CN115677593B - 一种特格拉赞中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特格拉赞中间体的制备方法，包括：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应得到化合物2；化合物2在碱性条件下，与苄醇反应得到化合物3；化合物3经还原反应得到化合物4；化合物4经硝化反应得到化合物5；化合物5经氨基保护得到化合物6；化合物6经还原反应得到化合物7；化合物7经环和反应得到化合物8；化合物8经脱保护基反应得到特格拉赞中间体化合物9。本发明方法以3‑氟‑4‑硝基苯甲酸为起始原料，依次经缩合、取代、还原、硝化、氨基保护、还原、环和、脱保护基，得目标产物化合物9，反应路线中未使用贵重金属，成本较低，各步反应步骤均操作安全简单，环境污染小，后处理简单，工业化生产可行性高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种特格拉赞中间体的制备方法。
背景技术
特格拉赞，也叫特戈拉赞(Tegoprazan)，其化学结构式如下：
特格拉赞(Tegoprazan)是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)和氢离子钾离子交换ATP酶(H+/K+ATPase)抑制剂，批准用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎。特格拉赞最初由辉瑞制药研发，后在2008年授权给RaQualia Pharma合作开发。2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，由CJ HealthCare在韩国上市销售。
胃食管反流病是一种十分常见的消化道疾病，在人群中发病率很高，主要症状表现是烧心、胸痛、泛酸和反流等，严重时会导致食管炎。调查显示，大约有7％的人几乎每天发生反流症状。目前治疗该类疾病的方法由药物治疗和手术治疗，但都有各自的缺点，所以有必要研制新的治疗该类常见疾病的药物。Tegoprazan是一种钾竞争性酸阻断剂，被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物，因为质子泵抑制剂是最常见的治疗胃食管反流病的药物，而Tegoprazan恰好能克服质子泵抑制剂的缺点。Tegporazan为该类疾病的治疗提供了新的选择，并且一定程度弥补了其他药物的缺点。
目前，关于合成特格拉赞中间体方法的报道主要有以下几条：
路线一，中国发明专利CN101341149B中公开了下述合成路线，参见式1：
该路线中，N-{4-溴-2-硝基-6-[(苯甲基)氧基]苯基}乙酰胺制备N-{4-氰基-2-硝基-6-[(苯甲基)氧基]苯基}乙酰胺的步骤中需要用到的金属氰化物试剂为氰化锌，氰化锌是一种极高毒性的原料，危险性大，易对环境造成长期污染，不利于放大生产。
路线二：公开号为W02008114123的发明专利公开了下述合成路线，参见式2：
该路线除了使用到贵金属Pd催化剂，还需要用到CO于压力釜中反应，成本高，且CO有毒，存在一定的危险性。
路线三：公开号为CN101341149B的发明专利申请公开了下述合成路线，参见式3：
该路线使用到NBS溴代物，由于羟基用苄基先保护起来，因此，该步反应存在较多副反应，导致目标产物收率偏低。
路线四：公开号为CN114249694A的发明专利申请公开了下述合成路线，参见式4：
该路线中的环和步骤使用到氯代丁二酰亚胺，由于羟基用苄基先保护起来，因此，同路线三一样，该步反应存在较多副反应，导致目标产物收率偏低。
基于上述现有技术中特格拉赞中间体合成路线中存在的问题，本发明提出一种特格拉赞中间体的制备方法，用于制备下式5中的特格拉赞中间体，以期解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种特格拉赞中间体的制备方法，以3-氟-4-硝基苯甲酸(化合物1)为起始原料，依次经过缩合、取代、还原、硝化、氨基保护、还原、环和、脱保护基，最终得到目标产物化合物9，反应路线中未使用到贵重金属，成本较低，各步反应步骤均操作安全简单，环境污染小，后处理简单，工业化生产可行性高；与背景技术中反应路线四相比较，本发明的一种特格拉赞中间体的制备方法，首先，在步骤S2中，化合物2与苄醇反应得到具有羟基保护作用的化合物3，苄醇相对于溴化苄温和性好，适合放大生产；其次，步骤S7中的环合反应操作简单，更有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种特格拉赞中间体的制备方法，其合成路线如下式6所示，
包括如下步骤：
S1：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应制备得到化合物2；
S2：化合物2在碱性条件下，与苄醇反应制备得到化合物3；
S3：化合物3经还原反应制备得到化合物4；
S4：化合物4经硝化反应制备得到化合物5；
S5：化合物5经氨基保护得到化合物6；
S6：化合物6经还原反应制备得到化合物7；
S7：化合物7经环和反应制备得到化合物8；
S8：化合物8经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体化合物9。
优选的技术方案是，所述的步骤S1具体操作为：以化合物1和二甲胺盐酸盐为原料，于碱、酰胺化试剂存在的溶剂中反应，制备得到化合物2，其中化合物1与二甲胺盐酸盐、碱、酰胺化试剂的摩尔投料比为1:1:2:1，化合物1与溶剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为0～30℃，反应时间为1～2h。
进一步优选的技术方案有，所述的步骤S1中：所用的酰胺化试剂为1,1'-羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基甲烷二亚胺和1-丙基磷酸环酐中的一种，所用的碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，所用的碱为氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，化合物2与苄醇、碱、溶剂的质量投料比为1:0.5～1:0.2～0.6：6～8，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～1h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S3中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水混合体系中的一种，化合物3与还原剂、溶剂的质量投料比为1：2～3：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S4中，所用的硝化试剂为浓硫酸-硝酸钾、浓硫酸-硝酸钠、浓硝酸-浓硫酸、浓硝酸-冰醋酸混合体系中的一种，化合物4与硝化试剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为25～35℃，反应时间为3～4h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S5中，氨基保护所用的保护剂为对甲苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基中的一种，所用的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，所用的溶剂为二氯甲烷，化合物5与保护剂、碱的摩尔投料比为1:1～1.5:2～3，化合物5与溶剂的质量投料比为1:8～10，反应过程为0～5℃反应0.5h，然后升温至25～35℃，反应时间为2h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S6中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水混合体系中的一种，化合物6与还原剂的摩尔投料比为1:4～5，化合物6与溶剂的质量投料比为1：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。
优选的技术方案还有，所述的步骤S7中，所用的环合试剂为原乙酸三乙酯，化合物7与环合试剂摩尔投料比为1:2，所用的溶剂为甲苯、乙苯中的一种，化合物7与溶剂的质量投料比为1:5～7。
优选的技术方案还有，所述的步骤S8中，所用的脱保护剂为10％Pd/C和甲酸铵，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，化合物8与10％Pd/C、溶剂的质量投料比为1:0.2～0.3：15～20，化合物8与甲酸铵的摩尔投料比为1:5。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明的一种特格拉赞中间体的制备方法，以3-氟-4-硝基苯甲酸(化合物1)为起始原料，依次经过缩合、取代、还原、硝化、氨基保护、还原、环合和脱保护基，最终得到目标产物化合物9，反应路线中，使用的起始物料和辅料都是常规的大宗化工原料，便宜易得；各步反应步骤均操作安全简单，环境污染小，后处理简单，工业化生产可行性高。
2、背景技术中反应路线四中，首先，羟基保护是用溴化苄与酚羟基反应得到，其中溴化苄使用过程中会产生溴化氢，有很强的刺激性，不便于放大生产；其次，环合反应操作步骤繁琐，不便于工业化生产。本发明的一种特格拉赞中间体的制备方法，首先，在步骤S2中，化合物2与苄醇反应得到具有羟基保护作用的化合物3，苄醇使用过程中不会产生刺激性的溴化氢，相对于溴化苄绿色环保，温和性好，适合放大生产；其次，路线四中还用到了醋酐，该产品属于管制品类-易制毒化学品品种名录第二类，不得非法销售或购买，购买较繁琐。步骤S7中的环合使用的试剂则不存在这样的问题，同时，环合产生的副产物为乙醇，绿色清洁，且反应操作简单，更有利于工业化生产。
附图说明
图1是本发明一种特格拉赞中间体的制备方法的合成反应路线；
图2是实施例1中步骤S1所制备化合物2的核磁图谱；
图3是实施例1中步骤S2所制备化合物3的核磁图谱；
图4是实施例1中步骤S3所制备化合物4的核磁图谱；
图5是实施例1中步骤S4所制备化合物5的核磁图谱；
图6是实施例1中步骤S5所制备化合物6的核磁图谱；
图7是实施例1中步骤S6所制备化合物7的核磁图谱；
图8是实施例1中步骤S7所制备化合物8的核磁图谱；
图9是实施例1中步骤S8所制备化合物9的核磁图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示，采用本发明的方法制备特格拉赞中间体化合物9，包括如下操作步骤：
S1：化合物2的制备，反应式参见下7：
室温下，250mL反应瓶中依次投入二氯甲烷(DCM)(20mL)、化合物1(10g，54.02mmol)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)(8.76g，54.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(13.94g，108.04mmol)和二甲胺盐酸盐(4.40g，54.02mmol)氮气保护下，开启搅拌，20～30℃保温反应1h。保温结束后，薄层色谱法(TLC)监控反应进程至几乎无化合物1残留，停止反应。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，室温搅拌1h。搅拌结束后，分出水层用DCM(20mL×2)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到10.85g淡黄色固体(化合物2)，收率94.76％，其核磁图谱参见附图2，核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(dd，J＝7.2Hz，8.4Hz，1H)，7.35(m，2H)，3.12(s，3H)，2.97(s，3H).MS(ESI)：m/z 213[M+H]+；
S2：化合物3的制备，反应式参见下式8：
室温下，150mL反应瓶中投入60％NaH(5.66g，141.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)，开启搅拌和降温。内温降至0～10℃，保温搅拌5min。保温结束后，向反应液中依次投入苄醇(5.60g，51.78mmol)和化合物(1)/DMF(10.00g/25mL，47.17mmol)，20～30℃保温反应1h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。反应液倒入水中(400mL)，室温搅拌10min，用DCM(50mL×3)萃取。合并有机层，依次用饱和氯化铵(50mL)和水中(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到14.05g油状物(化合物3)，收率99.29％，其核磁图谱参见附图3，核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(s，3H)，3.09(s，3H)，5.25(s，2H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(s，1H)，7.40(m，5H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)。MS(ESI)：m/z 301[M+H]+；
S3：化合物4的制备，反应式参见下式9：
室温下，反应瓶中依次投入95％EtOH/H2O(80mL)和化合物3(10.00g，33.33mmol)，开启加热和搅拌。内温升至50～60℃，分批投入Na2S2O4(29.00g，166.67mmol)，大约10min投毕。升温至回流(78℃)，保温反应5h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。将反应液投入水中(200mL)搅拌析晶1h。析晶结束后，过滤，滤饼50℃烘干得8g(化合物4)，收率88.89％，其核磁图谱参见附图4，核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.01(s，6H)，4.02(s，2H)，5.09(s，2H)，6.68(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(s，1H)，7.33(m，5H)。MS(ESI)：m/z 271[M+H]+；
S4：化合物5的制备，反应式参见下式10：
室温下，反应瓶中投入浓硫酸(50mL)，开启搅拌和降温，待反应瓶内温度降至0～5℃，投入化合物4(10.00g，37.03mmol)，保持反应瓶内温度10℃以下搅拌直至化合物4完全溶解。分批投入硝酸钾(20.00g，197.82mmol)，控制反应瓶内温度10℃以下。硝酸钾投毕后，升至25～35℃保温反应3h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。将反应液缓慢倒入冰水中(500g)，控制温度不超过10℃。待转料结束后，用氢氧化钠固体调节pH值7～8。过滤，滤饼用20mL水漂洗，滤饼50℃烘干得10.36g棕色固体(化合物5)，收率88.70％，其核磁图谱参见附图5，核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.27(d,J＝2.2Hz,1H),11.83～11.34(m,6H),10.59(dd,J＝61.2,8.2Hz,2H),9.42(t,J＝1.0Hz,2H),7.26(s,6H)。(ESI)：m/z316[M+H]+；
S5：化合物6的制备，反应式参见下式11：
室温下，反应瓶中依次投入DCM(60mL)、化合物5(10.00g，31.75mmol)和TEA(6.41g，63.47mmol)，开启搅拌降温。内温降至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯/DCM(7.25g/20mL，38.03mmol)溶液。滴加过程中控制内温不超过5℃，约30min滴毕。先0～5℃保温反应30min，再升高至25～35℃，保温反应2h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。反应液用DCM(200mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到13.52g淡黄色固体(化合物6)，收率90％，其核磁图谱参见附图6，核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.61(s,1H),12.63(d,J＝2.0Hz,1H),12.17～11.92(m,2H),11.75～11.41(m,8H),9.44(t,J＝1.0Hz,2H),7.26(s，6H)，6.67(d,J＝0.9Hz,3H).MS(ESI)：m/z 471[M+H]+；
S6：化合物7的制备，反应式参见下式12：
室温下，反应瓶中依次投入95％EtOH/H2O(100mL)和化合物6(10.00g，21.28mmol)，开启加热和搅拌。内温升至50～60℃，分批投入Na2S2O4(18.53g，93.71mmol)，大约10min投毕。升温至回流(78℃)，保温反应5h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。将反应液投入水中(200mL)搅拌析晶1h。析晶结束后，过滤，滤饼50℃烘干得8.61g(化合物7)，收率91％，其核磁图谱参见附图7，核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.44(s,1H),12.10～11.90(m,2H),11.76～11.46(m,7H),11.36～10.91(m,2H),10.17(dd,J＝56.2,7.1Hz,2H),9.45(t,J＝1.0Hz,2H),7.26(s，6H)6.67(d,J＝0.9Hz,3H).MS(ESI)：m/z 441[M+H]+；
S7：化合物8的制备，反应式参见下式13：
室温下，反应瓶中依次投入甲苯(80mL)、原乙酸三乙酯(7.38g，45.50mmol)、化合物7(10.00g，22.75mmol)和浓盐酸(2滴)，开启加热和搅拌。升温至80℃，保温反应1h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应，搅拌降温。内温降至室温，反应液用DCM(200mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到类白色固体10.23g(化合物8)，收率96.68％，其核磁图谱参见附图8，核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.81(s，3H)，2.87(s，3H)，3.11(s，3H)，5.32(s，2H)，6.86(s，1H)，7.28～7.36(m，5H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)。MS(ESI)：m/z 464[M+H]+；
S8：化合物9的制备，反应式参见下式14：
室温下，反应瓶中依次投入异丙醇(200mL)、化合物8(10.00g，21.57mmol)、10％Pd/C(2.0g)和甲酸铵(6.82g，107.85mmol)，开启加热和搅拌。升温至回流，保温反应30min。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。趁热过滤，滤饼用预热的异丙醇(20mL×3)洗涤至无产品。滤液减压浓缩至干。浓缩物用10％MeOH/DCM(50mL)溶解，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到7.98g白色固体(化合物9)，收率99.06％，其核磁图谱参见附图9，核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，2.79(s，3H)，3.02(s，3H)，3.15(s，3H)，6.92(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)。MS(ESI)：m/z 374[M+H]+。
实施例2
如图1所示，采用本发明的方法制备特格拉赞中间体化合物9，包括如下操作步骤：
S1：化合物2的制备，反应式参见下7：
室温下，100mL反应瓶中依次投入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)、化合物(1)(10.00g，54.02mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)(28.11g，54.02mmol)、三乙胺(TEA)(10.92g，108.04mmol)和二甲胺盐酸盐(4.40g，54.02mmol)，开启搅拌降温，内温降至0～10℃保温反应2h。保温结束后，薄层色谱法(TLC)监控反应进程至几乎无化合物(1)残留，停止反应。将反应液倒入50％乙醇水溶液(200mL)中，室温搅拌1h。搅拌结束后，过滤，滤饼用水(20mL)室温打浆洗涤，过滤，抽干，50℃鼓风干燥得11.30g淡黄色固体(化合物2)，收率98.58％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),2.08(s,6H).MS(ESI)：m/z 213[M+H]+；
S2：化合物3的制备，反应式参见下式8：
室温下，150mL反应瓶中投入叔丁醇钾(5.50g，49.11mmol)和四氢呋喃(THF)(60mL)，开启搅拌和降温。内温降至0～10℃，保温搅拌5min。保温结束后，向反应液中依次投入苄醇(5.60g，51.85mmol)和化合物(2)/THF(10.00g/15mL，47.17mmol)，20～30℃保温反应1h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。反应液倒入水中(400mL)，室温搅拌10min，用DCM(50mL×3)萃取。合并有机层，依次用饱和氯化铵(50mL)和水中(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到13.98油状物(化合物3)，收率98.79％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,2H),7.72(d,J＝5.9Hz,4H),7.64(t,J＝6.7Hz,4H),7.59(d,J＝6.4Hz,2H),5.53(t,J＝1.0Hz,4H),3.29(s,11H)；化合物3的质谱数据为：MS(ESI)：m/z 301[M+H]+，与理论质谱数据一致。
S3：化合物4的制备，反应式参见下式9：
室温下，反应瓶中依次投入50％MeOH/H2O(80mL)/化合物3(10.00g，33.33mmol)、铁粉(25.08g，44.79mmol)和浓盐酸(0.5mL)，开启加热和搅拌。升至回流(65℃)，保温反应5h。保温结束后，TLC监控无化合物(3)残留，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干。上述浓缩物用5％MeOH/DCM溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干得到8.50g产物(化合物4)，收率94.44％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.08(d,J＝1.1Hz,1H),6.06(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.00(d,J＝1.0Hz,2H),5.98(s,1H),5.93(s,1H),5.82(d,J＝1.9Hz,1H),5.46(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,2H),2.68(d,J＝7.1Hz,1H),2.56(d,J＝7.1Hz,1H),1.65(s,7H).MS(ESI)：m/z 271[M+H]+。
S4：化合物5的制备，反应式参见下式10：
室温下，反应瓶中投入浓硫酸(60mL)和化合物(4)(10.00g，37.04mmol)，开启搅拌和降温，待反应瓶内温度降至0～5℃，滴加85％浓硝酸(20.00g，350.79mmol)，滴加过程中保持反应瓶内温度10℃以下，滴毕后，10℃以下保温1h。保温结束后，升温至25～35℃，保温反应3h。保温结束后，TLC监控无化合物(4)残留。将反应液缓慢滴入冰水(500g)水中，滴加过程保持水温度不超过10℃，有固体析出。滴加结束后，室温搅拌1h后过滤，滤饼用水洗至pH为7～8，滤饼50℃烘干得10.51g棕色固体(化合物5)，收率90.00％，其核磁数据为：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),6.63～6.50(m,4H),5.64(s,1H),5.52(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI)：m/z 316[M+H]+。
S5：化合物6的制备，反应式参见下式11：
/>
室温下，反应瓶中依次投入DCM(80mL)、化合物5(10.00g，31.75mmol)和DIEA(12.29g，95.25mmol)，开启搅拌降温。内温降至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯/DCM(15.04g/20mL，78.89mmol)溶液。滴加过程中控制内温不超过5℃，约30min滴毕。先0～5℃保温反应30min，再升高至25～35℃，保温反应2h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。反应液用DCM(200mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到13.52g淡黄色固体(化合物6)，收率90％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),5.60(d,J＝8.4Hz,2H),5.34(d,J＝2.2Hz,2H),5.33(s,1H),5.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.25(s,1H),5.23(s,2H)，3.09(s,2H),0.91(s,6H),0.32(d,J＝0.9Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 471[M+H]+。
S6：化合物7的制备，反应式参见下式12：
室温下，反应瓶中依次投入50％MeOH/H2O(60mL)/化合物3(10.00g，21.28mmol)、铁粉(5.96g，106.4mmol)和浓盐酸(1mL)，开启加热和搅拌。升至回流(65℃)，保温反应4h。保温结束后，TLC监控无化合物(3)残留，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干。上述浓缩物用5％MeOH/DCM溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干得到9.2g产物(化合物7)，收率97.23％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.44(s,1H),11.95(d,J＝8.4Hz,2H),11.68(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),11.61(t,J＝6.7Hz,2H),11.59～11.51(m,3H),11.21～11.17(m,2H),10.22(d,J＝7.1Hz,1H),10.11(d,J＝7.1Hz,1H),9.45(s,2H),7.26(s,6H),6.67(s,3H)。MS(ESI)：m/z 441[M+H]+。
S7：化合物8的制备，反应式参见下式13：
室温下，反应瓶中依次投入乙苯(60mL)、原乙酸三乙酯(7.38g，45.46mmol)、化合物7(10.00g，22.73mmol)和浓盐酸(2滴)，开启加热和搅拌。升温至90℃，保温反应1h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应，搅拌降温。内温降至室温，反应液用DCM(200mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到类白色固体9.82g(化合物8)，收率93.32％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CD4O)δ3.30～3.25(m,2H),3.01(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),2.97～2.92(m,3H),2.89(d,J＝7.2Hz,1H),2.87～2.82(m,2H),0.77(t,J＝1.0Hz,2H),-1.41(s,6H),-1.71(s,3H),-2.00(s,3H)。MS(ESI)：m/z 464[M+H]+；
S8：化合物9的制备，反应式参见下式14：
室温下，反应瓶中依次投入甲醇(200mL)、化合物8(10.00g，21.57mmol)、10％Pd/C(2.00g)和甲酸铵(6.82g，107.85mmol)，开启加热和搅拌。升温至回流，保温反应30min。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。趁热过滤，滤饼用预热的甲醇(20mL×3)洗涤至无产品。滤液减压浓缩至干。浓缩物用10％MeOH/DCM(50mL)溶解，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到7.88g白色固体(化合物9)，收率97.81％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.30～7.25(m,3H),3.03(s,6H),2.73(s,3H),2.43(s,3H)。MS(ESI)：m/z 374[M+H]+。
实施例3
如图1所示，采用本发明的方法制备特格拉赞中间体化合物9，包括如下操作步骤：
S1：化合物2的制备，反应式参见下7：
室温下，250mL反应瓶中依次投入乙腈(ACN)(30mL)、化合物1(10.00g，54.02mmol)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)(6.82g，54.02mmol)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(13.94g，108.04mmol)和二甲胺盐酸盐(4.40g，54.02mmol)，开启搅拌降温。内温降至10～20℃保温反应2h。保温结束后，薄层色谱法(TLC)监控反应进程至几乎无化合物(1)残留，停止反应。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，室温搅1h。搅拌结束后，分出水层用DCM(20mL×2)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到10.85g淡黄色固体(化合物2)，收率96.51％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),6.85～6.89(dd,J＝8.5,1.9Hz,2H),2.08(s,6H)。MS(ESI)：m/z 213[M+H]+；
S2：化合物3的制备，反应式参见下式8：
/>
室温下，150mL反应瓶中投入乙醇钠(6.00g，88.22mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)，开启搅拌和降温。内温降至0～10℃，保温搅拌5min。保温结束后，向反应液中依次投入苄醇(5.60g，52.33mmol)和化合物(1)/DMF(10.00g/15mL，47.17mmol)，20～30℃保温反应1h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。反应液倒入水中(400mL)，室温搅拌10min，用DCM(50mL×3)萃取。合并有机层，依次用饱和氯化铵(50mL)和水中(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到14.01油状物(化合物3)，收率99.00％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,2H),7.72(d,J＝5.9Hz,4H),7.64(t,J＝6.7Hz,4H),7.59(d,J＝6.4Hz,2H),5.53(t,J＝1.0Hz,4H),3.29(s,11H)。MS(ESI)：m/z 301[M+H]+；
S3：化合物4的制备，反应式参见下式9：
室温下，反应瓶中依次投入90％异丙醇/H2O(100mL)、化合物3(10.00g，33.33mmol)和氯化亚锡(20.01g，105.53mmol)，开启加热和搅拌。升温至回流(80℃)，保温反应5h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干。上述浓缩物用5％MeOH/DCM溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩至干得到8.93g产物(化合物4)，收率99.22％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.08(d,J＝1.1Hz,1H),6.06(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.00(d,J＝1.0Hz,2H),5.98(s,1H),5.93(s,1H),5.82(d,J＝1.9Hz,1H),5.46(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,2H),2.68～2.56(d,J＝7.1Hz,2H)，1.65(s,7H).MS(ESI)：m/z271[M+H]+；
S4：化合物5的制备，反应式参见下式10：
室温下，反应瓶中投入冰醋酸(60mL)和化合物(4)(10.00g，37.03mmol)，开启搅拌和降温，待反应瓶内温度降至0～5℃，滴加85％浓硝酸(20.00g，350.79mmol)，滴加过程中保持反应瓶内温度10℃以下，滴毕后，10℃以下保温1h。保温结束后，升温至25～35℃，保温反应4h。保温结束后，TLC监控无化合物(4)残留。将反应液缓慢滴入冰水(500g)水中，滴加过程保持水温度不超过10℃，有固体析出。滴加结束后，室温搅拌1h后过滤，滤饼用水洗至pH为7～8，滤饼50℃烘干得10.69g棕色固体(化合物5)，收率91.63％，其核磁数据为：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),6.63～6.50(m,4H),5.64(s,1H),5.52(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI)：m/z 316[M+H]+。
S5：化合物6的制备，反应式参见下式11：
室温下，反应瓶中依次投入DCM(60mL)、化合物5(10.00g，31.75mmol)和TEA(6.41g，63.50mmol)，开启搅拌降温。内温降至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯/DCM(6.11g/20mL，32.05mmol)溶液。滴加过程中控制内温不超过5℃，约30min滴毕。先0～5℃保温反应30min，再升高至25～35℃，保温反应2h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。反应液用DCM(200mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到13.01g淡黄色固体(化合物6)，收率86.54％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),5.60(d,J＝8.4Hz,2H),5.34(d,J＝2.2Hz,2H),5.33(s,1H),5.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.25(s,1H),5.23(s,2H),5.19(t,J＝1.4Hz,0H),3.09(s,2H),0.91(s,6H),0.32(d,J＝0.9Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 471[M+H]+；
S6：化合物7的制备，反应式参见下式12：
室温下，反应瓶中依次投入90％异丙醇/H2O(80mL)和化合物6(10.00g，21.28mmol)，开启加热和搅拌。内温升至50～60℃，分批投入Na2S2O4(22.22g，127.68mmol)，大约10min投毕。升温至回流(78℃)，保温反应5h。保温结束后，TLC中控无原料残留，停止反应。将反应液投入水中(200mL)搅拌析晶1h。析晶结束后，过滤，滤饼50℃烘干得8.61g(化合物7)，收率91％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.44(s,1H),11.95(d,J＝8.4Hz,2H),11.68(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),11.61(t,J＝6.7Hz,2H),11.59～11.51(m,3H),11.21～11.17(m,2H),10.22(d,J＝7.1Hz,1H),10.11(d,J＝7.1Hz,1H),9.45(s,2H),7.26(s,6H),6.67(s,3H)。MS(ESI)：m/z 441[M+H]+；
S7：化合物8的制备，反应式参见下式13：
/>
室温下，反应瓶中依次投入甲苯(70mL)、原乙酸三乙酯(7.38g，45.45mmol)、化合物7(10.00g，22.73mmol)和浓盐酸(2滴)，开启加热和搅拌。升温至回流(110℃)，保温反应1h。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应，搅拌降温。内温降至室温，反应液用DCM(200mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。最后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到类白色固体10.58g(化合物8)，收率99.98％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CD4O)δ3.30～3.25(m,2H),3.01(dd,J＝7.1,1.2Hz,2H),2.97～2.92(m,3H),2.89(d,J＝7.2Hz,1H),2.87～2.82(m,2H),0.77(t,J＝1.0Hz,2H),-1.41(s,6H),-1.71(s,3H),-2.00(s,3H)。MS(ESI)：m/z 464[M+H]+；
S8：化合物9的制备，反应式参见下式14：
室温下，反应瓶中依次投入乙醇(200mL)、化合物8(10.00g，21.57mmol)、10％Pd/C(2.00g)和甲酸铵(6.82g，107.85mmol)，开启加热和搅拌。升温至回流，保温反应30min。保温结束后，TLC监控反应进程至无原料残留，停止反应。趁热过滤，滤饼用预热的异丙醇(20mL×3)洗涤至无产品。滤液减压浓缩至干。浓缩物用10％MeOH/DCM(50mL)溶解，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到7.88g白色固体(化合物9)，收率97.82％，其核磁数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.30～7.25(m,3H),3.03(s,6H),2.73(s,3H),2.43(s,3H)。MS(ESI)：m/z 374[M+H]+。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下式6所示，
包括如下步骤：
S1：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应制备得到化合物2；
S2：化合物2在碱性条件下，与苄醇反应制备得到化合物3；
S3：化合物3经还原反应制备得到化合物4；
S4：化合物4经硝化反应制备得到化合物5；
S5：化合物5经氨基保护得到化合物6；
S6：化合物6经还原反应制备得到化合物7；
S7：化合物7经环和反应制备得到化合物8；
S8：化合物8经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体化合物9。
2.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体操作为：以化合物1和二甲胺盐酸盐为原料，于碱、酰胺化试剂存在的溶剂中反应，制备得到化合物2，其中化合物1与二甲胺盐酸盐、碱、酰胺化试剂的摩尔投料比为1:1:2:1，化合物1与溶剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为0～30℃，反应时间为1～2h。
3.如权利要求2所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中：所用的酰胺化试剂为1,1'-羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基甲烷二亚胺和1-丙基磷酸环酐中的一种，所用的碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。
4.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，所用的碱为氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，化合物2与苄醇、碱、溶剂的质量投料比为1:0.5～1:0.2～0.6：6～8，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～1h。
5.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水混合体系中的一种，化合物3与还原剂、溶剂的质量投料比为1：2～3：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。
6.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S4中，所用的硝化试剂为浓硫酸-硝酸钾、浓硫酸-硝酸钠、浓硝酸-浓硫酸、浓硝酸-冰醋酸混合体系中的一种，化合物4与硝化试剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为25～35℃，反应时间为3～4h。
7.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S5中，氨基保护所用的保护剂为对甲苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基中的一种，所用的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，所用的溶剂为二氯甲烷，化合物5与保护剂、碱的摩尔投料比为1:1～1.5:2～3，化合物5与溶剂的质量投料比为1:8～10，反应过程为0～5℃反应0.5h，然后升温至25～35℃，反应时间为2h。
8.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S6中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水混合体系中的一种，化合物6与还原剂的摩尔投料比为1:4～5，化合物6与溶剂的质量投料比为1：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。
9.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S7中，所用的环合试剂为原乙酸三乙酯，化合物7与环合试剂摩尔投料比为1:2，所用的溶剂为甲苯、乙苯中的一种，化合物7与溶剂的质量投料比为1:5～7。
10.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S8中，所用的脱保护剂为10％Pd/C和甲酸铵，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，化合物8与10％Pd/C、溶剂的质量投料比为1:0.2～0.3：15～20，化合物8与甲酸铵的摩尔投料比为1:5。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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