CN113527272B - 一种特戈拉赞的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特戈拉赞的合成方法，包括制备4‑羟基‑N,N,2‑三甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑甲酰胺、(S)‑5,7‑二氟‑3,4‑二氢‑2H‑色原烯‑4‑醇的制备，以及最后的光延反应：在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，制得特戈拉赞：(s)‑4‑((5,7‑二氟色满‑4‑基)氧)‑n,n,2‑三甲基‑1h‑苯并咪唑‑6‑甲酰胺。本发明采用分步反应制备特戈拉赞，反应选择性高，收率高，对环境友好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物有机合成领域，涉及一种特戈拉赞的合成方法。
背景技术
特戈拉赞，又名替戈拉生、tegoprazan、cj-12420，于2018年7月获韩国食品药品安全部(mfds)批准上市，用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p-cab)和氢离子/钾离子交换atp酶(h+/k+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液ph值，是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。
特戈拉赞(Tegoprazan)化学名为(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，化学结构中含有苯并咪唑结构和手性5,7-二氟色满-4-氧基结构。特戈拉赞的制备主要涉及到(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的制备和4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备及其缩合反应。专利CN101341149B公开了Tegoprazan的制备方法，具体为4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇在三丁基膦/ADDP作用下发生缩合反应，制备得到(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺中间体，后者在碱作用下脱除保护基完成Tegoprazan的制备。基于上述专利的描述，Tegoprazan的制备主要涉及到4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的缩合反应，该缩合反应不仅涉及到使用危险的试剂三丁基膦和偶氮类化合物，且收率较低，成本较高。因此，开发新的适合产业化、具有成本优势的合成Tegoprazan及其类似物的合成方法，不仅可以降低Tegoprazan产业化生产的危险性，还可以提供更多的类似物用于活性更高的潜在药物的研究。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种特戈拉赞的合成方法，采用分步反应制备特戈拉赞，反应选择性高，收率高，对环境友好，适合于工业化生产。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种特戈拉赞的合成方法，包括以下操作：
(1)在碘化钠或碘化钾催化下，2-氨基-3-硝基苯酚和溴化苄进行取代反应，生成化合物A1：2-(苄氧基)-6-硝基苯胺；
(2)化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应，生成化合物A2：4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯胺；
(3)化合物A2中的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应，生成化合物A3：N-[4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯基]乙酰胺；
(4)化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应，生成化合物A4：6-溴-2-甲基-4-[(苯甲基)氧]-1h-苯并咪唑；
(5)在碱性条件下，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5：6-溴-2-甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑；
(6)在碱性有机溶剂中、以醋酸镍和磷酸酯为混合催化剂，在保护气氛下，化合物A5与n-甲基甲酰胺反应，使其芳基溴酰胺化，生成化合物A6：N,2-二甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(7)碱性条件下，化合物A6中的酰胺基与卤化烷发生甲基化反应，生成化合物A7：N,N,2-三甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(8)在氢气氛围、钯催化剂下，化合物A7与醋酸反应脱去苄基保护，生成化合物A8：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(9)在碱金属化合物中，3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生Michael加成反应，生成化合物B1：3-(3,5-二氟苯氧基)丙腈；
(10)化合物B1在强酸性条件下水解，生成化合物B2：3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸；
(11)化合物B2与酰氯化合物发生酰氯化反应；然后在有机溶剂中，催化剂作用下，通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3：5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮；
(12)在反应溶剂中加入手性选择剂(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液，然后加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，搅拌后加入化合物B3；通过手性选择剂对化合物B3进行手性还原，生成化合物B4：(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇；
(13)将化合物A8、化合物B4和膦试剂加入至反应溶剂中，搅拌下加入冷凝剂，化合物A8、化合物B4在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
所述步骤(4)的反应为：将化合物A3和铁粉在乙酸中搅拌回流反应4～6h，冷却至室温后，将混合液过滤，滤液减压浓缩；残渣用乙酸乙酯充分洗涤后并溶解，然后加入饱和食盐水，过滤收集沉淀，用水和乙醚的混合物充分洗涤，得到化合物A4。
所述步骤(6)的反应为：将醋酸镍、亚磷酸酯、化合物A5与NaOMe充分混合后，加入二氧六环作为溶剂，再加入n-甲基甲酰胺；氮气保护下置于110℃的油浴中反应8～10小时；反应得到的混合物加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯洗涤；有机相用饱和食盐水洗涤，经过滤、真空下除去溶剂，得到化合物A6。
所述步骤(7)的反应为：将化合物A6加入到无水DMF中，再加入碘甲烷，降温至0～5℃，分批加入氢化钠；在0℃下搅拌至氢气不再出现后，继续搅拌至无原料剩余，然后用冷水和碎冰冷却混合物，再用DCM萃取；将有机层用饱和食盐水洗涤，经过来、干燥、减压下浓缩，得化合物A7。
所述步骤(9)是将3,5-二氟苯酚和苄基三甲基氢氧化铵溶于丙烯腈中，加热至80℃反应；反应完成后用乙醚稀释反应混合物，用氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤；有机相经干燥、浓缩，得化合物B1；
所述步骤(10)是将化合物B1在浓盐酸中加热，充分反应，然后冷却至0℃；将悬浮液过滤后，固体用水洗涤，重悬在氢氧化钠溶液中；15分钟后，加入浓盐酸将得到的溶液酸化；20分钟后，将形成的沉淀物过滤分离，用水冲洗并干燥，获得得化合物B2。
所述步骤(11)的反应为：向化合物B2的甲苯溶液中加入亚硫酰氯，溶液加热回流反应1.5h；然后将反应物在真空中浓缩，完成酰氯化反应；
将浓缩得到的残渣溶于CHCl3中，冷却至-65℃，采用三氟甲磺酸滴注处理；再将混合物加热至室温，搅拌2h，加入水后将各层分离，用NaOH溶液清洗有机层，有机层清洗后经干燥、过滤、浓缩后得化合物B3。
所述的步骤(12)的反应溶剂为卤代烃类、醚类、芳烃类、腈类或砜类；其中，卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；芳烃类包括甲苯和苯；腈类包括乙腈和苄腈；砜类为二甲基亚砜；
所述的步骤(12)的反应温度为0℃～30℃，反应时间为30min～12h。
所述步骤(12)的反应为：在0℃下，向1M(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液和四氢呋喃的混合物中，加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，充分搅拌；然后在1小时之内，加入溶于四氢呋喃的化合物B3；并在0℃下搅拌反应1小时；
反应混合物用甲醇淬灭，再于室温下搅拌20～30分钟；混合物在真空中浓缩，得到粗白色固体，即为化合物B4：(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇。
所述的步骤(13)的冷凝剂为偶氮二羧酸二低级烷基酯、偶氮二酰胺类和正膦类中的一种或几种；其中，偶氮二羧酸二低级烷基酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯和二叔丁基偶氮二羧酸酯；偶氮二酰胺类包括偶氮二羰基二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺；正膦类包括(氰亚甲基)三丁基正磷和(氰亚甲基)三甲基正膦；
所述的膦试剂为三苯基膦、三丁基膦、环己基膦和三甲基膦中的一种或几种；
所述的反应溶剂为卤代烃类、醚类、芳烃类、酰胺类或腈类；其中，卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；芳烃类包括甲苯和苯；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；腈类包括乙腈和苄腈；
所述的步骤(13)中的Mitsunobu反应的反应温度为20℃～25℃，反应时间为60min～48h。
所述的步骤(13)的反应为：
在20～25℃下向甲苯中加入化合物B4、化合物A8和三丁基膦，搅拌下加入1,1-偶氮二羰基二哌啶，在20～25℃下搅拌反应2～2.5小时；
反应完成后，过滤，过滤物用乙酸乙酯洗涤，浓缩蒸干；然后加入乙酸乙酯和正己烷进行降温过滤，所得固体用乙腈重结晶，得到(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开了一种特戈拉赞的合成方法，采用了全新的合成路线，以特戈拉赞中的手性基团为中心，分别制备两侧的基团，然后再通过一步反应生成：即分别通过分步反应分别制备化合物A8：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和化合物B4：(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇，然后化合物A8和化合物B4通过Mitsunobu反应(光延反应)生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，得到特戈拉赞；其中，以反应较为温和的Mitsunobu反应作为最终反应，既方便不同条件下多种膦试剂和偶氮剂的选择，减少了最终产物的筛选和纯化的繁琐操作，也便于通过手性筛选保证最终产物的纯度；而从整体反应来讲，起始原料易得，反应条件温和，反应过程可控，处理过程绿色环保，对环境友好，反应选择性较高。
本发明采用起始原料2-氨基-3-硝基苯酚通过分步反应制得化合物A8，对其中的关键步骤进行了巧妙处理，其中咪唑环是通过化合物A3与还原剂发生还原、环化反应生成化合物A4；而且成环后，为了提高反应选择性和反应收率，对咪唑环的氮进行保护；然后通过芳基溴的酰胺化生成化合物A6；化合物A6的酰胺基与碱性化合物发生甲基化反应，生成化合物A7；最后脱保护，生成化合物A8：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺。
本发明采用3,5-二氟苯酚和丙烯腈为起始原料，通过分步反应制备化合物B4；其中基于偶氮水解、酰氯化和傅克酰基化反应成环制备化合物B3；而对于关键的手性化反应，则通过手性选择剂进行手性还原，特别是加入了络合物：硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，提高了手性产物的得率。
本发明反应原料易得，反应路线新颖，反应选择性较高，副产物少，反应收率高，而且本发明的分步反应过程中，没有使用危险试剂，反应过程绿色环保，反应条件温和，对环境友好，适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(A阶段)合成路线示意图；
图2为本发明的(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇(B阶段)合成路线示意图；
图3为本发明的光延反应合成特戈拉赞的反应示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细描述，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提出一种新的制备特戈拉赞的方法，涉及4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(A阶段)、(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇(B阶段)的制备，以及最后的光延反应。
本发明采用起始原料2-氨基-3-硝基苯酚通过分步反应制得化合物A8，首先，2-氨基-3-硝基苯酚与溴化苄成醚以制备化合物A1；化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应生成化合物A2；化合物A2的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应生成化合物A3；化合物A3与还原剂发生还原、环化反应生成化合物A4；成环后，为了提高反应选择性和反应收率，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5；然后在催化剂下化合物A5的芳基溴发生氨基羰基化反应生成化合物A6；化合物A6的酰胺基与碱性化合物发生甲基化反应，生成化合物A7；最后，在钯催化剂下，化合物A7在氢气氛围中对氮保护集团进行脱保护，生成化合物A8：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺。
本发明采用3,5-二氟苯酚和丙烯腈为起始原料，通过分步反应制备化合物B4；首先，3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生加成反应制得化合物B1；然后，化合物B2与氧化剂发生酰氯化反应，在催化剂作用下，通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3；然后对化合物B3的酮的手性还原制得化合物B4。
在膦试剂和冷凝剂作用下化合物A8、化合物B4发生Mitsunobu反应，制得特戈拉赞：(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
本发明提出一种新的制备特戈拉赞的方法，包括以下操作：
(1)在碘化钠或碘化钾催化下，2-氨基-3-硝基苯酚和溴化苄进行取代反应，生成化合物A1：2-(苄氧基)-6-硝基苯胺；
(2)化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应，生成化合物A2：4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯胺；
(3)化合物A2中的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应，生成化合物A3：N-[4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯基]乙酰胺；
(4)化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应，生成化合物A4：6-溴-2-甲基-4-[(苯甲基)氧]-1h-苯并咪唑；
(5)在碱性条件下，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5：6-溴-2-甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑；
(6)在碱性有机溶剂中、以醋酸镍和磷酸酯为混合催化剂，在保护气氛下，化合物A5与n-甲基甲酰胺反应，使其芳基溴酰胺化，生成化合物A6：N,2-二甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(7)碱性条件下，化合物A6中的酰胺基与卤化烷发生甲基化反应，生成化合物A7：N,N,2-三甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(8)在氢气氛围、钯催化剂下，化合物A7与醋酸反应脱去苄基保护，生成化合物A8：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(9)在碱金属化合物中，3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生Michael加成反应，生成化合物B1：3-(3,5-二氟苯氧基)丙腈；
(10)化合物B1在强酸性条件下水解，生成化合物B2：3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸；
(11)化合物B2与酰氯化合物发生酰氯化反应；然后在有机溶剂中，催化剂作用下，通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3：5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮；
(12)在反应溶剂中加入手性选择剂(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液，然后加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，搅拌后加入化合物B3；通过手性选择剂对化合物B3进行手性还原，生成化合物B4：(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇；
(13)将化合物A8、化合物B4和膦试剂加入至反应溶剂中，搅拌下加入冷凝剂，化合物A8、化合物B4在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
下面结合附图对本发明进行详细说明。
参见图1，本发明的A阶段具体包括以下步骤：
步骤(1)：化合物A1(2-(苄氧基)-6-硝基苯胺)的制备
在催化剂碘化钠或碘化钾作用下，2-氨基-3-硝基苯酚和溴化苄进行取代反应，生成化合物A1。
步骤(1)的反应是对羟基的保护，再通过脱保护，以保证最后的光延反应是反生在羟基与手性羟基之间的亲核取代；
本步骤在碱性条件下进行，通过使用溴化苄、2-氨基-3-硝基苯酚来制备化合物A1，反应溶剂为DMF，乙腈，丙酮或乙醇；碱性条件通过加入碳酸钾而实现；可用的催化剂为碘化钠或者碘化钾；反应温度在20℃-100℃之间；反应时间为10min～6h。
具体操作为：将50g(325mmol)2-氨基-3-硝基苯酚、45g(325mmol)碳酸钾和2g(13mmol)碘化钠加入400ml乙醇中，再加入47ml(408mmol)溴化苄，将混合物加热到80℃。2～3h后，将反应混合物冷却，蒸发溶剂。残渣用乙酸乙酯溶解，水洗。有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸干；有机层与二氯甲烷共蒸发三次得到深棕色的油性产物，制得化合物A1。
步骤(2)：化合物A2(4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯胺)的制备
化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应，即发生在苯环上的取代反应，通过NBS溴代生成化合物A2。
反应溶剂包括DMF(二甲基甲酰胺)和乙腈；在碱的存在下进行该反应，碱包括碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇类、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和胺类；碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；碱金属氢化物包括氢化锂、氢化钠、氢化钾；碱金属醇类包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；碱金属碳酸盐包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类包括三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺；其中，优选的碱为碳酸钾；
步骤(2)无需催化剂存在即可进行反应，反应温度在60℃-80℃之间，反应时间为1h～6h。
具体操作为：将步骤(1)制得的化合物A1溶于400ml的乙腈中，加入63.4g(356mmol)n-溴代丁二酰亚胺后，反应混合物冷却回流1h；冷却后直接过滤得化合物A2。
步骤(3)：化合物A3(N-[4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯基]乙酰胺)的制备
在酸性条件下，化合物A2的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应，生成化合物A3。
步骤(3)在反应溶剂中进行，反应溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲苯，DMF，乙酸；在这些溶剂中，乙酸是优选的；
步骤(3)在碱或酸的条件下进行；碱包括：三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶；酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、甲苯磺酸和甲磺酸。其中，硫酸是优选的。
步骤(3)的反应温度为：0～100℃，反应时间为：10min～24h。
具体操作为：将33.0g步骤(2)制得的化合物A2(102mmol)和14.5mL乙酸酐(153mmol)分别加入到90mL醋酸中，加2滴浓硫酸，70℃搅拌20min。冷却至室温后加入800mL水，过滤收集沉淀，得30.9g棕色固体，为化合物A3。
步骤(4)：化合物A4(6-溴-2-甲基-4-[(苯甲基)氧]-1h-苯并咪唑)的制备
化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应，生成化合物A4。
步骤(4)在还原剂存在的情况下进行反应。还原剂包括：金属的混合物，如锌和铁；酸，如盐酸、乙酸、乙酸-氯化铵复合物的混合物；其中，铁和乙酸的混合物是优选的。
步骤(4)的反应温度为0～150℃，反应时间为30min～24h。
具体操作为：将120g步骤(3)制得的化合物A3(329mmol)和55.1g铁粉(986mmol)在500ml乙酸中搅拌回流6h。冷却至室温后，将混合液过滤，滤液减压浓缩。残渣用1.5L乙酸乙酯进行稀释，所得沉淀进行过滤，用500mL乙酸乙酯洗涤沉淀。滤出液经减压浓缩，残渣用200mL乙酸乙酯稀释。将800mL饱和食盐水加入到有机混合物中，过滤收集白色沉淀，用200mL水和200mL乙醚进行洗涤，得化合物A4。
步骤(5)：化合物A5(6-溴-2-甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑)的制备
在碱性条件下，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5。
步骤(5)在反应溶剂中进行，反应溶剂包括卤代烃类、醚类、芳烃类、酰胺类、醇类、腈类和砜类；卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；芳烃类包括甲苯和苯；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；腈类包括乙腈和苄腈；砜类包括二甲基亚砜；在这些反应溶剂中，DMF是优选的。
步骤(5)在碱性条件下进行，此类碱包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾；碱金属醇类，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺；碱金属酰胺类，如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠；在这些碱当中，氢化钠是优选的。
步骤(5)的反应温度为-10℃～80℃，反应时间为30min～24h。
具体操作为：将50g步骤(4)制得的化合物A4加入500ml无水DMF溶液中，降温至0～5℃，分批加入(钠氢NaH；60％)。在0℃下搅拌15分钟(或在氢气不再出现后)，然后将混合物重新冷却到0℃，并缓慢加入39ml溴化苄。混合物首先在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。然后用冷水和碎冰冷却混合物，用DCM提取2次。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在减压下浓缩，得化合物A5。
步骤(6)：化合物A6(N,2-二甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)的制备
在碱性条件、催化剂作用下，化合物A5的芳基溴发生酰胺化反应，生成化合物A6。
步骤(6)在反应溶剂中进行，反应溶剂包括：醚类化合物，如二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环；在这些溶剂中二氧六环为优选的；
步骤(6)在催化剂存在下进行该反应，优选的催化剂为醋酸镍和磷酸酯混合催化剂；步骤(6)在碱的存在下进行该反应，此类碱包括碱金属醇类如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，叔丁醇钾；在这些碱当中，叔丁醇是优选的。
步骤(6)的反应温度为110℃-160℃，反应时间为1h～6h。
具体操作为：将7.5mg醋酸镍(0.03mmol)、19.5mg亚磷酸酯0.03mmol)，和化合物A5(3.0mmol)与324mg NaOMe(6.0mmol)加入小圆底烧瓶中，加入9.0毫升二氧六环，加入531.6mg n-甲基甲酰胺(9.0mmol)，氮气保护下将其置于110℃的油浴中10小时，得到的混合物加入20ml饱和氯化铵水溶液，采用20mL乙酸乙酯洗涤三次。有机相采用60mL盐水洗涤，用MgSO4烘干后过滤。在真空条件下除去溶剂，得到化合物A6。
步骤(7)：化合物A7(N,N,2-三甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)的制备
化合物A6中的酰胺基与卤化烷发生甲基化反应，生成化合物A7。
步骤(7)在反应溶剂中进行，反应溶剂包括：卤代烃类、醚类、芳烃类、酰胺类、醇类、腈类和砜类；卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿，四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃；芳烃类包括甲苯，苯；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；腈类包括乙腈和苄腈；砜类包括二甲基亚砜；在这些溶剂中四氢呋喃是优选的。
步骤(7)中所述的碱性化合物包括碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇类、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、胺类和碱金属酰胺类。碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；碱金属氢化物包括氢化锂、氢化钠、氢化钾；碱金属醇类包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；碱金属碳酸盐包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类包括三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺；碱金属酰胺类包括氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠。在这些碱当中，氢化钠是优选的。
步骤(7)的反应温度为-20℃～20℃，反应时间为30min～24h。
具体操作为：将50g化合物A6加入500ml无水DMF溶液中，加入碘甲烷，降温至0～5℃，分批加入钠氢(NaH；60％)。在0℃下搅拌约15分钟(或在氢气不再出现后)，混合物首先在0℃下搅拌至无原料剩余，然后用冷水和碎冰冷却混合物，用DCM提取两次。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在减压下浓缩，得化合物A7。
步骤(8)：化合物A8(4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)的制备
在钯催化剂下，化合物A7在氢气氛围中脱保护生成化合物A8。
步骤(8)是在反应溶剂中进行，反应溶剂包括：醚类、酰胺类、醇类、羧酸。醚类包括二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；羧酸包括乙酸或者甲酸；其中，乙酸或四氢呋喃是优选的。
步骤(8)是在氢气氛围下、钯催化剂的存在下进行的反应，钯催化剂包括钯金属、钯碳和氢氧化钯，其中，钯碳或氢氧化钯是优选的。
步骤(8)的反应温度为0℃～80℃，反应时间为30min～48h。
具体操作为：在室温下将化合物A7加入到醋酸中，加入10％的钯碳，在氢气(一个大气压下)搅拌反应12h，所得混合物经过滤、浓缩后制得化合物A8。
参见图2，B阶段的制备具体包括以下操作：
步骤(9)：化合物B1(3-(3,5-二氟苯氧基)丙腈)的制备
在碱金属化合物催化下，3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生Michael加成反应，生成化合物B1；
所述的碱金属化合物包括苄基三甲基氢氧化铵、碱金属氢氧化物和碱金属醇类。碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇类包括甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠；其中，苄基三甲基氢氧化铵是优选的；步骤(9)的反应温度为0℃～80℃，反应时间为30min～6h。
具体操作为：将79.2g的3,5-二氟苯酚(609mmol)和30ml的Triton B(苄基三甲基氢氧化铵)溶于206ml丙烯腈中，加热至80℃。用300ml乙醚稀释反应混合物，用氢氧化钠溶液洗涤3次，再用500ml饱和氯化钠溶液洗涤2次；有机相在硫酸镁上干燥，并浓缩至干燥，得化合物B1。
步骤(10)：化合物B2(3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸)的制备
步骤(10)是通过对化合物B1的强酸性条件水解来制备化合物B2。
强酸性条件的酸包括浓硫酸、浓盐酸、三氟甲磺酸、溴化氢的醇溶液等，其中，优选的是盐酸；步骤(10)的反应温度为60℃～90℃反应，反应时间为30min～6h。
具体操作为：将44.9g化合物B1(245mmol)在334ml浓盐酸中加热，充分反应(加热至温度90℃，反应17小时)，然后冷却至0℃。将得到的悬浮液过滤后，固体用水洗涤，悬浮在1000ml氢氧化钠溶液中；15分钟后，加入浓盐酸将得到的溶液酸化；20分钟后，将形成的沉淀物过滤分离，用水冲洗并干燥，获得43.37g无色固体，产量为88％，即制得化合物B2。
步骤(11)：化合物B3(5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
首先化合物B2与氧化剂发生酰氯化反应，然后在催化剂作用下，通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3。
步骤(11)的酰氯化反应在反应溶剂中进行，反应溶剂包括甲苯和苯；其中，优选的是甲苯；
傅克酰基化反应通常在反应溶剂的存在下进行该反应，反应溶剂包括卤代烃二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、二硫化碳；还包括芳烃类和硝基烷烃类，芳烃类包括甲苯和苯；硝基烷烃类包括硝基甲烷、硝基苯；优选的是三氯甲烷。
步骤(11)中反应的催化剂包括三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁、四氯化钛和三氟甲磺酸；优选的是三氟甲磺酸；步骤(11)的反应温度为-70℃～30℃，反应时间为30min～6h。
具体操作为：向2.2g化合物B2(0.011mol)的甲苯(25mL)溶液中加入4.0mL亚硫酰氯(0.054mol)，溶液加热回流1.5h，在真空中浓缩。残渣溶于25mL CHCl3中，冷却至-65℃，采用1.5mL三氟甲磺酸(0.017mol)滴注处理。将混合物加热至室温，搅拌2h，加入水后将各层分离，用NaOH溶液清洗有机层，有机层在MgSO4上干燥，过滤、浓缩后得化合物B3。
步骤(12)：化合物B4((S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇)的制备
在反应溶剂中加入手性选择剂(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液，然后加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，搅拌后加入化合物B3；通过手性选择剂对化合物B3进行手性还原，生成化合物B4。
反应溶剂包括卤代烃类、醚类、芳烃类、腈类和砜类；卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；芳烃类包括甲苯、苯；腈类包括乙腈和苄腈；砜类包括二甲基亚砜；其中，四氢呋喃是优选的。
手性选择剂为(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷和硼烷-甲基硫醚络合物；反应温度为0℃～60℃，反应时间为30min～12h。
具体操作为：在0℃下向5.43mL的1M(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液(5.43mmol)和40mL四氢呋喃的混合物中加入29.8mL的2M硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液(59.7mmol)，然后搅拌20分钟。在1小时内，在0℃下向混合物中加入70mL的化合物B3的四氢呋喃溶液，并在相同温度下搅拌1小时。反应混合物用50mL甲醇淬灭，室温下搅拌30分钟。混合物在真空中浓缩，得到粗白色固体，即为化合物B4。
参见图3，本发明反应制备得到化合物A8和化合物B4后，将化合物A8和化合物B4光延反应生成特戈拉赞：
将化合物A8、化合物B4和膦试剂加入至反应溶剂中，搅拌下加入冷凝剂，化合物A8、化合物B4在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
在步骤(13)中通过化合物A8和化合物B4发生Mitsunobu反应来制备特戈拉赞。反应溶剂包括卤代烃类、醚类、酰胺类，芳烃类和腈类；卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；芳烃类包括甲苯和苯；腈类包括乙腈和苄腈；在这些溶剂中二氯甲烷或四氢呋喃是优选的。
步骤(13)在冷凝剂存在下进行，冷凝剂包括偶氮二羧酸二低级烷基酯、偶氮二酰胺类和正膦类；偶氮二羧酸二低级烷基酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、二叔丁基偶氮二羧酸酯；偶氮二酰胺类包括偶氮二羰基二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)；正膦类包括(氰亚甲基)三丁基正磷(CMBP)、(氰亚甲基)三甲基正膦(CMMP)。在这些冷凝剂中，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羰基二哌啶(ADDP)是优选的。
所述的膦试剂包括三苯基膦、三丁基膦、环己基膦和三甲基膦；其中，三苯基膦、三丁基膦是优选的。
反应温度为10℃～30℃反应，反应时间为：60min～48h。
具体操作为：在20～25℃下向甲苯中加入化合物B4、化合物A8和膦试剂三丁基膦，搅拌下加入冷凝剂1,1-偶氮二羰基二哌啶(ADDP)，在20～25℃下搅拌2小时，将反应混合物过滤，采用乙酸乙酯洗涤，浓缩蒸干后，加入乙酸乙酯和正己烷进行降温过滤，所得固体用乙腈重结晶后，得(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
由以上技术方案，本发明提供了一种特戈拉赞的合成方法，路线新颖，处理过程绿色环保，采用分步反应分别制备化合物A8和化合物B4，本发明的起始原料易得，反应条件温和，反应过程可控，对环境友好，反应选择性较高；制得化合物A8和化合物B4后，然后在膦试剂和冷凝剂作用下将化合物A8和化合物B4对接，生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，即特戈拉赞。
本发明反应原料易得，反应路线新颖，反应选择性较高，副产物少，反应收率高，而且本发明的分步反应过程中，没有使用危险试剂，反应过程绿色环保，反应条件温和，对环境友好，适用于工业化生产。
以上给出的实施例是实现本发明较优的例子，本发明不限于上述实施例。本领域的技术人员根据本发明技术方案的技术特征所做出的任何非本质的添加、替换，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种特戈拉赞的合成方法，其特征在于，包括以下操作：
(1)在碘化钠或碘化钾催化下，2-氨基-3-硝基苯酚和溴化苄进行取代反应，生成化合物A1：2-(苄氧基)-6-硝基苯胺；
(2)化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应，生成化合物A2：4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯胺；
(3)化合物A2中的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应，生成化合物A3：N-[4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯基]乙酰胺；
(4)化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应，生成化合物A4：6-溴-2-甲基-4-[(苯甲基)氧]-1h-苯并咪唑；
(5)在碱性条件下，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5：6-溴-2-甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑；
(6)在碱性有机溶剂中、以醋酸镍和磷酸酯为混合催化剂，在保护气氛下，化合物A5与n-甲基甲酰胺反应，使其芳基溴酰胺化，生成化合物A6：N,2-二甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(7)碱性条件下，化合物A6中的酰胺基与卤化烷发生甲基化反应，生成化合物A7：N,N,2-三甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(8)在氢气氛围、钯催化剂下，化合物A7与醋酸反应脱去苄基保护，生成化合物A8：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；
(9)在碱金属化合物中，3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生Michael加成反应，生成化合物B1：3-(3,5-二氟苯氧基)丙腈；
(10)化合物B1在强酸性条件下水解，生成化合物B2：3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸；
(11)化合物B2与酰氯化合物发生酰氯化反应；然后在有机溶剂中，催化剂作用下，通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3：5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮；
(12)在反应溶剂中加入手性选择剂(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液，然后加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，搅拌后加入化合物B3；通过手性选择剂对化合物B3进行手性还原，生成化合物B4：(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇；
(13)将化合物A8、化合物B4和膦试剂加入至反应溶剂中，搅拌下加入冷凝剂，化合物A8、化合物B4在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应为：将化合物A3和铁粉在乙酸中搅拌回流反应4～6h，冷却至室温后，将混合液过滤，滤液减压浓缩；残渣用乙酸乙酯充分洗涤后并溶解，然后加入饱和食盐水，过滤收集沉淀，用水和乙醚的混合物充分洗涤，得到化合物A4。
3.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)的反应为：将醋酸镍、亚磷酸酯、化合物A5与NaOMe充分混合后，加入二氧六环作为溶剂，再加入n-甲基甲酰胺；氮气保护下置于110℃的油浴中反应8～10小时；反应得到的混合物加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯洗涤；有机相用饱和食盐水洗涤，经过滤、真空下除去溶剂，得到化合物A6。
4.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(7)的反应为：将化合物A6加入到无水DMF中，再加入碘甲烷，降温至0～5℃，分批加入氢化钠；在0℃下搅拌至氢气不再出现后，继续搅拌至无原料剩余，然后用冷水和碎冰冷却混合物，再用DCM萃取；将有机层用饱和食盐水洗涤，经过来、干燥、减压下浓缩，得化合物A7。
5.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(9)是将3,5-二氟苯酚和苄基三甲基氢氧化铵溶于丙烯腈中，加热至80℃反应；反应完成后用乙醚稀释反应混合物，用氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤；有机相经干燥、浓缩，得化合物B1；
所述步骤(10)是将化合物B1在浓盐酸中加热，充分反应，然后冷却至0℃；将悬浮液过滤后，固体用水洗涤，重悬在氢氧化钠溶液中；15分钟后，加入浓盐酸将得到的溶液酸化；20分钟后，将形成的沉淀物过滤分离，用水冲洗并干燥，获得得化合物B2。
6.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(11)的反应为：向化合物B2的甲苯溶液中加入亚硫酰氯，溶液加热回流反应1.5h；然后将反应物在真空中浓缩，完成酰氯化反应；
将浓缩得到的残渣溶于CHCl3中，冷却至-65℃，采用三氟甲磺酸滴注处理；再将混合物加热至室温，搅拌2h，加入水后将各层分离，用NaOH溶液清洗有机层，有机层清洗后经干燥、过滤、浓缩后得化合物B3。
7.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述的步骤(12)的反应溶剂为卤代烃类、醚类、芳烃类、腈类或砜类；其中，卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；芳烃类包括甲苯和苯；腈类包括乙腈和苄腈；砜类为二甲基亚砜；
所述的步骤(12)的反应温度为0℃～30℃，反应时间为30min～12h。
8.如权利要求1或7所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(12)的反应为：在0℃下，向1M(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液和四氢呋喃的混合物中，加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，充分搅拌；然后在1小时之内，加入溶于四氢呋喃的化合物B3；并在0℃下搅拌反应1小时；
反应混合物用甲醇淬灭，再于室温下搅拌20～30分钟；混合物在真空中浓缩，得到粗白色固体，即为化合物B4：(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇。
9.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述的步骤(13)的冷凝剂为偶氮二羧酸二低级烷基酯、偶氮二酰胺类和正膦类中的一种或几种；其中，偶氮二羧酸二低级烷基酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯和二叔丁基偶氮二羧酸酯；偶氮二酰胺类包括偶氮二羰基二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺；正膦类包括(氰亚甲基)三丁基正磷和(氰亚甲基)三甲基正膦；
所述的膦试剂为三苯基膦、三丁基膦、环己基膦和三甲基膦中的一种或几种；
所述的反应溶剂为卤代烃类、醚类、芳烃类、酰胺类或腈类；其中，卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类包括二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；芳烃类包括甲苯和苯；酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；腈类包括乙腈和苄腈；
所述的步骤(13)中的Mitsunobu反应的反应温度为20℃～25℃，反应时间为60min～48h。
10.如权利要求1或9所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述的步骤(13)的反应为：
在20～25℃下向甲苯中加入化合物B4、化合物A8和三丁基膦，搅拌下加入1,1-偶氮二羰基二哌啶，在20～25℃下搅拌反应2～2.5小时；
反应完成后，过滤，过滤物用乙酸乙酯洗涤，浓缩蒸干；然后加入乙酸乙酯和正己烷进行降温过滤，所得固体用乙腈重结晶，得到(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。
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