；
所述步骤A反应温度为0～100℃；
所述步骤A反应溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲苯或氯苯；
所述步骤B反应溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；
所述步骤B反应温度为0-100℃；
所述步骤底物与保护基试剂投料比例为1∶0.8～1.5；
所述步骤C反应硝基还原试剂为Zn粉、Fe粉、SnCl2或保险粉；
所述步骤C反应酸为HCl、AcOH或NH4Cl；
所述步骤C反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；
所述步骤C反应温度为0～100℃；
所述步骤D反应溶剂为乙腈或乙腈与其它溶剂混合溶剂；
所述步骤D反应催化剂为HCl气体、HCl有机溶液或三氯化铝；
所述步骤D反应温度为20～80℃；
所述步骤E反应环化试剂为NCS、NBS、NIS、三氯异氰脲酸或次氯酸钠溶液；
所述步骤E反应溶液为乙腈、丙酮、甲苯或醇类溶剂；
所述步骤E反应温度为-5～80℃；
所述步骤F反应溶液为乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯；
所述步骤F反应温度为-5～80℃；
所述步骤F反应碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；
所述步骤G反应脱保护基条件为Pd/C，氢氧化钯、钯黑或铂在氢气环境下脱除，压力为1～50atm；
所述步骤G反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸或二氯甲烷；
所述步骤G反应温度为0～80℃。
然后，本发明提供了一种制备特格拉赞中间体式IX结构的化合物的方法，，包括如下步骤：
A、由式I化合物在70℃下，经氯化亚砜卤代后制备得到式II’化合物，不经分离，再与二甲胺盐酸盐在三乙胺作用下反应制备得到式III化合物；
B、由式III化合物在丙酮和碳酸钠条件下，与溴苄反应制备得到式IV’化合物；式III化合物与溴苄的投料比例为1∶0.8～1.5，优选1∶1；
C、由式IV’化合物在二氯甲烷和醋酸条件下，经Zn粉还原制备得到式V’化合物；
D、由式V’化合物在乙腈溶液中，经HCl催化制备得到式VI’化合物；
E、由式VI’化合物在乙腈溶液中经NCS环化制备得到式VII’化合物；
F、由式VII’化合物在溶剂和碱条件下，与TsCl反应制备得到式VIII’化合物；
G、由式VIII’化合物在THF条件下，经Pd/C在氢气环境下脱保护基反应制备得到式特格拉赞中间体式IX化合物；
Figure BDA0002906428760000051
所述步骤F反应溶液为乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯；
所述步骤F反应温度为-5～80℃；
所述步骤F反应碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠。
本发明按照上述方法制备特格拉赞中间体，成本低，产率高，操作简单，工业化放大生产适用性强。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种特格拉赞中间体的合成方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：化合物III’的合成
Figure BDA0002906428760000052
5L三口烧瓶中投入3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid(183g，1.0mol)、干燥乙腈(1.0L)，DMF(3.7g，2.0mol)开启机械搅拌，缓慢升温至70℃，随后向反应液中缓慢滴加氯化亚砜(238.0g，2.0mol)，0.5-1.0小时内滴完，继续反应2小时。随后降温至0℃，向反应液中投入二甲胺盐酸盐(163.0g，2.0mol)，继续搅拌0.5小时，缓慢滴加三乙胺(405.0g，4.0mol)，1.0小时内滴完，升温至室温，继续反应0.5小时。40-50℃下减压蒸干溶剂，加300mL水，用2N稀盐酸调pH值至3-4，二氯甲烷萃取2次(500ml x 3)，弃水相，合并有机相，于35～40℃减压浓缩至干，得淡黄色固体(206.0g，0.98mol)，即目标产物化合物Ⅲ，收率93.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(s，3H)，3.12(s，3H)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，10.61(s，1H)。MS(ESI)：m/z 211.0683[M+H]+。
实施例2：化合物IV’的合成
Figure BDA0002906428760000061
2.0L三口烧瓶中投入3-hydroxy-N，N-dimethyl-4-nitrobenzamide(168.2g，0.80mol)、丙酮(800mL)，碳酸钾(221.1g，0.016mol)开启机械搅拌，室温下保温10分钟，随后向反应液中缓慢滴加溴化苄(136.8g，0.80mol)，0.5-1.0小时内滴完，滴完后升温至回流，反应4.0小时。反应毕，40-50℃下减压蒸干溶剂，加500mL水，醋酸异丙酯萃取2次(500mlx 2)，弃水相，合并有机相，于35～40℃减压浓缩至干，得黄色粘稠物(233.3g，0.78mol)，即目标产物化合物IV’，收率97.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(s，3H)，3.09(s，3H)，5.25(s，2H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(s，1H)，7.32～7.44(m，5H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)。MS(ESI)：m/z 301.1132[M+H]+。
实施例3：化合物V’的合成
Figure BDA0002906428760000062
1.0L三口烧瓶中投入3-(benzyloxy)-N，N-dimethyl-4-nitrobenzamide(180.2g，0.6mol)、二氯甲烷(800ml)，醋酸(180.2g，1.8mol)开启机械搅拌，室温搅拌10分钟，随后分批次加入Zn粉(78.5g，1.2mol)，分四批加入，每批19.6g，间隔时间为1.5h。HPLC跟踪反应进度，7h后反应完全。过滤，滤饼用200mL二氯甲烷淋洗，滤液加500mL水，搅拌后分层，水相用二氯甲烷萃取2次(500ml x2)，弃水相，合并有机相，于35～40℃减压浓缩至干，得黄色粘稠物(150.2g，0.56mol)，即目标产物化合物V’，收率92.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.01(s，6H)，4.02(s，2H)，5.09(s，2H)，6.68(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(s，1H)，7.33～7.44(m，5H)。MS(ESI)：m/z271.1354[M+H]+。
实施例4：化合物VI’的合成
Figure BDA0002906428760000071
1.0L三口烧瓶中投入4-amino-3-(benzyloxy)-N，N-dimethylbenzamide(135.2g，0.5mol)、乙腈(200ml)，开启机械搅拌，混匀后降温至0～5℃，向其中缓慢加入1.0M盐酸乙腈溶液(1.0L)，加完后升温至70℃下反应，HPLC跟踪反应进度，3h后反应完全。过滤，滤饼用200mL乙腈淋洗，固体转移至60℃干燥12小时，随后用500二氯甲烷混匀，用40％氢氧化钠溶液调pH值至10-11，搅拌后分层，水相用二氯甲烷萃取2次(500ml x 2)，弃水相，合并有机相，于35～40℃减压浓缩至干，得无色粘稠物(153.2g，0.49mol)，即目标产物化合物VI’，收率98.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(s，3H)，2.93(s，3H)，3.03(s，3H)，5.08(s，2H)，6.99(s，1H)，7.00(s，1H)，7.27～7.39(m，5H)。MS(ESI)：m/z 312.1647[M+H]+。
实施例5：化合物VII’的合成
Figure BDA0002906428760000072
250ml三口烧瓶中投入4-acetimidamido-3-(benzyloxy)-N，N-dimethylbenzamide(62.3g，0.2mol)、乙腈(800ml)，开启机械搅拌，降温至0～5℃，向其中加入NCS(26.7g，0.2mol)，继续搅拌0.5小时，随后向反应液中缓慢滴加50％NaOH溶液(80g，1.0mol)，滴加完毕后继续搅拌1.0小时，TLC跟踪反应进度。随后在40-50℃减压蒸去700ml溶剂，加300ml水，300ml EA，用盐酸调pH至4-5，搅拌后分液，有机相再用300ml稀盐酸(pH值为4-5)萃取一次，合并水相，用饱和Na2CO3溶液调pH值至9-10，用DCM萃取2次(500ml x 2)，弃水相，合并有机相，于35～40℃减压浓缩至干，得淡黄色固体(54.8g，0.18mol)，即目标产物化合物VII’，收率88.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，2.92(s，3H)，3.07(s，3H)，5.27(s，2H)，6.83(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(t，2H，J＝6.8Hz)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)。MS(ESI)：m/z 310.1563[M+H]+。
实施例6：化合物VIII’的合成
Figure BDA0002906428760000081
2.0L三口瓶中投入4-(benzyloxy)-N，N，2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide(46.4g，0.15mol)、DCM(500ml)，开启磁力搅拌，随后缓慢滴加对甲苯磺酰氯的DCM溶液(28.6g，0.15mol)。滴完后，继续搅拌10分钟，再向体系中滴加三乙胺(45.4g，0.45mol)，滴完后升至室温，HPLC跟踪反应进度，3h后反应完全。加水500ml，搅拌后分液，水相用DCM萃取两次(300ml x 2)，合并有机相，于35～40℃减压浓缩至干，得白色固体(66.9g，0.144mol)，即目标产物化合物VIII’，收率96.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.81(s，3H)，2.87(s，3H)，3.11(s，3H)，5.32(s，2H)，6.86(s，1H)，7.28～7.36(m，5H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，。MS(ESI)：m/z 464.1678[M+H]+。
实施例7：化合物IX的合成
Figure BDA0002906428760000091
1.0L三口烧瓶中投入
4-(benzyloxy)-N，N，2-trimethyl-1-tosyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide(46.4g，0.1mol)、THF(400ml)，10％Pd/C(10g)，在氢气(1atm)氛围下室温反应24h，随后补加6.5g 10％Pd/C，继续在氢气(1atm)氛围下室温反应6h，HPLC跟踪反应进度。反应完后，过滤，滤饼用100ml THF淋洗，合并滤液，于35～40℃减压浓缩至干，得白色固体(36.1g，0.097mol)，即目标产物化合物Ⅸ，收率96.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，2.79(s，3H)，3.02(s，3H)，3.15(s，3H)，6.92(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)。MS(ESI)：m/z 374.1210[M+H]+。

Claims (9)

1.一种制备特格拉赞中间体式IX结构的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、由式I化合物经卤代反应制备得到式II化合物，不经分离，再与胺试剂进行缩合反应制备得到式III化合物；
B、由式III化合物上保护基制备得到式IV化合物；
C、由式IV化合物经还原反应制备得到式V化合物；
D、由式V化合物在催化剂条件下制备得到式VI化合物；
E、由式VI化合物经环化反应制备得到式VII化合物；
F、由式VII化合物与TsCl反应制备得到式VIII化合物；
G、由式VIII化合物经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体式IX化合物；
Figure FDA0002906428750000011
其中，X为卤素；Prot为保护基，保护基为苄基、对甲氧基苄基、苄氧羟基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基。
2.一种制备特格拉赞中间体式IX结构的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、由式I化合物在70℃下，经氯化亚砜卤代后制备得到式II’化合物，不经分离，再与二甲胺盐酸盐在三乙胺进行缩合反应制备得到式III化合物；
B、由式III化合物在丙酮和碳酸钠条件下，与溴苄反应制备得到式IV’化合物；式III化合物与溴苄的投料比例为1∶0.8～1.5；
C、由式IV’化合物在二氯甲烷和醋酸条件下，经Zn粉还原制备得到式V’化合物；
D、由式V’化合物在乙腈溶液中，经HCl催化制备得到式VI’化合物；
E、由式VI’化合物在乙腈溶液中经NCS环化制备得到式VII’化合物；
F、由式VII’化合物在溶剂和三乙胺下，与TsCl反应制备得到式VIII’化合物；
G、由式VIII’化合物在THF条件下，经Pd/C在氢气环境下脱保护基反应制备得到式特格拉赞中间体式IX化合物；
Figure FDA0002906428750000021
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A卤代反应卤代试剂为氯化亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)或特戊酰氯(tBuCl)；所述步骤A所用的碱为三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、叔丁醇钾、乙醇钠或氢氧化钠；所述步骤A胺试剂为二甲胺、二甲胺盐酸盐、二甲胺水溶液；所述步骤A反应温度为0～100℃；所述步骤A反应溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲苯或氯苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B反应溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；所述步骤B反应温度为0-100℃；所述步骤底物与保护基试剂投料比例为1∶0.8～1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C反应硝基还原试剂为Zn粉、Fe粉、SnCl2或保险粉；所述步骤C反应酸为HCl、AcOH或NH4Cl；所述步骤C反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；所述步骤C反应温度为0～100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D反应溶剂为乙腈或乙腈与其它溶剂混合溶剂；所述步骤D反应催化剂为HCl气体、HCl有机溶液或三氯化铝；所述步骤D反应温度为20～80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤E反应环化试剂为NCS、NBS、NIS、三氯异氰脲酸或次氯酸钠溶液；所述步骤E反应溶液为乙腈、丙酮、甲苯或醇类溶剂；所述步骤E反应温度为-5～80℃。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤F反应溶液为乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯；所述步骤F反应温度为-5～80℃；所述步骤F反应碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤G反应脱保护基条件为Pd/C，氢氧化钯、钯黑或铂在氢气环境下脱除，压力为1～50atm；所述步骤G反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸或二氯甲烷；所述步骤G反应温度为0～80℃。
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