TW202210461A - 一種（ｓ）—２—胺基—３—（４—（２，３—二甲基吡啶—４—基）苯基）丙酸甲酯二酸鹽的製備方法 - Google Patents

一種（ｓ）—２—胺基—３—（４—（２，３—二甲基吡啶—４—基）苯基）丙酸甲酯二酸鹽的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一種(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽的製備方法，該方法與現有技術相比，無需經過色譜柱分離純化，具有成本低、收率高的優點，更適合於工業化生產。

Description

一種(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸鹽的製備方法
本發明屬於藥物合成技術領域，具體涉及(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯二酸鹽的製備方法。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽（化合物A），是非肽類小分子胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑，其分子式為C50 H49 Cl4 N3 O6 ，分子量為929.76，其化學結構式如下：
Figure 02_image003
A 化合物A含有四個手性中心，其中，(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽為合成引入最後一個手性中心，是其製備過程中的關鍵中間體。
CN102378574B公開了合成化合物A游離鹼的方法，其中具體公開了由(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基胺基-丙酸甲酯VI作為起始物料，通過Suzuki偶聯、脫保護等3步反應製備得到(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二鹽酸鹽（IV）。
Figure 02_image005
具體而言，先前技術公開的反應步驟是向化合物VI中加入二（頻哪醇基）二硼（VII），在氮氣保護下75°C攪拌3小時，使用色譜柱純化後得到(S)-2-叔丁氧基羰基胺基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸甲基酯（VIII），然後加入4-溴-2,3-二甲基-吡啶（IX），在氮氣保護下，於80°C攪拌18小時，使用色譜柱純化後得到(S)-2-叔丁氧基羰基胺基-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸甲基酯（X），最後脫保護得到(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二鹽酸鹽（IV）。
在上述反應中，需要多次用到色譜柱分離純化，總收率僅49%，且原料化合物VI和化合物IX較為昂貴，此外，經實驗發現，化合物IV極易吸濕變質，較難通過常規的溶劑析晶方式獲得固體化合物，儲存和運輸難度大，不適合工業化生產。
因此，有必要優化化合物A的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽的製備方法，同時尋找可替換的鹽型，提高收率，降低成本，以適用於工業化生產。
本發明提供了一種化合物A的關鍵中間體(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽的製備方法，該方法與現有技術相比，無需經過色譜柱分離純化，具有成本低、收率高的優點，更適合於工業化生產。
本發明的製備方法如下：
Figure 02_image007
步驟（a）：化合物I與二（頻哪醇基）二硼反應製備化合物II； 步驟（b）：化合物II與4-溴-L-苯丙胺酸反應製備化合物III； 步驟（c）：化合物III經酯化反應製備化合物IV。
任選地，進一步進行步驟（d）：化合物IV經游離後，再與選自有機酸或無機酸的酸混合，經成鹽純化後可獲得化合物V。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）在惰性氣體保護下進行。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）中，化合物I和有機酸鹽先加入溶劑中，保持混合物溫度在-10~10°C；所述有機酸鹽選自醋酸鉀、醋酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、L-酒石酸鉀、L-酒石酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈉的一種或兩種以上，較佳醋酸鉀；所述溶劑選自二甲苯、甲苯或氯苯中的一種或兩種以上。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）中，所述的二（頻哪醇基）二硼分兩次加入，第一次加入時反應溫度為-10~10°C，第二次加入時反應溫度為20~30°C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）中，二（頻哪醇基）二硼第二次反應完全後，加入催化劑a；所述催化劑a單獨選自鈀催化劑，或鈀催化劑與有機膦配體混合體系，其中所述鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、Pd(OAc)2 ，所述有機膦配體選自PCy3 、PPh3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 中的一種或兩種以上，較佳Pd2 (dba)3 和PCy3 混合使用。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）中，加入催化劑後的反應溫度為100~135°C，較佳110～120°C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）中，所述化合物I、有機酸鹽和二（頻哪醇基）二硼的投料莫耳比為1:2:2～1:4:3，所述催化劑用量為化合物I的0.1～1%倍莫耳量。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）反應後處理方法為：加入庚烷稀釋並攪拌，過濾不溶物，濾液用稀鹽酸萃取，得到的水層用二氯甲烷或乙酸乙酯洗滌，除去有機層，並濃縮水層至化合物I的2～5倍體積，得到化合物II。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（a）中，後處理過程中所述稀鹽酸濃度為1～2mol/L。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（b）在惰性氣體保護下進行。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（b）中，向化合物II濃縮液中加入水和有機溶劑，並加入鹼性試劑a調節pH至7左右；所述有機溶劑選自乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上，較佳乙醇；所述鹼性試劑a選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰中的一種或兩種以上，較佳碳酸鈉；所述4-溴-L-苯丙胺酸與化合物II的投料比為1:1.5～1:2.5，較佳1:2。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（b）中，在調節pH後，再依次加入鹼性試劑b和4-溴-L-苯丙胺酸，調整反應溫度為30~40°C；所述鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鋇、磷酸鉀中的一種或兩種以上，較佳碳酸鈉。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（b）中加入催化劑b，所述催化劑b單獨選自鈀催化劑，或鈀催化劑與有機膦配體的混合體系，其中所述鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 dppf、Pd(PPh3 )4 ，所述有機膦配體選自Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 、PPh3 中的一種或兩種以上，較佳Pd2 (dba)3 和PCy3 混合使用，所述催化劑用量為4-溴-L-苯丙胺酸的1～5%倍莫耳量；反應溫度為60~90°C，較佳75～85°C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（b）反應後處理方法為：減壓濃縮，蒸除4-溴-L-苯丙胺酸4倍體積的溶劑，再加入純化水至原體積，並用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分除有機相；水相滴加酸調節pH至1~2，過濾；濾液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分除有機相，水相加入氫氧化鈉水溶液調節pH至5~8，攪拌析晶，得到化合物III；調節pH所用酸為鹽酸、硫酸、磷酸中的一種，較佳鹽酸。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（c）中，甲醇同時作為溶劑和反應試劑，並任選地加入草醯氯或二氯亞碸，反應溫度控制在40~70°C，較佳55～65°C。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（c）反應結束後濃縮除去溶劑，得到化合物IV。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（d）中，對於步驟（c）的產物加入鹼性水溶液調節pH，再使用溶劑萃取1~3次，分除水相，有機相濃縮得化合物IV的游離鹼；所述萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或2-甲基四氫呋喃中的一種。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（d）中，將化合物IV的游離鹼溶液與溶劑混合均勻，再加入有機酸或無機酸的溶液，攪拌成鹽析晶，得到化合物V。
作為一種具體的實施方案，所述步驟（d）中，所述溶劑選自二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙腈、四氫呋喃中的一種或兩種以上，所述有機酸或無機酸選自草酸、L-酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、磷酸、硫酸、氫溴酸中的一種；較佳草酸或磷酸；所述有機酸或無機酸溶解於丙酮、甲醇或乙醇中。
作為一種具體的實施方案，經由所述步驟（a）至（c），或經由所述步驟（a）至（d）製備得到的(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽是化合物A製備過程中的關鍵中間體。
術語「二酸鹽」是指游離鹼與酸以1:2的莫耳比成鹽，所述的酸包括有機酸和無機酸。
本發明所述的 (S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽的製備方法，相對於先前技術來說，該製程路線的原料成本低、收率高，無需經過色譜柱純化，更適合於工業化生產。而且，由(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二鹽酸鹽進一步製備得到的(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽具有更好的儲存穩定性。
下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。以下實施例用於理解本發明的方法和核心思想，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，進行任何可能的變化或替換，均屬於本發明的保護範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常為常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件；未注明來源的試劑，通常為通過商業途徑可購得的常規試劑。
本發明所使用的檢測儀器為： 1. 核磁共振儀 儀器型號：Bruker DMX-500 2. 質譜儀 儀器型號：Agilent 6460，測試條件：ESI源
實施例1-4反應投料量如表1所示。 表1 實施例1-4反應投料量表
步驟 物料名稱 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4
單位：g 單位：g 單位：g 單位：kg
a 化合物I 15.76 34.36 26.00 22.46
醋酸鉀 19.63 64.18 64.77 42.00
二（頻哪醇基）二硼 50.70 138.15 125.48 90.31
二甲苯或甲苯或氯苯 106.12 215.97 170.21 148.90
Pd2 (dba)3 0.1 1.00 1.2 0.65
PCy3 0.25 0.31 0.1 0.20
正庚烷 260.30 582.56 435.98 372.35
濃鹽酸 12.51 22.15 18.70 16.84
二氯甲烷或乙酸乙酯 14.56 35.05 26.04 22.46
b 化合物II（pH=2） 23.17 50.50 36.54 33.01
碳酸鈉 21.87 49.00 38.15 32.68
乙醇或正丙醇或四氫呋喃 60.21 130.84 95.17 83.85
4-溴-L-苯丙胺酸 16.17 26.07 15.03 17.28
Pd2 (dba)3 /PCy3 或PdCl2 (PPh3 )2 0.95 3 1.7 1.35
乙酸乙酯或二氯甲烷 194.23 432.50 304.87 279.62
濃鹽酸 40.15 79.25 63.40 55.79
氫氧化鈉 8.98 20.63 16.01 13.87
乙腈 67.01 145.98 108.70 93.10
c和d 化合物III 15.06 24.54 14.32 16.84
甲醇 162.75 288.17 158.15 186.38
草醯氯或二氯亞碸 13.21 26.12 14.35 16.84
碳酸鈉 17.17 27.41 16.48 18.69
乙酸乙酯或二氯甲烷或2-甲基四氫呋喃 194.46 345.51 194.81 223.59
草酸或磷酸 16.82 25.50 15.5 16.84
丙酮或甲醇或乙醇 137.57 230.61 126.94 149.01
實施例1 （a）惰性氣體保護下，向化合物I中依次加入二甲苯和醋酸鉀。將上述混合物降溫至0°C左右，之後加入二（頻哪醇基）二硼。該混合物在0°C左右攪拌1小時，然後維持反應液溫度在0°C左右，加入二（頻哪醇基）二硼。上述混合物保持溫度於15°C左右攪拌1小時。得到的反應液繼續在20°C左右攪拌至原料反應完全，再加入Pd2 (dba)3 和PCy3 ，升溫至110~120°C之間，反應8h，反應結束後，降溫，加入庚烷稀釋，攪拌0.5小時。將反應液中的不溶物過濾，濾液用稀HCl萃取。水層用二氯甲烷洗滌，除去有機層。溶液濃縮至化合物I的2.5倍體積，得到化合物II（收率99%）。 （b）在惰性氣體保護下，將水和乙醇加入到化合物II溶液中，然後向反應液中加入碳酸鈉，調節溶液pH到7左右。之後，依次將碳酸鈉和4-溴-L-苯丙胺酸加入至上述反應液中。將該反應液升溫至30~40°C範圍內，在氮氣氛圍下加入Pd2 (dba)3 和PCy3 ，升溫至80°C左右反應12小時，反應結束後，減壓濃縮，蒸除4-溴-L-苯丙胺酸4倍量的溶劑體積，再加入純化水至原體積。加入二氯甲烷萃取3次，再分除有機相，水相滴加濃鹽酸調節pH至1~2，過濾。濾液再用二氯甲烷萃取一次，分除有機相，水相加入氫氧化鈉水溶液調節pH至7左右，攪拌析晶，得到化合物III（收率84%）。 （c）將化合物III加入甲醇中，冷卻至0°C。將草醯氯滴加入上述冷卻的混合物中，之後將反應液升溫至60°C左右反應1.5小時，反應結束後濃縮除去溶劑，得化合物IV。 （d）向化合物IV加入純化水攪拌至完全溶解，控溫20°C以下，滴加碳酸鈉水溶液調節pH至8左右，再加入二氯甲烷萃取3次，分除水相，有機相降溫至5°C以下，滴加草酸的丙酮溶液，攪拌析晶，得化合物V（收率80%）。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.38-7.16 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 169.5, 163.4(4C), 158.5, 157.8, 148.9, 145.9, 142.0, 141.8, 140.9, 138.7, 156.6, 149.7, 144.1, 137.6, 134.8, 129.5(2C), 129.4, 128.9(2C), 122.6, 53.2, 52.6, 35.7, 22.2, 15.8; 經碳譜證實結構中含2分子草酸，分子式為C17 H20 N2 O2 . 2C2 H2 O4 。HRMS (ESI) C17 H20 N2 O2 (以游離鹼計)的計算值：285.1598 [M+H], 實測值: 285.1604。
實施例2 （a）在惰性氣體保護下，向化合物I中依次加入甲苯和醋酸鉀。將上述混合物降溫至-5°C左右，之後加入二（頻哪醇基）二硼。該混合物在0°C左右攪拌0.5小時，然後維持反應液溫度在0°C左右，加入二（頻哪醇基）二硼。上述混合物保持溫度於10°C左右攪拌1.5小時。得到的反應液繼續在25°C攪拌10小時至原料反應完全，再加入Pd2 (dba)3 和PCy3 ，升溫至110~120°C之間，反應8h，反應結束後，降溫，加入正庚烷稀釋，攪拌1小時。將反應液中的不溶物過濾，濾液用稀HCl萃取。水層用乙酸乙酯洗滌，除去有機層。溶液濃縮至化合物I的3倍體積，得到化合物II（收率98%）。 （b）在惰性氣體保護下，將水和正丙醇加入到化合物II溶液中，然後向反應液中加入碳酸鈉，調節溶液pH至7左右。之後，依次將碳酸鈉和4-溴-L-苯丙胺酸加入至上述反應液中。將該反應液升溫至30~40°C範圍內，在氮氣氛圍下加入PdCl2 (PPh3 )2 和PCy3 ，升溫至80°C左右反應14小時，反應結束後，減壓濃縮，蒸除4-溴-L-苯丙胺酸4倍體積的溶劑，再加入純化水至原體積。加入乙酸乙酯萃取3次，再分除有機相，水相滴加濃鹽酸調節pH至1.5左右，過濾。濾液再用乙酸乙酯萃取一次，分除有機相，水相加入25%的氫氧化鈉水溶液調節pH至8，攪拌析晶，得到化合物III（收率85%）。 （c）將化合物III加入甲醇中，冷卻至0°C。將二氯亞碸滴加入上述冷卻的混合物中，之後將反應液升溫至60°C左右反應3小時，反應結束後濃縮除去溶劑，得化合物IV。 （d）向化合物IV加入純化水攪拌至完全溶解，控溫20°C以下，滴加碳酸鈉水溶液調節pH至9左右，再加入乙酸乙酯萃取3次，分除水相，有機相降溫至5°C以下，滴加草酸的甲醇溶液，攪拌析晶，得化合物V（收率81%）。所得化合物的表徵資料同實施例1。
實施例3 （a）在惰性氣體保護下，向化合物I中依次加入氯苯和醋酸鉀。將上述混合物降溫至0°C左右，之後加入二（頻哪醇基）二硼。該混合物在0°C左右攪拌1小時，然後維持反應液溫度在0°C左右，加入二（頻哪醇基）二硼。上述混合物保持溫度於10°C左右攪拌1.5小時。得到的反應液繼續在30°C攪拌10小時至原料反應完全，再加入Pd2 (dba)3 和PCy3 ，升溫至110~120°C之間，反應8h，反應結束後，降溫至70°C，用正庚烷稀釋，攪拌1小時。將反應液中的不溶物過濾，濾液用稀HCl萃取。水層用二氯甲烷洗滌，除去有機層。溶液濃縮至化合物I的5倍體積，得到化合物II（收率95%）。 （b）在惰性氣體保護下，將水和四氫呋喃加入到化合物II溶液中，然後向反應液中加入碳酸鈉，調節溶液pH到7左右。之後，依次將碳酸鈉和4-溴-L-苯丙胺酸加入至上述反應液中。將該反應液升溫至30~40°C範圍內，在氮氣氛圍下加入PdCl2 (PPh3 )2 ，升溫至80°C左右反應11小時，反應結束後，減壓濃縮，蒸除4-溴-L-苯丙胺酸4倍體積的溶劑，再加入純化水至原體積。加入乙酸乙酯萃取3次，再分除有機相，水相滴加濃鹽酸調節pH至1.5左右，過濾。濾液再用乙酸乙酯萃取一次，分除有機相，水相加入氫氧化鈉水溶液調節pH至7.5，攪拌析晶，得到化合物III（收率86%）。 （c）將化合物III加入甲醇中，冷卻至0°C。將二氯亞碸滴加入上述冷卻的混合物中，之後將反應液升溫至60°C左右反應1.5小時，反應結束後濃縮除去溶劑，得化合物IV。 （d）向化合物IV加入純化水攪拌至完全溶解，控溫20°C以下，滴加20%碳酸鈉水溶液調節pH至8.5，再加入二氯甲烷萃取3次，分除水相，有機相濃縮至乾，加入丙酮攪拌降溫至5°C以下，滴加磷酸的丙酮溶液，攪拌析晶，得化合物V（收率82%）。1 H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);13 C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 170.0, 157.3, 148.3, 145.4, 138.0, 134.7, 129.5(2C), 128.9(2C), 128.4, 122.1, 53.4, 52.5, 36.1, 23.0, 15.8; HRMS (ESI) C17 H20 N2 O2 (以游離鹼計)的計算值：285.1598 [M+H], 實測值: 285.1604。參照《中國藥典》2015版四部通則3103測得磷含量為12.3%，證明含兩分子磷酸，即分子式為C17 H20 N2 O2 ‧2H3 PO4 。
實施例4 （a）在惰性氣體保護下，向化合物I中依次加入二甲苯和醋酸鉀。將上述混合物降溫至0°C，之後加入二（頻哪醇基）二硼。該混合物在0°C左右攪拌1小時，然後維持反應液溫度在0°C左右，加入二（頻哪醇基）二硼。上述混合物保持溫度於15°C左右攪拌1小時。得到的反應液繼續在25°C左右攪拌至原料反應完全，再加入Pd2 (dba)3 和PCy3 ，升溫至110~120°C之間反應，反應結束後，降溫至70°C，用正庚烷稀釋，攪拌1小時。將反應液中的不溶物過濾，用正庚烷洗滌。濾液用稀HCl萃取。水層用二氯甲烷洗滌，除去有機層。溶液濃縮至化合物I的3倍體積，得到化合物II（收率100%）。 （b）在惰性氣體保護下，將水和正丙醇加入到化合物II溶液中，然後向反應液中加入碳酸鈉，調節溶液pH到7左右。之後，依次將碳酸鈉和4-溴-L-苯丙胺酸加入至上述反應液中。將該反應液升溫至30~40°C範圍內，在氮氣氛圍下加入PdCl2 (PPh3 )2 ，升溫至80°C左右反應，反應結束後，減壓濃縮，蒸除4-溴-L-苯丙胺酸4倍體積的溶劑，再加入純化水至原體積。加入二氯甲烷萃取3次，再分除有機相，水相滴加濃鹽酸調節pH至1~2，過濾。濾液再用二氯甲烷萃取一次，分除有機相，水相加入氫氧化鈉水溶液調節pH至6左右，攪拌析晶，得到化合物III（收率85%）。 （c）將化合物III加入甲醇中，冷卻至0°C。將二氯亞碸滴加入上述冷卻的混合物中，之後將反應液升溫至60°C左右反應3小時，反應結束後濃縮除去溶劑，得化合物IV。 （d）向化合物IV加入純化水攪拌至完全溶解，控溫20°C以下，滴加碳酸鈉水溶液調節pH至8左右，再加入二氯甲烷萃取3次，分除水相，有機相降溫至5°C以下，滴加草酸的甲醇溶液，攪拌析晶，得化合物V（收率81%）。所得化合物的表徵資料同實施例1。
實施例5：化合物V鹽型的對比 將製備得到的鹽型（草酸鹽，磷酸鹽）與鹽酸鹽進行性質對比，進行40o C/75%的濕度條件下的穩定性考察實驗，通過測試化學純度（HPLC）及觀察產品形狀來進行化學穩定性評估，詳細實驗結果如表2所示。結果顯示，通過改變鹽型種類，可改善固體的引濕性，從而避免產品因為儲存中吸水變質。 表2化合物V鹽型穩定性資料
鹽型複合物 初始純度（%） 40o C/75%放置1天
純度（%） 引濕性 外觀
草酸鹽 （1：2） 99.1 99.0 基本無 白色粉末
磷酸鹽 （1：2） 98.5 96.1 略有引濕性 白色至淡黃色粉末
鹽酸鹽 （1：2） 95.1 87.5 強吸濕性 黃色固體 （結塊嚴重）
Figure 110119038-A0101-11-0001-1

Claims (9)

  1. 一種式V的(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽的製備方法，其特徵在於包括如下步驟： 步驟（a）：化合物I與二（頻哪醇基）二硼反應製備化合物II； 步驟（b）：化合物II與4-溴-L-苯丙胺酸反應製備化合物III； 步驟（c）：化合物III經酯化反應製備化合物IV； 步驟（d）：化合物IV經游離後，再與選自有機酸或無機酸的酸混合，經成鹽純化後可獲得化合物V； 其合成路線如下：
    Figure 03_image007
    其中化合物V選自草酸鹽、L-酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽；較佳草酸鹽和磷酸鹽。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於，所述步驟（a）中加入催化劑a，該催化劑a單獨選自鈀催化劑，或鈀催化劑與有機膦配體混合體系，其中該鈀催化劑選自Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、Pd(OAc)2 ，該有機膦配體選自PCy3 、PPh3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 中的一種或兩種以上；及/或 所述步驟（b）中加入催化劑b，該催化劑b單獨選自鈀催化劑，或鈀催化劑與有機膦配體的混合體系，其中該鈀催化劑選自Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 dppf、Pd(PPh3 )4 ，該有機膦配體選自Ph2 P(CH2 )2 PPh2 (dppe)、Ph2 P(CH2 )3 PPh2 (dppp)、PCy3 、n-Bu3 P、P(OMe)3 、PPh3 中的一種或兩種以上；及/或 所述步驟（a）和（b）中合計使用的催化劑總量占總反應體系的0.1～5%倍莫耳量，其中步驟（a）催化劑用量為化合物I的0.1～1%倍莫耳量，步驟（b）催化劑用量為4-溴-L-苯基丙胺酸的1～5%倍莫耳量。
  3. 如請求項1之方法，其特徵在於，所述步驟（a）中加入有機酸鹽，該有機酸鹽選自醋酸鉀、醋酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、L-酒石酸鉀、L-酒石酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈉中的一種或兩種以上；及/或 所述步驟（b）中在調節pH後，加入鹼性試劑b，該鹼性試劑b選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鋇、磷酸鉀中的一種或兩種以上；及/或 所述步驟（b）中使用的溶劑選自乙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上。
  4. 如請求項3之的方法，其特徵在於，所述步驟（a）中，化合物I、有機酸鹽和二（頻哪醇基）二硼的投料莫耳比為1:2:2～1:4:3；及/或 步驟（b）中，4-溴-L-苯丙胺酸與化合物II的投料莫耳比為1:1.5～1:2.5，較佳1:2。
  5. 如請求項1之方法，其特徵在於，所述步驟（c）中，甲醇同時作為溶劑和反應試劑；及/或 加入草醯氯或二氯亞碸；及/或 反應溫度控制在40~70°C，較佳55～65°C。
  6. 如請求項1之方法，其特徵在於，對於步驟（c）的產物加入鹼性水溶液調節pH，再使用溶劑萃取，分除水相，有機相濃縮得化合物IV的游離鹼；及/或 該萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或2-甲基四氫呋喃中的一種。
  7. 如請求項1之方法，其特徵在於，所述步驟（d）中，將化合物IV的游離鹼溶液與溶劑混合均勻，再加入有機酸或無機酸的溶液，攪拌成鹽析晶，得到化合物V。
  8. 如請求項7之方法，其特徵在於，所述步驟（d）中，該溶劑選自二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙腈、四氫呋喃中的一種或兩種以上；及/或 該有機酸或無機酸選自草酸、L-酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、磷酸、硫酸、氫溴酸中的一種，較佳草酸或磷酸；及/或 所述有機酸或無機酸溶解於丙酮、甲醇或乙醇中。
  9. 一種如請求項1-8中任一項之方法所製備的(S)-2-胺基-3-[4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基]丙酸甲基酯二酸鹽在製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽中的應用。
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