TW202206412A - 製備（ｓ）－２－胺基－３－（４－（２，３－二甲基吡啶－４－基）苯基）丙酸甲酯及其鹽酸鹽的方法 - Google Patents

製備（ｓ）－２－胺基－３－（４－（２，３－二甲基吡啶－４－基）苯基）丙酸甲酯及其鹽酸鹽的方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供了用於製備合成(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(“OAD2”)及其鹽的關鍵中間體的方法。所述關鍵中間體包括(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯及其鹽酸鹽。與現有技術相比較，所述方法不需要管柱層析分離和純化，並且可能具有潛在的較低成本、較高產率和適合工業規模生產的優點。

Description

製備(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯及其鹽酸鹽的方法
本發明屬於有機合成的技術領域，並具體地涉及用於製備關鍵中間體的方法，所述中間體用於合成(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(“OAD2”)及其鹽。所述關鍵中間體包括(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯及其鹽酸鹽。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄基氧基)苯基-7-((S)-1-苯基丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-基甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽(“OAD2二鹽酸鹽”)是小分子、非肽胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體促效劑。OAD2二鹽酸鹽具有實驗式C50 H49 Cl4 N3 O6 和分子量929.76，以及下面的化學結構：
Figure 02_image001
。
OAD2二鹽酸鹽具有四個掌性中心，其中，(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲酯二鹽酸鹽可用於在OAD2二鹽酸鹽合成中引入最後一個掌性中心。因此，(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯及其鹽酸鹽是合成OAD2二鹽酸鹽的關鍵中間體。
CN102378574B(及相關國際公佈WO 2010/114824)揭露了一種合成OAD2的方法，並具體揭露了用於製備(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯二鹽酸鹽(4)的3步反應路徑(方案1)。所述反應路徑使用(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基胺基-丙酸甲酯作為起始材料，並且三個步驟，所述步驟包括Suzuki耦合和去保護：
Figure 02_image003
方案1
更具體地，CN102378574B(WO 2010/114824)揭露了下面的反應步驟：將雙(頻哪醇合)二硼(VII)加入到化合物VI中，在氮氣保護下於75℃攪拌3小時，並透過使用管柱層析純化以得到(S)-2-叔丁氧基羰基胺基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷(dioxacyclopentaboran)-2-基)-苯基]-丙酸甲酯(VIII)；加入4-溴-2,3-二甲基吡啶(IX)、鈀催化劑，並在氮氣保護下於80℃攪拌18小時，透過使用管柱層析進行純化以得到(S)-2-叔丁氧基羰基胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯(X)，並且最後除去保護基，以得到(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯二鹽酸鹽。
因此，有必要改良(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯鹽或相關衍生物的製備方法，以提高產率，並降低成本，使其適用於工業生產。
方案1中的上述反應路線需要多次管柱層析分離和純化，並且可能具有僅49%的總產率；此外，起始材料、化合物VI和化合物IX可能對於在經濟實用的工業規模合成上使用是過於昂貴的。另外，研究人員發現了最終產物(4)具有高吸濕性，並且可能不具有可接受的儲存穩定性，且難以透過常規溶劑結晶來獲得固體化合物4，因此難以儲存、運輸和生產工業規模的化合物4。
本發明提供了製備用於合成OAD2二鹽酸鹽的關鍵中間體的方法。所述關鍵中間體包括(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯及其鹽酸鹽。與現有技術相比，本文揭露的製備這些中間體的方法可以不需要管柱層析分離和純化，可以具有更低成本、更高產率和適用於工業規模生產的優勢。
在一方面，本發明涉及製備式III化合物：
Figure 02_image005
。 製備式III化合物的方法包括下面的步驟： 在鈀催化劑、鹼和溶劑存在下，將式II化合物：
Figure 02_image007
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
。
在第二方面，本發明提供方法，其包括在鈀催化劑、鹼和溶劑存在下，將式II化合物
Figure 02_image011
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
， 其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
。
在協力廠商面，本發明提供了製備式II化合物的方法，
Figure 02_image011
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 其中所述方法包括在溶劑和鈀催化劑存在下，將式I化合物
Figure 02_image013
與下面的化合物反應
Figure 02_image015
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 以得到式II化合物。
Figure 02_image011
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環。
在第四方面，本發明提供了製備式IV化合物的鹽酸鹽的方法：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基， 其中方法包括將式III化合物：
Figure 02_image005
與式HO-R1 的化合物縮合以得到式IV化合物：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基。
在第五方面，本發明提供了製備式IV化合物的鹽酸鹽的方法：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基， 其中所述方法包括 (a)在溶劑和鈀催化劑的存在下，將式I化合物
Figure 02_image013
與下面的化合物反應
Figure 02_image015
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 以得到式II化合物
Figure 02_image011
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， (b)在鈀催化劑、鹼和溶劑的存在下，將式II化合物與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
， 其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
， (c)將式III化合物與醯氯形成試劑反應，然後與HO-R1 反應以得到式IV化合物的鹽酸鹽：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基。
定義
本文使用的術語“C1-6 烷基”是指具有1至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基團，如戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
本文使用的術語“二氧雜硼雜環戊烷環”是指任選在4位和5位被C1-6 烷基取代1至4次的1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。二氧雜硼雜環戊烷環的非限制性實例包括1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。
本文使用的術語“鈀催化劑”是指材料，其處於鈀(0)的預形成配位錯合物形式、鈀(II)鹽形式、鈀(II)配位錯合物形式或鈀(0)源形式。合適的Pd(II)鹽可以包括乙酸Pd(II)、PdCl2 或Na2 PdCl4 。合適的Pd(II)配位錯合物可以包括乙醯丙酮酸Pd(II)或雙乙腈氯化Pd(II)。合適的Pd(0)源可以包括金屬鈀，任選地在載體上，如炭上。在某些實施方案中，鈀催化劑單獨使用或為鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統，其中所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、 PdCl2 dppf和Pd(PPh3 )4 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 和PPh3 。Pd源(基於Pd含量計算)主要可以以高達5mol%的量使用，例如0.0001mol%至5mol%，相對於1mol限制試劑，如化合物I或苯丙胺酸衍生物(1mol限制試劑，對應於100%)。在某些實施方案中，Pd源(基於Pd含量計算)以0.0001mol%至0.5mol%或0.0001mol%至0.1mol%、0.0001mol%至0.01mol%或0.001mol%至0.01mol%，如0.003至0.007mol%的量使用，相對於1mol限制試劑如化合物I或苯丙胺酸衍生物。
本文使用的術語“非極性有機溶劑”包括脂肪族烴，如烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷，它們的混合物和技術混合物，例如石油醚；環脂肪族烴，如環烷烴，例如環己烷、環庚烷或環辛烷；氯代脂肪族烴，如鹵代烷烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷，芳香族烴，如苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、枯烯(異丙苯)、氯苯、鄰二氯苯或硝基苯，或開鏈醚，如二乙醚、二丙醚、甲基叔丁基醚或甲基異丁基醚。在某些實施方案中，非極性有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、枯烯(異丙苯)、氯苯、鄰二氯苯和硝基苯。在其它的實施方案中，非極性有機溶劑選自甲苯、二甲苯和氯苯。
本文使用的術語“極性非質子溶劑”包括溶劑，其在用於反應的水/極性非質子溶劑的理想比例中是可與水混溶的。極性非質子溶劑是沒有質子可以解離的官能基的溶劑。“互溶的”意指形成均質溶液。合適的極性非質子溶劑的實例是醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和N,N-二甲基乙醯胺；亞碸，如二甲基亞碸(DMSO)；內醯胺類，如N-甲基吡咯烷酮(NMP)；環醚，如四氫呋喃、1,3-二噁烷和1,4-二噁烷；酮，如丙酮和甲基乙基酮；腈，如乙腈；內酯，如γ-丁內酯；硝基化合物，如硝基甲烷；脲類，如四甲基脲或二甲基丙烯脲(DMPU)；碸類，如環丁碸；和碳酸酯，如碳酸二甲酯或碳酸亞乙基酯。在某些實施方案中，極性非質子共溶劑是環醚，如四氫呋喃或1,4-二噁烷。
本文使用的術語“極性質子溶劑”包括溶劑，如水、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇、正丁醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丙醇、異丙醇、1,2-丙-二醇和甘油。
本文使用的術語“鹼”是指無機和有機鹼。合適的無機鹼可包括例如鹼金屬碳酸鹽，例如Li2 CO3 、Na2 CO3 、K2 CO3 或Cs2 CO3 ,，鹼土金屬(earth alkaline)碳酸鹽，例如MgCO3 或CaCO3 ，鹼金屬磷酸鹽，例如Li3 PO4 、Na3 PO4 、K3 PO4 或Cs3 PO4 ，鹼土金屬磷酸鹽，例如Mg3 (PO4 )2 或Ca3 (PO4 )2 ，鹼金屬磷酸氫鹽，例如Li2 HPO4 、Na2 HPO4 、K2 HPO4 或Cs2 HPO4 ，鹼土金屬磷酸氫鹽，例如MgHPO4 或CaHPO4 ，鹼金屬氫氧化物，LiOH、NaOH或KOH，和鹼土金屬氫氧化物，例如Mg(OH)2 或Ca(OH)2 。合適的有機鹼可以包括開鏈胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二異丙胺等，或鹼性N-雜環，如嗎啉、吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、DABCO、DBU或DBN。然而，較佳為在耦合反應中給予無機鹼，如上述鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽、鹼土金屬磷酸鹽、鹼金屬磷酸氫鹽、鹼土金屬磷酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧化物。在一個實施方案中，所述鹼金屬碳酸鹽用於耦合反應，如上面提到的Li2 CO3 、Na2 CO3 、K2 CO3 或Cs2 CO3 。具體地，可以使用Na2 CO3 。
術語“醯氯形成試劑”是指任何試劑，當其與羧酸基團(-CO2 H)反應時，形成醯氯基團(-C(O)Cl)。醯氯形成試劑的實例包括，但不限於亞硫醯氯、光氣和三光氣、三氯化磷。 發明的方面 第一方面
在第一方面，本發明涉及製備式III化合物：
Figure 02_image005
。 製備式III化合物的方法包括下面的步驟： 在鈀催化劑、鹼和溶劑存在下，將式II化合物：
Figure 02_image007
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
。
在一個實施方案中，所述反應在惰性環境下進行，如在氮氣保護下。
在另一個實施方案中，所述溶劑包含至少一種極性質子溶劑。在另外的實施方案中，所述溶劑包含水和另一種極性質子溶劑，如1-丙醇。在另外的實施方案中，所述溶劑包含一種、兩種或更多種選自下面的溶劑：乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯和二甲苯。在另一個實施方案中，所述溶劑包含乙醇。
在另一個實施方案中，反應之前，將化合物II溶解在溶劑中，所述溶劑包含水，並加入第一鹼以調節pH至大約7。所述第一鹼可以是鹼金屬碳酸鹽。在另一個實施方案中，所述第一鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。在另一個實施方案中，所述第一鹼是碳酸鈉。
在另一個實施方案中，R2 和R3 一起形成1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。在另一個實施方案中，R2 和R3 一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。在另一個實施方案中，R2 和R3 是甲基。
在另一個實施方案中，所述苯丙胺酸衍生物處於L構型。在另一個實施方案中，所述苯丙胺酸衍生物和化合物II以1:1.5~1:2.5範圍的比例進料，並且較佳為1:2。
在另一個實施方案中，在將pH調節至大約7後，向反應混合物中依順序加入第二鹼和苯丙胺酸衍生物。所述第二鹼可以是鹼金屬碳酸鹽。在另一個實施方案中，所述第二鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。在另一個實施方案中，所述第二鹼是碳酸鈉。在另一個實施方案中，所述第二鹼與第一鹼相同。
在另一個實施方案中，在加入鈀催化劑之前，將反應溫度調節至30~40℃。
在另一個實施方案中，在完成化合物II、所述苯丙胺酸衍生物和鹼的加入後，單獨加入所述鈀催化劑或加入鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統。在另外的實施方案中，所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、 PdCl2 dppf和Pd(PPh3 )4 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 和PPh3 。在另外的實施方案中，所述鈀催化劑是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統；其中所述催化劑的莫耳量是所述苯丙胺酸衍生物的莫耳量的1~5%；並且反應溫度在60~90℃的範圍內，或在75~85℃的範圍內。
在另一個實施方案中，完成反應的後處理是透過在減壓下濃縮，蒸發掉某一部分的溶劑，進一步加入水以達到原始體積，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，和分離並除去有機相；向水相中逐滴加入酸以將pH調節至1~2，並過濾；用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取濾液，分離並除去有機相，向水相中加入氫氧化鈉水溶液以將pH調節至5~8，攪拌至結晶，並得到分離的化合物Ⅲ；用於調節pH的酸是鹽酸、硫酸和磷酸中的一者，並且較佳為是鹽酸。 第二方面
在第二方面，本發明提供方法，其包括在鈀催化劑、鹼和溶劑存在下，將式II化合物
Figure 02_image011
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
， 其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
。
在一個實施方案中，所述反應在惰性環境下進行，如在氮氣保護下。
在另一個實施方案中，所述溶劑包含至少一種極性質子溶劑。在另外的實施方案中，所述溶劑包含水和另一種極性質子溶劑，如1-丙醇。在另外的實施方案中，所述溶劑包含一種、兩種或更多種選自下面的溶劑：乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯和二甲苯。在另一個實施方案中，所述溶劑包含乙醇。
在另一個實施方案中，R2 和R3 一起形成1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。在另一個實施方案中，R2 和R3 一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。在另一個實施方案中，R2 和R3 是甲基。
在另一個實施方案中，反應之前，將化合物II溶解在溶劑中，所述溶劑包含水，並加入第一鹼以調節pH至大約7。所述第一鹼可以是鹼金屬碳酸鹽。在另一個實施方案中，所述第一鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。在另一個實施方案中，所述第一鹼是碳酸鈉。
在另一個實施方案中，所述苯丙胺酸衍生物處於L構型。在另一個實施方案中，所述苯丙胺酸衍生物和化合物II以1:1.5~1:2.5範圍的比例進料，並且較佳為1:2。
在另一個實施方案中，在將pH調節至大約7後，向反應混合物中依順序加入第二鹼和苯丙胺酸衍生物。所述第二鹼可以是鹼金屬碳酸鹽。在另一個實施方案中，所述第二鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。在另一個實施方案中，所述第二鹼是碳酸鈉。在另一個實施方案中，所述第二鹼與第一鹼相同。
在另一個實施方案中，在加入鈀催化劑之前，將反應溫度調節至30~40℃。
在另一個實施方案中，在完成化合物II、所述苯丙胺酸衍生物和鹼的加入後，單獨加入所述鈀催化劑或加入鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統。在另外的實施方案中，所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、 PdCl2 dppf和Pd(PPh3 )4 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 和PPh3 。在另外的實施方案中，所述鈀催化劑是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統；其中所述催化劑的莫耳量是所述苯丙胺酸衍生物的莫耳量的1~5%；並且反應溫度在60~90℃的範圍內，或在75~85℃的範圍內。
在另一個實施方案中，完成反應的後處理是透過在減壓下濃縮，蒸發掉某一部分的溶劑，進一步加入水以達到原始體積，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，和分離並除去有機相；向水相中逐滴加入酸以將pH調節至1~2，並過濾；用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取濾液，分離並除去有機相，向水相中加入氫氧化鈉水溶液以將pH調節至5~8，攪拌至結晶，並得到分離的化合物Ⅲ；用於調節pH的酸是鹽酸、硫酸和磷酸中的一者，並且較佳為是鹽酸。 協力廠商面
在協力廠商面，本發明提供了製備式II化合物的方法，
Figure 02_image011
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 其中所述方法包括在溶劑和鈀催化劑存在下，將式I化合物
Figure 02_image013
與下面的化合物反應
Figure 02_image015
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 以得到式II化合物。
Figure 02_image011
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環。
在一個實施方案中，所述反應在惰性環境下進行，如在氮氣保護下。
在另一個實施方案中，所述方法包括加入有機酸鹽。在另外的實施方案中，首先將化合物I和有機酸鹽加入到溶劑中，並將混合物的溫度保持在-10~10℃的範圍內。在另外的實施方案中，所述有機酸鹽是選自下面的一種、兩種或更多種：乙酸鉀、乙酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、L-酒石酸鉀、L-酒石酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈉、馬來酸鉀和馬來酸鈉，並且較佳為乙酸鉀。
在另一個實施方案中，所述溶劑包含一種或多種非極性有機溶劑。在另外的實施方案中，所述溶劑包含一種、兩種或更多種選自二甲苯、甲苯和氯苯的非極性有機溶劑。
在另一個實施方案中，
Figure 02_image015
的R2 和R3 形成二氧雜硼雜環戊烷環。在另外的實施方案中，R2 和R3 形成1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。在另外的實施方案中，R2 和R3 形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。
在另一個實施方案中，向反應中分兩部分加入化合物
Figure 02_image015
。在-10~10℃的溫度進行第一部分加入，並在20~30℃的溫度進行第二部分加入。
在另一個實施方案中，在將硼烷化合物加入和反應完成後，加入所述鈀催化劑。在一個實施方案中，所述鈀催化劑是單獨的或是鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統，其中所述鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 和Pd(OAc)2 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：PCy3 、PPh3 、n-Bu3 P和P(OMe)3 ，並且較佳為Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統。
在另一個實施方案中，在加入所述鈀催化劑後的反應溫度在100~135℃的範圍內，並且較佳為在110~120℃的範圍內。
在另一個實施方案中，所述有機酸鹽和所述二硼化合物以1:2:2~1:4:3的莫耳比進料，並且所述鈀催化劑的莫耳量是化合物I的莫耳量的0.1~1%。
在另一個實施方案中，完成反應的後處理是透過加入庚烷稀釋混合物，過濾任何不溶物質，用稀鹽酸萃取濾液，用二氯甲烷或乙酸乙酯洗滌獲得的水層，除去有機層，將體積濃縮至化合物I體積的2~5倍，並得到分離的化合物II。作為具體的實施方案，用於後處理的稀鹽酸的濃度是1~2mol/L。 第四方面
在第四方面，本發明提供了製備式IV化合物的鹽酸鹽的方法：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基， 其中方法包括將式III化合物：
Figure 02_image005
與式HO-R1 的化合物縮合。
在一個實施方案中，所述縮合反應包括將式III化合物與醯氯形成試劑反應，然後加入HO-R1 以得到式IV化合物的鹽酸鹽：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基。
在一個實施方案中，所述醯氯形成試劑是亞硫醯氯或草醯氯。
在另一個實施方案中，R1 是甲基。
在另一個實施方案中，所述式IV化合物是二鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，所述反應在溶劑中進行。在另外的實施方案中，所述反應溶劑是HO-R1 。
在另外的實施方案中，在反應完成後，將混合物濃縮以除去溶劑，任選地酸化，以獲得分離的式IV化合物，其作為鹽酸鹽。 第五方面
在第五方面，本發明提供了製備式IV化合物的鹽酸鹽的方法：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基， 其中所述方法包括 (a)在第一溶劑和第一鈀催化劑的存在下，將式I化合物
Figure 02_image013
與下面的化合物反應
Figure 02_image015
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 以得到式II化合物
Figure 02_image011
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， (b)在第二鈀催化劑、鹼和第二溶劑的存在下，將式II化合物與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
， 其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
， (c)將式III化合物與醯氯形成試劑反應，然後與HO-R1 反應以得到式IV化合物的鹽酸鹽：
Figure 02_image017
， 其中R1 是C1-6 烷基。
在一個實施方案中，本發明提供了製備式IV化合物的鹽酸鹽的方法，其如方案2所示。
Figure 02_image020
方案2
作為具體的實施方案，步驟(a)在氮氣保護下進行。
作為具體的實施方案，在步驟(a)中，首先將化合物I和有機酸鹽加入到第一溶劑中，並將混合物的溫度保持在-10~10℃的範圍內；其中，所述有機酸鹽是選自下面的一種、兩種或更多種：乙酸鉀、乙酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、L-酒石酸鉀、L-酒石酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈉、馬來酸鉀和馬來酸鈉，並且較佳為乙酸鉀；並且所述溶劑是選自二甲苯、甲苯或氯苯的一種、兩種或更多種。
作為具體的實施方案，在步驟(a)中，分兩部分加入雙(頻哪醇合)二硼；在-10~10℃的溫度進行第一部分加入，並在20~30℃的溫度進行第二部分加入。
作為具體的實施方案，在步驟(a)中，在雙(頻哪醇合)二硼的第二反應完成後，加入鈀催化劑A；並且所述鈀催化劑A是單獨的或是鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統，其中所述鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 和Pd(OAc)2 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：PCy3 、PPh3 、n-Bu3 P和P(OMe)3 ，並且較佳為是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統。
作為具體的實施方案，在步驟(a)中，在加入所述催化劑後的反應溫度在100~135℃的範圍內，並且較佳為在110~120℃的範圍內
作為具體的實施方案，在步驟(a)中，化合物1、有機酸鹽和雙(頻哪醇合)二硼以1:2:2~1:4:3的莫耳比進料，並且所述催化劑的莫耳量是化合物I的莫耳量的0.1~1%。
作為具體的實施方案，步驟(a)的後處理模式如下：加入庚烷稀釋，攪拌混合物，過濾掉任何不溶物質，用稀鹽酸萃取濾液，用二氯甲烷或乙酸乙酯洗滌獲得的水層，除去有機層，將體積濃縮至化合物1體積的2~5倍，並得到化合物2。
作為具體的實施方案，用於後處理的稀鹽酸的濃度是1~2mol/L。
作為具體的實施方案，在步驟(a)中，用在後處理中的稀鹽酸的濃度是1~2mol/L。
作為具體的實施方案，步驟(b)在氮氣保護下進行。
作為具體的實施方案，在步驟(b)中，將水和有機溶劑加入到化合物2的濃縮溶液中，並且加入鹼性試劑A以調節pH至大約7；其中所述有機溶劑是選自下面的一種、兩種或更多種：乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯和二甲苯，並且較佳為乙醇；所述鹼性試劑A是選自下面的一種、兩種或更多種：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰，並且較佳為碳酸鈉；並且4-溴-L-苯丙胺酸和化合物2以1:1.5~1:2.5範圍的比例進料，並且較佳為1:2。
作為具體的實施方案，在步驟(b)中，在調節pH後，依順序加入鹼性試劑B和4-溴-L-苯丙胺酸，並將反應溫度調節至30~40℃；其中所述鹼性試劑B是選自下面的一種、兩種或更多種：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鋇和磷酸鉀，並且較佳為碳酸鈉。
作為具體的實施方案，在步驟(b)中，加入鈀催化劑B，並且所述鈀催化劑B是單獨的鈀催化劑或鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統，其中所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 dppf和Pd(PPh3 )4 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 和PPh3 ，並且較佳為是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統；其中所述催化劑的莫耳量是4-溴-L-苯丙胺酸的莫耳量的1~5%；並且所述反應溫度在60~90℃的範圍內，並且較佳為在75~85℃的範圍內。
作為具體的實施方案，步驟(b)的後處理模式如下：在減壓下濃縮，蒸發掉某一部分的溶劑(該溶劑的體積是4-溴-L-苯丙胺酸體積的4倍)，進一步加入純化的水以達到原始體積，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，和分離並除去有機相；向水相中逐滴加入酸以將pH調節至1~2，並過濾；用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取濾液，分離並除去有機相，向水相中加入氫氧化鈉水溶液以將pH調節至5~8，攪拌至結晶，並得到化合物3；用於調節pH的酸是鹽酸、硫酸和磷酸中的一者，並且較佳為鹽酸。
作為具體的實施方案，在步驟(c)中，甲醇用作溶劑和反應試劑，並且任選地加入草醯氯或亞硫醯氯，並且將反應溫度控制在40~70℃的範圍內，並且較佳為55~65℃。
作為具體的實施方案，在步驟(c)中，在反應完成後，濃縮反應混合物以除去溶劑並得到化合物4。
本文獲得的(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲酯和鹽酸鹽是用於製備OAD2二鹽酸鹽的有效中間體。 實施例
本發明將透過將下面的具體的實施例組合來進一步進行說明。下面的實施例是用於解釋本發明的方法及其核心概念，並且對於所屬領域具有通常知識者而言，不偏離本發明概念的任何可能的變化或替代將落在本發明的保護範圍內。在下面的實施例中，在沒有指出實驗方法的具體條件的情況下，它們通常是常規條件，或者是原材料或商品製造商推薦的那些條件；並且沒有指出來源的溶劑通常是市售的常規溶劑。
實施例1-2中進料的材料的量展示在表1中。
上面的方案2中的化合物1、2、3和4參考實施例1-2和表1。 表1.用在實施例1-2中的材料的量
步驟 材料名稱 實施例1 實施例2
a 化合物1 200.0 g 2.8 kg
乙酸鉀 373.6 g 5.23 kg
雙(頻哪醇合)二硼 708.9 g 9.92 kg
二甲苯 1.4 L 23.8 L
Pd2 (dba)3 2.324 g 48.8 g
PCy3 2.847 g 58.9 g
正庚烷 4 L 62.5 L
鹽酸 973 mL 13.7 L
b 化合物2 385.9 g 6.2 kg
碳酸鈉 86.8 g 3.1 kg
正丙醇 370 mL 13.5 L
4-溴-L-苯丙胺酸 100.0 g 3.5 kg
PdCl2 (PPh3 )2 5.75 g 285.7 g
c 化合物3 10.0 g -
甲醇 50 mL -
亞硫醯氯 8.8 g -
實施例1 步驟(a)
在惰性環境下，將化合物1(4-氯-2,3-二甲基吡啶-1-氧化物)(200.0g，1.269mol)加入二甲苯(1400mL，7vol)中並加入乙酸鉀(373.6g，3.807mol)中。將該混合物冷卻至-5℃並加入雙(頻哪醇合)二硼(386.7g，1.523mol，1.2當量)。將該混合物在-5℃至0℃攪拌至少1小時，然後在-5℃至0℃加入雙(頻哪醇合)二硼(322.2g，1.269mol，1.0當量)。將該混合物攪拌至少1小時，保持溫度低於15℃。然後將該反應混合物在20℃至30℃攪拌至少15小時。LC-MS顯示＞99.0%轉化為4-氯-2,3-二甲基吡啶。透過用氮氣起泡至少10分鐘使混合物除氣。加入Pd2 dba3 (2.324g，2.538mmol)和三環己基膦(2.847g，10.152mmol)，並透過用氮氣起泡至少10分鐘再次除氣。將該反應混合物在~125℃加熱5h，但LC-MS顯示約30%轉化。將該反應混合物冷卻至約60℃，除氣，加入Pd2 dba3 (1.16g，0.001當量)和三環己基膦(1.42g，0.004當量)，然後再次除氣。將該反應混合物在~125℃加熱過夜(14小時)。在254和215nm處的LC-MS顯示＞99.5%轉化為吡啶硼酸酯。
將反應冷卻至30℃，用庚烷(2800mL，14體積)稀釋，並將漿料攪拌至少1小時。將不溶性固體透過矽藻土墊(~100g)過濾並用庚烷(1200mL，6體積)洗滌。將淺黃色濾液溫熱至30-40℃，然後用預熱的(30-40℃)1.5N HCl(973mL，1.459mol，1.15當量，4.87體積)萃取。用二氯甲烷(200mL，1體積)洗滌水層，然後用乙酸乙酯(200mL，1體積)洗滌。分離水層，並得到1262.9g(188.73mg/mL)的淺黃色產物溶液。將該產物溶液在真空下，於45–50℃濃縮至3.5體積(~700mL)，並得到725.1g(密度1.104)所需的產物溶液。水性溶液的純度顯示＞97.5%。實際產量(yield)為251.2g(84.9%產率，725.1g的346.5mg/g溶液或382.5mg/mL)。 步驟(b)
在惰性環境下，將水(280.5mL，總計6.3體積，其包括385.9g硼酸酯溶液)和正丙醇(370mL，3.7體積)加入到2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(133.7g，0.5736mol，385.9g的346.5mg/g溶液)的酸性水溶液中，並用固體Na2 CO3 (50g，0.4717mol)將該混合物調節至pH~7。然後將碳酸鈉(86.8g，0.8194mol)和4-溴-L-苯丙胺酸(100.0g，0.4097mol)加入到該懸浮液中。將漿料加熱至30–40℃並透過用氮氣起泡至少10分鐘進行除氣，加入PdCl2 (PPh3 )2 (5.75g，8.19mmol)，並將該混合物再次用氮氣起泡以進行除氣至少10分鐘。將反應加熱回流(87±2℃的內部溫度)。加熱24小時後，停止反應進行後處理。
過濾反應混合物，並將濾液濃縮至500mL(按體積計)並用EtOAc(3×250mL)洗滌。用濃HCl(~120mL)將pH調節至~2並透過過濾除去不溶性固體。再次用EtOAc(300mL)洗滌水性濾液。將水相透過Florisil短墊(50g，30-60目)過濾並用0.5M HCl(1800mL)洗滌。用10 M NaOH(~130mL)將pH調節至6.5–7.0，並且靜置後形成沉澱。將漿料濃縮至約500mL(按體積計)並在10-15℃攪拌至少1小時。過濾固體，用水(200毫升)洗滌，用乙腈(150mL)洗滌，並在真空下於50℃乾燥以得到83.0g(74.9%產率)所需的產物。透過HPLC的純度＞98.5%。
用5M NaOH將水性濾液(~700mL)調節至pH 7.0-7.5，在10-15℃攪拌30分鐘，並形成沉澱。過濾獲得的固體，用水(70mL)和乙腈(50mL)洗滌，乾燥，並得到額外的10.4g(9.4%產率)酸。透過HPLC的純度＞98.5%。總產量：93.4g(84.3%產率)。 步驟(c)
將化合物3((S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸)(10.0g，37.0mmol)懸浮在MeOH(50mL)中，並將該混合物冷卻至0℃。逐滴加入亞硫醯氯(8.8g，74.0mmol)，並將獲得的混合物在1小時內溫熱至20℃，並回流3小時。過濾反應混合物，並濃縮濾液。將獲得的油狀固體在室溫下與EtOAc(50mL)一起漿化(slurried)過夜。過濾固體，用EtOAc和丙酮洗滌，並在真空下乾燥以得到化合物4，其作為二鹽酸鹽(11.0g，83.3%產率)。 實施例2 步驟(a)
向100L夾模式玻璃反應容器中加入二甲苯(23.8L)、化合物1(4-氯-2,3-二甲基-吡啶-1-氧化物)(2.8kg，17.8mol，1.0當量)。將反應容器的攪拌的內容物冷卻至-10℃，並加入乙酸鉀(5.2kg，3.0當量)。在加入過程中，將溫度升至10℃。加入雙(頻哪醇合)二硼(5.4kg，1.2當量)，同時保持溫度低於5℃。在5℃繼續攪拌1小時，並加入剩餘的雙(頻哪醇合)二硼(4.5kg，1.0當量)。將反應溫度升至20℃，並繼續攪拌16-18小時。透過HPLC檢查轉化率。在幾乎完全轉化後，將反應混合物用氮氣流除氣，並加入PCy3 (58.9g，0.012當量)和Pd2 dba3 (48.8g，0.002當量)。繼續除氣額外的30分鐘。將攪拌的反應混合物加熱至120-140℃，在此期間發生快速的、放熱的反應。透過LCMS監測轉化。加熱1小時後，僅剩下0.06%的起始材料，並且額外的2小時後，透過LCMS未觀察到起始材料。將反應混合物冷卻至35℃，並加入庚烷(40.0L，14體積)。將獲得的混合物攪拌1小時。透過過濾分離沉澱，並用庚烷(5×4.5L)洗滌固體。將濾液和洗出物合併並轉移到100L反應容器中。將產物萃取到1.5N HCl溶液(13.7L)中。LCMS表明萃取後沒有產物殘留在有機物中。將HCl水溶液冷卻至20±5℃，且沉澱出白色固體。將混合物溫熱至30±5℃，且所有固體溶解。將澄清溶液用冷卻的DCM(1×2.8L)和乙酸乙酯(1×2.8L)萃取。
將產物硼酸酯保留在HCl水層中。將溶液冷卻至5±5℃後，形成白色沉澱，透過過濾除去沉澱。將濾餅用0.1N HCl溶液(2×800mL)洗滌，然後空氣乾燥以得到約1.0kg白色固體。透過真空蒸餾將合併的濾液濃縮至約7.1kg。透過HPLC測定確定產物含量。分析資料確定溶液中有4.2kg產物。將產物的酸性水溶液轉移到50L大塑膠瓶中並儲存在低於-10℃。
可以使用稍微修改的後處理以透過沉澱過量和用過的試劑來實現更好的分離。將用HCl水溶液萃取後的水性的、酸性產物溶液冷卻至10℃。將冷卻的懸浮液攪拌90分鐘，並透過過濾除去固體。將濾餅用冷卻的0.05N HCl(2×2.0L)洗滌。然後將合併的濾液用DCM洗滌。為了減少產物損失，DCM萃取在較低溫度(5-10℃)下進行。所述乙酸乙酯萃取在約20℃下進行。 步驟(b)
在氮氣下，向100L反應容器中加入步驟(a)中製備的硼酸酯溶液(16.3L，含有6.2kg，1.60當量)、水(6.7L)和1-丙醇(13.5L)。透過加入固體碳酸鈉(2.1kg)，將攪拌溶液的pH調節至pH7.0。加入4-溴-L-苯丙胺酸(3.5kg，1.0當量)，然後加入碳酸鈉(3.5kg，2.07當量)。將100L夾模式反應器的內容物加熱到35±5℃並透過向溶液中起泡氮氣除氣。在氮氣下加入催化劑(286.7g，0.028當量PdCl2 (PPh3 )2 )，並將混合物除氣額外的30分鐘。將反應混合物在氮氣下加熱至回流(至內部溫度為87±2℃)。24.5小時後，將反應容器的內容物(在氮氣下)冷卻至室溫(22-25℃)。
透過Celite 545墊(1.9kg)過濾除去固體。用水(6.0L)沖洗反應器，並將洗滌物送至篩檢程式上。將濾餅額外用水(3×2.0L)洗滌。將所有濾液收集在大瓶中。透過在20L旋轉蒸發儀上在真空下蒸發濃縮濾液至大約10.0L。將產物溶液用水(2.0L)稀釋並用乙酸乙酯(1×20L和2×15.0L)洗滌。透過加入濃HCl(4.65L)，將水性溶液的pH調節至pH = 2±0.1。透過Celite 545(1.68kg)過濾除去固體。將該固體用水(3×2.0L)洗滌。將合併的濾液轉移至100L反應器中並用乙酸乙酯(1×15.0L)洗滌。用氫氧化鈉(1.40L，50%)調節水性溶液的pH至pH=6.7±0.2，並沉澱粗產物。將反應器的內容物在1小時內冷卻至5℃，並將該混合物在該溫度下攪拌額外的1小時。透過在18英寸臺式篩檢程式(Table Top filter)上過濾收集固體並用水(1×6.0L)洗滌。將固體轉移到20L蒸發儀燒瓶中並懸浮在水(8.0L)中。在室溫(22-25℃)於旋轉蒸發儀上攪拌懸浮液30分鐘後，透過過濾收集固體。將濾餅用水(1×4.0L)洗滌。將固體轉移到20L蒸發儀燒瓶中並懸浮在乙腈(4.0L)中。將獲得的溶液在室溫(22-25℃)攪拌30分鐘並過濾。將濾餅用乙腈(1×3.0L)洗滌。將分離的固體轉移到盤中並在60℃於真空下乾燥至恆重，以得到2.40kg粗產物，其具有純度93.7%和58.2%分離產率。
[1]方法，其包括 在第一鈀催化劑、第一鹼和第一溶劑存在下，將式II化合物：
Figure 02_image007
其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 與苯丙胺酸衍生物反應
Figure 02_image009
其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
Figure 02_image005
。 [1] [1]所述的方法，其中所述反應在惰性環境下進行，如在氮氣保護下。 [2] [1]或[2]所述的方法，其中所述第一溶劑包含至少一種極性質子溶劑。 [3] [3]所述的方法，其中所述第一溶劑包含水和另一種極性質子溶劑。 [4] [4]所述的方法，其中所述極性質子溶劑是1-丙醇。 [5] [1]至[5]中任一項所述的方法，其中R2 和R3 一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。 [6] [1]至[6]中任一項所述的方法，其中所述第一溶劑包含一種、兩種或更多種選自下面的溶劑：乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯和二甲苯。 [7] [1]至[7]中任一項所述的方法，其中化合物II溶解在包含水的第一溶劑中，並且加入第一鹼以調節pH至大約7。 [8] [8]所述的方法，其中所述第一鹼是鹼金屬碳酸鹽。 [9] [9]所述的方法，其中所述第一鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。 [10] [10]所述的方法，其中所述第一鹼是碳酸鈉。 [11] [1]至[11]中任一項所述的方法，其中所述苯丙胺酸衍生物和化合物II以1:1.5~1:2.5範圍的比例進料。 [12] [8]至[12]中任一項所述的方法，其中在將pH調節至大約7後，向反應混合物中依順序加入第二鹼和苯丙胺酸衍生物。 [13] [13]所述的方法，其中所述第二鹼是鹼金屬碳酸鹽。 [14] [14]所述的方法，其中所述第二鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。 [15] [15]所述的方法，其中所述第二鹼與所述第一鹼相同。 [16] [1]至[16]中任一項所述的方法，其中在完成化合物II、所述苯丙胺酸衍生物和鹼的加入後，單獨加入所述第一鈀催化劑或加入第一鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統。 [17] [1]至[17]中任一項所述的方法，其中所述第一鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 dppf和Pd(PPh3 )4 、並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 和PPh3 。 [18] [1]至[18]中任一項所述的方法，其中所述第一鈀催化劑是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統；其中所述催化劑的莫耳量是所述苯丙胺酸衍生物的莫耳量的1~5%；並且反應溫度在60~90℃的範圍內，或在75~85℃的範圍內。 [19] [1]至[19]中任一項所述的方法，進一步包括分離所述式III化合物並任選地純化所述分離的式III化合物。 [20] [1]至[20]中任一項所述的方法，進一步包括將式III化合物和式HO-R1 化合物縮合，其中R1 是C1-6 烷基，以得到式IV化合物的鹽酸鹽
Figure 02_image017
。 [21] [21]所述的方法，其中所述縮合反應包括將式III化合物與醯氯形成試劑反應，然後加入HO-R1 以得到式IV化合物的鹽酸鹽。 [22] [22]所述的方法，其中所述醯氯形成試劑是亞硫醯氯或草醯氯。 [23] [21]至[23]中任一項所述的方法，其中R1 是甲基。 [24] [21]至[24]任一項所述的方法，其中所述式IV化合物是二鹽酸鹽。 [25] [21]至[25]任一項所述的方法，其中所述反應在第二溶劑中進行並且所述反應溶劑是HO-R1 。 [26] [21]至[26]任一項所述的方法，進一步包括分離所述式IV化合物並任選地純化所述分離的式IV化合物。 [27] [1]至[27]任一項所述的方法，其中所述式II化合物是透過下面製備： 在第三溶劑和第二鈀催化劑存在下，將式I化合物
Figure 02_image013
與下面的化合物反應
Figure 02_image015
， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 以得到式II化合物。 [28] [28]所述的方法，其中所述反應在惰性環境下進行，如在氮氣保護下。 [29] [28]或[29]所述的方法，進一步包括加入有機酸鹽。 [30] [30]所述的方法，其中首先將化合物I和有機酸鹽加入到第三溶劑中，並將混合物的溫度保持在-10~10℃的範圍內。 [31] [30]或[31]所述的方法，其中所述有機酸鹽是選自下面的一種、兩種或更多種：乙酸鉀、乙酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、L-酒石酸鉀、L-酒石酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈉、馬來酸鉀和馬來酸鈉，並且較佳為是乙酸鉀。 [32] [28]至[32]任一項所述的方法，其中所述第三溶劑包含一種或多種非極性有機溶劑。 [33] [33]所述的方法，其中所述第三溶劑包含一種、兩種或更多種選自二甲苯、甲苯和氯苯的非極性有機溶劑。 [34] [28]至[34]任一項所述的方法，其中
Figure 02_image015
的R2 和R3 形成二氧雜硼雜環戊烷環。 [35] [35]所述的方法，其中R2 和R3 形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。 [36] [28]至[36]任一項所述的方法，其中所述化合物
Figure 02_image015
分兩部分加入到反應中。 [37] [37]所述的方法，其中在-10~10℃的溫度加入第一部分
Figure 02_image015
，並在20~30℃的溫度加入第二部分。 [38] [28]至[38]任一項所述的方法，其中將硼烷化合物加入和反應完成後，加入所述第二鈀催化劑。 [39] [28]至[39]任一項所述的方法，其中所述第二鈀催化劑是單獨的或是鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統，其中所述鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 和Pd(OAc)2 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：PCy3 、PPh3 、n-Bu3 P和P(OMe)3 。 [40] [28]至[40]任一項所述的方法，其中所述第二鈀催化劑是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統。 [41] [28]至[41]任一項所述的方法，其中加入所述第二鈀催化劑後的所述反應溫度在100~135℃的範圍內。 [42] [28]至[42]任一項所述的方法，其中所述有機酸鹽和所述二硼烷化合物以1:2:2~1:4:3的莫耳比進料，並且所述第二鈀催化劑的莫耳量是化合物I的莫耳量的0.1~1%。 [43] [28]至[43]任一項所述的方法，進一步包括分離所述式II化合物並任選地純化所述分離的式II化合物。
無。
無。

Claims (43)

  1. 一種方法，其包括 在鈀催化劑、鹼和溶劑存在下，將式II化合物：
    Figure 03_image007
    其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 與苯丙胺酸衍生物反應
    Figure 03_image009
    其中X是溴或氯， 以得到式III化合物：
    Figure 03_image005
    。
  2. 如請求項1所述的方法，其中所述反應在惰性環境下進行。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中所述溶劑包含至少一種極性質子溶劑。
  4. 如請求項3所述的方法，其中所述溶劑包含水和另一種極性質子溶劑。
  5. 如請求項4所述的方法，其中所述極性質子溶劑是1-丙醇。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的方法，其中所述溶劑包含一種、兩種或更多種選自下面的溶劑：乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯和二甲苯。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中化合物II溶解在包含水的溶劑中，並且加入第一鹼以調節pH至大約7。
  8. 如請求項7所述的方法，其中所述第一鹼是鹼金屬碳酸鹽。
  9. 如請求項8所述的方法，其中所述第一鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。
  10. 如請求項9所述的方法，其中所述第一鹼是碳酸鈉。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的方法，其中所述苯丙胺酸衍生物和化合物II以1:1.5~1:2.5範圍的比例進料。
  12. 如請求項7至11中任一項所述的方法，其中在將pH調節至大約7後，向反應混合物中依順序加入第二鹼和苯丙胺酸衍生物。
  13. 如請求項12所述的方法，其中所述第二鹼是鹼金屬碳酸鹽。
  14. 如請求項13所述的方法，其中所述第二鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鋰。
  15. 如請求項14所述的方法，其中所述第二鹼與所述第一鹼相同。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的方法，其中在完成化合物II、所述苯丙胺酸衍生物和鹼的加入後，單獨加入所述鈀催化劑或加入鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、 PdCl2 dppf和Pd(PPh3 )4 ，並且所述有機磷配位基選自下面的一種、兩種或更多種：Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 和PPh3 。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統；其中所述催化劑的莫耳量是所述苯丙胺酸衍生物的莫耳量的1~5%；並且反應溫度在60~90℃的範圍內，或在75~85℃的範圍內。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的方法，進一步包括分離所述式III化合物並任選地純化所述分離的式III化合物。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的方法，進一步包括將式III化合物和式HO-R1 化合物縮合，其中R1 是C1-6 烷基，以得到式IV化合物的鹽酸鹽：
    Figure 03_image017
    。
  21. 如請求項20所述的方法，其中所述縮合反應包括將式III化合物與醯氯形成試劑反應，然後加入HO-R1 以得到式IV化合物的鹽酸鹽。
  22. 如請求項21所述的方法，其中所述醯氯形成試劑是亞硫醯氯或草醯氯。
  23. 如請求項20至22中任一項所述的方法，其中R1 是甲基。
  24. 如請求項20至23中任一項所述的方法，其中所述式IV化合物是二鹽酸鹽。
  25. 如請求項20至24中任一項所述的方法，其中所述反應在溶劑中進行並且所述反應溶劑是HO-R1 。
  26. 如請求項20至25中任一項所述的方法，進一步包括分離所述式IV化合物並任選地純化所述分離的式IV化合物。
  27. 如請求項1至26中任一項所述的方法，其中所述式II化合物是透過下面製備： 在溶劑和鈀催化劑存在下，將式I化合物
    Figure 03_image013
    與下面的化合物反應
    Figure 03_image015
    ， 其中R2 和R3 獨立地為C1-6 烷基，或R2 和R3 一起形成二氧雜硼雜環戊烷環， 以得到式II化合物。
  28. 如請求項27所述的方法，其中所述反應在惰性環境下進行。
  29. 如請求項27或28所述的方法，進一步包括加入有機酸鹽。
  30. 如請求項29所述的方法，其中首先將化合物I和有機酸鹽加入到溶劑中，並將混合物的溫度保持在-10~10℃的範圍內。
  31. 如請求項29或30所述的方法，其中所述有機酸鹽是選自下面的一種、兩種或更多種：乙酸鉀、乙酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、L-酒石酸鉀、L-酒石酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈉、馬來酸鉀和馬來酸鈉，並且較佳為乙酸鉀。
  32. 如請求項27至31中任一項所述的方法，其中所述溶劑包含一種或多種非極性有機溶劑。
  33. 如請求項32所述的方法，其中所述溶劑包含一種、兩種或更多種選自二甲苯、甲苯和氯苯的非極性有機溶劑。
  34. 如請求項27至33中任一項所述的方法，其中
    Figure 03_image015
    的R2 和R3 形成二氧雜硼雜環戊烷環。
  35. 如請求項34所述的方法，其中R2 和R3 形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷環。
  36. 如請求項27至35中任一項所述的方法，其中所述化合物
    Figure 03_image015
    分兩部分加入到反應中。
  37. 如請求項36所述的方法，其中在-10~10℃的溫度加入第一部分
    Figure 03_image015
    ，並在20~30℃的溫度加入第二部分。
  38. 如請求項27至37中任一項所述的方法，其中將硼烷化合物加入和反應完成後，加入所述鈀催化劑。
  39. 如請求項27至38中任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑是單獨的或是鈀催化劑和有機磷配位基的混合系統，其中所述鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 和Pd(OAc)2 ，並且所述有機磷配位基是選自下面的一種、兩種或更多種：PCy3 、PPh3 、n-Bu3 P和P(OMe)3 。
  40. 如請求項27至39中任一項所述的方法，其中所述鈀催化劑是Pd2 (dba)3 和PCy3 的混合系統。
  41. 如請求項27至40中任一項所述的方法，其中加入所述鈀催化劑後的所述反應溫度在100~135℃的範圍內。
  42. 如請求項27至41中任一項所述的方法，其中所述有機酸鹽和所述二硼化合物以1:2:2~1:4:3的莫耳比進料，並且所述鈀催化劑的莫耳量是化合物I的莫耳量的0.1~1%。
  43. 如請求項27至42中任一項所述的方法，進一步包括分離所述式II化合物並任選地純化所述分離的式II化合物。
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