この開示は、一部には、AAK1ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、AAK1阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
本明細書における発明の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定の位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。
本発明によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
本明細書中で使用される場合、次の用語は表示される意味を有する
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本発明が優先するであろう。
本明細書で使用される場合に、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「C1−6アルキル」なる語は、1ないし6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
本明細書で使用される場合に、「ハロ」なる語は、Br、Cl、F、および/またはIをいう。
不斉中心が本発明の化合物にあってもよい。本発明は、AAK1の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。本発明の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製されるか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得る。
本発明の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本発明はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
「本発明の化合物」なる語およびその等価表現は、式(I)の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
本発明は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。同位体で標識される本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
本発明の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益/危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本発明の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々の操作の際に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩;ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
本発明の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ1(AAK1)をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、AAK1を式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する1または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する1または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式(I)の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を1または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、
正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益/危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいう。
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明の化合物を1日に付き体重1キログラム当たり約0.01と約250ミリグラム(「mg/kg」)の間にある用量レベルで、好ましくは約0.05と約100mg/kg体重/日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約1ないし約5回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与間隔、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と、1または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約10〜150%の投与量レベルで、より好ましくは約10〜80%の投与量レベルで投与されるのが一般的である。
本発明の化合物は、1または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および/または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンA、D−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス(FK506)、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗TNF抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−1遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗B細胞(CD20)抗体を包含する。他はアバタセプトなどのT細胞活性化遮断剤を包含する。
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト(登録商標))およびミコフェノール酸(マイフォーティック(登録商標))などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびNSAIDが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびその医薬的に許容される塩を包含する。
NSAIDの例として、サリチラート(例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン(faislamine)、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびその医薬的に許容される塩)、アリールアルカン酸(例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびその医薬的に許容される塩)、アリールプロピオン酸(例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびその医薬的に許容される塩)、アリールアントラニル酸(例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびその医薬的に許容される塩)、ピラゾリジン誘導体(例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、およびその医薬的に許容される塩)、オキシカム(例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびその医薬的に許容される塩)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびその医薬的に許容される塩)、およびスルホンアニリド(例えば、ニメスリド、およびその医薬的に許容される塩)が挙げられる。
疼痛(神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない)の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン/ノルエピネフリン/ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤(オキシコンチン、モルヒネおよびコデイン等)などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
糖尿病、感染症(例えば、帯状ヘルペスまたはHIV感染症)またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本発明の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする1または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明の化合物は、1または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬/脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド(例、メトホルミン、フェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例、アカルボース、ミグリトール)、インスリン(インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む)、メグリチニド(例、レパグリニド)、スルホニルウレア(例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド)、ビグアニド/グリブリドの組み合わせ(例、グルコバンス)、チアゾリジンジオン(例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、PPAR−アルファ作動剤、PPARR−ガンマ作動剤、PPAR−アルファ/ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤(aP2)、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはGLP−1受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター2(SGLT2)阻害剤(例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびLX−4211)が挙げられる。
医薬製剤は、適切な経路による、例えば経口(バッカルまたは舌下を含む)、経直腸、経鼻、局所(バッカル、舌下、または経皮を含む)、経膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む)経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤;散剤または顆粒;水性または非水性液中溶液または懸濁液;可食性フォームまたはホイップ;または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物の成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製され、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製されてもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わされ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の中に所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルを用いて調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
適切ならば、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル(palitoyl)残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986、3(6)、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
経鼻投与に適合する医薬製剤(担体が固体である)は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば20〜500ミクロンである一連の粉末(a course powder)を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤(担体が液体である)は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の計量した用量の加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質(該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質)を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液;および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥させる(凍結乾燥の)条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、特定の疾患または障害に既に罹患している患者においてその疾患または障害の再発を防止すること、および/または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
「治療する」なる語は、(i)疾患、障害および/または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状の発症を防止すること;(ii)疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること;および(iii)疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および/または症状の退行を惹起することをいう。
本発明は、合成工程によって、あるいは代謝工程(ヒトまたは動物の体内にて(インビボにて)生じる工程を含む)により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式(I)の化合物を包含するものとする。
実施例
本発明は、ここでは、特定の実施態様(その範囲を限定することを意図としない)との関連で記載される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、以下の実施例(特定の実施態様を含む)は、本発明の一つの実施行為を説明するものであり、実施例は、その目的として、特定の実施態様を説明するものであり、最も有用であって、その操作および観念的態様の記載が容易に理解されると考えられることを提供するために示されると理解される。
本願(特に後記する具体的なスキームおよび実施例を含め)にて使用される略語は当業者に周知である。使用される略語のいくつかは次のとおりである:MeOHはメタノールに対する略語;minは分に;EtOAcまたはETOAOは酢酸エチルに;hまたはhrまたはhrsは時間に;Ph3Pはトリフェニルホスフィンに;DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルに;RTまたはrtまたはr.t.は室温または保持時間に(前後関係で決定される);tRは保持時間に;EtOHはエタノールに;DMSOはジメチルスルホキシドに;THFはテトラヒドロフランに;dppfはジフェニルホスフィノフェロセンに;TFAはトリフルオロ酢酸に;NMPはN−メチルピロリジンに;CBzまたはCbzはベンジルオキシカルボニルに;DCMはジクロロメタンに;IPAイソプロピルアルコールに;DMAPはN,N−ジメチルアミノピリジンに;BOCまたはBocはtert−ブトキシカルボニルに;(BOC)2Oはジ炭酸ジ−tert−ブチルに;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドに;OAcはアセタートに;Cbzはカルボベンジルオキシに;TMSはトリメチルシランに;LDAはリチウムジイソプロピルアミドに;MOM−Clはクロロメチル−メチルエーテルに;KHMDSはカリウムヘキサメチルジシラジドに;KOtBuはカリウムtert−ブトキシドに;DASTは三フッ化ジエチルアミノ硫黄に;BuOHはn−ブタノールに;n−BuLiはn−ブチルリチウムに;およびNBSはN−ブロモスクシンイミドに対する略語である。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件(溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む)は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に理解するものと解される。分子の種々の位置に存する官能基は提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。反応条件と適合しない置換基に対するかかる制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
式Iaの化合物は次の一般的なスキームIに従って合成され得る。2つの鍵となる反応、すなわちスズキカップリング反応と、エーテル形成反応は、スキームにて示されるように、市販の出発材料に応じて、順序を入れ替えることができる。スズキカップリング基質、ボロン酸/ボロン酸エステルは市販されているか、または対応するハロゲン中間体(Cl/Br/I)から種々の標準的な文献に記載の条件を用いて調製されるかのいずれかである。エーテル形成は、フッ素中間体(式IV)が利用可能である場合に、SNARにより、OH中間体(式III/V)が利用可能である場合に、光延反応または適切なアミノアルコールを用いてアルキル化することにより、およびCl中間体(式III/V)が利用可能である場合に、ブッフバルト(Buchwald’s)のPd触媒作用エーテル形成反応により達成され得る。R5がHよりも大きい場合には、アミノアルコールの活性化形態(式VII)がOH−アルキル化試薬として使用された。時に、NH2とOHは、反応経路の間に保護され、脱保護される
次の実施例にて、プロトンNMRスペクトルは、ブルカー(Bruker)400または500MHzのいずれかのNMR分光計で記録された。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトルは、島津(Shimazu)LCをウォーターズ・マイクロマス(Waters Micromass)ZQに連結させ、少なくとも1つの以下の方法を用いて測定された。
LC/MS 方法A:
カラム:フェノメネックス・ルナ(Phenomenex LUNA)C18、30x2、3μm;溶媒A=5%MeOH:95%水:10mM酢酸アンモニウム;溶媒B=95%MeOH:5%水:10mM酢酸アンモニウム;流速:1ml/分;出発:B=0%;最終:B=100%;勾配時間=2分;操作時間:3分
LC/MS 方法B:
カラム:フェノメネックス・ルナC18、30x2、3μm;溶媒A=10%MeOH:90%水:0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH:10%水:0.1%TFA;流速:1ml/分;出発:B=0%;最終:B=100%;勾配時間=2分;操作時間:3分
LC/MS 方法C:
カラム:フェノメネックス・ルナC18、30x2、3μm;溶媒A=5%MeOH:95%水:10mM酢酸アンモニウム;溶媒B=95%MeOH:5%水:10mM酢酸アンモニウム;流速:0.8ml/分;出発:B=0%;最終:B=100%;勾配時間=4分;操作時間:5分
実施例1
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
パートA:N−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
4−ブロモピリジン−2−アミン(3.11g、17.98ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(60mL)中混合物に、塩化アセチル(1.406mL、19.77ミリモル)およびピリジン(1.745mL、21.57ミリモル)を添加した。混合物を加温して室温にし、2時間攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、EtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、N−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(3.82g、17.05ミリモル、収率95%)を白色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく持ち越した。LCMS(ESI) m/e 215.0[(M+H)+、計算値:C7H8Br1N2O1として、215.0];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.61分
パートB:N−(4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
15mLのバイアル中のジオキサン(3mL)に、窒素下にてN−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(205.8mg、0.957ミリモル)、(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(239mg、1.531ミリモル)、およびNa2CO3(1.435mL、2.87ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(39.4mg、0.048ミリモル)を窒素下で添加した。該バイアルを密封し、130℃(マイクロ波)で2時間加熱した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、N−(4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(200 mg、0.812ミリモル、収率85%)を黄褐色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 247.0[(M+H)+、計算値:C13H12F1N2O2として、247.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.51分
パートC:(S)−2−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
250mLの丸底フラスコ中のトルエン(60mL)に、(S)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−1−オール(2.166g、16.51ミリモル)およびイソベンゾフラン−1,3−ジオン(2.445g、16.51ミリモル)を添加して無色の懸濁液を得た。混合物を110℃で16時間加熱した。揮発性物質を高真空下で除去し、(S)−2−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.08g、16.51ミリモル、定量的収率)を明黄色の濃厚な油として得た。LCMS(ESI) m/e 246.2[(M−H)+、計算値:C14H16N1O3として、246.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.88分
パートD:(S)−N−(4−(4−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
50mLの丸底フラスコ中のテトラヒドロフラン(1mL)に、(S)−2−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(93mg、0.375ミリモル)、Ph3P(123mg、0.468ミリモル)、および(S)−2−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(93mg、0.375ミリモル)を添加して黄褐色の懸濁液を得た。DIAD(0.091mL、0.468ミリモル)を室温で滴下して加えた。得られた透明の黄褐色の溶液を室温で19時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮して黄褐色の油状物を得、それを直接的に次の反応に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 476.3[(M+H)+、計算値:C27H27F1N3O4として、476.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.21分
パートE:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
50mLの丸底フラスコ中のEtOH(2mL)に、(S)−N−(4−(4−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(148mg、0.312ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。ヒドラジン(0.049mL、1.560ミリモル)を加え、混合物を60℃で2時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに懸濁させ、濾過し、プレパラティブHPLCに付して精製した(24mg、0.069ミリモル、3工程で収率22%):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.53(s,1H)、8.33(d,J=4.9Hz,2H)、7.61(dd,J=12.5、2.2Hz,1H)、7.52(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、7.43−7.37(m,1H)、7.32(t,J=8.7Hz,1H)、3.97(dd,J=9.5、4.9Hz,1H)、3.90(dd,J=9.5、6.5Hz,1H)、3.12(dt,J=11.9、5.4Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.81(dq,J=13.0、6.5Hz,1H)、1.33(ddd,J=13.5、8.5、5.0Hz,1H)、1.26(ddd,J=13.5、8.5、5.5Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.88(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 346.2[(M+H)+、計算値:C19H25F1N3O2として、346.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.89分
実施例1の別の合成
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
パート2A:(S)−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
15mLのバイアル中のテトラヒドロフラン(2mL)に、(S)−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(172mg、0.792ミリモル)、Ph3P(260mg、0.990ミリモル)、および4−ブロモ−2−フルオロフェノール(126mg、0.660ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。DIAD(0.180mL、0.924ミリモル)を室温で加えた。得られた透明な黄褐色の溶液を室温で16時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して黄褐色の油状物を得、それを直接的にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%までのEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、(S)−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(249mg、0.638ミリモル、収率97%)を無色の油状物として得た:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.24(dd,J=10.5、2.4Hz,1H)、7.21−7.16(m,1H)、6.90−6.81(m,1H)、4.83−4.69(m,1H)、4.08−3.92(m,3H)、1.71(dp,J=13.2、6.6Hz,1H)、1.59−1.49(m,2H)、1.47(d,J=3.8Hz,9H)、0.96(dd,J=6.6、4.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 412.1[(M+Na)+、計算値:C17H25BrFNNaO3として、412.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.41分
パート2B:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
15mLのバイアル中のジオキサン(2mL)に、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(208mg、0.792ミリモル)、(S)−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(258mg、0.66ミリモル)、およびNa2CO3(0.990mL、1.980ミリモル)を窒素下にて添加して無色の懸濁液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(27.1mg、0.033ミリモル)を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、130℃(マイクロ波)で2時間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%までのEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、所望の生成物(200mg、0.449ミリモル、2工程で収率68%)を無色の油状物として得た:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.79(s,1H)、8.46(s,1H)、8.29(d,J=5.4Hz,1H)、7.50−7.38(m,2H)、7.21(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、7.06(t,J=8.7Hz,1H)、4.81(d,J=9.2Hz,1H)、4.12−3.96(m,3H)、2.25(s,3H)、1.74(dq,J=13.5、6.5、6.1Hz,1H)、1.63−1.52(m,2H)、1.47(s,9H)、0.98(dd,J=6.6、3.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 446.2[(M+H)+、計算値:C24H33F1N3O4として、446.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.11分
パート2C:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
50mLの丸底フラスコ中のジクロロメタン(2mL)に、(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(202mg、0.453ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。TFA(0.5mL)を加え、得られた黄褐色の溶液を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、1N NaOHで塩基性にした。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(155mg、0.449ミリモル、収率99%)を淡黄褐色の油状物として得た:1H NMRおよびLCMSは上記の調製物のそれらの値と適合した;19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −133.47
実施例2
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:N−(4−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS(ESI) m/e 259.1[(M+H)+、計算値:C14H15N2O3として、259.3];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.51分
パートB:(S)−N−(4−(4−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS(ESI) m/e 488.3[(M+H)+、計算値:C28H30N3O5として、488.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.17分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(14.9mg、0.042ミリモル、最終工程で収率80%)を淡黄褐色の泡沫体として得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.50(s,1H)、8.35(s,1H)、8.32(d,J=5.2Hz,1H)、7.40(dd,J=5.2、1.8Hz,1H)、7.32−7.22(m,2H)、7.12(d,J=8.2Hz,1H)、3.90(dd,J=9.3、4.6Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.78(dd,J=9.4、6.9Hz,1H)、3.09(p,J=5.5、5.1Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.82(dt,J=13.4、6.7Hz,1H)、1.32(ddd,J=13.5、8.6、5.0Hz,1H)、1.24(ddd,J=13.6、8.7、5.5Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 358.2[(M+H)+、計算値:C20H28N3O3として、358.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.70分
実施例3
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−5−ブロモ−2−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンチル)オキシ)ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.86(dd,J=5.4、3.0Hz,2H)、7.74(dd,J=5.5、3.1Hz,2H)、7.63−7.55(m,2H)、6.87(d,J=8.8Hz,1H)、4.85(tdd,J=9.8、5.6、3.9Hz,1H)、4.57(t,J=9.2Hz,1H)、4.32(dd,J=9.3、5.7Hz,1H)、2.28−2.14(m,1H)、1.66−1.53(m,2H)、1.00(d,J=5.8Hz,3H)、0.96(d,J=6.0Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 427.1[(M+H)+、計算値:C21H20Br1N2O3として、427.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.29分
パートB:(S)−N−(4−(3−シアノ−4−((2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンチル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
LCMS(ESI) m/e 483.3[(M+H)+、計算値:C28H27N4O4として、483.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.06分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
アセトアミドを一部加水分解し(実施例4を参照のこと)、2つの生成物を分離して同定した。(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(10.1mg、0.028ミリモル、収率23%)を無色の泡沫体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.58(s,1H)、8.39−8.32(m,2H)、8.12(d,J=2.5Hz,1H)、8.00(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、7.44(d,J=5.4Hz,1H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、4.05(dd,J=9.3、5.0Hz,1H)、3.99(t,J=7.9Hz,1H)、3.12(s,1H)、2.13(s,3H)、1.84(p,J=6.6Hz,1H)、1.42−1.31(m,1H)、1.27(dq,J=14.0、7.0、6.2Hz,1H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 353.2[(M+H)+、計算値:C20H25N4O2として、353.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.44分
実施例4
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例3から由来の加水分解された物質は、無色の泡沫体として、(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−アミノピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(10.1mg、0.030ミリモル、収率26%)と同定された。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.02(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(d,J=5.3Hz,1H)、7.93(dd,J=8.8、2.4Hz,1H)、7.36(d,J=8.9Hz,1H)、6.82(dd,J=5.3、1.6Hz,1H)、6.70(s,1H)、5.97(s,2H)、4.03(dd,J=9.3、5.1Hz,1H)、3.96(t,J=7.7Hz,1H)、3.10(s,1H)、1.84(p,J=6.4Hz,1H)、1.35(q,J=9.3、6.6Hz,1H)、1.26(dq,J=13.7、6.8、6.1Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 311.2[(M+H)+、計算値:C18H23N4O1として、311.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.35分
実施例5
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.67(d,J=2.4Hz,1H)、7.57(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、6.88(d,J=8.8Hz,1H)、4.71(d,J=8.3Hz,1H)、4.03(p,J=7.2Hz,3H)、1.68(hept,J=6.7Hz,1H)、1.55−1.48(m,2H)、1.44(s,9H)、0.95(dd,J=6.6、4.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 462.1[(M+Na)+、計算値:C18H25Br1F3N1Na1O3として、462.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.45分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.50(s,1H)、8.48(s,1H)、8.29(d,J=5.3Hz,1H)、7.86(d,J=2.4Hz,1H)、7.81(dd,J=8.5、2.4Hz,1H)、7.21(dd,J=5.3、1.7Hz,1H)、7.08(d,J=8.6Hz,1H)、4.79(d,J=8.7Hz,1H)、4.13−4.04(m,3H)、2.25(s,3H)、1.70(dt,J=13.6、6.9Hz,1H)、1.54(t,J=7.2Hz,2H)、1.44(s,9H)、0.96(d,J=2.8Hz,3H)、0.95(d,J=2.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 496.2[(M+H)+、計算値:C25H33F3N3O4として、446.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.28分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(221mg、0.531ミリモル、最終工程で定量的収率)を白色の泡沫体として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.15(s,1H)、8.48(s,1H)、8.30(d,J=5.3Hz,1H)、7.88(d,J=2.2Hz,1H)、7.82(dd,J=8.7、2.3Hz,1H)、7.23(dd,J=5.3、1.7Hz,1H)、7.07(d,J=8.7Hz,1H)、4.08(dd,J=8.7、3.6Hz,1H)、3.85(dd,J=8.7、7.1Hz,1H)、3.32(qd,J=7.0、3.6Hz,1H)、2.25(s,3H)、1.80(dp,J=13.5、6.7Hz,1H)、1.57(s,2H)、1.38(t,J=7.0Hz,2H)、0.98(d,J=6.5Hz,3H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −62.40;LCMS(ESI) m/e 394.2[(M−H)−、計算値:C20H23F3N3O2として、394.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.97分
実施例6
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.42−7.33(m,2H)、6.89(d,J=8.8Hz,1H)、4.78−4.61(m,1H)、4.09−3.90(m,3H)、1.68(dq,J=13.3、6.7Hz,1H)、1.51(t,J=6.8Hz,2H)、1.45(s,9H)、0.95(dd,J=6.6、5.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 478.1[(M+Na)+、計算値:C18H25Br1F3N1Na1O4として、478.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.45分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.13(s,1H)、8.47(s,1H)、8.29(d,J=5.3Hz,1H)、7.61(dd,J=8.5、2.3Hz,1H)、7.56(q,J=1.3Hz,1H)、7.21(dd,J=5.3、1.7Hz,1H)、7.09(d,J=8.6Hz,1H)、4.77(d,J=8.3Hz,1H)、4.12−3.98(m,3H)、2.25(s,3H)、1.73(dq,J=13.7、7.1、6.4Hz,1H)、1.55(t,J=7.0Hz,2H)、1.46(s,9H)、0.97(dd,J=6.6、4.1Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 512.2[(M+H)+、計算値:C25H33F3N3O5として、512.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.29分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(225mg、0.520ミリモル、最終工程で収率95%)を白色の泡沫体として得た。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.59(s,1H)、8.47(s,1H)、8.27(d,J=5.3Hz,1H)、7.58(dd,J=8.5、2.3Hz,1H)、7.55(d,J=2.0Hz,1H)、7.19(dd,J=5.4、1.7Hz,1H)、7.04(d,J=8.6Hz,1H)、4.00(dd,J=8.8、3.7Hz,1H)、3.80(dd,J=8.8、7.3Hz,1H)、3.31(qd,J=7.1、3.7Hz,1H)、2.23(s,3H)、1.86−1.72(m,J=6.9Hz,1H)、1.63(s,2H)、1.35(t,J=7.0Hz,2H)、0.95(dd,J=9.1、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −58.10;LCMS(ESI) m/e 412.1[(M+H)+、計算値:C20H25F3N3O3として、412.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.99分
実施例7
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
DIAD(0.090mL、0.464ミリモル)をトリフェニルホスフィン(0.097g、0.371ミリモル)、4−ブロモ−2−メチルフェノール(0.069g、0.371ミリモル)および(S)−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.0672g、0.309ミリモル)の室温でN2下でのTHF(1.5mL)中溶液に添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%酢酸エチル)に付して精製した。NMRおよびLCMSは生成物が出発物質(4−ブロモ−2−メチルフェノール)を含有することを示した。この混合物を酢酸エチルに溶かし、1N NaOH(2x)および水(1x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して(S)−(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(31.2mg、0.081ミリモル、収率26%)を無色のワックスとして得た。LCMS(ESI) m/e 408.1[(M+Na)+、計算値:C18H28BrNO3Naとして、408.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.44分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
炭酸ナトリウム(0.061mL、0.121ミリモル)、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.028g、0.105ミリモル)、(S)−(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.0312g、0.081ミリモル)のジオキサン(1mL)中混合物を窒素で5回パージした。PdCl2(dppf)(5.91mg、8.08マイクロモル)を該反応混合物に添加し、その反応物を80℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、塩水(1x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗製物をそのまま次の反応に用いた。LCMS(ESI) m/e 442.3[(M+H)+、計算値:C25H36N3O4として、442.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.13分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
TFA(1mL、12.98ミリモル)および(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(35.8mg、0.081ミリモル)のCH2Cl2(4mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)を介して精製し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(9.7mg、0.028ミリモル、2工程で収率35%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.50(s,1H)、8.34(br.s.,1H)、8.30(d,J=5.2Hz,1H)、7.53(br.s.,2H)、7.35(d,J=4.6Hz,1H)、7.08−7.03(m,J=9.2Hz,1H)、3.92−3.86(m,1H)、3.84−3.78(m,1H)、3.10(br.s.,1H)、2.26(s,3H)、2.12(s,3H)、1.87−1.79(m,1H)、1.40−1.31(m,1H)、1.27(d,J=6.4Hz,1H)、0.93(d,J=6.7Hz,3H)、0.89(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 342.2[(M+H)+、計算値:C20H28N3O2として、342.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.73分
実施例8
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例1、パート2Aの記載に従って調製した。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.52(d,J=2.5Hz,1H)、7.33(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、6.82(d,J=8.8Hz,1H)、4.08−3.95(m,3H)、1.77−1.66(m,1H)、1.57(br.m,2H)、1.47(s,9H)、0.98(dd,J=6.5、3.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 428.0[(M+Na)+、計算値:C17H25BrClNO3Naとして、428.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.47分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−クロロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
炭酸ナトリウム(0.113mL、0.226ミリモル)、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.051g、0.196ミリモル)、(S)−(1−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.0612g、0.150ミリモル)のジオキサン(1mL)中混合物から気体を抜き、N2(5x)で埋め戻した。PdCl2(dppf)(0.011g、0.015ミリモル)を該反応混合物に加え、該反応物を80℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水(1x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル)に付して精製し、(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−クロロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(51.7mg、0.112ミリモル、収率74%)を得た。LCMS(ESI) m/e 462.2[(M+H)+、計算値:C24H33ClN3O4として、462.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.21分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−クロロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(51.7mg、0.112ミリモル)およびTFA(1mL、12.98ミリモル)のCH2Cl2(3mL)中混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製した(42.7mg、0.111ミリモル、収率99%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.58(br.s.,1H)、8.35(d,J=4.6Hz,2H)、7.81(s,1H)、7.70(d,J=8.9Hz,1H)、7.42(d,J=5.2Hz,1H)、7.33(d,J=8.5Hz,1H)、4.18−4.12(m,1H)、4.08−4.01(m,1H)、3.39−3.35(m,1H)、2.13(s,3H)、1.86−1.74(m,1H)、1.50(d,J=6.1Hz,1H)、1.45−1.36(m,1H)、0.92(dd,J=10.2、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 362.2[(M+H)+、計算値:C19H25ClN3O3として、362.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.69分
実施例9
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.42−7.33(m,2H)、6.89(d,J=8.8Hz,1H)、4.78−4.61(m,1H)、4.09−3.90(m,3H)、1.68(dq,J=13.3、6.7Hz,1H)、1.51(t,J=6.8Hz,2H)、1.45(s,9H)、0.95(dd,J=6.6、5.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 478.1[(M+Na)+、計算値:C18H25Br1F3N1Na1O4として、478.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.45分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.01(s,1H)、8.42(s,1H)、8.28(d,J=5.3Hz,1H)、7.22(d,J=8.7Hz,2H)、7.15(dd,J=5.4、1.7Hz,1H)、4.88(d,J=9.0Hz,1H)、4.24−4.13(m,2H)、3.94(s,1H)、2.24(s,3H)、1.74(dt,J=13.5、6.7Hz,1H)、1.55(t,J=7.3Hz,2H)、1.24(s,9H)、0.97(d,J=6.5Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −126.89;LCMS(ESI) m/e 464.2[(M+H)+、計算値:C24H32F2N3O4として、464.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.24分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド.
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(48.4mg、0.152ミリモル、最終工程で収率99%)を灰白色の泡沫体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.62(s,1H)、8.37(d,J=5.3Hz,1H)、8.32(s,1H)、7.59−7.48(m,2H)、7.42(dd,J=5.2、1.8Hz,1H)、4.16(dd,J=10.0、4.5Hz,1H)、4.07(dd,J=9.9、5.7Hz,1H)、3.24(dq,J=10.5、5.8Hz,1H)、2.13(s,3H)、1.82−1.74(m,1H)、1.46(ddd,J=13.7、8.1、5.8Hz,1H)、1.35(ddd,J=13.9、8.1、6.3Hz,1H)、0.90(dd,J=9.0、6.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 364.1[(M+H)+、計算値:C19H24F2N3O2として、364.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.81分
実施例10
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 424.2[(M+H)+、計算値:C17H25Br1Cl1F1N1O3として、424.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.37分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 480.2[(M+H)+、計算値:C24H32F2N3O4として、480.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.28分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(26.5mg、0.066ミリモル、最終工程で収率56%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.60(s,1H)、8.37(d,J=5.2Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.67(d,J=9.5Hz,2H)、7.43(d,J=5.1Hz,1H)、4.04(dd,J=9.4、4.7Hz,1H)、3.96(dd,J=9.5、6.2Hz,1H)、3.11(dq,J=10.7、5.1Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.79(dq,J=13.6、6.4Hz,1H)、1.41(ddd,J=13.6、8.5、5.2Hz,1H)、1.26(ddd,J=14.1、8.6、5.8Hz,1H)、0.91(d,J=6.5Hz,3H)、0.88(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 380.2[(M+H)+、計算値:C19H24Cl1F1N3O2として、380.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.82分
実施例11
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル.
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.52(t,J=1.9Hz,1H)、7.47(dd,J=10.7、2.4Hz,1H)、4.76(d,J=9.1Hz,1H)、4.19(s,2H)、3.96(d,J=7.7Hz,1H)、1.74(dq,J=13.5、6.7Hz,1H)、1.54(t,J=7.1Hz,2H)、1.47(s,9H)、0.98(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 480.0[(M+Na)+、計算値:C18H24Br1F4N1Na1O3として、480.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.50分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 536.2[(M+Na)+、計算値:C25H31F4Na1N3O4として、536.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.34分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(49mg、0.116ミリモル、最終工程で収率75%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.63(s,1H)、8.39(d,J=5.3Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.01(dd,J=12.9、2.2Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.48(d,J=5.4Hz,1H)、4.06(p,J=8.2Hz,2H)、3.12−3.03(m,1H)、2.13(s,3H)、1.82(dt,J=13.6、7.2Hz,1H)、1.35(ddd,J=13.4、8.9、4.8Hz,1H)、1.22(ddd,J=13.8、9.0、5.5Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.88(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 414.2[(M+H)+、計算値:C20H24F4N3O2として、414.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.01分
実施例12
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.29(t,J=9.5Hz,1H)、6.81(dd,J=9.5、7.3Hz,1H)、4.68(s,1H)、4.09−3.91(m,3H)、1.71(dt,J=13.4、7.0Hz,1H)、1.53(dd,J=15.3、7.8Hz,2H)、1.47(s,9H)、0.97(dd,J=6.6、4.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 408.0[(M+H)+、計算値:C17H25Br1F2N1O3として、408.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.40分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 464.2[(M+H)+、計算値:C24H32F2N3O4として、464.3];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.29分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(46.4mg、0.125ミリモル、最終工程で収率77%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.59(s,1H)、8.37(d,J=5.2Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.54(dd,J=11.8、7.3Hz,1H)、7.34(dd,J=12.3、7.2Hz,1H)、7.26(d,J=5.2Hz,1H)、4.08(dd,J=9.8、4.5Hz,1H)、3.98(dd,J=10.0、6.4Hz,1H)、3.24(p,J=6.0Hz,1H)、2.11(s,3H)、1.80(dq,J=15.3、8.4、7.6Hz,1H)、1.35(qt,J=13.7、6.8Hz,2H)、0.91(dd,J=14.1、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 364.2[(M+H)+、計算値:C19H24F2N3O2として、364.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.82分
実施例13
(S)−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸
2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.079g、0.166ミリモル)、酢酸カリウム(2.446g、24.92ミリモル)、第2世代Xphosプレ触媒(0.065g、0.083ミリモル)、(4−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(1.55g、8.31ミリモル)およびジボロン酸(1.117g、12.46ミリモル)のエタノール(80mL)中混合物を真空吸引/N2充填のサイクルを3回通して脱気処理に付した。その反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、固体をアセトンで洗浄した。残りの固体をメタノールとCH2Cl2の混合液に懸濁させた。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。該固体を水に懸濁させて濾過した。固体をアセトンで洗浄し、(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(702mg、3.58ミリモル、収率43%)を灰白色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 197.2[(M+H)+、計算値:C7H10BN2O4として、197.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.46分
パートB:(S)−(1−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.86(s,1H)、8.35(d,J=5.4Hz,1H)、8.31−8.24(m,1H)、7.52−7.39(m,2H)、7.17(dd,J=5.4、1.7Hz,1H)、7.06(t,J=8.6Hz,1H)、4.84(d,J=8.5Hz,1H)、4.15−3.99(m,3H)、3.87(s,3H)、1.80−1.67(m,1H)、1.56(dt,J=13.3、7.8Hz,2H)、1.47(s,9H)、0.99(d,J=3.7Hz,3H)、0.97(d,J=3.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −133.39;LCMS(ESI) m/e 462.2[(M+H)+、計算値:C24H33F1N3O5として、462.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.20分
パートC:(S)−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(33.2mg、0.091ミリモル、最終工程で収率93%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.26(s,1H)、8.30(d,J=5.3Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.63(dd,J=12.7、2.4Hz,1H)、7.55−7.49(m,1H)、7.37(dd,J=5.3、1.9Hz,1H)、7.32(t,J=8.7Hz,1H)、3.97(dd,J=9.4、5.0Hz,1H)、3.90(dd,J=9.4、6.5Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.12(p,J=5.6Hz,1H)、1.83(dt,J=14.1、6.7Hz,1H)、1.33(ddd,J=13.4、8.5、4.9Hz,1H)、1.26(ddd,J=13.9、8.7、5.5Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 362.1[(M+H)+、計算値:C19H25F1N3O3として、362.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.85分
実施例14
(S)−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(イソキサゾール−5−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−(イソキサゾール−5−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.31(s,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.46(dd,J=9.1、2.6Hz,1H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、4.60(d,J=8.9Hz,1H)、4.19(d,J=7.0Hz,1H)、4.02(qd,J=9.2、5.2Hz,2H)、1.75(dq,J=13.6、6.7Hz,1H)、1.46(d,J=12.0Hz,11H)、0.98(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 461.0[(M+Na)+、計算値:C20H27Br1N2Na1O4として、461.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.41分
パートB:(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(イソキサゾール−5−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 511.4[(M+H)+、計算値:C27H35N4O6として、511.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.27分
パートC:(S)−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(イソキサゾール−5−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−(イソキサゾール−5−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(10.9mg、0.027ミリモル、最終工程で収率34%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74(d,J=1.7Hz,1H)、8.34(d,J=5.2Hz,1H)、8.19(t,J=2.4Hz,2H)、7.89(dd,J=8.7、2.4Hz,1H)、7.44(d,J=5.3Hz,1H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.05(d,J=1.9Hz,1H)、4.18(dd,J=9.7、4.5Hz,1H)、4.09(dd,J=9.6、6.3Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.36(d,J=4.3Hz,1H)、1.83(dt,J=13.7、6.7Hz,1H)、1.44(dt,J=13.6、7.0Hz,1H)、1.41−1.32(m,1H)、0.92(dd,J=9.4、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 411.1[(M+H)+、計算値:C22H27N4O4として、411.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.63分
実施例15
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.68(d,J=2.5Hz,1H)、7.64(dd,J=8.9、2.5Hz,1H)、6.91(d,J=8.9Hz,1H)、4.71(s,1H)、4.12(t,J=6.1Hz,1H)、4.10−3.98(m,2H)、1.79−1.67(m,1H)、1.59(dd,J=13.8、6.9Hz,2H)、1.47(s,9H)、0.98(dd,J=6.5、5.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 397.1[(M+H)+、計算値:C18H26Br1N2O3として、397.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.22分
パートB:(S)−(1−(2−シアノ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.56(d,J=5.3Hz,1H)、7.84(d,J=2.3Hz,1H)、7.80(dd,J=8.8、2.4Hz,1H)、7.31(d,J=1.7Hz,1H)、7.25(dd,J=5.3、1.8Hz,1H)、7.12(d,J=8.8Hz,1H)、4.81(d,J=8.6Hz,1H)、4.21−4.11(m,2H)、4.10−4.03(m,1H)、2.64(s,3H)、1.76−1.68(m,1H)、1.60(tt,J=15.6、6.2Hz,2H)、1.46(s,9H)、0.98(dd,J=6.5、5.0Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 410.2[(M+H)+、計算値:C24H32N3O3として、410.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.18分
パートC:(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(48.4mg、0.152ミリモル、最終工程で収率99%)を灰白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(d,J=5.3Hz,1H)、8.24(d,J=2.4Hz,1H)、8.11(dd,J=8.9、2.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.57−7.52(m,1H)、7.38(d,J=8.9Hz,1H)、4.09(dd,J=9.5、5.1Hz,1H)、4.01(dd,J=9.5、6.2Hz,1H)、3.16(dq,J=10.8、5.4Hz,1H)、2.53(s,3H)、2.51(s,2H)、1.83(dq,J=12.8、6.5Hz,1H)、1.39(ddd,J=13.5、8.4、5.1Hz,1H)、1.30(ddd,J=13.8、8.6、5.9Hz,1H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 310.1[(M+H)+、計算値:C19H24N3O1として、310.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.82分
実施例16
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(2−シアノ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メトキシペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.20(dd,J=5.4、0.7Hz,1H)、7.79(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(dd,J=8.7、2.4Hz,1H)、7.11−7.05(m,1H)、7.00(dd,J=5.4、1.6Hz,1H)、6.85(dd,J=1.6、0.7Hz,1H)、4.84(d,J=8.7Hz,1H)、4.20−4.14(m,1H)、4.11(ddd,J=8.7、4.6、2.5Hz,1H)、4.07−4.03(m,1H)、3.97(s,3H)、1.76−1.66(m,1H)、1.64−1.52(m,2H)、1.44(s,9H)、0.96(dd,J=6.6、5.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 426.2[(M+H)+、計算値:C24H32N3O4として、426.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.27分
パートB:(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(28.6mg、0.088ミリモル、最終工程で収率60%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.23(dd,J=6.7、3.9Hz,2H)、8.10(dd,J=8.9、2.4Hz,1H)、7.41−7.32(m,2H)、7.18(s,1H)、4.05(dd,J=9.3、5.1Hz,1H)、3.98(dd,J=9.4、6.3Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.12(dq,J=10.4、5.4Hz,1H)、1.83(tt,J=13.3、6.7Hz,1H)、1.36(ddd,J=13.4、8.5、4.9Hz,1H)、1.26(ddd,J=13.9、8.8、5.7Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 326.1[(M+H)+、計算値:C19H24N3O2として、326.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.88分
実施例17
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(2−シアノ−4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.80(d,J=5.1Hz,1H)、7.89(d,J=2.4Hz,1H)、7.86(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、7.84−7.80(m,1H)、7.64(dd,J=5.1、1.8Hz,1H)、7.19(d,J=8.8Hz,1H)、4.79(d,J=8.5Hz,1H)、4.26−4.14(m,2H)、4.11−4.04(m,1H)、1.73(p,J=6.5Hz,1H)、1.66−1.54(m,2H)、1.46(s,9H)、0.98(t,J=6.3Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −68.06;LCMS(ESI) m/e 486.2[(M+Na)+、計算値:C24H28F3Na1N3O3として、486.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.35分
パートB:(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(34.3mg、0.093ミリモル、最終工程で収率93%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.81(d,J=5.2Hz,1H)、8.46(d,J=2.9Hz,1H)、8.34−8.21(m,2H)、8.11(d,J=5.1Hz,1H)、7.42(d,J=8.9Hz,1H)、4.08(dd,J=9.9、5.2Hz,1H)、4.05−3.95(m,1H)、3.13(d,J=7.5Hz,1H)、1.85(t,J=7.0Hz,1H)、1.43−1.32(m,1H)、1.27(q,J=11.7、9.8Hz,1H)、0.93(d,J=6.4Hz,3H)、0.89(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 364.1[(M+H)+、計算値:C19H21F3N3O1として、364.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.97分
実施例18
(S)−1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例1の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 452.1[(M+H)+、計算値:C26H34N3O4として、452.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.03分
パートB:(S)−1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−アミン.
(S)−1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−アミン(14.6mg、0.041ミリモル、最終工程で収率49%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.72(d,J=1.9Hz,1H)、8.49(d,J=5.3Hz,1H)、8.24(d,J=2.4Hz,1H)、7.93(dd,J=8.8、2.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.59−7.52(m,1H)、7.37(d,J=8.8Hz,1H)、7.03(d,J=1.9Hz,1H)、4.12(dd,J=9.6、4.6Hz,1H)、4.04(dd,J=9.5、6.3Hz,1H)、3.27(dq,J=10.3、5.3Hz,1H)、2.51(s,3H)、1.83(dt,J=14.0、6.7Hz,1H)、1.40(ddd,J=13.4、8.4、5.2Hz,1H)、1.32(ddd,J=13.7、8.5、5.7Hz,1H)、0.91(dd,J=10.5、6.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 352.1[(M+H)+、計算値:C21H26N3O2として、352.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.50分
実施例19
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
パートA:(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
50mLの丸底フラスコ中のテトラヒドロフラン(1.5mL)に、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(66.1mg、0.504ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(0.604mL、0.604ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。5分後、4−ブロモ−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.079mL、0.604ミリモル)を一度に添加した。該混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を水でクエンチさせ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、粗(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(146mg、0.412ミリモル、収率82%)を黄褐色の油状物として得、それをそのまま使用した。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.70(d,J=2.5Hz,1H)、7.59(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、3.80−3.72(m,2H)、1.83−1.73(m,1H)、1.53−1.44(m,2H)、1.23(s,3H)、0.98(dd,J=12.2、6.7Hz,6H);19F NMR(470MHz、クロロホルム−d) δ −62.61;LCMS(ESI) m/e 354.0[(M+H)+、計算値:C14H20Br1F3N1O1として、354.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.14分
パートB:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
2mLのバイアル中のジオキサン(0.5mL)に、(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(43.5mg、0.123ミリモル)、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(26.5mg、0.147ミリモル)(実施例1、パートAの記載に従って調製された)およびNa2CO3(0.184mL、0.368ミリモル)を窒素下で添加して無色の懸濁液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(5.05mg、6.14マイクロモル)を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、130℃(マイクロ波)で2時間加熱した(100℃の油浴を用いて2時間加熱するのも結構であり、他のすべての実施例ではその操作を用いた)。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ついでNa2SO4のプラグに通した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(24mg、0.057ミリモル、収率47%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.58(s,1H)、8.36(d,J=5.2Hz,2H)、7.97(t,J=8.1Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.44(d,J=5.4Hz,1H)、7.38(d,J=8.7Hz,1H)、3.86(q,J=8.8Hz,2H)、2.13(s,3H)、1.79(dq,J=10.2、5.2、4.0Hz,1H)、1.39(d,J=5.5Hz,2H)、1.12(s,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 410.2[(M−H)−、計算値:C20H23F3N3O2として、410.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.87分
実施例20
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例19の記載に従って調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(22.9mg、0.051ミリモル、収率38%)をを灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.29(s,1H)、8.32(d,J=5.3Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.39(dd,J=12.5、7.0Hz,2H)、3.87(q,J=8.8Hz,2H)、3.71(s,3H)、1.79(dq,J=10.8、5.6、4.8Hz,1H)、1.40(d,J=5.6Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 426.3[(M−H)+、計算値:C21H27F3N3O3として、426.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.23分
実施例21
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例19の記載に従って調製した。
パートA:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−ブロモベンゾニトリル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.68(d,J=2.5Hz,1H)、7.63(dd,J=8.9、2.4Hz,1H)、6.86(d,J=9.0Hz,1H)、3.84−3.77(m,2H)、1.87−1.74(m,1H)、1.59−1.53(m,2H)、1.27(s,3H)、1.00(dd,J=8.3、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 311.1、313.1Brパターン[(M+H)+、計算値:C14H20BrN2Oとして、311.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.01分
パートB:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(28.9mg、0.078ミリモル、収率70%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.58(s,1H)、8.44−8.29(m,2H)、8.12(s,1H)、8.00(d,J=8.9Hz,1H)、7.44(d,J=5.3Hz,1H)、7.39(d,J=8.8Hz,1H)、3.91(t,J=6.7Hz,2H)、2.13(s,3H)、1.82(p,J=6.2Hz,1H)、1.43(t,J=5.4Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.93(dd,J=6.7、3.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 367.3[(M+H)+、計算値:C21H27N4O2として、367.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.82分
実施例22
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例19の記載に従って調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(21.1mg、0.053ミリモル、収率47%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.29(s,1H)、8.32(d,J=5.3Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.10(s,1H)、8.01(d,J=9.1Hz,1H)、7.40(dd,J=11.9、7.1Hz,2H)、3.91(t,J=6.5Hz,2H)、3.71(s,3H)、1.81(dq,J=12.5、6.2Hz,1H)、1.42(q,J=8.2、6.6Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.93(dd,J=6.8、3.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 405.2[(M+Na)+、計算値:C21H26N4Na1O3として、405.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.87分
実施例23
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例19の記載に従って調製した。
パートA:(S)−1−(4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.67(dd,J=2.4、1.1Hz,1H)、7.53(ddt,J=8.8、2.3、1.1Hz,1H)、6.93−6.70(m,2H)、3.79−3.72(m,2H)、1.85−1.73(m,1H)、1.52−1.47(m,2H)、1.23(s,3H)、0.99(dd,J=7.6、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −116.21;LCMS(ESI) m/e 336.1[(M+H)+、計算値:C14H21Br1F2N1O1として、336.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.18分
パートB:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(13mg、0.033ミリモル、収率32%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.56(s,1H)、8.45−8.29(m,2H)、7.87(d,J=8.7Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.49−7.12(m,3H)、3.84(s,2H)、2.13(s,3H)、1.79(dt,J=14.1、7.3Hz,1H)、1.47−1.34(m,2H)、1.14(s,3H)、0.92(dd,J=11.3、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 392.3[(M+H)+、計算値:C21H28F2N3O2として、392.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.90分
実施例24
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例19の記載に従って調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(15.4mg、0.037ミリモル、収率35%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.26(s,1H)、8.31(d,J=5.3Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.91−7.85(m,1H)、7.83(s,1H)、7.42−7.13(m,3H)、3.84(s,2H)、3.70(s,3H)、1.79(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.41(qd,J=14.0、5.6Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.92(dd,J=11.4、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 408.3[(M+H)+、計算値:C21H28F2N3O3として、408.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.00分
実施例25
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例19の記載に従って調製した。
パートA:(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.41−7.34(m,2H)、6.87(d,J=8.6Hz,1H)、3.76−3.72(m,2H)、1.83−1.76(m,1H)、1.49−1.47(m,2H)、1.23(s,3H)、1.01−0.98(m,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −58.22;LCMS(ESI) m/e 370.1[(M+H)+、計算値:C14H20Br1F3N1O2として、370.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.33分
パートB:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(14.1mg、0.032ミリモル、収率36%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.57(s,1H)、8.35(d,J=4.6Hz,2H)、7.74(d,J=8.8Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.41(d,J=5.1Hz,1H)、7.38(d,J=8.6Hz,1H)、3.83(t,J=7.3Hz,2H)、2.12(s,3H)、1.81(dt,J=13.1、6.7Hz,1H)、1.39(q,J=7.6、6.3Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(t,J=5.1Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 426.2[(M+H)+、計算値:C21H27F3N3O3として、426.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.08分
実施例26
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例19の記載に従って調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(11.5mg、0.026ミリモル、収率27%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.28(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.75(d,J=8.6Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.43−7.34(m,2H)、3.86−3.80(m,2H)、3.71(s,3H)、1.81(dt,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.39(q,J=8.2、6.3Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.7、3.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 442.2[(M+H)+、計算値:C21H27F3N3O4として、442.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.00分
実施例27
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例19の記載に従って調製した。
パートA:(S)−1−(2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
LCMS(ESI) m/e 226.3[(M+H)+、計算値:C13H21F1N1O1として、226.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.93分
パートB:(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
100mLの丸底フラスコ中のCHCl3(2mL)に、(S)−1−(2−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(83.4mg、0.370ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。Br2(0.021mL、0.407ミリモル)を加えた。混合物を45℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(84mg、0.276ミリモル、収率75%)を得た。その粗物質をそのまま持ち越した。LCMS(ESI) m/e 304.1[(M+H)+、計算値:C13H20Br1F1N1O1として、304.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.05分
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(14.5mg、0.039ミリモル、収率31%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.55(s,1H)、8.33(d,J=6.0Hz,2H)、7.61(d,J=12.3Hz,1H)、7.52(d,J=8.8Hz,1H)、7.39(d,J=5.4Hz,1H)、7.30(t,J=8.8Hz,1H)、3.84−3.76(m,2H)、2.12(s,3H)、1.81(p,J=6.4Hz,1H)、1.38(q,J=7.9、6.8Hz,2H)、1.12(s,3H)、0.93(t,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 360.2[(M+H)+、計算値:C20H27F1N3O2として、360.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.82分
実施例28
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例19の記載に従って調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(17.1mg、0.044ミリモル、収率30%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.25(s,1H)、8.29(d,J=5.3Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.62(d,J=12.4Hz,1H)、7.53(d,J=8.6Hz,1H)、7.36(d,J=5.4Hz,1H)、7.30(t,J=8.7Hz,1H)、3.82(d,J=2.8Hz,2H)、3.70(s,3H)、1.86−1.74(m,1H)、1.46−1.33(m,2H)、1.13(s,3H)、0.93(t,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 376.2[(M+H)+、計算値:C20H27F1N3O3として、376.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.92分
実施例29
(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(1−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
4−ブロモ−2−クロロフェノール(0.074g、0.354ミリモル)、炭酸カリウム(0.037g、0.266ミリモル)および4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド(0.058g、0.177ミリモル)のNMP(0.3mL)懸濁液を50℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、NaOH(1N)(2x)および水(1x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗物質をさらに精製することなく持ち越した。LCMS(ESI) m/e 476.1[(M+Na)+、計算値:C21H25BrClNaNO3として、476.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.56分
パートB:Cbz(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
炭酸ナトリウム(0.177ml、0.354ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(10.12mg、0.012ミリモル)、(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(0.035g、0.177ミリモル)および(1−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.080g、0.177ミリモル)のジオキサン(1mL)(脱気処理に供した)中混合物を85℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)を通して濾過し、Cbz(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(56.5mg、0.107ミリモル、2工程で収率61%)を黄褐色の泡沫体(0.565g、収率61%)として得た。LCMS(ESI) m/e 548.2[(M+Na)+、計算値:C28H32ClN3O5Naとして、548.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.25分
パートC:(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
トリエチルシラン(0.026mL、0.161ミリモル)を酢酸パラジウム(II)(2.2mg、9.80マイクロモル)およびトリエチルアミン(1滴)の室温でのCH2Cl2(0.5mL)中懸濁液に添加した。この溶液を室温で10分間攪拌し、Cbz保護の(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(0.0565g、0.107ミリモル)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を添加した(フラスコにCbz保護の(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(0.0565g、0.107ミリモル)を入れ、CH2Cl2(0.5mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した)。該反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10nM酢酸アンモニウム)を介して精製し、(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(29.6mg、0.076ミリモル、収率70%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.27(br.s.,1H)、8.30(d,J=5.2Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.79(s,1H)、7.68(d,J=8.2Hz,1H)、7.37(d,J=5.2Hz,1H)、7.26(d,J=8.5Hz,1H)、3.82(d,J=2.4Hz,2H)、3.70(s,3H)、1.85−1.77(m,1H)、1.42(br.s.,2H)、1.14(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 392.2[(M+H)+、計算値:C20H27ClN3O3として、392.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.75分
実施例30
(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例29の記載に従って調製した。
パートA:(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
LCMS(ESI) m/e 456.1[(M+Na)+、計算値:C22H28BrNO3Naとして、456.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.56分
パートB:Cbz(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 506.1[(M+H)+、計算値:C29H36N3O5として、506.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.21分
パートC:(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(3.7mg、9.96マイクロモル、収率35%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 10.11(br.s.,1H)、8.26(d,J=5.1Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.53(br.s.,2H)、7.34−7.27(m,1H)、7.03(d,J=9.2Hz,1H)、3.77−3.68(m,5H)、2.28(s,3H)、1.86−1.76(m,1H)、1.42(t,J=5.0Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.93(m,6H);LCMS(ESI) m/e 372.3[(M+H)+、計算値:C21H30N3O3として、372.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.71分
実施例31
(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例29の記載に従って調製した。
パートA:(1−((5−クロロ−3,4−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
LCMS(ESI) m/e 426.3[(M+Na)+、計算値:C22H29ClN2O3Naとして、427.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.57分
パートB:Cbz(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
第2世代Xphosプレ触媒(4mg、5.08マイクロモル)、三塩基性リン酸カリウム(0.5mL、0.250ミリモル)、(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(0.044g、0.225ミリモル)および(1−(4−クロロ−2,3−ジメチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.0385g、0.095ミリモル)のTHF(0.8mL)中混合物を真空吸引/N2充填のサイクルを3回通して脱気処理に付した。反応混合物を80℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(2x)で、つづいて塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−30%酢酸エチル)を介して精製し、Cbz(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(25mg、0.025ミリモル、収率27%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 520.5[(M+H)+、計算値:C30H37N3O5として、520.3];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.38分
パートC:(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
Pd/C(6mg、5.64マイクロモル)およびCbz保護の(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(0.025g、0.048ミリモル)のエタノール(4mL)中混合物を室温でH2バルーンを通して一夜水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(2.8mg、7.26マイクロモル、収率15%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.26(d,J=4.8Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.02(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=5.1Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、3.67(s,4H)、3.48(d,J=10.6Hz,1H)、2.19(s,3H)、1.84(s,3H)、1.83−1.74(m,1H)、1.42(t,J=6.1Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.92(t,J=5.9Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 369.2[(M−NH2)−、計算値:C22H29N2O3として、369.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.68分
実施例32
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA.4−メチル−5H−1,2,3−オキサチアゾール 2,2−ジオキシド
工程1:塩化スルファモイル形成:機械的攪拌機および滴下漏斗を備えた1000mlの4つ口丸底フラスコに、DCM(400mL)およびイソシアン酸クロロスルホニル(124mL、1430ミリモル)を充填した。N2下で、この溶液を0℃に冷却した。次にギ酸(53.9mL、1430ミリモル)をDCM(100mL)に添加し、この溶液を滴下漏斗に移し、該溶液を激しく攪拌している反応混合物にゆっくりと添加した。徐々に粘性のスラリーを形成した。ゆっくりとした発熱が観察され、それでさらなるドライアイスをアセトン浴に添加した。温度が安定したならば、ギ酸の添加を続けた。添加を約25分にわたって行った。混合物を徐々に室温にまで加温させ、一夜攪拌した。
工程2:
別の5Lの4つ口反応フラスコに、ヒドロキシアセトン(72.5mL、953ミリモル)、ピリジン(116mL、1430ミリモル)およびDCM(2000mL)を入れた。この溶液をN2下で−5℃に冷却した。塩化スルファモイル溶液をテフロン(登録商標)製チューブを通して10分間にわたってゆっくりと添加した。添加後、該反応物を15分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を加温して室温にした。反応が進むにつれて、ガム状の物質が形成した。該物質をシリカゲルクロマトグラフィー(300gシリカゲル、DCMで溶出)に付して精製した。4−メチル−5H−1,2,3−オキサチアゾール 2,2−ジオキシド(72.4g、536ミリモル、収率56%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.09(s,2H)、2.44(s,3H);LCMS(ESI) m/e 136.0[(M+H)+、計算値:C3H6NO3Sとして 136.0]
パートB.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,4−ジメチルペンタン酸 4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン 2,2−ジオキシド
4−メチル−5H−1,2,3−オキサチアゾール 2,2−ジオキシド(0.541g、4ミリモル)のメチルtert−ブチルエーテル(30mL)中懸濁液を氷/IPA浴中で0℃より下に冷却した。冷却した溶液に、塩化(2−メチルアリル)マグネシウムのTHF中0.5M溶液(9.60mL、4.80ミリモル)を添加した。反応混合物を加温して一夜室温にした。次にそれをNH4Cl飽和溶液(50mL)でクエンチさせ、EtOAc(20mL)を添加した。有機層を分離し、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,4−ジメチルペンタン酸 4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン 2,2−ジオキシド(0.567g、2.96ミリモル、収率74%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 5.06(q,J=1.5Hz,1H)、4.87(dd,J=1.7、0.8Hz,1H)、4.50(br.s.,1H)、4.40(d,J=8.6Hz,1H)、4.29(d,J=8.7Hz,1H)、2.56(d,J=13.8Hz,1H)、2.40−2.30(m,1H)、1.86(br.s,3H)、1.49(s,3H);LCMS(ESI) m/e 192.1[(M+H)+、計算値:C7H14NO3Sとして 192.1]
パートC. 4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド
N2をフラッシュした100mLの丸底フラスコに、4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン 2,2−ジオキシド(0.55g、2.88ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を添加した。カリウムtert−ブトキシド(4.31mL、4.31ミリモル)のTHF中溶液を添加した。温度が27℃に上昇し、溶液が懸濁液となった。混合物を室温で1時間攪拌した。クロロギ酸ベンジル(1.026mL、7.19ミリモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を水(50mL)でクエンチさせ、EtOAc(2x70mL)で抽出した。有機抽出液を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド(0.66g、2.028ミリモル、収率71%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.58−7.32(m,5H)、5.43−5.25(m,2H)、5.01(t,J=1.5Hz,1H)、4.81(d,J=0.9Hz,1H)、4.63(d,J=9.5Hz,1H)、4.21(d,J=9.5Hz,1H)、2.87(d,J=14.1Hz,1H)、2.56(d,J=14.1Hz,1H)、1.78(br.s,3H)、1.64(s,3H);LCMS(ESI) m/e 326.1[(M+H)+、計算値:C15H20NO5Sとして 326.1]
ラセミ化合物をキラル超臨界液体クロマトグラフィー(カラム:OJ−H(3x25cm、5μm);移動相:CO2/MeOH(90/10))に付して分離し、2つのエナンチオマーを得た。
超臨界液体クロマトグラフィー解析条件:カラム:OJ−H(0.46x25cm、5μm);BPR圧:100バール;温度:35℃;流速:3.0mL/分;移動相:CO2/MeOH(90/10);検出器の波長:UV 200−400nm
エナンチオマー1:(S)−4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド HPLC 保持時間=2.53分
エナンチオマー2:(R)−4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド HPLC 保持時間=2.97分
パートD. (S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン 2,2−ジオキシド
(S)−4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド(800mg、2.459ミリモル)のMeOH(20mL)中攪拌溶液に、Pd/C(262mg、0.246ミリモル)を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を1気圧の水素の下で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、そのセライトパッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン 2,2−ジオキシド(462mg、2.39ミリモル、収率97%、純度95%)を無色の油状物として得た。該物質をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.69(br,1H)、4.33(d,J=8.03Hz,1H)、4.17−4.26(m,1H)、1.68−1.81(m,1H)、1.53−1.63(m,1H)、1.43−1.51(m,1H)、1.34(s,3H)、0.81−1.00(m,6H)
パートE. (S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル 2,2−ジオキシド
(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン 2,2−ジオキシド(7g、15.21ミリモル)の0℃に冷却したDCM(70mL)中攪拌溶液に、DMAP(1.858g、15.21ミリモル)および(BOC)2O(5.30mL、22.82ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。該反応混合物を水(20ml)含有の分離漏斗に移し、DCM(2x60ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中30%酢酸エチル)に付して精製し、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル 2,2−ジオキシド(4.4g、14.70ミリモル、収率97%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 4.45(d,J=9.0Hz,1H)、4.20(d,J=9.0Hz,1H)、2.07−1.98(m,J=8.0Hz,1H)、1.83−1.69(m,2H)、1.59(s,3H)、1.56(s,9H)、0.99(dd,J=8.0、6.5Hz,6H)
パートF:(S)−(1−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
20mLのバイアル中のDMF(1.2mL)に、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(81mg、0.403ミリモル)、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル 2,2−ジオキシド(107.4mg、0.366ミリモル)、およびK2CO3(152mg、1.098ミリモル)を添加して白色の懸濁液を得た。該バイアルを密封し、混合物を80℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%までのEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、(S)−(1−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(115mg、0.278ミリモル、76%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 10.43(s,1H)、7.89(d,J=2.6Hz,1H)、7.59(dd,J=8.9、2.6Hz,1H)、6.93(d,J=8.8Hz,1H)、4.58(s,1H)、4.29(d,J=8.8Hz,1H)、4.09(d,J=8.8Hz,1H)、1.94−1.74(m,2H)、1.48(dd,J=13.9、4.8Hz,1H)、1.39(s,3H)、1.37(s,9H)、0.98(dd,J=6.6、4.8Hz,6H);(ESI) m/e 314.0、316.0Brパターン[(M−Boc+H)+、計算値:C14H21BrNO2として、414.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.39分
パートG:(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−カルボニルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
2mLのバイアル中のジオキサン(0.5mL)に、(S)−(1−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(27.9mg、0.067ミリモル)、(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(19.79mg、0.101ミリモル)、およびNa2CO3(0.101mL、0.202ミリモル)を窒素下で添加して無色の懸濁液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(2.77mg、3.37マイクロモル)を窒素下で加えた。バイアルを密封し、100℃(浴温度:105℃)で3時間加熱した。LCMSは所望の生成物(M+H=486)に変換したことを示したが、出発物質がいくらか残っていた。さらに少量の試薬を添加し、加熱をさらに3時間続けた。LCMSは出発物質がもはや存在しないことを示した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2SO4のプラグに通した。有機溶液を濃縮した。(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−カルボニルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチルを黄褐色の残渣として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 486.4[(M+H)+、計算値:C26H36N3O6として、486.3];LC/MS保持時間(方法 C):tR=4.23分
パートH:(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
2mLのバイアル中のMeOH(0.5mL)に、粗アルデヒド(10.68mg、0.022ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。NaBH4(5mg、0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。その黄褐色の残渣を次の反応に直に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 488.2[(M+H)+、計算値:C26H38N3O6として、488.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.00分
パートI:(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
25mLのフラスコ中のCH2Cl2(1mL)に、(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(10.73mg、0.022ミリモル)を加えて黄褐色の溶液を得た。TFA(0.5ml、6.49ミリモル)を窒素下で添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(7.6mg、0.019ミリモル、3工程で収率86%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.28(d,J=5.2Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.77(d,J=2.4Hz,1H)、7.61(dd,J=8.6、2.4Hz,1H)、7.32(d,J=5.2Hz,1H)、7.06(d,J=8.5Hz,1H)、4.63(s,2H)、3.77(s,2H)、3.70(s,3H)、1.79(td,J=11.7、10.6、5.5Hz,1H)、1.42(qd,J=14.0、5.6Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.93(t,J=7.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 388.1[(M+H)+、計算値:C21H30N3O4として、388.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.55分
実施例33
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シクロプロピルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例32の記載に従って調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−シクロプロピルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
100mLの丸底フラスコ中のCH2Cl2(22mL)に、2−シクロプロピルフェノール(584mg、4.35ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。Br2(0.224mL、4.35ミリモル)を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、(S)−(1−(4−ブロモ−2−シクロプロピルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(992mg、4.35ミリモル、収率100%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.24(dd,J=8.6、2.5Hz,1H)、7.20(dd,J=2.5、0.9Hz,1H)、6.76(d,J=8.5Hz,1H)、5.43(s,1H)、1.82(tt,J=8.3、5.3Hz,1H)、1.04−0.97(m,2H)、0.70−0.64(m,2H);LC/MS保持時間(方法B):tR=2.09分
パートB:(S)−(1−(4−ブロモ−2−シクロプロピルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.21(dd,J=8.7、2.5Hz,1H)、6.98(d,J=2.5Hz,1H)、6.71(d,J=8.7Hz,1H)、4.67(s,1H)、4.10(d,J=9.0Hz,1H)、3.94(d,J=8.8Hz,1H)、2.16−2.08(m,1H)、1.84(ddt,J=13.0、10.9、6.5Hz,2H)、1.69−1.59(m,1H)、1.43(s,3H)、1.42(s,9H)、0.99(dd,J=6.5、3.1Hz,6H)、0.97−0.92(m,2H)、0.68−0.61(m,2H);LCMS(ESI) m/e 447.9[(M+Na)+、計算値:C21H32Br1N1Na1O3として、448.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.59分
パートC:(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シクロプロピルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 498.1[(M+H)+、計算値:C28H40N3O5として、498.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.24分
パートD:(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シクロプロピルフェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.25(d,J=5.3Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.50(dd,J=8.5、2.4Hz,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.19(d,J=2.3Hz,1H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、3.81−3.73(m,2H)、3.70(s,3H)、2.20(ddd,J=13.9、8.8、5.4Hz,1H)、1.82(dt,J=12.8、6.3Hz,1H)、1.49−1.38(m,2H)、1.16(s,3H)、0.94(q,J=6.2Hz,8H)、0.72(q,J=5.1Hz,2H);LCMS(ESI) m/e 398.1[(M+H)+、計算値:C23H32N3O3として、398.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.73分
実施例34
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例19の記載に従って調製した。
パートA:N−(4−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
25mLのバイアル中の1,4−ジオキサン(4mL)に、(4,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(125.8mg、0.707ミリモル)およびアセトアミド(62.6mg、1.060ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。N2で脱気処理に付す一方で、PdOAc2(7.93mg、0.035ミリモル)、XANTPHOS(30.7mg、0.053ミリモル)、Cs2CO3(368mg、1.131ミリモル)を添加した。バイアルを窒素下で密封し、110℃(浴槽:112℃)で22時間(1:30pm)加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcの間で分配した。不溶性の固体がいくらか残り、それを濾過で取り除いた。層を分離した。水層をEtOAcで4回抽出した(水層にはまだ生成物が残っていた)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%までのMeOH/CH2Cl2)に付して精製し、N−(4−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(90mg、0.449ミリモル、収率64%)を白色の固体として得た:1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.34(s,1H)、8.19(s,1H)、4.69(s,2H)、2.19(s,3H);LCMS(ESI) m/e 201.1[(M+H)+、計算値:C8H10ClN2O2として、201.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.73分
パートB:(2−アセトアミド−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸
20mLのバイアル中のエタノール(2.2mL)に、N−(4−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(48mg、0.239ミリモル)、ジボロン酸(32.2mg、0.359ミリモル)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.281mg、4.79マイクロモル)、Xphosプレ触媒(1.882mg、2.393マイクロモル)および酢酸カリウム(70.4mg、0.718ミリモル)を添加して黄褐色の懸濁液を得た(試薬を添加する前にN2で脱気処理に供した)。そのボトルに栓をし、80℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗物質を精製することなく持ち越した。
パートC:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
20mLのバイアルに、(2−アセトアミド−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸(50.2mg、0.239ミリモル)を加え、三塩基性リン酸カリウム(2mL、1.000ミリモル)を添加した。N2で5分間脱気処理に供した後、Xphosプレ触媒(3.76mg、4.78マイクロモル)および(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(30mg、0.076ミリモル)(実施例19、パートAの記載に従って調製された)/テトラヒドロフラン(2mL)を添加した。該バイアルを密封し、80℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水とEtOAcの間で分配した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水/10 mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(27.7mg、0.060ミリモル、収率79%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 10.57(s,1H)、8.38(s,1H)、8.02(s,1H)、7.80(s,1H)、7.78−7.71(m,1H)、7.35(d,J=8.6Hz,1H)、4.36(s,2H)、3.86(q,J=8.8Hz,2H)、2.10(s,3H)、1.81(dt,J=12.6、6.1Hz,1H)、1.45−1.37(m,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、3.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 440.2[(M+H)+、計算値:C22H29F3N3O3として、440.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例35
(S)−1−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(25.5mg、0.062ミリモル、収率54%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.74(d,J=5.1Hz,1H)、8.19(d,J=8.8Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.06(s,1H)、7.96(d,J=5.1Hz,1H)、7.44(d,J=8.7Hz,1H)、7.01(t,J=54.9Hz,1H)、4.05(q,J=9.6Hz,2H)、1.81(dt,J=12.9、6.6Hz,1H)、1.61−1.47(m,2H)、1.25(s,3H)、0.92(t,J=6.9Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 403.4[(M+H)+、計算値:C20H24F5N2O1として、403.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.13分
実施例36
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例19の記載に従って調製した。(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(32mg、0.086ミリモル、収率60%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48(d,J=5.2Hz,1H)、8.11(d,J=2.5Hz,1H)、7.95(dd,J=9.0、2.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.69(d,J=5.2Hz,1H)、7.14(d,J=8.9Hz,1H)、6.73(t,J=54.8Hz,1H)、3.80−3.68(m,2H)、1.56(dp,J=12.5、6.4Hz,1H)、1.23(qd,J=14.0、5.5Hz,2H)、0.95(s,3H)、0.68(dd,J=6.7、4.7Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −115.30(d,J=54.0Hz);LCMS(ESI) m/e 360.2[(M+H)+、計算値:C20H24F2N3O1として、360.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.69分
実施例37
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(31.9mg、0.080ミリモル、収率61%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48(d,J=5.1Hz,1H)、7.81(dd,J=8.9、2.4Hz,1H)、7.76(d,J=3.6Hz,2H)、7.67(d,J=5.1Hz,1H)、7.22−6.94(m,2H)、6.76(t,J=54.9Hz,1H)、3.68(d,J=2.2Hz,2H)、1.54(dp,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.30−1.13(m,2H)、0.95(s,3H)、0.67(dd,J=15.9、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −73.65、−115.33;LCMS(ESI) m/e 407.2[(M+Na)+、計算値:C20H24F4N2Na1O1として、407.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.89分
実施例38
(S)−1−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(21.1mg、0.050ミリモル、収率39%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.55(d,J=5.2Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.78(dd,J=13.4、5.4Hz,3H)、7.22(d,J=8.6Hz,1H)、6.83(t,J=54.9Hz,1H)、3.71(d,J=3.6Hz,2H)、1.64(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.26(dq,J=14.8、8.3、6.9Hz,2H)、0.98(s,3H)、0.75(t,J=5.9Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 419.3[(M+H)+、計算値:C20H24F5N2O2として、419.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.03分
実施例39
(S)−1−(4−(3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(14mg、0.035ミリモル、収率42%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.25(d,J=5.1Hz,1H)、7.88−7.79(m,2H)、7.53(d,J=5.1Hz,1H)、7.40(d,J=8.5Hz,1H)、3.87(q,J=8.9Hz,2H)、1.80(hept,J=6.5Hz,1H)、1.39(d,J=5.6Hz,2H)、1.12(s,3H)、0.92(dd,J=6.7、2.4Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.18、−71.35;LCMS(ESI) m/e 405.1[(M+H)+、計算値:C19H22Cl1F4N2O1として、405.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.04分
実施例40
(S)−1−(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(15.2mg、0.037ミリモル、収率43%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.45(s,1H)、7.88−7.80(m,2H)、7.46(d,J=1.9Hz,1H)、7.39(d,J=8.5Hz,1H)、3.93−3.82(m,2H)、1.80(dp,J=12.8、6.5Hz,1H)、1.40(d,J=5.5Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、2.5Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.16、−71.37;LCMS(ESI) m/e 405.1[(M+H)+、計算値:C19H22Cl1F4N2O1として、405.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.04分
実施例41
(S)−1−(4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(14.1mg、0.036ミリモル、収率42%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.10(d,J=5.1Hz,1H)、7.72(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)、7.67(d,J=2.2Hz,1H)、7.36(d,J=8.6Hz,1H)、7.29(d,J=5.1Hz,1H)、3.87(q,J=8.8Hz,2H)、2.17(s,3H)、1.81(dp,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.46−1.35(m,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.7、2.8Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.03、−71.80;LCMS(ESI) m/e 385.2[(M+H)+、計算値:C20H25F4N2O1として、385.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.99分
実施例42
(S)−1−(4−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(2,3−ジフルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(7mg、0.018ミリモル、収率21%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.10(d,J=5.1Hz,1H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.95(d,J=2.3Hz,1H)、7.66(t,J=5.1Hz,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、3.90(q,J=8.8Hz,2H)、1.79(dq,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.40(d,J=5.5Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、2.2Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.23、−89.72、−89.79;LCMS(ESI) m/e 389.2[(M+H)+、計算値:C19H22F5N2O1として、389.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.01分
実施例43
(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。炭酸ナトリウム(0.068mL、0.136ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(3.89mg、4.76マイクロモル)、ピリジン−4−イルボロン酸(8.36mg、0.068ミリモル)および(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.0241g、0.068ミリモル)のジオキサン(0.5mL)(N2で脱気処理に供した)中混合物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製した。(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(89mg、0.088ミリモル、収率46%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.62(d,J=5.9Hz,2H)、8.09(d,J=9.2Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.75(d,J=5.5Hz,2H)、7.37(d,J=8.8Hz,1H)、3.87(d,J=7.0Hz,2H)、1.84−1.74(m,1H)、1.39(d,J=5.5Hz,2H)、1.12(s,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 353.2[(M+H)+、計算値:C19H24F3N2Oとして、353.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.48分
実施例44
(S)−1−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例43の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.3mg、0.025ミリモル、収率36%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.27(d,J=5.4Hz,1H)、8.10−8.04(m,2H)、7.63(d,J=5.4Hz,1H)、7.45−7.39(m,2H)、4.19(d,J=3.2Hz,2H)、1.94(s,3H)、1.77(d,J=5.6Hz,2H)、1.71−1.63(m,1H)、1.45(s,2H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 371.2[(M+H)+、計算値:C19H23F4N2Oとして、371.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.95分
実施例45
(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(16mg、0.044ミリモル、収率50%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.68(d,J=5.8Hz,1H)、8.26(dd,J=8.8、2.6Hz,1H)、8.19−8.18(m,1H)、8.04(s,1H)、7.94(d,J=5.9Hz,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,1H)、4.26(q,J=10.1Hz,2H)、2.66(s,3H)、1.83(dq,J=13.0、6.5Hz,1H)、1.74(dd,J=14.3、5.5Hz,1H)、1.62(dd,J=14.6、5.8Hz,1H)、1.40(s,3H)、0.93(dd,J=8.6、6.4Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −60.51、−73.76(TFA);LCMS(ESI) m/e 367.2[(M+H)+、計算値:C20H26F3N2O1として、367.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.51分
実施例46
(S)−1−(4−(3−メトキシピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(3−メトキシピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.5mg、0.021ミリモル、収率24%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.47(s,1H)、8.28(d,J=4.8Hz,1H)、7.85(d,J=9.0Hz,1H)、7.82(d,J=2.3Hz,1H)、7.41(d,J=4.8Hz,1H)、7.32(d,J=8.6Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.86(q,J=8.9Hz,2H)、1.80(hept,J=6.4Hz,1H)、1.40(d,J=5.5Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.8、2.5Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.00;LCMS(ESI) m/e 383.2[(M+H)+、計算値:C20H26F3N2O2として、383.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.58分
実施例47
(S)−1−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.9mg、0.023ミリモル、収率25%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.66(d,J=2.6Hz,1H)、8.51(d,J=4.9Hz,1H)、7.96(d,J=8.8Hz,1H)、7.91(d,J=2.3Hz,1H)、7.70(dd,J=7.1、4.9Hz,1H)、7.41(d,J=8.7Hz,1H)、3.89(q,J=8.9Hz,2H)、1.80(dp,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.40(d,J=5.5Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、2.3Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.17、−133.88;LCMS(ESI) m/e 371.2[(M+H)+、計算値:C19H23F4N2O1として、371.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.88分
実施例48
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例19の記載に従って調製した。(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(39.4mg、0.116ミリモル、収率80%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(d,J=5.2Hz,1H)、8.23(d,J=2.4Hz,1H)、8.11(dd,J=8.9、2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.54(dd,J=5.3、1.9Hz,1H)、7.36(d,J=8.9Hz,1H)、3.98−3.87(m,2H)、3.58(s,2H)、2.52(s,3H)、1.82(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.50−1.37(m,2H)、1.16(s,3H)、0.93(dd,J=6.6、3.9Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 324.1[(M+H)+、計算値:C20H26N3O1として、324.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.46分
実施例49
(S)−1−(2−シクロプロピル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(2−シクロプロピル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(13.8mg、0.040ミリモル、収率41%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.42(d,J=5.3Hz,1H)、7.56(dd,J=8.4、2.3Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.44(d,J=5.3Hz,1H)、7.25(d,J=2.3Hz,1H)、7.02(d,J=8.5Hz,1H)、3.77(d,J=2.2Hz,2H)、2.22(ddd,J=13.9、8.4、5.3Hz,1H)、1.82(dq,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.52−1.39(m,2H)、1.17(s,3H)、0.93(t,J=6.5Hz,8H)、0.77(q,J=4.3、3.5Hz,2H):(2−Py−Meは2.51のDMSPのピークで遮蔽されたようであった);LCMS(ESI) m/e 339.1[(M+H)+、計算値:C22H31N2O1として、339.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.56分
実施例50
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(22mg、0.061ミリモル、収率69%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48(d,J=5.3Hz,1H)、7.96(d,J=8.9Hz,1H)、7.92(d,J=2.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.54−7.47(m,1H)、7.43−7.16(m,2H)、3.87(s,2H)、2.53(s,3H)、1.80(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.43(qd,J=14.1、5.7Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 349.0[(M+H)+、計算値:C20H27F2N2O1として、349.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.47分
実施例51
(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例29の記載に従って調製した。
パートA:(1−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
5−クロロピリジン−2−オール(0.023g、0.180ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.019g、0.180ミリモル)および4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド(0.0392g、0.120ミリモル)のNMP(0.3mL)中懸濁液を80℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−30%酢酸エチル)に付して精製し、(1−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.0387g、0.103ミリモル、収率86%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.08(d,J=2.3Hz,1H)、7.54(dd,J=8.8、2.8Hz,1H)、7.37−7.32(m,5H)、6.71(d,J=8.8Hz,1H)、5.06(s,3H)、4.42(d,J=10.5Hz,1H)、4.26(d,J=10.8Hz,1H)、1.87−1.74(m,2H)、1.72−1.63(m,1H)、1.43(s,3H)、0.96(dd,J=6.3、4.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 377.3[(M+H)+、計算値:C20H26ClN2O3として、377.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.42分
パートB:Cbz(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
第2世代XPHOSプレ触媒(1.587mg、2.017マイクロモル)、三塩基性リン酸カリウム(0.403mL、0.202ミリモル)、(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(0.020g、0.101ミリモル)および(1−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.038g、0.101ミリモル)のTHF(0.2mL)中混合物を真空吸引/N2充填のサイクルを3回通して脱気処理に供した。反応混合物を70℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2x)で、つづいて塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50−100%酢酸エチル)に付して精製し、Cbz(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(0.011g、0.022ミリモル、収率22%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 493.3[(M+H)+、計算値:C27H33N4O5として、493.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.13分
パートC:(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
Pd/C(5mg、4.70マイクロモル)およびCbz(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(0.011g、0.022ミリモル)のエタノール(4mL)中混合物を室温にてH2バルーンを用いて一夜水素添加に付した。反応物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(6.6.mg、0.018ミリモル、収率82%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.53(s,1H)、8.32(d,J=5.1Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.06(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、7.38(d,J=5.1Hz,1H)、7.00(d,J=8.4Hz,1H)、4.14−4.00(m,2H)、3.70(s,3H)、1.89(s,3H)、1.80(dt,J=12.7、6.1Hz,1H)、1.47−1.33(m,2H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 359.3[(M+H)+、計算値:C19H27N4O3として、359.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.55分
実施例52
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
LCMS(ESI) m/e 323.1[(M+Na)+、計算値:C13H21BrN2ONaとして、323.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.96分
パートB:(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
炭酸ナトリウム(0.149mL、0.299ミリモル)、1,1’− ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(6.10mg、7.47マイクロモル)、(S)−1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.045g、0.149ミリモル)および(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(0.029g、0.149ミリモル)のジオキサン(0.5mL)(N2で脱気処理に供した)中混合物を80℃で5時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウムに付して精製し、(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(11.0mg、0.073ミリモル、収率20%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 10.25(br.s.,1H)、8.35(s,1H)、8.31(d,J=5.1Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.91(s,1H)、7.36(d,J=5.1Hz,1H)、4.20−4.09(m,2H)、2.51(br.s.,3H)、2.29(s,3H)、1.86−1.77(m,1H)、1.59−1.39(m,2H)、1.20(d,J=5.1Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 373.4[(M+H)+、計算値:C20H29N4O3として 373.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.89分
実施例53
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−シアノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((5−ブロモ−3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
炭酸ナトリウム(0.246g、2.323ミリモル)、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル 2,2−ジオキシド(0.3408g、1.162ミリモル)および5−ブロモ−2−ヒドロキシニコチノニトリル(0.277g、1.394ミリモル)のDMF(4mL)中混合物を80℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次にNaOH(1N)(2x)および水(1x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%酢酸エチル)に付して精製し、(S)−(1−((5−ブロモ−3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.261g、0.633ミリモル、収率55%)を透明な油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 436.1[(M+Na)+、計算値:C18H26BrN3O3Naとして、436.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.38分
パートB:Boc−(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−シアノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 484.4[(M+H)+、計算値:C25H34N5O5として、484.3];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.24分
パートC:(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−シアノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−シアノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(13.3mg、0.034ミリモル、収率36%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.36(s,1H)、8.81−8.77(m,1H)、8.68−8.63(m,1H)、8.36(d,J=5.1Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.43(d,J=4.0Hz,1H)、4.20(d,J=5.9Hz,2H)、3.71(s,3H)、3.39(br.s.,2H)、1.82(d,J=6.2Hz,1H)、1.40(t,J=5.5Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.95−0.90(m,6H);LCMS(ESI) m/e 367.2[(M−NH2)、計算値:C20H23N4O3として、367.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.63分
実施例54
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−1−((5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
LCMS(ESI) m/e 301.2[(M+H)+、計算値:C13H22BrN2Oとして、301.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.77分
パートB:(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(15.3mg、0.041ミリモル、収率32%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.34−8.30(m,1H)、8.00(s,1H)、7.81(s,1H)、7.11−7.08(m,1H)、6.85(s,1H)、4.01(d,J=5.5Hz,2H)、3.68(s,3H)、2.26(s,3H)、1.88(s,1H)、1.85−1.77(m,1H)、1.37(s,2H)、1.10(s,3H)、0.93(m,6H);LCMS(ESI) m/e 373.3[(M+H)+、計算値:C20H29N4O3として、373.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.60分
実施例55
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−クロロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.07(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(d,J=2.3Hz,1H)、4.65(br.s.,1H)、4.48(d,J=10.3Hz,1H)、4.32(d,J=10.3Hz,1H)、1.90−1.75(m,2H)、1.67−1.53(m,1H)、1.41(s,9H)、1.39(s,3H)、0.99(d,J=2.0Hz,3H)、0.97(d,J=2.0Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 443.1[(M+Na)+、計算値:C17H26BrClN2O3Naとして、443.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.55分
パートB:Boc−(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−クロロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 493.4[(M+H)+、計算値:C24H34ClN4O5として、493.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.38分
パートC:(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−クロロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−クロロ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(19.6mg、0.047ミリモル、収率85%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(d,J=2.2Hz,1H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.25(d,J=2.2Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.42(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、4.22−4.06(m,2H)、3.71(s,3H)、1.87−1.75(m,1H)、1.48−1.34(m,2H)、1.14(s,3H)、0.93(d,J=3.7Hz,3H)、0.92(d,J=3.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 393.3[(M+H)+、計算値:C19H26ClN4O3として、393.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.98分
実施例56
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メトキシ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−1−((5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
LCMS(ESI) m/e 338.9[(M+Na)+、計算値:C13H21BrN2O2Naとして、339.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.87分
パートB:(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メトキシ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メトキシ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸ブチル(8.4mg、0.021ミリモル、収率29%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.32(d,J=5.1Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.56(d,J=1.5Hz,1H)、7.41(d,J=4.0Hz,1H)、4.08(q,J=10.3Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.70(s,3H)、3.45(br.s.,3H)、1.81(dt,J=13.0、6.3Hz,1H)、1.47−1.31(m,2H)、1.12(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 389.1[(M+H)+、計算値:C20H29N4O4として、389.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.64分
実施例57
(S)−1−((2’−クロロ−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例51と同様にして調製した。(S)−1−((2’−クロロ−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(15mg、0.044ミリモル、収率49%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.51(br.s.,1H)、8.44(d,J=5.1Hz,1H)、8.09(br.s.,1H)、7.87(s,1H)、7.76(d,J=4.0Hz,1H)、4.10−4.04(m,2H)、2.26(s,3H)、1.84−1.75(m,1H)、1.40(t,J=6.2Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(t,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 334.3[(M−NH2)+、計算値:C18H25ClN3Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.94分
実施例58
(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例51と同様にして調製した。(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(15.1mg、0.043ミリモル、収率81%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.72(d,J=5.2Hz,1H)、8.53(d,J=2.5Hz,1H)、8.12(d,J=2.5Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.92(d,J=5.2Hz,1H)、6.99(t,J=54.9Hz,1H)、4.16−4.02(m,2H)、2.28(s,3H)、1.80(tt,J=11.5、5.7Hz,1H)、1.49−1.35(m,2H)、1.14(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 350.3[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3Oとして、350.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.80分
実施例59
(S)−6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2’−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((3−シアノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
20mLのバイアル中のジオキサン(2mL)に、(S)−(1−((5−ブロモ−3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(73mg、0.177ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(54.0mg、0.212ミリモル)、および酢酸カリウム(52.1mg、0.531ミリモル)を窒素を通気しながら添加して無色の懸濁液を得た。PdCl2(dppf)(3.89mg、5.31マイクロモル)を窒素下で添加した。該バイアルを密封し、混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を次の工程に直接使用した。
パートB:(S)−(1−((5−シアノ−2’−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
(S)−(1−((3−シアノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.040g、0.088ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)・ジクロロメタン複合体(5.03mg、6.16マイクロモル)、4−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン・塩酸塩(0.018g、0.088ミリモル)およびNa2CO3(0.176mL、0.352ミリモル)のジオキサン(1mL)(N2で脱気処理に供した)中混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を次の反応に直に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 483.2[(M+Na)+、計算値:C24H30F2N4Na1O3として、483.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.30分
パートC:(S)−6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2’−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル
実施例51に記載の操作を用いて調製し、(S)−6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2’−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル(4.7mg、0.013ミリモル、収率15%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=2.5Hz,1H)、8.95(d,J=2.6Hz,1H)、8.80(d,J=5.1Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.02(d,J=5.0Hz,1H)、7.01(t,J=54.8Hz,1H)、4.63(d,J=11.6Hz,1H)、4.51(d,J=11.5Hz,1H)、1.86(dq,J=12.4、6.2Hz,1H)、1.79(dd,J=14.4、5.5Hz,1H)、1.62(dd,J=14.3、5.5Hz,1H)、1.41(s,3H)、0.98(dd,J=6.7、2.2Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −73.65;LCMS(ESI) m/e 383.3[(M+Na)+、計算値:C19H22F2N4Na1O1として、383.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.77分
実施例60
(S)−1−((5−クロロ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例51と同様にして調製した。(S)−1−((5−クロロ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2mg、5.99マイクロモル、収率31%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.59(d,J=1.8Hz,1H)、8.50(d,J=5.1Hz,1H)、8.39(d,J=1.8Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.57(d,J=4.4Hz,1H)、4.19−4.10(m,2H)、2.53(s,3H)、1.86−1.77(m,1H)、1.47−1.37(m,2H)、1.15(s,3H)、0.99−0.88(m,6H);LCMS(ESI) m/e 334.3[(M+H)+、計算値:C18H25ClN3Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.90分
実施例61
(S)−1−((2’,5−ジメチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例51と同様にして調製した。(S)−1−((5−クロロ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(20.5mg、0.065ミリモル、収率41%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.47(d,J=5.1Hz,1H)、8.43(d,J=2.2Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.59(s,1H)、7.50(d,J=5.5Hz,1H)、4.11−4.00(m,2H)、2.52(s,3H)、2.26(s,3H)、1.80(dq,J=12.6、6.3Hz,1H)、1.46−1.35(m,2H)、1.13(s,3H)、0.93(d,J=4.8Hz,3H)、0.92(d,J=4.8Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 297.1[(M−NH2)+、計算値:C19H25ClN2Oとして、297.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.51分
実施例62
(S)−1−((5−メトキシ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例51と同様にして調製した。(S)−1−((5−メトキシ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(20.5mg、0.065ミリモル、収率41%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48(d,J=5.1Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.65(d,J=4.0Hz,2H)、7.55(d,J=3.7Hz,1H)、4.06(q,J=10.1Hz,2H)、3.93(s,3H)、2.53(s,3H)、1.85−1.70(m,1H)、1.42−1.31(m,2H)、1.11(s,3H)、0.92(t,J=7.0Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 330.1[(M+H)+、計算値:C19H28N3O2として、330.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.42分
実施例63
(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例29と同様にして調製した。
パートA:(1−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
LCMS(ESI) m/e 377.3[(M+H)+、計算値:C20H26ClN2O3として、377.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.42分
パートB:Cbz(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 493.0[(M+H)+、計算値:C27H33N4O5として、493.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.15分
パートC:(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
Pd/C(4mg、3.76マイクロモル)およびCbz保護の(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(0.0123g、0.025ミリモル)のエタノール(4mL)中混合物を室温でH2バルーン下で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、該フラスコをCH2Cl2で濯いだ。濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(12.1mg、0.032ミリモル、収率98%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 10.14(br.s.,1H)、8.49(s,1H)、8.45(d,J=2.8Hz,1H)、8.32(d,J=5.1Hz,1H)、7.97(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(d,J=5.1Hz,1H)、7.54(dd,J=8.7、2.8Hz,1H)、3.84(s,2H)、3.71(s,3H)、1.82(tt,J=12.7、6.5Hz,1H)、1.46−1.35(m,2H)、1.14(s,3H)、0.95(d,J=6.8Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 359.3[(M+H)+、計算値:C19H27N4O3として、359.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.48分
実施例64
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例19と同様にして調製した。
パートA:(S)−1−((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
LCMS(ESI) m/e 284.2[(M−NH2)+、計算値:C13H19BrNOとして、284.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.78分(SM:tR=1.61分)
パートB:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(8.5mg、0.022ミリモル、収率34%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48(s,1H)、8.30(d,J=5.3Hz,1H)、7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.67−7.60(m,1H)、7.43(d,J=8.6Hz,1H)、3.79(d,J=2.0Hz,2H)、3.58(s,3H)、2.50(s,3H)、1.79(m,1H)、1.51−1.34(m,2H)、1.16(s,3H)、0.93(t,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 373.3[(M+H)+、計算値:C20H29N4O3として、373.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.82分
実施例65
(S)−1−((2’,6−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例51と同様にして調製した。((S)−1−((2’,6−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(7.2mg、0.022ミリモル、収率29%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(d,J=5.3Hz,1H)、7.92(d,J=8.5Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.78(d,J=5.3Hz,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、3.78(s,2H)、2.54(s,3H)、2.51(s,3H)、1.83(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.42(t,J=5.2Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.94(t,J=6.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 314.4[(M+H)+、計算値:C19H28N3Oとして、314.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.84分
実施例66
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例32と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((2−クロロ−6−ヨードピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 490.9[(M+Na)+、計算値:C17H26ClIN2NaO3として、491.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.40分
パートB:(S)−メチル(5−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
LCMS(ESI) m/e 493.0[(M+H)+、計算値:C24H34ClN4O5として、493.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.19分
パートC:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(12.6mg、0.032ミリモル、収率69%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.45(s,1H)、8.35(d,J=5.3Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、7.62(d,J=5.2Hz,1H)、3.93(s,2H)、3.71(s,3H)、1.81(dq,J=13.1、6.5Hz,1H)、1.45(qd,J=14.0、5.5Hz,2H)、1.18(s,3H)、0.93(t,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 393.0[(M+H)+、計算値:C19H26Cl1N4O3として、393.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.66分
実施例67
(S)−1−((6−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((6−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
上記の操作に従って合成した。LCMS(ESI) m/e 434.0[(M+H)+、計算値:C23H33Cl1N3O3として、434.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.96分
パートB:(S)−1−((6−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
(S)−1−((6−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.6mg、0.013ミリモル、収率30%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.53(d,J=5.2Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.76(d,J=5.3Hz,1H)、7.72(d,J=8.5Hz,1H)、3.91(s,2H)、2.55(s,3H)、1.82(p,J=6.4Hz,1H)、1.52−1.38(m,2H)、1.17(s,3H)、0.94(t,J=6.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 334.1[(M+H)+、計算値:C18H25Cl1N3O1として、334.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.48分
実施例68
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例32と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 357.3[(M+H)+、計算値:C18H30ClN2O3として、357.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.23分
パートB:(S)−(1−((6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 357.3[(M+H)+、計算値:C18H30ClN2O3として、357.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.23分
パートC:(S)−1−((6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
LCMS(ESI) m/e 257.0[(M+H)+、計算値:C13H22ClN2Oとして、257.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.70分
パートD:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(1.1mg、2.92マイクロモル、収率5%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(s,1H)、8.36(s,1H)、8.32(d,J=5.1Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.63(d,J=5.5Hz,1H)、3.89(s,2H)、3.71(s,3H)、2.32(s,3H)、1.86−1.79(m,1H)、1.42(t,J=5.7Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.93(t,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 373.1[(M+H)+、計算値:C20H29N4O3として、373.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例69
(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(キノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(キノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(50mg、0.123ミリモル、収率17%)を褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.96(d,J=4.5Hz,1H)、8.20(d,J=8.5Hz,1H)、7.87(dd,J=8.4、0.9Hz,1H)、7.75(td,J=4.2、1.4Hz,2H)、7.65(dd,J=8.5、2.0Hz,1H)、7.58−7.52(m,1H)、7.33(d,J=4.5Hz,1H)、7.14(d,J=8.5Hz,1H)、3.93−3.86(m,2H)、1.82(d,J=6.5Hz,1H)、1.68−1.59(m,2H)、1.54(t,J=5.5Hz,2H)、1.28(s,3H)、1.06−0.98(m,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −62.29(s,3F);LCMS(ESI) m/e 403.2[(M+H)+、計算値:C23H26F3N2Oとして、403.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.73分
実施例70
(S)−2,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−4−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.90mg、6.09マイクロモル)、酢酸カリウム(0.090g、0.913ミリモル)、第2世代Xphosプレ触媒(2.395mg、3.04マイクロモル)、4−クロロ−8−(トリフルオロメチル)キノリン(0.0705g、0.304ミリモル)およびジボロン酸(0.041g、0.457ミリモル)のエタノール(4mL)中混合物を真空吸引/N2充填のサイクルを3回通して脱気処理に供した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却した。(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.026g、0.073ミリモル)および第2世代Xphosプレ触媒(2.395mg、3.04マイクロモル)/THF(4mL)を反応混合物に添加し、つづいて三塩基性リン酸カリウム(3mL、1.500ミリモル)を室温で加えた。反応混合物を真空吸引/N2充填のサイクルに3回付し、80℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次に酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(S)−2,4−ジメチル−1−(2−(トリフルオロメチル)−4−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(8.9mg、0.018ミリモル、収率5%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.11(d,J=4.3Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.08(d,J=8.5Hz,1H)、7.90(d,J=8.9Hz,1H)、7.86(d,J=8.2Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.70(d,J=4.3Hz,1H)、7.45(d,J=8.5Hz,1H)、3.94−3.87(m,2H)、1.82(d,J=6.1Hz,1H)、1.42(d,J=5.5Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.94(dd,J=6.4、2.1Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 471.3[(M+H)+、計算値:C24H25F6N2Oとして、471.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.28分
実施例71
(S)−1−(4−(7−フルオロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。(S)−1−(4−(7−フルオロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.2mg、9.89マイクロモル、収率2%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.96(d,J=4.0Hz,1H)、7.97−7.79(m,3H)、7.77(s,1H)、7.60−7.53(m,1H)、7.50(d,J=4.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、3.89(d,J=7.6Hz,2H)、1.81(d,J=6.4Hz,1H)、1.41(d,J=5.2Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.93(d,J=4.9Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 404.2[(M−NH2)+、計算値:C23H22F4NOとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.88分
実施例72
(S)−1−(4−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。(S)−1−(4−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(17.5mg、0.039ミリモル、収率23%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02−8.96(m,1H)、7.82−7.76(m,1H)、7.73(br.s.,2H)、7.56(br.s.,1H)、7.46(d,J=4.3Hz,1H)、7.33(d,J=8.5Hz,1H)、3.88(d,J=6.4Hz,2H)、1.82(br.s.,1H)、1.42(d,J=5.2Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 439.4[(M+H)+、計算値:C23H24F5N2Oとして、439.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.14分
実施例73
(S)−1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。(S)−1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.6mg、0.023ミリモル、収率22%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.95(d,J=4.4Hz,1H)、8.21(dd,J=9.2、5.5Hz,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(d,J=2.6Hz,1H)、7.75(td,J=8.9、2.9Hz,1H)、7.57(d,J=4.4Hz,1H)、7.50(dd,J=10.3、3.0Hz,1H)、7.44(d,J=8.6Hz,1H)、3.92(q,J=8.9Hz,2H)、1.83(dt,J=13.1、6.7Hz,1H)、1.43(d,J=5.5Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.94(dd,J=6.7、3.2Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.01、−244.69;LCMS(ESI) m/e 421.2[(M+H)+、計算値:C23H25F4N2O1として、421.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.80分
実施例74
(S)−1−(2−シクロプロピル−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−(2−シクロプロピル−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 475.1[(M+H)+、計算値:C30H39N2O3として、475.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.21分
パートB:(S)−1−(2−シクロプロピル−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(12.7mg、0.032ミリモル、収率33%)を灰白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.90(d,J=4.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.3Hz,1H)、7.90(d,J=8.5Hz,1H)、7.78(t,J=7.6Hz,1H)、7.60(t,J=7.6Hz,1H)、7.42(d,J=4.4Hz,1H)、7.32(d,J=8.2Hz,1H)、7.10(d,J=8.3Hz,1H)、7.03(s,1H)、3.82(s,2H)、2.27(p,J=6.9Hz,1H)、1.85(dt,J=12.7、6.6Hz,1H)、1.47(q,J=8.2、7.0Hz,2H)、1.20(s,3H)、0.95(q,J=7.9、7.2Hz,8H)、0.71(t,J=4.1Hz,2H);LCMS(ESI) m/e 375.1[(M+H)+、計算値:C25H31N2O1として、375.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.69分
実施例75
1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例29と同様にして調製した。
パートA:(1−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェノール(23.00mg、0.102ミリモル)、炭酸ナトリウム(35mg、0.330ミリモル)および4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド(0.0334g、0.102ミリモル)のNMP(0.3mL)中懸濁液を50℃で一夜加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗物質をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 496.0[(M+Na)+、計算値:C21H24ClBrFNO3Naとして、494.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.59分
パートB:(1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
LCMS(ESI) m/e 521.4[(M+H)+、計算値:C30H31ClFN2O3として、521.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.38分
パートC:1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
トリエチルシラン(0.1ml、0.626ミリモル)を酢酸パラジウム(II)(2mg、8.91マイクロモル)およびトリエチルアミン(0.1ml、0.717ミリモル)のCH2Cl2(0.2mL)中懸濁液に室温で添加した。反応物は黒色に変色した。該溶液を室温で10分間攪拌し、ついで(1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.0441g、0.085ミリモル)のCH2Cl2(0.2mL)中溶液を添加した(フラスコに(1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.0441g、0.085ミリモル)を入れ、CH2Cl2(0.2mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した)。反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗物質を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)を介して精製し、1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.9mg、0.022ミリモル、収率26%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.96(d,J=4.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.83(s,1H)、7.66(s,1H)、7.60−7.50(m,3H)、3.98−3.90(m,2H)、1.89−1.81(m,1H)、1.44(dd,J=14.9、5.7Hz,2H)、1.18(s,3H)、0.97(dd,J=9.4、6.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 387.2[(M+H)+、計算値:C22H25FClN2Oとして、387.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.70分
実施例76
(S)−1−((5−(7−フルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って中間体を調製した。酢酸カリウム(0.026g、0.266ミリモル)、(S)−1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.0267g、0.089ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.027g、0.106ミリモル)のジオキサン(1mL)中混合物を真空吸引/N2埋め戻し(5x)に供した。PdCl2(dppf)(1.946mg、2.66マイクロモル)を該反応混合物に加え、該反応物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した。PdCl2(dppf)(3.26mg、4.45マイクロモル)、炭酸ナトリウム(0.089mL、0.178ミリモル、2N)、4−クロロ−7−フルオロキノリン(16.16mg、0.089ミリモル)および(S)−2,4−ジメチル−1−((3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(31.0mg、0.089ミリモル)/ジオキサン(1.2mL)を容器中の混合物に加え、その混合物を真空吸引/N2充填のサイクルを3回通して脱気処理に付した。反応混合物を130℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に酢酸エチルで希釈し、水(2x)で、つづいて塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を逆相HPLC(アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム)に付して精製し、(S)−1−((5−(7−フルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(15.2mg、0.041ミリモル、収率47%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.99−8.95(m,1H)、8.20−8.16(m,1H)、7.98(dd,J=9.2、6.2Hz,1H)、7.88−7.83(m,1H)、7.81(s,1H)、7.59−7.53(m,1H)、7.49(d,J=4.4Hz,1H)、4.11(d,J=4.4Hz,2H)、3.46(br.s.,2H)、1.90(s,3H)、1.87−1.79(m,1H)、1.45(t,J=6.2Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.95(t,J=6.1Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 386.2[(M+H)+、計算値:C22H27FN3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例77
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ニコチノニトリル
実施例53と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((5−ブロモ−3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 434.1[(M+Na)+、計算値:C18H26BrN3O3Naとして、434.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.38分
パートB:4−ブロモ−5,7−ジフルオロキノリン
20mLのマイクロ波チューブに、4−クロロ−5,7−ジフルオロキノリン(0.159g、0.795ミリモル)およびプロピオニトリル(1mL)を、つづいてTMS−Br(0.206mL、1.59ミリモル)を室温で添加した。沈殿物が形成した。該チューブを密封し、100℃に一夜加熱した。反応物を室温に冷却した。その粗混合物を氷冷したNaOH(1N、3mL)に注ぎ、該チューブを水で洗浄した。水層をジエチルエーテル(3x)で抽出した。そのジエチルエーテル層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮し、4−ブロモ−5,7−ジフルオロキノリン(14.2mg、0.582ミリモル、収率73%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 243.8[(M+Na)+、計算値:C9H5BrNF2として、244.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.04分
パートC:5,7−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
酢酸カリウム(0.122g、1.242ミリモル)、4−ブロモ−5,7−ジフルオロキノリン(0.1010g、0.414ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.126g、0.497ミリモル)のジオキサン(3mL)中混合物を真空吸引/窒素での埋め戻しのサイクルに5回供した。PdCl2(dppf)(9.09mg、0.012ミリモル)を該反応混合物に室温にて加え、該反応物を80℃で一夜加熱した。その粗製物を次の工程にてそのまま使用した。
パートD:(S)−(1−((3−シアノ−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
炭酸ナトリウム(0.138mL、0.276ミリモル)、1,1’− ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(7.89mg、9.66マイクロモル)、5,7−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.040g、0.138ミリモル)および(S)−(1−((5−ブロモ−3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.057g、0.138ミリモル)のジオキサン(2mL)(脱気処理した)中混合物を100℃で3時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−10−25%酢酸エチル)に付して精製し、(S)−(1−((3−シアノ−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.0372g、0.075ミリモル、収率54%)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 519.0[(M+Na)+、計算値:C27H30F2N4O3Naとして、519.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.38分
パートE:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ニコチノニトリル
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.04(d,J=4.4Hz,1H)、8.59(s,1H)、8.54(br.s.,1H)、7.82(d,J=9.2Hz,1H)、7.70−7.59(m,1H)、7.54(d,J=4.4Hz,1H)、4.30−4.17(m,2H)、3.44(br.s.,2H)、1.87−1.79(m,1H)、1.50−1.36(m,2H)、1.16(s,3H)、0.96(d,J=2.9Hz,3H)、0.94(d,J=2.9Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 397.2[(M+H)+、計算値:C22H23F2N4Oとして、397.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.39分
実施例78
(S)−1−((3−クロロ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例77と同様にして調製した。
パートA:Boc(S)−1−((3−クロロ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
(ESI) m/e 470.4[(M+H)+、計算値:C26H33ClN3O3として、470.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.45分
パートB:(S)−1−((3−クロロ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H)、8.36(d,J=1.8Hz,1H)、8.25(d,J=1.8Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.89−7.80(m,2H)、7.67(t,J=7.5Hz,1H)、7.55(d,J=4.4Hz,1H)、4.59−4.42(m,2H)、1.94−1.61(m,3H)、1.43(s,3H)、0.98(t,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 370.3[(M+H)+、計算値:C21H25ClN3Oとして、370.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.09分
実施例79
(S)−1−((3−メトキシ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例77と同様にして調製した。(S)−1−((3−メトキシ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(5.4mg、0.014ミリモル、収率23%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.96(d,J=4.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(d,J=1.5Hz,1H)、7.82(t,J=7.5Hz,1H)、7.64(t,J=7.7Hz,1H)、7.53(d,J=4.4Hz,1H)、7.51(d,J=1.5Hz,1H)、4.17−4.06(m,2H)、3.60(br.s.,3H)、1.84(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.47−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.95(t,J=7.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 366.0[(M+H)+、計算値:C22H28N3O2として、366.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.55分
実施例80
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ニコチノニトリル
実施例77と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((3−シアノ−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 484.2[(M+Na)+、計算値:C26H31F2N5Na1O3として、484.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.14分
パートB:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ニコチノニトリル
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ニコチノニトリル(22mg、0.058ミリモル、収率66%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.28(s,1H)、9.23(d,J=4.4Hz,1H)、8.84(d,J=5.7Hz,1H)、8.78(d,J=2.4Hz,1H)、8.75(d,J=2.5Hz,1H)、8.04(d,J=5.8Hz,1H)、7.74(d,J=4.5Hz,1H)、4.68(d,J=11.6Hz,1H)、4.56(d,J=11.5Hz,1H)、1.89(dq,J=12.7、6.2Hz,1H)、1.81(dd,J=14.4、5.5Hz,1H)、1.64(dd,J=14.4、5.6Hz,1H)、1.44(s,3H)、1.01(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 362.2[(M+H)+、計算値:C21H24N5O1として、362.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.56分
実施例81
(S)−2,4−ジメチル−1−((2−メチル−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例77と同様にして調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−((2−メチル−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(10.3mg、0.028ミリモル、収率43%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.96(d,J=4.4Hz,1H)、8.25(d,J=8.5Hz,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(t,J=7.6Hz,1H)、7.65−7.56(m,3H)、7.51(d,J=8.4Hz,1H)、3.81(d,J=2.2Hz,2H)、2.53(s,3H)、1.84(dq,J=12.6、6.4Hz,1H)、1.50−1.38(m,2H)、1.17(s,3H)、0.96(t,J=6.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 350.3[(M+H)+、計算値:C22H28N3O1として、350.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.86分
実施例82
(S)−2,4−ジメチル−1−((4−メチル−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例77と同様にして調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−((4−メチル−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(11mg、0.030ミリモル、収率39%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.25(d,J=8.8Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、7.80(t,J=7.7Hz,1H)、7.67−7.57(m,3H)、3.94(s,2H)、2.34(s,3H)、1.87−1.81(m,1H)、1.52−1.40(m,2H)、1.18(s,3H)、0.96(t,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 350.1[(M+H)+、計算値:C22H28N3Oとして、350.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例83
(S)−1−((2−クロロ−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例77と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−((2−クロロ−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 470.0[(M+H)+、計算値:C26H33Cl1N3O3として、470.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.15分
パートB:(S)−1−((2−クロロ−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.3mg、0.016ミリモル、収率36%)を灰白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.20(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、7.86−7.77(m,3H)、7.69−7.60(m,2H)、3.97−3.87(m,2H)、1.85(dt,J=12.8、6.5Hz,1H)、1.44(t,J=4.8Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.96(t,J=6.0Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 370.0[(M+H)+、計算値:C21H25Cl1N3O1として、370.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.57分
実施例84
(S)−1−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例19と同様にして調製し、(S)−1−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(27mg、0.069ミリモル、収率79%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.89(dd,J=8.5、2.0Hz,1H)、7.41(d,J=3.5Hz,1H)、7.18−7.08(m,2H)、6.68(d,J=3.5Hz,1H)、3.92−3.84(m,2H)、1.82−1.77(m,1H)、1.60−1.48(m,2H)、1.28(s,3H)、1.01(dd,J=9.0、6.8Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −62.31(s,3F);LCMS(ESI) m/e 392.2[(M+H)+、計算値:C21H25F3N3Oとして、392.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.81分
実施例85
(S)−1−(4−(1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ナフチリジン
20mLのバイアル中のTHF(2.5mL)に、4−クロロ−1,6−ナフチリジン(200mg、1.215ミリモル)、(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(321mg、1.458ミリモル)、および三塩基性リン酸カリウム(4.86mL、2.430ミリモル)を添加して黄色の懸濁液を得た。N2で5分間脱気処理に付した後、第2世代XPHOSプレ触媒(19.12mg、0.024ミリモル)を添加した。混合物を窒素下で密封し、40℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8%までのMeOH/CH2Cl2)に付して精製し、4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ナフチリジン(369mg、1.213ミリモル、定量的収率)を明黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.37(d,J=0.9Hz,1H)、9.14(d,J=4.5Hz,1H)、8.83(d,J=5.9Hz,1H)、8.03(dd,J=6.0、0.9Hz,1H)、7.80(d,J=2.2Hz,1H)、7.73(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、7.47(d,J=4.5Hz,1H)、7.23(d,J=8.6Hz,1H)、4.05(s,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −62.63;LCMS(ESI) m/e 305.2[(M+H)+、計算値:C16H12F3N2O1として、305.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.86分
パートB:4−(1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール
250mLの丸底フラスコ中のCH2Cl2(5mL)に、4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,6−ナフチリジン(369mg、1.213ミリモル)を窒素下で添加し、黄色の溶液を得た。BBr3(12.13mL、12.13ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を窒素下で5時間還流させた。反応物を1N NaOHでゆっくりとクエンチさせ、そのpHを約5に調整した。EtOAcを添加した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8%までのMeOH/CH2Cl2)に付して精製し、4−(1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール(124mg、0.427ミリモル、35%) 白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.45(s,1H)、9.21(d,J=4.7Hz,1H)、8.84(d,J=6.1Hz,1H)、8.16(d,J=6.1Hz,1H)、7.89−7.75(m,1H)、7.60(q,J=3.4Hz,2H)、7.34(d,J=8.4Hz,1H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −62.58;LCMS(ESI) m/e 291.2[(M+H)+、計算値:C15H10F3N2O1として、291.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.59分
パートC:(S)−(1−(4−(1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 526.2[(M+Na)+、計算値:C27H32F3N3Na1O3として、526.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.31分
パートD:(S)−1−(4−(1,6−ナフチリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(35.7mg、0.087ミリモル、収率99%)を灰白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.26(s,1H)、9.17(d,J=4.5Hz,1H)、8.80(d,J=5.8Hz,1H)、8.01(d,J=5.9Hz,1H)、7.95(d,J=8.7Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.69(d,J=4.4Hz,1H)、7.47(d,J=8.6Hz,1H)、3.94(q,J=9.0Hz,2H)、1.83(dq,J=12.9、6.4Hz,1H)、1.44(dd,J=5.8、2.6Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.94(dd,J=6.8、3.3Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −61.02;LCMS(ESI) m/e 404.2[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3O1として、362.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
実施例86
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.63(d,J=2.5Hz,1H)、7.58(dd,J=9.0、2.5Hz,1H)、6.91(d,J=9.0Hz,1H)、4.57(s,1H)、4.31(d,J=9.0Hz,1H)、4.09(d,J=9.0Hz,1H)、1.90(dd,J=14.0、6.5Hz,1H)、1.86−1.75(m,1H)、1.47(dd,J=14.0、5.0Hz,1H)、1.39(s,3H)、1.37(s,9H)、0.99(d,J=1.9Hz,3H)、0.97(d,J=1.9Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 432.9[(M+Na)+、計算値:C19H27Br1N2Na1O3として、433.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.38分
パートB:(S)−(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 481.1[(M+Na)+、計算値:C25H39BN2NaO5として、481.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.49分
パートC:(S)−(1−(2−シアノ−4−(1,6−ナフチリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 483.1[(M+Na)+、計算値:C27H32N4Na1O3として、483.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.10分
パートD:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,6−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル(6.7mg、0.017ミリモル、収率34%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.27(s,1H)、9.17(d,J=4.5Hz,1H)、8.80(d,J=5.8Hz,1H)、8.11(d,J=2.2Hz,1H)、8.01(d,J=5.8Hz,1H)、7.97(dd,J=8.7、2.3Hz,1H)、7.67(d,J=4.5Hz,1H)、7.47(d,J=8.8Hz,1H)、4.03−3.92(m,2H)、1.85(dt,J=12.6、6.3Hz,1H)、1.51−1.40(m,2H)、1.18(s,3H)、0.96(dd,J=6.7、4.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 361.0[(M+H)+、計算値:C22H25N4O1として、361.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.58分
実施例87
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,5−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例51と同様にして調製した。
パートA:(S)−(1−(2−シアノ−4−(1,5−ナフチリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
LCMS(ESI) m/e 483.1[(M+Na)+、計算値:C27H32N4Na1O3として、483.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.22分
パートB:(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(1,5−ナフチリジン−4−イル)ベンゾニトリル(5.5mg、0.015ミリモル、収率29%)を灰白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.06(t,J=4.6Hz,2H)、8.51(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=2.3Hz,1H)、8.18−8.11(m,1H)、7.90−7.82(m,2H)、7.41(d,J=8.9Hz,1H)、3.65(s,2H)、1.84(dt,J=12.4、6.5Hz,1H)、1.45(dd,J=5.6、2.5Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.95(dd,J=6.7、3.9Hz,6H)(OCH2はブロードなピークで遮蔽されたようであった);LCMS(ESI) m/e 361.0[(M+H)+、計算値:C22H25N4O1として、361.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.68分
実施例88
(S)−1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:7−クロロ−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン
4,7−ジクロロキノリン(810mg、4.09ミリモル)、(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(900mg、4.09ミリモル)、PdCl2(dppf)(150mg、0.205ミリモル)、炭酸セシウム(2000mg、6.14ミリモル)、および1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を、20mLの圧力で定格されたバイアル(pressure rated vial)に入れ、窒素流を10分間にわたって通気した。該バイアルを密封し、酸素をパージし、90℃で一夜攪拌した。得られた混合物を吸引濾過に付し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−40%勾配の酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)に付して精製し、7−クロロ−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン(1.04g、3.08ミリモル、収率75%)を白色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 338.1[(M+H)+、計算値:C17H12ClF3NOとして、338.1];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.13分
パートB:4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール
7−クロロ−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン(0.51g、1.510ミリモル)の0℃でのジクロロメタン(10mL)中溶液をBBr3(3.02mL、3.02ミリモル)で処理した。冷却浴を取り外し、反応溶液を外界温度で一夜攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色の固体を得た。その粗残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(10−80%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール(195mg、0.271ミリモル、収率18%)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 323.9[(M+H)+、計算値:C16H10ClF3NOとして、324.0];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.00分
パートC:(S)−(1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノール(195mg、0.602ミリモル)、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル 2,2−ジオキシド(194mg、0.663ミリモル)、炭酸セシウム(393mg、1.205ミリモル)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を80℃で一夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機層を塩水(3x15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(S)−(1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(160mg、0.298ミリモル、収率50%)を淡紫色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 537.4[(M+H)+、計算値:C28H33ClF3N2O3として、537.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.60分;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.95(d,J=4.3Hz,1H)、8.19(d,J=2.3Hz,1H)、7.81(d,J=9.0Hz,1H)、7.71(d,J=2.0Hz,1H)、7.62(dd,J=8.5、2.0Hz,1H)、7.50(dd,J=8.9、2.1Hz,1H)、7.33(d,J=4.5Hz,1H)、7.20(d,J=8.5Hz,1H)、4.39−4.17(m,2H)、2.00−1.79(m,3H)、1.44(s,3H)、1.42(s,9H)、1.03(d,J=6.5Hz,3H)、1.01(d,J=6.5Hz,3H)
パートD:(S)−1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
(S)−(1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg、0.074ミリモル)をTFA(1mL、12.98ミリモル)で処理し、外界温度で30分間攪拌した。得られた液相を減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLC/MS(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって45−85%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。(S)−1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン カルバマート(160mg、0.298ミリモル、収率50%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 437.2[(M+H)+、計算値:C23H25ClF3N2Oとして、437.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.97分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H)、8.17(d,J=1.8Hz,1H)、7.88(d,J=9.2Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.66(dd,J=9.2、1.8Hz,1H)、7.55(d,J=4.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、3.96−3.83(m,2H)、1.86−1.77(m,1H)、1.41(d,J=5.5Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)
実施例89
(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン−7−カルボニトリル
パートA:(S)−(1−(4−(7−シアノキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
(S)−(1−(4−(7−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(84mg、0.156ミリモル)(実施例88の記載に従って調製された)、シアン化亜鉛(20.20mg、0.172ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13.01mg、0.023ミリモル)、Pd2(dba)3(7.16mg、7.82マイクロモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、および水(0.10mL)を圧力で定格されたバイアルに入れ、該混合物に窒素を5分間散布した。バイアルを密封し、酸素をパージし、窒素下にて一夜115℃で加熱した。得られた混合物を外界温度に冷却し、吸引濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10−80%の勾配での酢酸エチル/ヘキサンの溶出)に付して精製し、(S)−(1−(4−(7−シアノキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(22.5mg、0.043ミリモル、収率27%)をほとんど無色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 528.2[(M+H)+、計算値:C29H33F3N3O3として、528.3];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.30分
パートB:(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン−7−カルボニトリル
(S)−(1−(4−(7−シアノキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(22mg、0.042ミリモル)をTFA(964μL、12.51ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌した。得られた液相を減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLC/MS(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって45−85%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン−7−カルボニトリル(13.3mg、0.031ミリモル、収率75%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 428.2[(M+H)+、計算値:C24H25F3N3Oとして、428.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.97分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.11(d,J=4.4Hz,1H)、8.68(s,1H)、8.06−7.98(m,1H)、7.92(d,J=8.8Hz,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.70(d,J=4.4Hz,1H)、7.45(d,J=8.8Hz,1H)、4.00−3.77(m,2H)、1.82(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.41(d,J=5.5Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.94(d,J=6.5Hz,3H)、0.93(d,J=6.5Hz,3H)
実施例90
(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−2,4−ジメチル−1−(2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミンカルボニトリル(17mg、0.054ミリモル、最終工程で収率98%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 313.1[(M+H)+、計算値:C20H29N2Oとして、313.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.65分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.44(d,J=5.1Hz,1H)、7.67−7.60(m,2H)、7.54(s,1H)、7.45(d,J=5.1Hz,1H)、7.05(d,J=8.1Hz,1H)、)、3.88−3.29(m,2H)、2.30(s,3H)、1.91(s,3H)、1.81(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.64−1.55(m,1H)、1.53−1.44(m,1H)、1.26(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)
実施例91
(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(12mg、0.037ミリモル、最終工程で収率96%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 317.1[(M+H)+、計算値:C19H26FN2Oとして、317.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.62分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57(d,J=5.5Hz,1H)、8.13(br.s,2H)、7.87(d,J=12.5Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.74(d,J=9.2Hz,1H)、7.70(d,J=5.1Hz,1H)、7.42(t,J=8.6Hz,1H)、4.23−4.08(m,2H)、2.58(s,3H)、1.82(dt,J=12.7、6.1Hz,1H)、1.77−1.69(m,1H)、1.60(dd,J=14.3、5.1Hz,1H)、1.38(s,3H)、0.97(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(d,J=6.2Hz,3H)
実施例92
(S)−1−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−1−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.8mg、0.015ミリモル、最終工程で収率90%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 317.1[(M+H)+、計算値:C19H26FN2Oとして、317.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.96分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.24(d,J=5.1Hz,1H)、7.80−7.69(m,2H)、7.66(d,J=5.1Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.03(d,J=8.1Hz,1H)、3.80−3.38(m,2H)、2.28(s,3H)、1.86−1.77(m,1H)、1.49−1.35(m,2H)、1.15(s,3H)、0.93(t,J=6.2Hz,6H)
実施例93
(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(10.8mg、0.034ミリモル、最終工程で収率75%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 321.1[(M+H)+、計算値:C18H23F2N2Oとして、321.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.90分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.27(d,J=5.1Hz,1H)、7.86(dd,J=12.7、2.0Hz,1H)、7.72(d,J=5.9Hz,2H)、7.55(s,1H)、7.30(t,J=8.8Hz,1H)、3.88−3.75(m,2H)、1.81(dq,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.48−1.31(m,2H)、1.13(s,3H)、0.93(t,J=7.2Hz,6H)
実施例94
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例32の記載に従って調製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(16.9mg、0.051ミリモル、最終工程で収率80%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 328.1[(M+H)+、計算値:C19H23FN3Oとして、328.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.94分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.37(d,J=2.2Hz,1H)、8.31(d,J=5.1Hz,1H)、8.22(dd,J=8.8、2.2Hz,1H)、7.78(d,J=5.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.43(d,J=9.2Hz,1H)、4.12−3.99(m,2H)、1.83(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.60−1.43(m,2H)、1.24(s,3H)、0.95(t,J=6.4Hz,6H)
実施例95
(S)−1−((2’−フルオロ−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−1−((2’−フルオロ−5−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.5mg、0.020ミリモル、最終工程で収率57%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 318.1[(M+H)+、計算値:C18H25FN3Oとして、318.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.95分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.54(d,J=2.2Hz,1H)、8.29(d,J=5.1Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.73(d,J=5.1Hz,1H)、7.57(s,1H)、4.22−4.08(m,2H)、1.91(s,3H)、1.81(dq,J=12.7、6.2Hz,1H)、1.55−1.39(m,2H)、1.20(s,3H)、0.93(dd,J=8.8、6.6Hz,6H)
実施例96
(S)−4−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボニトリル
実施例89の記載に従って調製し、(S)−4−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボニトリル(9.9mg、0.026ミリモル、最終工程で収率35%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 375.1[(M+H)+、計算値:C23H27N4Oとして、375.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.94分;1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.10(d,J=4.4Hz,1H)、8.68(s,1H)、8.18(s,1H)、8.07(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(d,J=8.4Hz,1H)、7.82(br.s,1H)、7.68(d,J=4.0Hz,1H)、4.17−4.05(m,2H)、2.29(s,3H)、1.90−1.79(m,1H)、1.49−1.37(m,2H)、1.16(s,3H)、0.95(t,J=6.2Hz,6H)
実施例97
(S)−1−((5−フルオロ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−1−((5−フルオロ−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.8mg、0.015ミリモル、最終工程で収率90%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 318.2[(M+H)+、計算値:C18H25FN3Oとして、318.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.60分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(d,J=5.1Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.23(d,J=11.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.57(d,J=5.1Hz,1H)、4.32−4.21(m,2H)、1.91(s,3H)、1.87−1.77(m,1H)、1.57−1.41(m,2H)、1.22(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)
実施例98
(S)−1−((3−フルオロ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例32の記載に従って調製し、(S)−1−((3−フルオロ−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.4mg、0.024ミリモル、最終工程で収率59%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 354.1[(M+H)+、計算値:C21H25FN3Oとして、354.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.74分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.0Hz,1H)、8.18(d,J=1.8Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.03(d,J=11.0Hz,1H)、7.91(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(t,J=7.5Hz,1H)、7.70−7.62(m,1H)、7.54(d,J=4.4Hz,1H)、4.27−4.17(m,2H)、1.85(dt,J=12.7、6.1Hz,1H)、1.53−1.38(m,2H)、1.19(s,3H)、0.96(t,J=7.0Hz,6H)
実施例99
(S)−4−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボニトリル
実施例88の記載に従って調製し、(S)−4−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−フルオロピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボニトリル(5.6mg、0.014ミリモル、最終工程で収率62%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 379.1[(M+H)+、計算値:C22H24FN4Oとして、379.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.91分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.13(d,J=4.4Hz,1H)、8.70(s,1H)、8.19(d,J=1.8Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,1H)、8.06−8.01(m,1H)、7.98−7.90(m,1H)、7.73(d,J=4.4Hz,1H)、4.22−4.10(m,2H)、1.85(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.50−1.35(m,2H)、1.15(s,3H)、0.95(t,J=6.6Hz,6H)
実施例100
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例32パートA−Fにあるように調製して(S)−(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得る。LC/MS保持時間(方法D):tR=1.29分
パートB:(S)−(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
(S)−(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.57g、1.386ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.422g、1.663ミリモル)、PdCl2(dppf)(0.051g、0.069ミリモル)、酢酸カリウム(0.408g、4.16ミリモル)、およびジオキサン(5mL)を圧力で定格されたバイアルに入れた。該バイアルを酸素でパージし、その混合物を窒素下の80℃で一夜攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、吸引濾過に供し、減圧下で濃縮した。(S)−(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(600mg、1.30ミリモル、粗収率100%)を褐色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 481.1[(M+Na)+、計算値:C25H39BN2NaO5として、481.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.49分
パートC:(S)−(1−(4−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン(105mg、0.408ミリモル)、(S)−(1−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(374mg、0.816ミリモル)、炭酸カリウム(169mg、1.224ミリモル)、およびPd(Ph3P)4(14.14mg、0.012ミリモル)のトルエン(1mL)、水(0.050mL)およびエタノール(0.100mL)中混合物を圧力で定格された1ドラムのバイアルにて酸素でパージし、窒素下にて80℃で一夜攪拌した。混合物をシリンジチップフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10−80%の勾配の酢酸エチル/ヘキサンで溶出)に付して精製し、(S)−(1−(4−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(49mg、0.106ミリモル、収率26%)を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 462.0(M+H)+、計算値:C23H30ClFN3O3として、462.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.30分;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.28(d,J=5.0Hz,1H)、7.82(dd,J=2.0、1.0Hz,1H)、7.77(dt,J=8.8、1.9Hz,1H)、7.33−7.29(m,1H)、7.18(d,J=9.0Hz,1H)、4.59(s,1H)、4.45(d,J=8.8Hz,1H)、4.22(d,J=9.0Hz,1H)、2.01−1.92(m,1H)、1.91−1.79(m,1H)、1.56−1.50(m,1H)、1.46(s,3H)、1.40(s,9H)、1.03(d,J=6.8Hz,6H)
パートD:(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(1−(4−(2−アミノ−3−フルオロピリジン−4−イル)−2−シアノフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(40mg、0.090ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.035mL、0.452ミリモル)およびピリジン(0.073mL、0.904ミリモル)を、つづいてDMAP(1.104mg、9.04マイクロモル)を添加した。冷却浴を取り外し、その混合物を一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(20mg、0.040ミリモル、粗収率44%)を得、それをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI) m/e 501.1(M+H)+、計算値:C23H30ClFN3O3として、501.3];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.17分
パートE:(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(20mg、0.040ミリモル)およびTFA(1mL、12.98ミリモル)を外界温度で2時間貯蔵した。得られた液相を減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLC/MS(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって45−85%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)を介して精製した。(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(4.1mg、10.14マイクロモル、2工程で収率25%)を無色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 401.0(M+H)+、計算値:C21H26FN4O3として、401.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.82分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.26(d,J=4.8Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.95(d,J=9.5Hz,1H)、7.50(t,J=5.1Hz,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、4.13−3.99(m,2H)、1.91(s,3H)、1.86−1.78(m,1H)、1.60−1.44(m,2H)、1.24(s,3H)、0.94(t,J=5.9Hz,6H)
実施例101
(S)−6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル
実施例32の記載に従って調製し、(S)−6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル(16mg、0.054ミリモル、最終工程で収率44%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 325.1[(M+H)+、計算値:C19H25N4Oとして、325.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.58分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=2.2Hz,1H)、8.92(d,J=2.6Hz,1H)、8.68(d,J=5.5Hz,1H)、8.42(br.s,2H)、7.99(s,1H)、7.89(d,J=4.8Hz,1H)、4.74−4.47(m,2H)、2.64(s,3H)、1.89(dt,J=12.6、6.4Hz,1H)、1.83−1.74(m,1H)、1.65(dd,J=14.3、5.5Hz,1H)、1.43(s,3H)、0.98(d,J=1.8Hz,3H)、0.96(d,J=1.8Hz,3H)
実施例102
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(7−メチルキノリン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例32の記載に従って調製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(7−メチルキノリン−4−イル)ベンゾニトリル(76mg、0.195ミリモル、最終工程で収率53%)を無色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 374.0[(M+H)+、計算値:C24H28N3Oとして、374.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.76分;1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.90(d,J=4.0Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.91(s,1H)、7.87(dd,J=8.8、2.2Hz,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.48(dd,J=8.1、4.8Hz,2H)、7.42(d,J=4.0Hz,1H)、4.29−4.09(m,2H)、2.55(s,3H)、1.86(dt,J=12.3、6.3Hz,1H)、1.72(dd,J=13.9、5.1Hz,1H)、1.58(dd,J=14.1、5.7Hz,1H)、1.35(s,3H)、0.97(t,J=6.2Hz,6H)
実施例103
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例32の記載に従って調製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(7.7mg、0.022ミリモル、最終工程で収率74%)を無色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 342.0[(M+H)+、計算値:C20H25FN3Oとして、342.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.79分;1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.35(d,J=4.8Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.95(d,J=8.8Hz,1H)、7.48(br.s,1H)、7.39(d,J=8.8Hz,1H)、3.96−3.83(m,2H)、2.51(s,3H)、1.82(dt,J=12.1、6.1Hz,1H)、1.52−1.37(m,2H)、1.15(s,3H)、0.93(t,J=5.0Hz,6H)
実施例104
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(キノリン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例32の記載に従って調製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(キノリン−4−イル)ベンゾニトリル(23mg、0.061ミリモル、最終工程で収率14%)を無色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 360.0[(M+H)+、計算値:C23H26N3Oとして、360.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.69分;1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.90−7.79(m,3H)、7.64(t,J=7.2Hz,1H)、7.50(d,J=4.4Hz,1H)、7.47(d,J=8.8Hz,1H)、4.11−3.98(m,2H)、1.86(dq,J=12.5、6.4Hz,1H)、1.63−1.45(m,2H)、1.25(s,3H)、0.97(t,J=6.2Hz,6H)
実施例105
(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例32の記載に従って調製し、(S)−2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(5−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(9.5mg、0.026ミリモル、最終工程で収率25%)を淡黄色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 342.0[(M+H)+、計算値:C20H25FN3Oとして、342.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.80分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(d,J=2.6Hz,1H)、8.08(d,J=1.8Hz,1H)、7.97(d,J=8.1Hz,1H)、7.56(d,J=6.6Hz,1H)、7.40(d,J=8.8Hz,1H)、3.96−3.85(m,2H)、2.52(s,3H)、1.86−1.77(m,1H)、1.51−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.94(d,J=3.7Hz,3H)、0.93(d,J=3.7Hz,3H)
実施例106
(S)−メチル(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例100の記載に従って調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−シアノフェニル)−5−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(20.5mg、0.050ミリモル、最終工程で収率36%)を無色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 401.0(M+H)+、計算値:C21H26FN4O3として、401.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.91分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.38(s,1H)、8.02(s,1H)、7.97(d,J=5.9Hz,1H)、7.91(d,J=9.2Hz,1H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、3.96−3.84(m,2H)、2.52(s,3H)、1.82(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.49−1.34(m,2H)、1.15(s,3H)、0.94(d,J=3.7Hz,3H)、0.93(d,J=3.7Hz,3H)
実施例107
(S)−1−((6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸
−78℃でのLDA(THF中1M)溶液(8.36ml、8.36ミリモル)に2−クロロ−6−フルオロピリジン(1.0g、7.60ミリモル)のTHF(2mL)中溶液を滴下して処理した。該混合物を−78℃で1時間維持し、ついでホウ酸トリイソプロピル(1.765ml、7.60ミリモル)のTHF(1mL)中溶液で処理した。反応混合物を水(4mL)で処理し、減圧下で濃縮し、(6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(1.33g、7.60ミリモル、粗収率100%)を淡橙色のワックス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 176.0(M+H)+、計算値:C5H5BClFNO2として、176.0];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.71分
パートB:6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−オール
(6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(1.3g、7.41ミリモル)の0℃でのNaOH(4.45ml、22.24ミリモル)中懸濁液を一度に過酸化水素(0.500ml、8.15ミリモル)で処理した。混合物を外界温度で一夜攪拌した。得られた溶液を氷水でクエンチさせ、3N水性塩酸で酸性化してpH=5とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機液をプールして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−オール(1.08g、7.32ミリモル、粗収率99%)をワックス状の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 148.0(M+H)+、計算値:C5H4ClFNOとして、148.0];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.83分
パートC:6−クロロ−2−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン
6−クロロ−2−フルオロピリジン−3−オール(0.49g、3.32ミリモル)、MOM−Cl(0.277mL、3.65ミリモル)、炭酸カリウム(0.551g、3.99ミリモル)のアセトン(20mL)中溶液を60℃で3時間攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、吸引濾過に付した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、6−クロロ−2−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(0.24g、1.25ミリモル、3工程で収率38%)をほとんど無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 192.0(M+H)+、計算値:C7H8ClFNO2として、192.0];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.20分;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.57(dd,J=9.8、8.3Hz,1H)、7.16(d,J=8.3Hz,1H)、5.24(s,2H)、3.56−3.52(m,3H)
パートD:6−クロロ−2−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−4−メチルピリジン
6−クロロ−2−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(0.24g、1.253ミリモル)の−78℃でのテトラヒドロフラン(9mL)中溶液にLDA(1.378mL、1.378ミリモル)を滴下して処理した。得られた橙色の溶液を−78℃で1時間維持し、ついでヨウ化メチル(0.094mL、1.503ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液を滴下して処理した。得られた溶液を−78℃で30分攪拌した。得られた溶液を加温して外界温度にし、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチさせ、一夜攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機液をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、6−クロロ−2−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−4−メチルピリジン(0.22g、1.07ミリモル、収率85%)を無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 206.1(M+H)+、計算値:C8H10ClFNO2として、206.0];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.05分;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.07(s,1H)、5.21−5.10(m,2H)、3.64−3.54(m,3H)、2.37(d,J=1.0Hz,3H)
パートE:6−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)−2’,4−ジメチル−2,4’−ビピリジン
圧力で定格されたバイアルに、6−クロロ−2−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−4−メチルピリジン(110mg、0.535ミリモル)、(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(81mg、0.588ミリモル)、炭酸セシウム(349mg、1.070ミリモル)、トルエン(1mL)、およびエタノール(0.200mL)を添加した。該溶液に窒素を5分間散布させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(43.3mg、0.037ミリモル)を添加し、バイアルを密封し、酸素をパージし、窒素下にて85℃で一夜攪拌した。得られた懸濁液を吸引濾過に付し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−40%勾配の酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)に付して精製し、6−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)−2’,4−ジメチル−2,4’−ビピリジン(40mg、0.153ミリモル、収率29%)をほとんど無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 263.1(M+H)+、計算値:C14H16FN2O2として、263.1];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.80分;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.59(d,J=5.3Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.61(dd,J=5.3、1.3Hz,1H)、7.55(s,1H)、5.24(d,J=1.0Hz,2H)、3.63(s,3H)、2.65(s,3H)、2.47(s,3H)
パートF:6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−オール
6−フルオロ−5−(メトキシメトキシ)−2’,4−ジメチル−2,4’−ビピリジン(40mg、0.153ミリモル)のメタノール(5mL)およびHCl(濃縮液)(0.05mL、0.600ミリモル)中溶液を65℃で1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−オール(30mg、0.137ミリモル、収率90%)を淡黄褐色の固体として得た。さらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 219.1(M+H)+、計算値:C12H12FN2Oとして、219.1];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.59分
パートG:(S)−(1−((6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−オール(30mg、0.137ミリモル)、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル 2,2−ジオキシド(48.4mg、0.165ミリモル)、および炭酸セシウム(134mg、0.412ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液を圧力で定格されたバイアル中にて80℃で一夜攪拌した。混合物を外界温度にまで冷却し、シリンジチップフィルターを通して濾過した。(S)−(1−((6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(38.6mg、0.089ミリモル、粗収率65%)を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 432.2(M+H)+、計算値:C24H35FN3O3、432.3];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.08分
パートH:(S)−1−((6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
(S)−(1−((6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(38mg、0.088ミリモル)のDMF(1mL)中溶液をTFA(1mL、12.98ミリモル)で処理し、外界温度で一夜攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗物質をプレパラティブLC/MS(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。(S)−1−((6−フルオロ−2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(20mg、0.060ミリモル、粗収率68%)を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。LCMS(ESI) m/e 332.3(M+H)+、計算値:C19H27FN3Oとして、332.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.64分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.54(d,J=5.1Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.83(s,1H)、7.74(d,J=4.4Hz,1H)、3.84−3.80(m,2H)、2.55(s,3H)、2.41(s,3H)、1.88−1.75(m,1H)、1.49−1.31(m,2H)、1.15(s,3H)、1.00−0.90(m,6H)
実施例108
(5−((3−イソブチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:3−イソブチルアゼチジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル 3−メチル
アゼチジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル 3−メチル(5.0g、23.23ミリモル)および1−ヨード−2−メチルプロパン(21.37g、116ミリモル)の−78℃でのテトラヒドロフラン(100mL)中溶液にKHMDS(69.7mL、34.8ミリモル)を滴下して処理した。該溶液を外界温度で一夜攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル(500mL)で希釈し、0.5N水性塩酸(2x100mL)および塩水(1x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2−20%の勾配の酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)に付して精製し、3−イソブチルアゼチジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル 3−メチル(3.37g、12.42ミリモル、収率54%)をコハク色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 4.22(d,J=8.8Hz,2H)、3.82−3.70(m,5H)、1.87(d,J=7.0Hz,2H)、1.63−1.51(m,1H)、1.45(s,9H)、0.89(d,J=6.8Hz,6H)
パートB:3−イソブチル−3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−イソブチルアゼチジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチル 3−メチル(2.51g、9.25ミリモル)の外界温度でのテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を水素化ホウ素リチウム(0.403g、18.50ミリモル)で処理し、70℃で3時間攪拌した。TLCは出発物質が50%消費されたことを示した。反応混合物を水素化ホウ素リチウム(0.302g、13.97ミリモル)でさらに処理し、70℃で1.5時間攪拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、0.1N水性塩酸でクエンチさせ、ついで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10−80%の勾配の酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)に付して精製し、3−イソブチル−3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.07g、8.51ミリモル、収率92%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 3.81−3.70(m,4H)、3.64(d,J=8.5Hz,2H)、1.74(tt,J=13.5、6.7Hz,2H)、1.60(d,J=7.0Hz,2H)、1.46(s,9H)、0.91(d,J=6.5Hz,6H)
パートC:3−(((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−イソブチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ヒドロキシメチル)−3−イソブチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.582g、2.392ミリモル)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を圧力で定格されたバイアルに入れ、KOtBu(THF中1M)(2.392mL、2.392ミリモル)を滴下して処理した。5分後、6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジン(0.50g、2.63ミリモル)/THF(2mL)を一度にすべて添加した。該バイアルを密封し、80℃で一夜加熱した。混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、3−(((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−イソブチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.121ミリモル、収率5%)をほとんど無色の油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 313.0(M−Boc+H)+、計算値:C14H22BrN2Oとして、313.1];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.92分
パートD:3−イソブチル−3−(((2’−((メトキシカルボニル)アミノ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(50mg、0.255ミリモル)、3−(((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−イソブチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(70.3mg、0.170ミリモル)、Pd(Ph3P)4(13.76mg、0.012ミリモル)、および炭酸セシウム(111mg、0.340ミリモル)のトルエン(1mL)およびエタノール(0.1mL)中溶液を圧力で定格されたバイアルに入れ、窒素流を5分間にわたって散布させた。該バイアルを密封し、酸素をパージし、窒素下にて80℃で一夜攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10−80%の勾配の酢酸エチル/ヘキサンでの溶出)に付して精製し、3−イソブチル−3−(((2’−((メトキシカルボニル)アミノ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29mg、0.060ミリモル、収率35%)を淡黄色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 485.1(M+H)+、計算値:C26H37N4O5として、485.3];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.14分
パートD:(5−((3−イソブチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
3−イソブチル−3−(((2’−((メトキシカルボニル)アミノ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29mg、0.060ミリモル)およびTFA(1mL、12.98ミリモル)を外界温度で3時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗物質をプレパラティブHPLC(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:40分間にわたって40−80%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。(5−((3−イソブチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(11.5mg、0.030ミリモル、収率50%)を無色のフィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 385.1(M+H)+、計算値:C21H29N4O3として、385.3];LC/MS保持時間(方法D):tR=0.76分;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.49(s,1H)、8.31(d,J=5.1Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.64(d,J=4.4Hz,1H)、7.56(d,J=8.4Hz,1H)、4.27(s,2H)、3.54−3.38(m,4H)、2.46(s,3H)、1.86(m,3H)、1.73−1.59(m,3H)、0.86(d,J=5.9Hz,6H)
実施例109
(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(6−メチルピリダジン−4−イル)ベンゾニトリル
パートA:(S)−(1−(2−シアノ−4−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
2mLのバイアル中のジオキサン(0.5mL)に、(6−メチルピリダジン−4−イル)ボロン酸(20.56mg、0.149ミリモル)、(S)−(1−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(42.3mg、0.106ミリモル)、およびNa2CO3(0.160mL、0.319ミリモル)を窒素下で添加して無色の懸濁液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(4.38mg、5.32マイクロモル)を窒素下で添加した。該バイアルを密封し、100℃(浴温度:108℃)で2時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、Na2SO4のプラグに通した。有機溶液を濃縮し、所望の生成物(70mg、100%粗収率)を黄褐色の油状物として得、それを次の工程にて直接使用した。LCMS(ESI) m/e 411.2[(M+H)+、計算値:C23H31N4O3として、411.2]
パートB:(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(6−メチルピリダジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例7、パートBにおいて上記されるように調製し、(S)−2−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−5−(6−メチルピリダジン−4−イル)ベンゾニトリル(20.8mg、2工程にわたって63%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.51(d,J=2.4Hz,1H)、8.40(d,J=2.4Hz,1H)、8.24(dd,J=8.9、2.5Hz,1H)、7.96(d,J=2.4Hz,1H)、7.44(d,J=9.0Hz,1H)、4.11(dd,J=9.7、5.1Hz,1H)、4.04(dd,J=9.6、6.3Hz,1H)、3.17(t,J=6.6Hz,1H)、2.67(s,3H)、1.84(p,J=6.6Hz,1H)、1.38(ddd,J=13.5、8.3、5.0Hz,1H)、1.30(dq,J=13.9、7.0、6.4Hz,1H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 311.2[(M+H)+、計算値:C18H23N4Oとして、311.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.46分
実施例110
(S)−1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−(4−ブロモ−2−(イソキサゾール−5−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
15mLのバイアル中のテトラヒドロフラン(3mL)に、(S)−(1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(204mg、0.939ミリモル)、Ph3P(320mg、1.220ミリモル)、および4−ブロモ−2−(イソキサゾール−5−イル)フェノール(225mg、0.939ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。DIAD(0.256mL、1.314ミリモル)を室温にて添加した。得られた透明な黄褐色の溶液を室温で一夜18時間にわたって攪拌した。その溶液を濃縮して濃厚な油状物とし、シリカゲルクロマトグラフィー(40%までのEtOAc/ヘキサン)に直接付して精製し、(S)−(1−(4−ブロモ−2−(イソキサゾール−5−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(319mg、77%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.31(s,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.46(dd,J=9.1、2.6Hz,1H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、4.60(d,J=8.9Hz,1H)、4.19(d,J=7.0Hz,1H)、4.02(qd,J=9.2、5.2Hz,2H)、1.75(dq,J=13.6、6.7Hz,1H)、1.46(d,J=12.0Hz,11H)、0.98(d,J=6.6Hz,6H)
パートB:(S)−(1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例109にて上記されるように調製し、(S)−(1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得た。LCMS(ESI) m/e 488.4[(M+H)+、計算値:C29H34N3O4として、488.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.27分
パートC:(S)−1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例7、パートBにて上記されるように調製し、(S)−1−(2−(イソキサゾール−5−イル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)−4−メチルペンタン−2−アミン(12.9mg、2工程にわたって44%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H)、8.72(d,J=1.8Hz,1H)、8.14(d,J=8.5Hz,1H)、8.02(d,J=2.3Hz,1H)、7.95(d,J=8.5Hz,1H)、7.82(t,J=7.6Hz,1H)、7.70(dd,J=8.5、2.3Hz,1H)、7.64(t,J=7.6Hz,1H)、7.54(d,J=4.4Hz,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,1H)、7.06(d,J=1.9Hz,1H)、4.13(dd,J=9.4、4.9Hz,1H)、4.05(dd,J=9.4、6.2Hz,1H)、3.25(dq,J=10.4、5.6Hz,1H)、1.85(dt,J=13.4、7.5Hz,1H)、1.41(ddd,J=13.4、8.4、4.7Hz,1H)、1.32(ddd,J=13.8、8.7、5.6Hz,1H)、0.93(dd,J=9.2、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 388.1[(M+H)+、計算値:C24H26N3O2として、388.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.59分
実施例111
(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルニコチン酸
パートA:(3−(メトキシカルボニル)−2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸
バイアル中のエタノール(2.6mL)に、4−クロロ−2−メチルニコチン酸メチル(52mg、0.280ミリモル)、ジボロン酸(37.7mg、0.420ミリモル)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ))−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.67mg、5.60マイクロモル)、Xphosプレ触媒(2.204mg、2.80マイクロモル)および酢酸カリウム(82mg、0.840ミリモル)を添加して黄褐色の懸濁液を得た(試薬を添加する前に脱気処理に付した)。バイアルに栓をし、80℃で1時間加熱した。LCMSは、出発物質が、親イオンのピークになく、新たな極性のピークのある物質に変換したことを示した。混合物を次の工程にて直接使用した。
パートB:(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルニコチン酸
20mLのバイアルに、(3−(メトキシカルボニル)−2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(48.9mg、0.251ミリモル)(上記の反応容器にある)を添加し、三塩基性リン酸カリウム(2.2mL、1.100ミリモル)を加えた。5分間脱気処理に付した後、Xphosプレ触媒(4.5mg、5.72マイクロモル)、(S)−1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(33mg、0.084ミリモル)およびテトラヒドロフラン(2.2mL)を添加した。バイアルを密封し、80℃で一夜18時間にわたって加熱した。揮発性物質を発散させた。残渣をEtOAcと水の間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルニコチン酸(18.8mg、53%)を得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.27(d,J=5.1Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.08(d,J=5.2Hz,1H)、6.96(d,J=8.6Hz,1H)、3.99−3.92(m,2H)、2.47(s,3H)、1.88−1.72(m,1H)、1.60−1.45(m,2H)、1.24(s,3H)、0.89(d,J=6.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 433.2[(M+Na)+、計算値:C21H25F3N2O3Naとして、433.2];LC/MS保持時間(方法 C):tR=2.60分
実施例112
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−(4−(4−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
2mLのバイアル中のCH2Cl2(0.5mL)に、粗アルデヒド(実施例32の記載に従って調製された)(10.68mg、0.022ミリモル)を添加して淡褐色の溶液を得た。ジメチルアミン(0.110mL、0.220ミリモル)(THF中2.0M、過剰量)を添加し、つづいてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.019g、0.088ミリモル)を添加した。混合物を室温で一夜16時間にわたって攪拌した。LCMSは所望の生成物(M+H=515.2)に完全に変換されたことを示した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。黄褐色の残渣を次の反応に直に持ち越した。
パートB:(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例7、パートBにて上記されるように調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(5.5mg、3工程にわたって60%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.28(d,J=5.3Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.64(d,J=6.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.12(d,J=8.8Hz,1H)、3.83(s,2H)、3.70(s,3H)、3.51(s,2H)、2.20(s,6H)、1.81(dt,J=12.6、6.4Hz,1H)、1.46(qd,J=14.0、5.6Hz,2H)、1.19(s,3H)、0.94(t,J=6.1Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 415.1[(M+H)+、計算値:C23H35N4O3として、415.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.43分
実施例113
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−1−(4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
5mLのバイアル中のテトラヒドロフラン(1.2mL)に、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(120mg、0.915ミリモル)を加えて無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(1.097mL、1.097ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。5分後、4−ブロモ−1−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(243mg、0.960ミリモル)を一度に添加した。ボトルを密封し混合物を70℃で18時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して赤色の油状物(313mg、94%)として。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.10(d,J=2.6Hz,1H)、7.69(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、6.94(d,J=8.8Hz,1H)、3.90(q,J=8.5Hz,2H)、3.24(s,3H)、1.90−1.75(m,1H)、1.52(dd,J=5.7、3.5Hz,2H)、1.28(s,3H)、1.01(dd,J=10.6、6.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 363.9[(M+H)+、計算値:C14H23BrNO3Sとして、364.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.64分
パートB:(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例109にて上記されるように調製し、(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(25.6mg、75%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.34(d,J=5.2Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.12−8.03(m,2H)、7.45(d,J=8.6Hz,1H)、7.38(d,J=5.3Hz,1H)、3.97(s,2H)、3.71(s,3H)、3.42(s,3H)、1.83(dt,J=12.2、6.2Hz,1H)、1.49−1.37(m,2H)、1.17(s,3H)、0.94(dd,J=8.7、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 436.0[(M+H)+、計算値:C21H30N3O5Sとして、436.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.52分
実施例114
(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例113の記載に従って調製し、(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(19mg、0.049ミリモル、83%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(d,J=5.3Hz,1H)、8.17−8.10(m,2H)、7.59(s,1H)、7.52−7.46(m,1H)、7.43(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(s,2H)、3.55(s,3H)、2.55(s,3H)、1.83(dt,J=13.0、6.3Hz,1H)、1.50−1.37(m,2H)、1.17(s,3H)、0.94(dd,J=8.8、6.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 377.0[(M+H)+、計算値:C20H29N2O3Sとして、377.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.32分
実施例115
(S)−2,4−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例113の記載に従って調製し、(S)−2,4−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)−4−(キノリン−4−イル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(12.2mg、0.029ミリモル、58%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.3Hz,1H)、7.95−7.87(m,3H)、7.83(t,J=7.7Hz,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.55−7.47(m,2H)、4.01(s,2H)、3.49(s,3H)、1.85(dt,J=12.9、6.5Hz,1H)、1.53−1.39(m,2H)、1.19(s,3H)、0.97(dd,J=8.4、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 413.0[(M+H)+、計算値:C23H29N2O3Sとして、413.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.41分
実施例116
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
5mLのバイアル中のジオキサン(0.5mL)に、(S)−1−(4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(16.2mg、0.048ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(14.68mg、0.058ミリモル)および酢酸カリウム(14.19mg、0.145ミリモル)を窒素を通気しながら加えて無色の懸濁液を得た。PdCl2(dppf)(1.058mg、1.446マイクロモル)を窒素下で添加した。バイアルを密封し、混合物を80℃で4時間加熱した。LCMSは大部分の出発物質と数本のピークが消失していることを示した。それを次の工程にて直接使用した。
パートB:(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(18.40mg、0.048ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(2.74mg、3.36マイクロモル)、Na2CO3(0.096mL、0.192ミリモル)および4−クロロ−6−フルオロキノリン(8.72mg、0.048ミリモル)のジオキサン(0.5mL)(脱気処理に付した)中混合物を(上記のバイアルにて)120℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.7mg、2工程にわたって35%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.95(d,J=4.5Hz,1H)、8.20(dd,J=9.2、5.7Hz,1H)、7.74(ddd,J=13.0、8.0、3.4Hz,2H)、7.68(d,J=2.3Hz,1H)、7.54(d,J=4.4Hz,1H)、7.50(dd,J=10.3、2.9Hz,1H)、7.44−7.17(m,2H)、3.61(s,2H)、1.82(dq,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.50−1.37(m,2H)、1.16(s,3H)、0.95(dd,J=10.2、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 403.0[(M+H)+、計算値:C23H26F3N2Oとして、403.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例117
(S)−メチル(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸tert−ブチル
パートA:6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン
100mLの丸底フラスコ中のCH2Cl2(10mL)に、6−ブロモ−3−フルオロピコリンアルデヒド(459.8mg、2.254ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。−20℃に冷却した後、DAST(0.596mL、4.51ミリモル)を窒素下で滴下して加えた。混合物を徐々に加温して室温にした。混合物を室温で3時間攪拌した。TLC(3/1 ヘキサン/EtOAc)は極性のより低いスポットへの完全な変換を示した。反応物をNaHCO3飽和溶液でゆっくりとクエンチさせ、エーテルで希釈した。層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン(509mg、100%)を黄褐色の溶液として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.65(ddt,J=8.6、3.5、1.0Hz,1H)、7.46(t,J=8.7Hz,1H)、6.73(t,J=53.4Hz,1H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −116.97、−127.89
パートB:(S)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
5mLの圧力ボトル中のテトラヒドロフラン(1.3mL)に、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(140mg、1.067ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(1.280mL、1.280ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。5分後、6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン(241mg、1.067ミリモル)を一度に添加した。そのボトルを密封し、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、黄褐色の油状物(338mg、94%)とした。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.54(dt,J=9.0、1.1Hz,1H)、7.22(d,J=8.8Hz,1H)、6.74(t,J=53.9Hz,1H)、3.79(d,J=1.7Hz,2H)、1.80(dtd,J=13.3、6.7、1.1Hz,1H)、1.54(s,2H)、1.52−1.47(m,2H)、1.25(s,3H)、1.00(dd,J=8.3、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −117.98.;LCMS(ESI) m/e 336.9[(M+H)+、計算値:C13H20BrF2N2Oとして、337.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
パートC:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
2mLのバイアル中のジオキサン(0.6mL)に、(S)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(28.4mg、0.084ミリモル)、(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(41.3mg、0.211ミリモル)およびNa2CO3(0.126mL、0.253ミリモル)を窒素下で添加して無色の懸濁液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(3.46mg、4.21マイクロモル)を窒素下で添加した。バイアルを密封し、100℃(浴温度:110℃)で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2SO4のプラグに通した。有機溶液を濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCに付して2回精製し、(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(12.6mg、37%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.36(d,J=5.2Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,1H)、7.67(dd,J=5.1、1.7Hz,1H)、7.22(t,J=53.6Hz,1H)、3.88(s,2H)、3.52(s,3H)、1.86−1.73(m,1H)、1.47−1.33(m,2H)、1.13(s,3H)、0.93(dd,J=10.0、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 409.0(M+H)+、計算値:C20H27F2N4O3として、409.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.66分
実施例118
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(10.6mg、0.027ミリモル、3工程で収率60%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.21(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、7.97(d,J=8.7Hz,1H)、7.87(d,J=8.7Hz,1H)、7.82(t,J=7.7Hz,1H)、7.64(dd,J=9.5、6.0Hz,2H)、7.28(t,J=53.6Hz,1H)、3.53(s,2H)、1.83(dt,J=13.2、6.6Hz,1H)、1.50−1.37(m,2H)、1.16(s,3H)、0.95(dd,J=10.0、6.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 386.0[(M+H)+、計算値:C22H26F2N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.54分
実施例119
(S)−1−((6−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って調製し、(S)−1−((6−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(18.3mg、0.051ミリモル、3工程で収率92%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.54(d,J=5.2Hz,1H)、8.26(d,J=8.8Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.82(d,J=5.3Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,1H)、7.23(t,J=53.6Hz,1H)、3.89(s,2H)、2.56(s,3H)、1.81(dq,J=12.8、6.5Hz,1H)、1.50−1.34(m,2H)、1.14(s,3H)、0.92(dd,J=10.5、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 350.0[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3Oとして、350.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.45分
実施例120
(S)−メチル(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン
100mLの丸底フラスコ中のCH2Cl2(12mL)に、2−ブロモ−5−フルオロイソニコチンアルデヒド(605mg、2.97ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。−20℃に冷却した後、DAST(0.705mL、5.34ミリモル)を窒素下で滴下して加えた。混合物を徐々に加温して室温にした。混合物を室温で3時間攪拌した。TLC(3/1 ヘキサン/EtOAc)は極性のより低いスポットへの完全な変換を示した。反応物をNaHCO3飽和溶液でゆっくりとクエンチさせ、エーテルで希釈した。層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン(639mg、95%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.39(q,J=1.2Hz,1H)、7.77−7.68(m,1H)、6.86(t,J=54.0Hz,1H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −117.92、−135.51
パートB:(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
20mLの圧力ボトル中のテトラヒドロフラン(1.5mL)に、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(146mg、1.113ミリモル)および2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン(251mg、1.113ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(1.335mL、1.335ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。室温で5分間攪拌した後、ボトルを密封し、該混合物を80℃で18時間攪拌した。該混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、黄褐色の油状物(361mg、96%)とした。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.13(s,1H)、7.62(s,1H)、6.85(t,J=54.4Hz,1H)、3.87(s,2H)、1.80(dtd,J=13.2、6.7、1.0Hz,1H)、1.61−1.50(m,2H)、1.50−1.47(m,2H)、1.24(s,3H)、1.00(dd,J=7.4、6.7Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −119.58;LCMS(ESI) m/e 336.9[(M+H)+、計算値:C13H20BrF2N2Oとして、337.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
パートC:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例117の記載に従って調製し、(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(2.5mg、0.006ミリモル、3工程で収率6%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.71(s,1H)、8.53(s,1H)、8.36(d,J=5.2Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.71(d,J=5.2Hz,1H)、7.48(t,J=53.9Hz,1H)、4.12(s,2H)、3.71(s,3H)、1.82(dt,J=12.9、6.4Hz,1H)、1.53(dd,J=14.2、5.3Hz,1H)、1.46(dd,J=14.2、5.8Hz,1H)、1.22(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 408.9(M+H)+、計算値:C20H27F2N4O3として、409.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.66分
実施例121
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(11.7mg、0.030ミリモル、3工程で収率69%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.78(s,1H)、8.18(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.5Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.82(t,J=7.6Hz,1H)、7.69−7.60(m,2H)、7.39(t,J=53.8Hz,1H)、4.06(s,2H)、1.84(dt,J=12.9、6.3Hz,1H)、1.51−1.37(m,2H)、1.17(s,3H)、0.96(dd,J=11.7、6.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 386.0[(M+H)+、計算値:C22H26F2N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.58分
実施例122
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(13.6mg、0.039ミリモル、3工程で収率74%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.68(s,1H)、8.54(d,J=5.3Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.94(s,1H)、7.84(d,J=5.2Hz,1H)、7.39(t,J=53.9Hz,1H)、4.06(s,2H)、2.56(s,3H)、1.81(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.45(qd,J=14.2、5.7Hz,2H)、1.18(s,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 350.0[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3Oとして、350.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.46分
実施例123
(S)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸
20mLのバイアル中のエタノール(8.5mL)に、塩酸4−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(180mg、0.900ミリモル)、ジボロン酸(121mg、1.350ミリモル)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ))−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(8.58mg、0.018ミリモル)、Xphosプレ触媒(7.08mg、9.00マイクロモル)および酢酸カリウム(265mg、2.70ミリモル)を添加して黄褐色の懸濁液を得た(試薬を添加する前に脱気処理に付した)。ボトルに栓をし、80℃で1.5時間加熱した。LCMSは出発物質が消費され、新たなスポット:(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸が形成されたことを示した。混合物をいくつかに分け、次の異なる反応の工程にそのまま使用した。
パートB:(S)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
5mLのバイアルに、(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸(25.9mg、0.15ミリモル)を加え、三塩基性リン酸カリウム(1mL、0.500ミリモル)を添加した。5分間の脱気処理に付した後、Xphosプレ触媒(4mg、5.08マイクロモル)、(S)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(26.5mg、0.079ミリモル)およびテトラヒドロフラン(1mL)を添加した。該バイアルを密封し、80℃で一夜18時間加熱した。揮発性物質を発散させた。残渣をEtOAcと水の間に分配した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(29.8mg、98%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=5.2Hz,1H)、8.40(d,J=8.8Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.21(d,J=5.1Hz,1H)、7.82(d,J=8.9Hz,1H)、7.31(t,J=53.5Hz,1H)、7.04(t,J=54.9Hz,1H)、3.96(s,2H)、3.46(s,2H)、1.80(dp,J=12.5、6.7、6.3Hz,1H)、1.45(qd,J=14.1、5.6Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.92(dd,J=13.6、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −115.43(d,J=55.2Hz)、−117.78−−119.55(m);LCMS(ESI) m/e 386.0[(M+H)+、計算値:C19H24F4N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.85分
実施例124
(S)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例123の記載に従って調製し、(S)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(25.9mg、0.067ミリモル、収率77%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=5.2Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.36(s,1H)、8.32(s,1H)、8.25(d,J=5.1Hz,1H)、7.35(t,J=53.9Hz,1H)、7.04(t,J=54.9Hz,1H)、4.03(s,2H)、1.81(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.48−1.33(m,2H)、1.14(s,3H)、0.93(dd,J=12.3、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −115.44(d,J=54.7Hz)、−116.34−−119.67(m);LCMS(ESI) m/e 386.0[(M+H)+、計算値:C19H24F4N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.83分
実施例125
(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例123の記載に従って調製し、(S)−(1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(38.5mg、0.086ミリモル、収率80%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.71(d,J=5.2Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.18(d,J=1.7Hz,1H)、7.98(dd,J=5.2、1.7Hz,1H)、7.66(s,1H)、6.72(t,J=55.5Hz,1H)、4.63(s,1H)、4.32(d,J=8.7Hz,1H)、4.14(d,J=8.8Hz,1H)、2.36(s,3H)、1.96−1.77(m,2H)、1.65−1.54(m,1H)、1.44(s,3H)、1.42(s,9H)、1.01(dd,J=6.6、3.5Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −115.81;LCMS(ESI) m/e 450.1[(M+H)+、計算値:C24H34F2N3O3として、450.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.31分
パートB:(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例7、パートBにて上記されるように調製して、(34.9mg、100%)を得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(d,J=5.1Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.31(s,1H)、8.22−8.15(m,1H)、8.12(s,1H)、7.03(t,J=55.0Hz,1H)、4.13−4.00(m,2H)、2.36(s,3H)、1.83(dp,J=12.7、6.5Hz,1H)、1.60(dd,J=14.1、5.5Hz,1H)、1.52(dd,J=14.1、5.6Hz,1H)、1.27(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −115.37(d,J=54.8Hz);LCMS(ESI) m/e 350.0[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3Oとして、350.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.80分
実施例126
(S)−1−(2−シクロプロピル−4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−(2−シクロプロピル−4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例123の記載に従って調製し、(S)−(1−(2−シクロプロピル−4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(31.4mg、0.066ミリモル、収率79%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.65(d,J=5.1Hz,1H)、7.79(d,J=1.7Hz,1H)、7.56(dd,J=5.2、1.8Hz,1H)、7.47(dd,J=8.4、2.4Hz,1H)、7.23(d,J=2.3Hz,1H)、6.97(d,J=8.4Hz,1H)、6.71(t,J=55.5Hz,1H)、4.73(s,1H)、4.21(d,J=8.8Hz,1H)、4.05(d,J=8.8Hz,1H)、2.19(tt,J=8.6、5.4Hz,1H)、1.87(ddt,J=13.1、11.4、6.8Hz,2H)、1.72−1.62(m,1H)、1.47(s,3H)、1.43(s,9H)、1.01(dt,J=5.5、2.7Hz,8H)、0.74(td,J=5.7、4.0Hz,2H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −115.77;LCMS(ESI) m/e 475.0[(M+H)+、計算値:C27H37F2N2O3として、475.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.48分
パートB:(S)−1−(2−シクロプロピル−4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例7、パートBにて上記されるように調製し、(25.8mg、100%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.66(d,J=5.3Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.86(d,J=5.3Hz,1H)、7.66(dd,J=8.6、2.3Hz,1H)、7.32(d,J=2.4Hz,1H)、7.11−6.84(m,2H)、3.90−3.79(m,2H)、2.26(td,J=8.5、4.2Hz,1H)、1.82(hept,J=6.4Hz,1H)、1.50(qd,J=14.1、5.6Hz,2H)、1.21(s,3H)、0.98−0.88(m,8H)、0.86−0.73(m,2H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −115.05(d,J=54.9Hz);LCMS(ESI) m/e 375.0[(M+H)+、計算値:C22H29F2N2Oとして、375.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.97分
実施例127
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
5mLのバイアル中のジオキサン(2.4mL)に、(S)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(79.5mg、0.236ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(71.8mg、0.283ミリモル)、および酢酸カリウム(69.4mg、0.707ミリモル)を窒素を通気しながら添加して無色の懸濁液を得た。PdCl2(dppf)(5.18mg、7.07マイクロモル)を窒素下で添加した。バイアルを密封し、混合物を80℃で20時間加熱した。LC/MSは新たなピークへの完全な変換を示した。それをいくつかに分け、次の工程にて直接使用した。LC/MS保持時間(方法B):tR=1.52分
パートB:(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例116に上記されるように調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(5.3mg、2工程にわたって16%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.97(d,J=4.5Hz,1H)、8.19(dd,J=9.3、5.5Hz,1H)、7.85(dd,J=10.4、2.9Hz,1H)、7.73(d,J=8.5Hz,1H)、7.59−7.43(m,3H)、7.09−6.72(t,J=54.0Hz,1H)、4.01−3.84(m,2H)、1.91−1.78(m,1H)、1.61−1.49(m,2H)、1.31(s,3H)、1.03(app t,J=7.0Hz,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 404.0[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.81分
実施例128
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例116にて上記されるように調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(11.1mg、2工程にわたって35%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.98(d,J=4.5Hz,1H)、8.21(dd,J=9.3、6.0Hz,1H)、7.81(dd,J=9.9、2.6Hz,1H)、7.72(d,J=8.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.8Hz,1H)、7.45(d,J=4.5Hz,1H)、7.35(ddd,J=9.3、8.0、2.8Hz,1H)、6.98(t,J=55.0Hz,1H)、3.98(s,2H)、1.85(tt,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.68−1.56(m,2H)、1.36(s,3H)、1.03(d,J=6.8Hz,3H)、1.01(d,J=6.8Hz,3H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 404.0[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.68分
実施例129
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例16において上記されるように調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(25.9mg、2工程にわたって75%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.13−9.02(m,1H)、7.93−7.73(m,3H)、7.56(dt,J=23.8、6.1Hz,2H)、7.38−7.09(m,1H)、3.95(d,J=22.2Hz,2H)、1.84(dt,J=18.4、6.3Hz,1H)、1.45(dtd,J=23.9、14.0、11.7、5.4Hz,2H)、1.27−1.14(m,3H)、0.96(ddd,J=23.9、13.5、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 421.9[(M+H)+、計算値:C22H24F4N3Oとして、422.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.82分
実施例130
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:5,7−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
実施例127にて上記されるように調製した。5,7−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンを得、それをいくつかに分け、次の工程に直接用いた。LC/MS保持時間(方法A):tR=1.93分
パートB:(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例16において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(14.7mg、2工程にわたって49%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.04(d,J=4.7Hz,1H)、8.62(d,J=5.7Hz,1H)、7.80(d,J=9.6Hz,1H)、7.75(d,J=6.5Hz,1H)、7.56(qd,J=8.5、7.9、4.9Hz,2H)、7.36(t,J=53.9Hz,1H)、4.01(s,2H)、1.82(q,J=6.5Hz,1H)、1.43(qd,J=14.0、5.9Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.94(dd,J=14.6、6.7Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −102.43(d,J=9.6Hz)、−107.91(d,J=9.0Hz)、−116.03−−119.87(m);LCMS(ESI) m/e 422.0[(M+H)+、計算値:C22H24F4N3Oとして、422.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.88分
実施例131
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
実施例16において上記されるように調製した。7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンを得、それをいくつかに分け、次の工程にして直接用いた。LC/MS保持時間(方法A):tR=1.19分
パートB:(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例16において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(11.1mg、2工程にわたって39%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=4.3Hz,1H)、8.77(s,1H)、8.30(ddd,J=9.0、6.3、2.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.86(dd,J=10.2、2.7Hz,1H)、7.67(d,J=4.3Hz,1H)、7.58(td,J=8.8、2.7Hz,1H)、7.37(t,J=53.9Hz,1H)、4.05(s,2H)、1.83(p,J=6.5Hz,1H)、1.43(qd,J=14.0、5.4Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.95(ddd,J=13.9、6.8、2.1Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −110.25、−115.90−−119.14(m);LCMS(ESI) m/e 404.0[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例132
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
5mLのバイアル中のジオキサン(2.4mL)に、(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(82.5mg、0.245ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(74.6mg、0.294ミリモル)、および酢酸カリウム(72.0mg、0.734ミリモル)を窒素を通気しながら添加して無色の懸濁液を得た。PdCl2(dppf)(5.37mg、7.34マイクロモル)を窒素下で添加した。バイアルを密封し、混合物を80℃で20時間加熱した。LCMSは主に出発物質(暗赤色の混合物)の存在を示した。温度を100℃に上げた。4時間後、LCMSはわずかに変換が進んだことを示した。反応を100℃でさらに16時間続けた。LCMSは変換が進んだが、出発物質がいくらか残ったままであることを示した。温度を110℃に上げ、反応を5時間続けた。LCMSは出発物質がわずかに残っているに過ぎないことを示した。反応を110℃でさらに5時間続けた。冷却して、反応混合物をいくつかに分け、次の工程にして直接用いた。
パートB:(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例116において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.6mg、2工程にわたって5%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H)、8.80(s,1H)、8.20(dd,J=9.3、5.6Hz,1H)、8.01(dd,J=11.0、2.9Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.79−7.70(m,2H)、7.40(t,J=53.9Hz,1H)、4.09(s,2H)、1.84(dt,J=12.8、6.5Hz,1H)、1.46(qd,J=14.0、5.6Hz,2H)、1.19(s,3H)、0.97(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −112.45、−118.42(dd,J=134.0、57.0Hz);LCMS(ESI) m/e 404.0[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
実施例133
((S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例132において上記されるように調製し、((S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.1mg、2工程にわたって6%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.17(d,J=4.4Hz,1H)、8.85(s,1H)、8.75(s,1H)、8.34(d,J=8.8Hz,1H)、8.08(dd,J=8.8、2.1Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.88(d,J=4.3Hz,1H)、7.43(t,J=53.9Hz,1H)、4.13(d,J=3.0Hz,2H)、1.84(p,J=6.2Hz,1H)、1.57−1.41(m,2H)、1.21(s,3H)、0.97(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 454.0[(M+H)+、計算値:C23H25F5N3Oとして、454.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.02分
実施例134
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例132において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.5mg、2工程にわたって4%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.07(d,J=4.4Hz,1H)、8.80(s,1H)、8.29(s,1H)、8.27(d,J=9.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.83(dd,J=8.7、3.2Hz,2H)、7.38(t,J=53.9Hz,1H)、4.06(s,2H)、1.84(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.42(qd,J=14.0、5.6Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.96(d,J=6.5Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 470.0[(M+H)+、計算値:C23H25F5N3O2として、470.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.00分
実施例135
(S)−1−((2−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例66において上記されるように調製した。中間体は実施例66および実施例130に記載されるとおりであり、(S)−(1−((2−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(12.1mg、34%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H)、7.68(ddd,J=9.5、2.6、1.5Hz,1H)、7.42−7.32(m,3H)、7.05(ddd,J=11.5、8.8、2.6Hz,1H)、4.64(s,1H)、4.37(d,J=8.9Hz,1H)、4.18(d,J=8.9Hz,1H)、1.96(dd,J=13.9、6.4Hz,1H)、1.87(ddd,J=13.1、6.5、4.9Hz,1H)、1.58(dd,J=13.9、4.9Hz,1H)、1.47(s,3H)、1.42(s,9H)、1.04(s,3H)、1.02(s,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −102.47、−107.56.;LCMS(ESI) m/e 506.0[(M+H)+、計算値:C26H31ClF2N3O3として、506.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.36分
パートB:(S)−1−((2−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例7、パートBにて上記されるように調製し、(S)−1−((2−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(10.6mg、100%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.97(d,J=4.3Hz,1H)、7.77−7.62(m,1H)、7.40(d,J=4.3Hz,1H)、7.38−7.34(m,1H)、7.33−7.28(m,1H)、7.05(ddd,J=11.6、8.8、2.6Hz,1H)、3.93−3.84(m,2H)、1.92−1.73(m,1H)、1.66−1.50(m,2H)、1.32(s,3H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、1.02(d,J=6.5Hz,3H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −101.38−−103.03(m)、−105.03−−107.99(m);LCMS(ESI) m/e 405.9[(M+H)+、計算値:C21H23ClF2N3Oとして、406.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.84分
実施例136
(S)−1−((2−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例66において上記されるように調製した。中間体は実施例66と実施例131に記載されるとおりであり、(S)−(1−((2−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(12.4mg、36%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.98(d,J=4.5Hz,1H)、8.24(dd,J=9.4、6.1Hz,1H)、7.81(dd,J=9.9、2.6Hz,1H)、7.53(d,J=8.2Hz,1H)、7.49−7.43(m,2H)、7.37(ddd,J=9.3、8.0、2.7Hz,1H)、4.64(s,1H)、4.41(d,J=9.0Hz,1H)、4.21(d,J=9.0Hz,1H)、2.01−1.82(m,2H)、1.58(dd,J=13.9、5.0Hz,1H)、1.48(s,3H)、1.42(s,9H)、1.05(s,3H)、1.03(s,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −109.85;LCMS(ESI) m/e 488.0[(M+H)+、計算値:C26H32ClFN3O3として、488.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.28分
パートB:(S)−1−((2−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例7、パートBにおいて上記されるように調製し、(S)−1−((2−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(11.1mg、100%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.32(dd,J=9.4、6.1Hz,1H)、7.88−7.77(m,3H)、7.63(d,J=4.2Hz,1H)、7.60(td,J=8.8、2.7Hz,1H)、3.98−3.89(m,2H)、1.85(dq,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.50−1.40(m,2H)、1.18(s,3H)、0.95(dd,J=7.5、5.4Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −110.18;LCMS(ESI) m/e 388.0[(M+H)+、計算値:C21H24ClFN3Oとして、388.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.76分
実施例137
(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
20mLの圧力ボトル中のテトラヒドロフラン(2.2mL)に、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(214.8mg、1.637ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(2.128mL、2.128ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。5分後、6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジン(311mg、1.637ミリモル)を一度に添加した。該ボトルを密封し、混合物を80℃で20時間攪拌した。該混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、黄褐色の油状物にした。それをCH2Cl2中10%までのMeOH(2N NH3)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、(S)−1−((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(220mg、Brで同様に置換されている未知の1つの不純物と共に45%)を得た。LCMS(ESI) m/e 283.9[(M−NH2)+、計算値:C13H19BrNOとして、284.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.70分(不純物:1.81分)
パートB:(S)−2,4−ジメチル−1−((2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
5mLのバイアル中のジオキサン(2.8mL)に、(S)−1−((6−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(89.5mg、0.267ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(81mg、0.321ミリモル)、および酢酸カリウム(79mg、0.802ミリモル)を窒素を通気しながら加えて無色の懸濁液を得た。PdCl2(dppf)(5.87mg、8.02マイクロモル)を窒素下で添加した。バイアルを密封し、該混合物を80℃で18時間加熱した。LCMSは出発物質が実質的な量で残っていることを示した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。LCMSは出発物質の大半が消費されたことを示した(上記の反応からの副生成物が残った)。それをいくつかに分け、次の工程にして直接用いた。
パートC:(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例132において上記されるように調製し、(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.0mg、3%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.99(d,J=4.5Hz,1H)、8.37(dd,J=9.3、6.4Hz,1H)、7.84(dd,J=10.4、2.7Hz,1H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.62−7.54(m,3H)、3.98(s,2H)、2.57(s,3H)、1.90−1.80(m,1H)、1.61(d,J=5.3Hz,1H)、1.53(dd,J=14.0、5.5Hz,1H)、1.30(s,3H)、0.98(d,J=6.6Hz,3H)、0.96(d,J=6.7Hz,3H). LCMS(ESI) m/e 368.2[(M+H)+、計算値:C22H27FN3Oとして、368.2]
実施例138
(S)−1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例132において上記されるように、実施例137からの中間体を用いて調製し、(S)−1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.5mg、3%、HPLC分析による純度64%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.96(d,J=4.4Hz,1H)、8.17(dd,J=9.4、5.7Hz,1H)、8.07(dd,J=10.8、2.8Hz,1H)、7.78−7.51(m,5H)、6.70(dd,J=8.8、2.6Hz,1H)、3.93−3.77(m,2H)、2.55(s,3H)、1.87−1.72(m,1H)、1.58−1.30(m,2H)、1.15(s,3H)、1.00−0.83(m,6H) LCMS(ESI) m/e 368.2[(M+H)+、計算値:C22H27FN3Oとして、368.2]
実施例139
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例127において上記されるように、実施例127に記載の中間体および4−ブロモ−2−メチルピリミジンを用いて調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(15.9mg、45%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.82(d,J=5.2Hz,1H)、8.57(d,J=8.9Hz,1H)、8.07(d,J=5.3Hz,1H)、7.83(d,J=8.9Hz,1H)、7.26(t,J=53.6Hz,1H)、3.92(s,2H)、2.71(s,3H)、1.81(dd,J=12.9、6.6Hz,1H)、1.47−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.93(dd,J=11.0、6.8Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 373.1[(M+Na)+、計算値:C18H24F2N4NaOとして、373.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.73分
実施例140
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例127において上記されるように、実施例127に記載の中間体および4−ブロモ−6−メチルピリミジンを用いて調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(3.5mg、6.8%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.11(d,J=1.3Hz,1H)、8.58(d,J=8.8Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,1H)、7.10−6.72(t,J=53.0Hz,1H)、3.96(s,2H)、2.63(s,3H)、1.88−1.75(m,1H)、1.66−1.52(m,2H)、1.26(s,3H)、1.01(d,J=6.5Hz,3H)、0.98(d,J=6.8Hz,3H)、交換可能な2個のプロトンは観察されず;LCMS(ESI) m/e 334.1[(M−NH2)+、計算値:C18H22F2N3Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例141
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−エチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117において上記されるように、実施例120からの中間体および(2−エチルピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−エチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.0mg、39%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.67(s,1H)、8.57(d,J=5.2Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.93(s,1H)、7.85(dd,J=5.2、1.6Hz,1H)、7.34(t,J=53.9Hz,1H)、4.01(s,2H)、2.84(q,J=7.6Hz,2H)、1.80(dq,J=12.5、6.2Hz,1H)、1.47−1.35(m,2H)、1.28(t,J=7.6Hz,3H)、1.14(s,3H)、0.93(dd,J=12.6、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 364.2[(M+H)+、計算値:C20H28F2N3Oとして、364.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.54分
実施例142
(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117において上記されるように、実施例120からの中間体および(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(10.8mg、13%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.97(t,J=5.3Hz,1H)、7.37(t,J=53.9Hz,1H)、4.03(s,2H)、1.81(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.45−1.35(m,2H)、1.14(s,3H)、0.93(dd,J=12.4、6.7Hz,7H);LCMS(ESI) m/e 371.1[(M−NH2)+、計算値:C18H19ClF3N2Oとして、371.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.98分
実施例143
(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117において上記されるように、実施例120からの中間体および(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.6mg、11%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.61(d,J=2.6Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.02(d,J=5.5Hz,1H)、7.37(t,J=53.9Hz,1H)、4.04(s,2H)、1.81(dt,J=12.6、6.4Hz,1H)、1.46−1.35(m,2H)、1.14(s,3H)、0.93(dd,J=12.8、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 371.1[(M−NH2)+、計算値:C18H19ClF3N2Oとして、371.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.97分
実施例144
(S)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
20mLの圧力バイアル中のテトラヒドロフラン(3.3mL)に、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(323mg、2.462ミリモル)および2−ブロモ−5−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(601mg、2.462ミリモル)を加えて黄褐色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(2.95mL、2.95ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。室温で5分間攪拌した後、該バイアルを密封し、その混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して黄褐色の油状物とした。その粗製物を10%までのMeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.42g、48%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.19(s,1H)、7.64(s,1H)、3.95−3.86(m,2H)、1.80(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.65(s,2H)、1.50(dd,J=5.7、4.0Hz,2H)、1.25(s,3H)、0.99(dd,J=9.1、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −64.37;LCMS(ESI) m/e 338.0[(M+H)+、計算値:C13H16BrF3NOとして、338.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.88分
パートB:(S)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って調製し、(S)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(25.2mg、0.066ミリモル、収率61%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(s,1H)、8.55(d,J=5.2Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.96(s,1H)、7.87(d,J=5.4Hz,1H)、4.05(d,J=5.5Hz,2H)、2.56(s,3H)、1.81(dt,J=12.6、6.3Hz,1H)、1.45−1.33(m,2H)、1.12(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、3.0Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 368.2(M+H)+、計算値:C19H25F3N3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.48分
実施例145
(S)−2,4−ジメチル−1−((6−(キノリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って調製し、(S)−2,4−ジメチル−1−((6−(キノリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(16.2mg、0.038ミリモル、収率58%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.6Hz,1H)、8.92(s,1H)、8.17(d,J=8.3Hz,1H)、8.13(d,J=8.5Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.82(t,J=7.6Hz,1H)、7.70(d,J=4.4Hz,1H)、7.64(t,J=7.7Hz,1H)、4.20(d,J=3.9Hz,2H)、1.84(d,J=10.3Hz,1H)、1.50(qd,J=14.1、5.5Hz,2H)、1.23(s,3H)、0.95(t,J=6.1Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 404.2(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.71分
実施例146
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例117の記載に従って調製し、(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(4.4mg、0.010ミリモル、収率18%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.31(s,1H)、8.82(s,1H)、8.55(s,1H)、8.37(d,J=5.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.74(d,J=5.4Hz,1H)、4.12−3.99(m,2H)、3.71(s,3H−溶媒のピークの下)、1.81(dt,J=13.2、6.6Hz,1H)、1.39(d,J=5.6Hz,2H)、1.12(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、2.9Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 449.2(M+Na)+、計算値:C20H25F3N4NaO3として、449.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
実施例147
(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117において上記されるように、実施例120に記載の中間体および(2−クロロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(13.5mg、53%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.69(s,1H)、8.51(d,J=5.2Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.17(s,1H)、8.09(d,J=5.3Hz,1H)、7.33(t,J=53.8Hz,1H)、4.03(s,2H)、1.80(p,J=6.2Hz,1H)、1.41(qd,J=14.0、5.5Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.92(dd,J=13.2、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 370.1[(M+H)+、計算値:C18H23ClF2N3Oとして、370.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例148
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
2mLのバイアル中のジオキサン(0.2mL)および水(0.1mL)に、(S)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(実施例143)(7.42mg、0.019ミリモル)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(2.402mg、0.019ミリモル)、およびCs2CO3(9.35mg、0.029ミリモル)を窒素下で(5分間脱気処理に供して)加えて無色の懸濁液を得た。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・トルエン(0.787mg、0.957マイクロモル)を窒素下で添加した。バイアルを密封し、100℃で20時間加熱した。該混合物を乾燥させ、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.8mg、26%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.73(s,1H)、8.54(d,J=2.9Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.80(d,J=6.5Hz,1H)、7.38(t,J=53.9Hz,1H)、4.12−4.02(m,2H)、2.54(s,3H)、1.79(dq,J=12.6、6.2Hz,1H)、1.44(qd,J=14.0、5.6Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 351.1[(M−NH2)+、計算値:C19H22F3N2Oとして、351.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.81分
実施例149
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例148において上記されるように、出発物質として実施例142を用いて調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.0mg、25%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74(s,1H)、8.39(d,J=5.1Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.77(t,J=5.5Hz,1H)、7.38(t,J=53.9Hz,1H)、4.06(d,J=3.0Hz,2H)、2.54(d,J=3.4Hz,3H)、1.86−1.76(m,1H)、1.50−1.37(m,2H)、1.17(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 351.1[(M−NH2)+、計算値:C19H22F3N2Oとして、351.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例150
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例132において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.8mg、2工程にわたって2.3%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.83(d,J=5.2Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.53(s,1H)、8.10(d,J=5.2Hz,1H)、7.41(s,1H)、4.08(d,J=2.2Hz,2H)、2.72(s,3H)、1.81(dt,J=12.9、6.5Hz,1H)、1.44(qd,J=14.0、5.5Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 334.1[(M−NH2)+、計算値:C18H22F2N3Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.83分
実施例152
(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(2−メチルピリミジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例116において上記されるように、4−ブロモ−2−メチルピリミジンを用いて調製し、(S)−1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(2−メチルピリミジン−4−イル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(32.2mg、2工程にわたって56%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.72(d,J=5.4Hz,1H)、8.38(d,J=2.2Hz,1H)、8.35(dd,J=8.8、2.3Hz,1H)、7.89(d,J=5.4Hz,1H)、7.43−7.16(m,2H)、3.87(s,2H)、2.68(s,3H)、1.80(dp,J=12.8、6.3Hz,1H)、1.48−1.35(m,2H)、1.14(s,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 333.2[(M−NH2)+、計算値:C19H23F2N2Oとして、333.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.85分
実施例153
(S)−5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−アミン
パートA:6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オール
500mLの丸底フラスコ中の水(100mL)に、2−メチルピリジン−3−オール(4.0g、36.7ミリモル)およびNa2CO3(7.8g、73.6ミリモル)を加えて淡黄褐色の溶液/懸濁液を得た。I2(9.6g、37.8ミリモル)を一度に添加した。その混合物を室温で3時間攪拌した。顕著な量のI2が残った。その混合物を一夜攪拌したが、I2はなおも残ったままであった。該反応混合物を42℃(浴温度)で5時間加熱した(大部分のI2が消失した)。反応物を1N HCl(150mL)を用いてゆっくりと中和してpHを約5にした。沈殿物を濾過で集め、水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で濯ぎ、真空下で乾燥させて黄色がかった灰色の粉末(7g)を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー(30%までのEtOAc/ヘキサン)に付して精製し、6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オール(4.58g、53%)を明黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.42(dd,J=8.3、0.7Hz,1H)、6.81(d,J=8.3Hz,1H)、2.48(s,3H);LCMS(ESI) m/e 235.8[(M+H)+、計算値:C6H7INOとして、236.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.14分
パートB:(S)−(1−((6−ヨード−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例32において上記されるように調製し、(S)−(1−((6−ヨード−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(528mg、100%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.46(d,J=8.4Hz,1H)、6.83(d,J=8.4Hz,1H)、4.53(s,1H)、4.14(d,J=8.9Hz,1H)、3.96(d,J=8.9Hz,1H)、2.46(s,3H)、1.83(tdt,J=13.2、11.6、6.5Hz,2H)、1.53(d,J=4.7Hz,1H)、1.40(s,9H)、1.39(s,3H)、1.00(d,J=3.0Hz,3H)、0.98(d,J=3.0Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 448.9[(M+H)+、計算値:C18H30IN2O3として、449.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.38分
パートC:(S)−(1−((2’−クロロ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例66において上記されるように調製し、(S)−(1−((2’−クロロ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.9mg、17%)を得た。LCMS(ESI) m/e 452.2[(M+H)+、計算値:C23H32ClFN3O3として、452.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.46分
パートD:(S)−(1−((2’−アミノ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
20mLの圧力バイアル中の1,4−ジオキサン(0.4mL)に、(S)−(1−((2’−クロロ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.9mg、0.042ミリモル)、およびカルバミン酸メチル(4.39mg、0.059ミリモル)を添加して無色の溶液を得た。脱気処理に付しながら、PdOAc2(0.939mg、4.18マイクロモル)、XANTPHOS(4.84mg、8.36マイクロモル)、Cs2CO3(20.44mg、0.063ミリモル)を加えた。該バイアルを窒素下で密封し、90℃で20時間加熱した。LCMSは変換が部分的であることを示したが、カルバミン酸エステルは完全に加水分解された。混合物をEtOAcで希釈し、乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣(出発物質のクロリドと、加水分解されたアミン生成物とを含有する)を次の工程に直接用いた。アミン:LCMS(ESI) m/e 433.3(M+H)+、計算値:C23H34FN4O3として、433.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.99分;クロリド:LCMS(ESI) m/e 452.1[(M+H)+、計算値:C23H32ClFN3O3として、452.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.48分
パートE:(S)−5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−アミン
実施例7、パートBにおいて上記されるように調製し、アミンとクロリドの混合物を得た。その混合物をプレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−アミン(4.3mg、2工程にわたって31%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.79(d,J=5.3Hz,1H)、7.69(d,J=8.5Hz,1H)、7.45(d,J=8.5Hz,1H)、7.02(t,J=5.2Hz,1H)、6.22(s,2H)、3.86(s,2H)、2.50(s,3H)、1.81(dq,J=12.8、6.5Hz,1H)、1.56−1.42(m,2H)、1.21(s,3H)、0.94(dd,J=10.3、6.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 333.2[(M+H)+、計算値:C18H26FN4Oとして、333.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.48分
実施例154
(S)−1−((2’−クロロ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2’−アミノ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを実施例153、パートDからのアミンとの混合物として得た。
LCMS(ESI) m/e 452.1[(M+H)+、計算値:C23H32ClFN3O3として、452.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.48分
パートB:(S)−1−((2’−クロロ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例153(パートD)からの粗混合物を、実施例7(パートB)にて上記されるように脱保護の処理に供し、アミンとクロリドの混合物を得た。該混合物を分離し、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−((2’−クロロ−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.6mg、2工程にわたって17%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.33(d,J=5.0Hz,1H)、7.99(t,J=5.3Hz,1H)、7.82(d,J=8.3Hz,1H)、7.49(d,J=8.6Hz,1H)、3.83(s,2H)、2.51(s,3H−DMSOのピーク下にあるOCH3のプロトン−推定シフト=2.47ppm)、1.82(p,J=6.2Hz,1H)、1.53−1.38(m,2H)、1.18(s,3H)、0.94(t,J=7.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 335.1[(M−NH2)+、計算値:C18H21ClFN2Oとして、335.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例155
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−(1−((2’−クロロ−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例66において上記されるように、実施例153からの中間体および(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−(1−((2’−クロロ−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(13.4mg、13%)を得た。LCMS(ESI) m/e 452.1[(M+H)+、計算値:C23H32ClFN3O3として、452.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.49分
パートB:(S)−(5−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例153において上記されるように調製し、出発物質((S)−(1−((2’−クロロ−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル)が残ったままで汚染されている、(S)−(5−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(カルバミン酸エステルの加水分解は観察されなかった)を得た。その粗混合物をさらに精製することなく次に持ち越した。カルバミン酸エステル:LCMS(ESI) m/e 491.2(M+H)+、計算値:C25H36FN4O5として、491.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.30分
パートC:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例7、パートBにおいて上記されるように調製した。その粗混合物を分離し、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(0.3mg、2工程にわたって2.5%)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.45(d,J=5.9Hz,1H)、8.21(d,J=2.7Hz,1H)、7.79−7.73(m,1H)、7.46(d,J=8.6Hz,1H)、4.07−3.96(m,2H)、3.80(s,3H)、2.61(s,3H)、1.87(dt,J=12.5、6.4Hz,1H)、1.73(dd,J=14.3、5.6Hz,1H)、1.62(dd,J=14.2、5.5Hz,1H)、1.39(s,3H)、1.04(dd,J=10.9、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 391.4[(M+H)+、計算値:C20H28FN4O3として、391.2]
実施例156
(S)−1−((2’−クロロ−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートC:(S)−1−((2’−クロロ−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例155(パートC)にて得られる混合物より回収した。混合物を分離し、プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−((2’−クロロ−5’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(5.2mg、2工程にわたって49%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.54(d,J=2.6Hz,1H)、8.03(d,J=5.5Hz,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.48(d,J=8.6Hz,1H)、3.81(s,2H)、2.51(s,3H−DMSOのピーク下にあるOCH3のプロトン−推定シフト=2.47ppm)、1.81(dq,J=12.6、6.5Hz,1H)、1.49−1.36(m,2H)、1.16(s,3H)、0.93(t,J=6.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 335.1[(M−NH2)+、計算値:C18H21ClFN2Oとして、335.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.93分
実施例157
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−(5−((2−Boc−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例153において上記されるように、反応を80℃で30時間行って調製し、プレパラティブHPLCに付して精製した後に、そのカルバミン酸エステル(7.1mg、19%)を得た。LCMS(ESI) m/e 491.4(M+H)+、計算値:C25H36FN4O5として、491.3];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.99分
パートB:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例7、パートBにおいて上記されるように調製し、(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−フルオロ−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(5.2mg、90%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.25(d,J=5.1Hz,1H)、7.79(t,J=5.2Hz,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,1H)、7.46(d,J=8.7Hz,1H)、3.80(s,2H)、3.68(s,3H)、2.50(s,3H)、1.81(dt,J=12.5、6.5Hz,1H)、1.48−1.38(m,2H)、1.15(s,3H)、0.93(t,J=6.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 413.1[(M+Na)+、計算値:C20H27FN4NaO3として、413.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.66分
実施例158
(S)−1−((2’−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って、(2−クロロピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−1−((2’−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(26.3mg、0.068ミリモル、49%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.52(d,J=5.2Hz,1H)、8.37(d,J=8.8Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(d,J=8.8Hz,1H)、7.27(t,J=53.6Hz,1H)、3.94(s,2H)、1.79(dt,J=12.6、6.4Hz,1H)、1.43(qd,J=14.1、5.6Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.92(dd,J=12.8、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 370.1[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3Oとして、370.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例159
(S)−1−((2’−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って、(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(S)−1−((2’−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(25mg、0.064ミリモル、9.6%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.38(dd,J=5.3、2.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.9Hz,1H)、7.96(td,J=5.3、2.2Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.25(t,J=53.5Hz,1H)、3.91(d,J=2.0Hz,2H)、1.86−1.75(m,1H)、1.40(t,J=6.2Hz,2H)、1.14(d,J=2.2Hz,3H)、0.92(ddd,J=9.7、6.8、2.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 388.1[(M+H)+、計算値:C18H22ClF3N3Oとして、388.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.94分
実施例160
(S)−1−((6−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例148の記載に従って調製し、(S)−1−((6−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(12.8mg、0.033ミリモル、55%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.39(d,J=5.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.8Hz,1H)、7.80(d,J=8.9Hz,1H)、7.75(t,J=5.5Hz,1H)、7.24(t,J=53.5Hz,1H)、3.92(s,2H)、2.54(d,J=3.3Hz,3H)、1.80(dt,J=12.6、6.3Hz,1H)、1.50−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.92(dd,J=11.5、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 368.2[(M+H)+、計算値:C19H25F3N3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.72分
実施例161
((S)−1−((6−クロロ−2’−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((6−クロロ−2’−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例66において上記されるように、実施例66に記載の中間体のヨーダイドおよび実施例123に記載の(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸(濃縮乾固させてそのまま用いた)を用いて調製し、(S)−(1−((6−クロロ−2’−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(70mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.74(d,J=5.2Hz,1H)、8.18(d,J=1.7Hz,1H)、8.04−7.97(m,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、7.38(d,J=8.5Hz,1H)、6.73(t,J=55.5Hz,1H)、4.59(s,1H)、4.38(d,J=8.9Hz,1H)、4.18(d,J=8.8Hz,1H)、1.99−1.81(m,2H)、1.57−1.52(m,1H)、1.46(s,3H)、1.40(s,9H)、1.03(d,J=6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −115.83;LCMS(ESI) m/e 470.2(M+H)+、計算値:C23H31ClF2N3O3として、470.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.50分
パートB:((S)−1−((6−クロロ−2’−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例7、パートBにおいて上記されるように調製し、((S)−1−((6−クロロ−2’−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(40.6mg、74%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.77(d,J=5.1Hz,1H)、8.22(d,J=8.1Hz,2H)、8.13(d,J=5.2Hz,1H)、7.72(d,J=8.4Hz,1H)、7.01(t,J=55.0Hz,1H)、3.92(s,2H)、1.79(dt,J=12.5、6.6Hz,1H)、1.44(qd,J=14.1、5.5Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.91(t,J=6.2Hz,6H);19F NMR(376MHz、DMSO−d6) δ −115.46(d,J=55.0Hz);LCMS(ESI) m/e 392.1[(M+Na)+、計算値:C18H22ClF2N3NaOとして、392.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.94分
実施例162
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−メチルピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリダジンを用いて調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(6−メチルピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(23.6mg、0.066ミリモル、48%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.72(d,J=2.1Hz,1H)、8.72(s,1H)、8.34(s,1H)、8.19(d,J=2.0Hz,1H)、7.35(t,J=54.0Hz,1H)、4.04(s,2H)、2.71(s,3H)、1.85−1.74(m,1H)、1.42(qd,J=13.7、5.3Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.92(dd,J=13.3、6.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 373.2[(M+Na)+、計算値:C18H24F2N4NaOとして、373.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.59分
実施例163
(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−メチルピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例117の記載に従って、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリダジンを用いて調製し、(S)−1−((2−(ジフルオロメチル)−6−(6−メチルピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(37.2mg、0.105ミリモル、85%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.71(d,J=2.1Hz,1H)、8.40(d,J=8.8Hz,1H)、8.13(d,J=2.1Hz,1H)、7.84(d,J=8.9Hz,1H)、7.24(t,J=53.6Hz,1H)、3.91(s,2H)、2.71(s,3H)、1.80(dt,J=13.2、6.3Hz,1H)、1.46−1.34(m,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=10.5、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 373.2[(M+Na)+、計算値:C18H24F2N4NaOとして、373.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.62分
実施例164
(R)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
パートA:(R)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例144において上記されるように、アミノアルコールのR−エナンチオマーを用いて調製し、(R)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.58g、97%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.19(s,1H)、7.64(s,1H)、3.97−3.83(m,2H)、1.85−1.73(m,1H)、1.49(dd,J=5.7、4.0Hz,2H)、1.24(s,3H)、0.99(dd,J=9.3、6.6Hz,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −64.39;LCMS(ESI) m/e 338.0[(M+H)+、計算値:C13H16BrF3NOとして、338.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.87分
パートB:(R)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例144の記載に従って調製し、(R)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(7.6mg、0.020ミリモル、収率23%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(s,1H)、8.55(d,J=5.2Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.97(s,1H)、7.88(d,J=5.2Hz,1H)、4.11−4.02(m,2H)、2.56(s,3H)、1.81(dt,J=12.9、6.5Hz,1H)、1.40(dd,J=5.6、2.8Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(dd,J=6.6、3.2Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 368.2(M+H)+、計算値:C19H25F3N3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.44分
実施例165
(R)−2,4−ジメチル−1−((6−(キノリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例144の記載に従って調製し、(R)−2,4−ジメチル−1−((6−(キノリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(14.9mg、0.037ミリモル、収率45%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.90(s,1H)、8.18(d,J=8.5Hz,1H)、8.13(d,J=8.5Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.82(t,J=7.6Hz,1H)、7.70(d,J=4.4Hz,1H)、7.64(t,J=7.7Hz,1H)、4.15−4.05(m,2H)、1.83(dq,J=12.6、6.3Hz,1H)、1.42(dd,J=5.7、2.0Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.95(dd,J=6.6、3.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 404.2(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.66分
実施例166
(R)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例144の記載に従って調製し、(R)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(7.8mg、0.018ミリモル、収率35%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.81(s,1H)、8.54(s,1H)、8.37(d,J=5.2Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.74(dd,J=5.3、1.6Hz,1H)、4.10−4.00(m,2H)、3.71(s,3H)、1.81(hept,J=6.1Hz,1H)、1.41−1.34(m,2H)、1.12(s,3H)、0.92(dd,J=6.8、2.7Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 449.1(M+Na)+、計算値:C20H25F3N4NaO3として、449.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.72分
実施例167
(R)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(R)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例142において上記されるように、アミノアルコールのR−エナンチオマーを用いて調製し、(R)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(740mg、95%)を得た。LCMS(ESI) m/e 336.9[(M+H)+、計算値:C13H20BrF2N2Oとして、337.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.83分;該物質をそのまま用いた。
実施例142において上記されるように、上記される中間体および(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製した(6.7mg、11%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.97(t,J=5.4Hz,1H)、7.38(t,J=53.9Hz,1H)、4.05(s,2H)、1.81(dt,J=12.9、6.4Hz,1H)、1.42(tt,J=14.1、6.8Hz,2H)、1.15(d,J=3.5Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、0.91(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 371.1[(M−NH2)+、計算値:C18H19ClF3N2Oとして、371.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.02分
実施例168
(R)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例142において上記されるように、実施例167に記載の中間体および(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(R)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(14mg、20%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.75(s,1H)、8.60(d,J=2.3Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.02(d,J=5.5Hz,1H)、7.36(t,J=53.9Hz,1H)、4.04(s,2H)、1.81(hept,J=6.4Hz,1H)、1.48−1.35(m,2H)、1.14(d,J=3.3Hz,3H)、0.93(dd,J=12.6、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 371.1[(M−NH2)+、計算値:C18H19ClF3N2Oとして、371.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.98分
実施例169
(R)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例142において上記されるように、実施例167に記載の中間体および(2−クロロ−ピリジン−4−イル)ボロン酸を用いて調製し、(R)−1−((2’−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(10.2mg、49%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.70(s,1H)、8.51(d,J=5.3Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.18(s,1H)、8.11(d,J=5.3Hz,1H)、7.33(t,J=53.9Hz,1H)、4.02(s,2H)、1.80(q,J=6.3Hz,1H)、1.40(tt,J=14.0、7.4Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.93(dd,J=12.5、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 353.1[(M−NH2)+、計算値:C18H20ClF2N2Oとして、353.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.90分
実施例170
(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−エチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例141において上記されるように、実施例167に記載の中間体および(2−エチルピリジン−4−イル)ボロン酸 to afford(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−エチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(12.3mg、60%)を用いて調製した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.68(s,1H)、8.57(d,J=5.3Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.94(s,1H)、7.88−7.84(m,1H)、7.35(t,J=53.9Hz,1H)、4.02(s,2H)、2.84(q,J=7.6Hz,2H)、1.81(dt,J=12.7、6.5Hz,1H)、1.42(qd,J=14.0、5.5Hz,2H)、1.29(t,J=7.6Hz,3H)、1.15(s,3H)、0.93(dd,J=13.5、6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 364.2[(M+H)+、計算値:C20H28F2N3Oとして、364.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.48分
実施例171
(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例148において上記されるように、実施例168を用いて調製し、(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−5’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.2mg、10%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.74(s,1H)、8.55(d,J=2.9Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.81(d,J=6.5Hz,1H)、7.40(t,J=53.8Hz,1H)、4.15−4.05(m,2H)、2.54(s,3H)、1.81(dt,J=12.8、6.3Hz,1H)、1.54−1.39(m,2H)、1.19(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 351.1[(M−NH2)+、計算値:C19H22F3N2Oとして、351.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.80分
実施例172
(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例148において上記されるように、出発物質として実施例167を用いて調製し、(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−3’−フルオロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.1mg、24%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.40(d,J=5.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.77(t,J=5.5Hz,1H)、7.43(t,J=53.9Hz,1H)、4.13(q,J=9.5Hz,2H)、2.54(d,J=3.3Hz,3H)、1.81(dt,J=12.9、6.4Hz,1H)、1.57−1.41(m,2H)、1.22(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 351.1[(M−NH2)+、計算値:C19H22F3N2Oとして、351.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
実施例173
(R)−メチル(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例164において上記されるように、アミノアルコールのR−エナンチオマーを用いて調製し、(R)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(26mg、0.050ミリモル、26%)を淡黄色のフィルムとして得た。1H NMR(400MHz、MeOH−d4) δ 8.36(d,J=6.5Hz,1H)、8.24(d,J=1.3Hz,1H)、8.05(m,2H)、7.58(d,J=8.5Hz,1H)、4.25(m,2H)、3.94(s,3H)、3.38(s,2 H)、2.66(s,3H)、1.95−1.85(m,2H)、1.81−1.71(m,1H)、1.55(s,3H)、1.09(d,J=6.5Hz,3H)、1.04(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 373.4(M+H)+、計算値:C20H29N4O3として、373.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=1.81分
実施例174
(R)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例123において上記されるように、アミノアルコールのR−エナンチオマーを用いて調製し、(R)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.6mg、0.017ミリモル、15%)をフィルムとして得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H)、8.40(d,J=8.8Hz,1H)、 8.33(s,1H)、8.22(d,J=5.1Hz,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.25(t,J=53.5Hz,1H)、7.05(t,J=54.9Hz,1H)、3.91(s,2H)、3.36(m,2H)、1.81(m,1H)、1.40(m,2H)、1.13(s,3H) 0.94(d,J=6.5Hz,3H)、0.92(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 386.4(M+H)+、計算値:C19H24F4N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=2.62分
実施例175
(R)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例124において上記されるように、アミノアルコールのR−エナンチオマーを用いて調製し、(R)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.3mg、0.024ミリモル、21%)をフィルムとして得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.37(s,1H)、8.32(s,1H)、8.25(d,J=4.8Hz,1H)、7.33(t,J=53.5Hz,1H)、7.04(t,J=54.9Hz,1H)、4.01(s,2H)、3.32(m,2H)、1.81(m,1H)、1.40(m,2H)、1.13(s,3H) 0.94(d,J=6.5Hz,3H)、0.92(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 386.4(M+H)+、計算値:C19H24F4N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法D):tR=2.66分
実施例176
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール
パートA:(S)−2,4−ジメチルペンタン−1,2−ジオール
500mLの丸底フラスコ中のBuOH(13mL)および水(13mL)に、AD−MIX−ALPHA(3.60g、2.60ミリモル)を激しく攪拌しながら加えて黄色の溶液を得た。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、次に0℃に冷却した。沈殿物が出現し、2,4−ジメチルペンタ−1−エン(0.364mL、2.60ミリモル)を一度に添加した。得られた混合物を0℃で6時間激しく攪拌し、3.86g(30.6ミリモル)の亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を加温して室温にし、30分間攪拌した。次にCH2Cl2(40mL)および水(80mL)を連続して加え、層を分離した。水層をCH2Cl2で2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過して濃縮し、(S)−2,4−ジメチルペンタン−1,2−ジオール(308mg、90%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 3.52−3.38(m,2H)、1.85−1.79(m,1H)、1.42(dd,J=6.0、2.0Hz,2H)、1.22(s,3H)、0.99(dd,J=11.7、6.6Hz,6H);
参考文献:S. J. Leirisら、Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3481-3493
パートB:(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール
20mLの圧力ボトル中のテトラヒドロフラン(1.3mL)に、(S)−2,4−ジメチルペンタン−1,2−ジオール(125mg、0.946ミリモル)および2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン(214mg、0.946ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(1.229mL、1.229ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で滴下して加えた。室温で5分間攪拌した後、該ボトルを密封し、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール(300mg、94%)を黄褐色の油状物として得た。その物質をそのまま用いた。LCMS(ESI) m/e 338.0[(M+H)+、計算値:C13H19BrF2NO2として、338.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.30分
パートC:(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール
実施例117において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール(3.6mg、14%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.80(s,1H)、8.18(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.82(t,J=7.7Hz,1H)、7.69−7.61(m,2H)、7.35(s,1H)、4.09(q,J=9.2Hz,2H)、1.86(dt,J=12.7、6.5Hz,1H)、1.50(d,J=5.9Hz,2H)、1.27(s,3H)、0.96(d,J=6.5Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 387.1[(M+H)+、計算値:C22H25F2N2O2として、387.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.06分
実施例177
(S)−(4−(ジフルオロメチル)−5−((2−ヒドロキシ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例117において上記されるように、実施例176からの中間体を用いて調製した(1.8mg、6.5%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.71(s,1H)、8.53(s,1H)、8.36(d,J=5.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.77−7.67(m,1H)、7.31(s,1H)、4.05(q,J=9.3Hz,2H)、3.71(s,3H)、1.83(dt,J=12.6、6.3Hz,1H)、1.47(d,J=5.9Hz,2H)、1.24(s,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 410.1[(M+H)+、計算値:C20H26F2N3O4として、410.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.07分
実施例178
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール
実施例117において上記されるように、実施例176からの中間体を用いて調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−オール(2.2mg、7.2%):1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.69(s,1H)、8.54(d,J=5.3Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.94(s,1H)、7.84(d,J=5.7Hz,1H)、7.30(t,J=54.1Hz,1H)、4.04(q,J=9.2Hz,2H)、2.56(s,3H)、1.83(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.46(d,J=5.9Hz,2H)、1.24(s,3H)、0.94(dd,J=6.7、1.6Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 351.1[(M+H)+、計算値:C19H25F2N2O2として、351.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例179
(S)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(E/Z)−2−((ベンジルオキシ)イミノ)−3−フルオロプロパン酸
250mLの丸底フラスコに、O−ベンジルヒドロキシルアミン(1.5338g、12.45ミリモル)および3−フルオロ−2−オキソプロパン酸ナトリウム(1.595g、12.45ミリモル)/エタノール(36mL)を添加して白色の懸濁液を得た。該混合物を80℃で15時間加熱した。エタノールを取り除いた。灰白色の固体をEtOAcおよび15mLの1N HClに溶かした。層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させて濃縮し、(E/Z)−2−((ベンジルオキシ)イミノ)−3−フルオロプロパン酸(2.51g、96%)を黄褐色の固体として得た。LCMSの指示は、おそらくは、E/Z異性体(約1/4の割合)であった。その物質をそのまま用いた。
パートB:2−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタ−4−エン酸
250mLの丸底フラスコ中のTHF(10.00mL)および水性NH4Cl(50mL)中に、(E/Z)−2−((ベンジルオキシ)イミノ)−3−フルオロプロパン酸(2.32g、10.99ミリモル)および3−ブロモ−2−メチルプロペン(4.43mL、43.9ミリモル)を添加して黄褐色の溶液を得た。亜鉛(3.59g、54.9ミリモル)を少しずつ添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、濃厚な半固体とした。最初の50%までのEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーでは所望の生成物を精製できず、次の10%までのMeOH/CH2Cl2(Rf〜0.3)でのシリカゲルクロマトグラフィーに付して2−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタ−4−エン酸(2.33g、76%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.44−7.31(m,5H)、6.94(s,1H)、4.98(p,J=1.6Hz,1H)、4.88(d,J=2.3Hz,1H)、4.87−4.61(m,4H)、2.40(d,J=1.2Hz,2H)、1.77(s,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −233.34;LCMS(ESI) m/e 290.1[(M+Na)+、計算値:C14H18FNNaO3として、290.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.04分
ラセミ混合物(2g)をキラル超臨界液体クロマトグラフィー(カラム:キラルパック(ChiralPak)AD−H、30x250mm、5μm;移動相:10%EtOH/90%CO2)に付して精製し、2つのエナンチオマーを得た。
超臨界液体クロマトグラフィーによる解析条件:カラム:キラルパックAD−H、4.6x250mm、5μm;BPR圧:100バール;温度:35℃;流速:2.0mL/分;移動相:20%EtOH/80%CO2;検出波長:UV 205nm
エナンチオマー1(0.9g、90%回収、e.e.%>99.9%、αD=+7.87°(CHCl3、3.05mg/ml)):(S)−4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド HPLC 保持時間=3.00分
エナンチオマー2(0.9g、90%回収、e.e.%=92.6%、αD=−9.20°(CHCl3、3.15mg/ml)):(R)−4−メチル−4−(2−メチルアリル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド HPLC 保持時間=3.52分
絶対構造は、後方にある遊離アミノアルコールの旋光度と、デス−F(des−F)アナログとを比較して付与され、さらには最後の実施例に記載される生物学的データにより証明された(S−エナンチオマー(1)より製造されるアナログは、他の実施例でも分かるように、R−エナンチオマー(2)から製造されるアナログよりも強力であった)。
パートC:(S)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン酸
1Lの丸底フラスコにおけるMeOH(30mL)中に、(S)−2−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタ−4−エン酸(0.89g、3.33ミリモル)を添加し、無色の溶液を得た。Pd−C(0.709g、0.666ミリモル)を加えた。混合物を水素(バルーン)下で16時間攪拌した。LCMSは出発物質が完全に消失したことを示した。混合物を濾過し、MeOHで濯いだ。濾過した透明な溶液を濃縮して(S)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン酸(510mg、94%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 4.62(ddd,J=62.0、47.4、10.0Hz,2H)、1.94−1.66(m,3H)、1.01(dd,J=6.3、3.9Hz,6H);19F NMR(376MHz、メタノール−d4) δ −229.19;αD=+21.61°(MeOH、2.85mg/ml)
パートD:(S)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−1−オール
250mLの丸底フラスコにおけるテトラヒドロフラン(15mL)中に、(S)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン酸(496mg、3.04ミリモル)を窒素下で添加し、無色の溶液を得た。BH3・THF(12.16mL、12.16ミリモル)を窒素下で加えた。混合物を室温にて週末にわたって66時間攪拌した。TLC(10%MeOH/CH2Cl2、I2染色)は基線より上にある新たなピークを示した。反応物をMeOHでクエンチさせた。揮発性物質を除去した。残渣を30mLの1N HClで処理し、50℃で1時間加熱した。冷却した後、次に混合物を40mLの1N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させて濃縮し、(S)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−1−オール(377mg、83%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 4.31(dd,J=47.7、0.9Hz,2H)、3.53(dd,J=10.8、1.3Hz,1H)、3.42(dd,J=10.8、3.0Hz,1H)、1.79(m,4H)、1.44−1.32(m,2H)、1.00(d,J=1.8Hz,3H)、0.99(d,J=1.8Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −227.90;αD=−1.00°(CHCl3、2.40mg/ml)
パートE:(S)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
2mLの圧力ボトルにおけるテトラヒドロフラン(0.6mL)に、(S)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−1−オール(65.7mg、0.440ミリモル)および6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン(100mg、0.440ミリモル)を添加し、無色の溶液を得た。カリウムtert−ブトキシド(0.528mL、0.528ミリモル)(THF中1.0M)を窒素下で加えた。ボトルを密封し、混合物を70℃で16時間攪拌した。混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して黄褐色の油状物(140mg、90%)とした。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.56(dt,J=8.7、1.0Hz,1H)、7.26(d,J=8.8Hz,1H)、6.68(t,J=53.8Hz,1H)、4.50−4.25(m,2H)、3.93(ddd,J=32.5、8.5、1.8Hz,2H)、1.87(dq,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.52−1.44(m,2H)、1.03(d,J=6.7Hz,3H)、1.00(d,J=6.7Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −117.34、−225.58;LCMS(ESI) m/e 355.1[(M+H)+、計算値:C13H19BrF3N2Oとして、355.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.69分
パートF. (S)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例117において上記されるとおりであるが、80℃で5時間実施して調製し、標記の生成物(9.7mg、36%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.36(d,J=5.2Hz,1H)、8.18(d,J=8.8Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.67(d,J=5.3Hz,1H)、7.23(t,J=53.5Hz,1H)、4.33(dq,J=47.8、8.9Hz,2H)、4.07−3.92(m,2H)、3.71(s,3H)、1.89(dd,J=12.7、6.5Hz,1H)、1.50−1.31(m,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 427.3[(M+H)+、計算値:C20H26F3N4O3として、427.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.66分
実施例180
(R)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(R)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン酸
実施例179、パートCにおいて上記されるように調製し、(R)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン酸(512mg、94%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 4.62(ddd,J=62.0、47.4、10.0Hz,2H)、1.94−1.66(m,3H)、1.01(dd,J=6.3、3.9Hz,6H);19F NMR(376MHz、メタノール−d4) δ −229.19;αD=−20.29°(MeOH、2.70mg/ml)
パートB:(R)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−1−オール
実施例179、パートDにおいて上記されるように調製し、(R)−2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−1−オール(362mg、80%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 4.31(d,J=47.7Hz,2H)、3.53(dd,J=10.8、1.3Hz,1H)、3.42(dd,J=10.8、3.0Hz,1H)、1.79(tt,J=12.8、6.4Hz,4H)、1.38(td,J=5.6、1.8Hz,2H)、1.00(d,J=1.8Hz,3H)、0.99(d,J=1.9Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −227.87;αD=+1.11°(CHCl3、2.70mg/ml)
パートC:(R)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179、パートEにおいて上記されるように調製し、(R)−1−((6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(145mg、96%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.56(dt,J=8.6、1.0Hz,1H)、7.26(d,J=8.7Hz,1H)、6.69(t,J=53.8Hz,1H)、4.49−4.26(m,2H)、3.93(ddd,J=32.8、8.6、1.8Hz,2H)、1.88(dp,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.56−1.41(m,4H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −117.50、−225.55;LCMS(ESI) m/e 355.1[(M+H)+、計算値:C13H19BrF3N2Oとして、355.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.68分
パートD:(R)−メチル(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例179において上記されるように調製し、(R)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−6−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(8.8mg、33%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.50(s,1H)、8.36(d,J=5.4Hz,1H)、8.18(d,J=8.7Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.67(d,J=5.2Hz,1H)、7.23(t,J=53.5Hz,1H)、4.33(dq,J=47.7、9.0Hz,2H)、4.11−3.93(m,2H)、3.71(s,3H)、1.89(p,J=6.4Hz,1H)、1.50−1.32(m,2H)、0.96(d,J=6.7Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 427.3[(M+H)+、計算値:C20H26F3N4O3として、427.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.62分
実施例181
(S)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例19において上記されるように調製し、(S)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(157mg、98%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.16(s,1H)、7.62(s,1H)、6.80(t,J=54.4Hz,1H)、4.35(ddd,J=47.4、36.8、9.0Hz,2H)、4.01(qd,J=8.7、1.7Hz,2H)、1.87(dp,J=12.9、6.4Hz,1H)、1.48−1.43(m,2H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −119.66、−226.04;LCMS(ESI) m/e 355.1[(M+H)+、計算値:C13H19BrF3N2Oとして、355.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
パートB:(S)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例179において上記されるように調製し、標記生成物(4.0mg、17%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.73(s,1H)、8.53(s,1H)、8.36(d,J=5.2Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.70(d,J=5.3Hz,1H)、7.35(t,J=53.9Hz,1H)、4.45−4.23(m,2H)、4.20−4.05(m,2H)、3.71(s,3H)、1.90(p,J=6.5Hz,1H)、1.40(qd,J=13.9、5.7Hz,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 427.3[(M+H)+、計算値:C20H26F3N4O3として、427.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例182
(R)−メチル(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(R)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例19において上記されるように調製し、(R)−1−((6−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(163mg、100%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.17(s,1H)、7.62(s,1H)、6.80(t,J=54.4Hz,1H)、4.35(ddd,J=47.5、36.9、9.0Hz,2H)、4.01(qd,J=8.7、1.7Hz,2H)、1.87(dp,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.54−1.43(m,4H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −119.62、−226.06;LCMS(ESI) m/e 355.1[(M+H)+、計算値:C13H19BrF3N2Oとして、355.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
パートB:(R)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例179において上記されるように調製し、(R)−(5−((2−アミノ−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンチル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(3.4mg、13%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.73(s,1H)、8.53(s,1H)、8.36(d,J=5.2Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.70(d,J=5.3Hz,1H)、7.35(t,J=53.9Hz,1H)、4.43−4.24(m,2H)、4.20−4.04(m,2H)、3.71(s,3H)、1.90(dt,J=12.6、6.2Hz,1H)、1.40(qd,J=14.4、5.7Hz,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 427.3[(M+H)+、計算値:C20H26F3N4O3として、427.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.65分
実施例183
(S)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179において上記されるとおりであるが、3時間にわたって調製し、(S)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(10mg、28%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.80(d,J=5.1Hz,1H)、8.41(d,J=8.8Hz,1H)、8.33(s,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、7.88(d,J=8.9Hz,1H)、7.39−7.14(m,1H)、7.00(d,J=54.8Hz,1H)、4.43−4.23(m,2H)、4.10−3.96(m,2H)、1.90(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.49−1.32(m,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 404.3[(M+H)+、計算値:C19H23F5N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.90分
実施例184
(S)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179において上記されるとおりであるが、3時間にわたって調製し、(S)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(15.1mg、45%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=5.3Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.37(s,1H)、8.33(s,1H)、8.26(d,J=5.2Hz,1H)、7.35(t,J=53.8Hz,1H)、7.05(t,J=54.9Hz,1H)、4.43−4.25(m,2H)、4.21−4.04(m,2H)、1.90(dt,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.48−1.33(m,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 404.3[(M+H)+、計算値:C19H23F5N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.86分
実施例185
(R)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179において上記されるとおりであるが、3時間にわたって調製し、(R)−1−((2’,6−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(10mg、28%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.80(d,J=5.1Hz,1H)、8.41(d,J=8.8Hz,1H)、8.33(s,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、7.87(d,J=8.8Hz,1H)、7.40−7.15(m,1H)、6.99(d,J=54.9Hz,1H)、4.44−4.23(m,2H)、4.11−3.95(m,2H)、1.90(dt,J=12.7、6.3Hz,1H)、1.49−1.32(m,2H)、0.96(d,J=6.7Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 404.3[(M+H)+、計算値:C19H23F5N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.87分
実施例186
(R)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179において上記されるように調製し、(R)−1−((2’,4−ビス(ジフルオロメチル)−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(7.7mg、16%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.79(d,J=5.1Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.37(s,1H)、8.33(s,1H)、8.26(d,J=5.3Hz,1H)、7.35(t,J=53.8Hz,1H)、7.05(t,J=54.8Hz,1H)、4.45−4.24(m,2H)、4.21−4.03(m,2H)、1.90(p,J=6.4Hz,1H)、1.50−1.33(m,2H)、0.97(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 404.3[(M+H)+、計算値:C19H23F5N3Oとして、404.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.87分
実施例187
(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179において上記されるように調製し、(S)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(16.8mg、50%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.71(s,1H)、8.54(d,J=5.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.94(s,1H)、7.84(d,J=5.2Hz,1H)、7.34(t,J=53.9Hz,1H)、4.42−4.25(m,2H)、4.18−4.03(m,2H)、2.56(s,3H)、1.90(dt,J=13.1、6.5Hz,1H)、1.40(qd,J=14.3、5.7Hz,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 368.3[(M+H)+、計算値:C19H25F3N3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.39分
実施例188
(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン
実施例179において上記されるように調製し、(R)−1−((4−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2−(フルオロメチル)−4−メチルペンタン−2−アミン(20.5mg、59%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.71(s,1H)、8.54(d,J=5.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.94(s,1H)、7.84(d,J=5.2Hz,1H)、7.34(t,J=53.9Hz,1H)、4.44−4.24(m,2H)、4.18−4.02(m,2H)、2.56(s,3H)、1.90(dt,J=12.9、6.3Hz,1H)、1.40(qd,J=14.2、5.8Hz,2H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.7Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 368.3[(M+H)+、計算値:C19H25F3N3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.47分
実施例189
(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
パートA:(S)−(1−((3−クロロ−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例77の記載に従って調製した。(S)−(1−((3−クロロ−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(33.4mg、48%)を得た。LCMS(ESI) m/e 506.0[(M+H)+、計算値:C26H31F2N3Cl1O3として、506.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.48分
パートB:(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−N−(4−(4−((2−アミノ−4−メチルペンチル)オキシ)−3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(27mg、100%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.53(s,1H)、8.33(d,J=4.9Hz,2H)、7.61(dd,J=12.5、2.2Hz,1H)、7.52(dd,J=8.5、2.2Hz,1H)、7.43−7.37(m,1H)、7.32(t,J=8.7Hz,1H)、3.97(dd,J=9.5、4.9Hz,1H)、3.90(dd,J=9.5、6.5Hz,1H)、3.12(dt,J=11.9、5.4Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.81(dq,J=13.0、6.5Hz,1H)、1.33(ddd,J=13.5、8.5、5.0Hz,1H)、1.26(ddd,J=13.5、8.5、5.5Hz,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.88(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 406.0[(M+H)+、計算値:C21H23F2N3Cl1O1として、406.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.03分
実施例190
(S)−1−((3−クロロ−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((3−クロロ−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
中間体の7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンは、実施例77、パートCの記載に従って調製された。スズキカップリング反応を実施例77(パートD)に記載されるように行った。(S)−(1−((3−クロロ−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.6mg、収率76%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.97(d,J=4.3Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、7.91−7.80(m,3H)、7.37(ddd,J=9.3、8.0、2.5Hz,1H)、7.30(d,J=4.0Hz,1H)、4.63(d,J=10.5Hz,1H)、4.47(d,J=10.5Hz,1H)、1.93−1.83(m,2H)、1.68(d,J=8.8Hz,1H)、1.46(s,3H)、1.44(s,9H)、1.02(m,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −109.18(s,1F);LCMS(ESI) m/e 488.0[(M+H)+、計算値:C26H32F1N3Cl1O3として、488.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.39分
パートB:(S)−1−((3−クロロ−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((3−クロロ−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.4mg、収率50%)を得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.06−8.97(m,1H)、8.38−8.29(m,1H)、8.25−8.16(m,1H)、8.04−7.83(m,2H)、7.65−7.51(m,2H)、4.27−4.13(m,2H)、1.95−1.79(m,1H)、1.56−1.40(m,2H)、1.26−1.16(m,3H)、1.03−0.91(m,6H);LCMS(ESI) m/e 409.9[(M+Na)+、計算値:C21H23F1N3Cl1O1Na1として、410.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.85分
実施例191
(S)−1−((3−クロロ−5−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例191の記載に従って調製し、(S)−1−((3−クロロ−5−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.4mg、0.024ミリモル、最終工程で収率50%)を無色の固体として得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 9.06−8.97(m,1H)、8.38−8.29(m,1H)、8.25−8.16(m,1H)、8.04−7.83(m,2H)、7.65−7.51(m,2H)、4.27−4.13(m,2H)、1.95−1.79(m,1H)、1.56−1.40(m,2H)、1.26−1.16(m,3H)、1.03−0.91(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 388.1[(M+H)+、計算値:C21H24FN3ClOとして、388.2];LC/MS保持時間(方法E):tR=1.82分
実施例192
(S)−1−((3−クロロ−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((3−クロロ−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
中間体の(S)−(1−((3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルは、実施例77、パートCの記載に従って調製された。スズキカップリング反応を実施例77(パートD)に記載されるように行った(粗製物を次の工程に持ち越した)。LCMS(ESI) m/e 457.1[(M+Na)+、計算値:C23H31N4ClO3Naとして、457.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.41分
パートB:(S)−1−((3−クロロ−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施し、(S)−1−((3−クロロ−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(10.1mg、0.030ミリモル、2工程にわたって収率51%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.76(d,J=5.5Hz,1H)、8.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.95(d,J=5.5Hz,1H)、4.22−4.14(m,2H)、2.68(s,3H)、1.85−1.78(m,1H)、1.42(dd,J=9.0、5.3Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 318.1[(M−NH2)+、計算値:C17H21N3ClOとして、318.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.83分
実施例193
(S)−1−((2’−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロピリジン
5−ブロモ−2−フルオロニコチンアルデヒド(0.8212g、4.03ミリモル)の0℃でのCH2Cl2(15mL)中溶液に、DAST(1.064mL、8.05ミリモル)を添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、次に室温に加温した。攪拌を3時間続けた。反応物を氷冷1N NaOH溶液中に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(2x)で抽出した。DCM層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロピリジン(0.81g、3.58ミリモル、収率89%)を褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.43−8.38(m,1H)、8.18−8.13(m,1H)、6.82(t,J=52.0Hz,1H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −74.33(br.s,1F)、−115.87(s,2F);LCMS(ESI) m/e 205.9[(M−F)+、計算値:C6H3BrNF2として、205.9];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.88分
パートB:(S)−1−((5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(0.3359g、2.56ミリモル)および5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロピリジン(0.579g、2.56ミリモル)の室温でのTHF(5mL)中混合物に、カリウムtert−ブトキシド(3.07mL、3.07ミリモル)を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。水を添加することで反応物をクエンチさせ、その粗溶液を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水(3x)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/CH2Cl2で溶出する)に付して精製し、(S)−1−((5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.63g、0.923ミリモル、収率73%)を黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.31−8.27(m,1H)、7.96−7.93(m,1H)、6.97−6.64(m,1H)、4.15(s,2H)、1.85−1.74(m,1H)、1.45(t,J=5.8Hz,2H)、1.20(s,3H)、0.98(m,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −117.61(s,2F);LCMS(ESI) m/e 320.1[(M−NH2)+、計算値:C13H17BrNF2Oとして、320.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.99分
パートC:(S)−1−((2’−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
2N 炭酸ナトリウム溶液(0.050ml、0.099ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(2.022mg、2.476マイクロモル)、2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.018g、0.074ミリモル)および(S)−1−((5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.0167g、0.050ミリモル)のジオキサン(0.8mL)(脱気処理に付した)中混合物を80℃で2時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、逆相プレパラティブHPLCに付して精製した。(S)−1−((2’−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(13.1mg、0.035ミリモル、収率72%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.83(s,1H)、8.48(d,J=5.1Hz,1H)、8.43(s,1H)、7.98(s,1H)、7.84(d,J=4.8Hz,1H)、7.27(t,J=55.0Hz,1H)、4.22−4.14(m,2H)、1.83−1.73(m,1H)、1.48−1.37(m,2H)、1.15(s,3H)、0.91(m,6H);LCMS(ESI) m/e 353.1[(M−NH2)+、計算値:C18H20N2ClF2Oとして、353.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.96分
実施例194
(S)−1−((5−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例193の記載に従って調製し、(S)−1−((5−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.2mg、0.026ミリモル、最終工程で収率45%)を無色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.50(d,J=5.2Hz,1H)、8.33(s,1H)、7.66(s,1H)、7.57(d,J=4.9Hz,1H)、7.45−7.11(m,1H)、4.24−4.11(m,2H)、2.53(s,3H)、1.82−1.72(m,1H)、1.44(qd,J=13.9、5.5Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H)、0.89(d,J=6.4Hz,3H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 350.0[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3Oとして、350.2];LC/MS保持時間(方法E):tR=2.62分
実施例195
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンは、実施例77、パートCの記載に従って調製された。最終生成物は実施例193の記載に従って調製され、(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(13.9mg、0.034ミリモル、収率34%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.15(s,1H)、7.97−7.85(m,2H)、7.59(td,J=8.8、2.6Hz,1H)、7.56(d,J=4.4Hz,1H)、7.28(t,J=55.0Hz,1H)、4.18(s,2H)、1.86−1.76(m,1H)、1.48−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.94(m,6H);LCMS(ESI) m/e 387.1[(M−NH2)+、計算値:C22H22N2F3Oとして、387.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.86分
実施例196
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例193の記載に従って調製した。(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(8.0mg、0.018ミリモル、収率40%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.56(br.s,1H)、8.34(d,J=4.8Hz,1H)、8.24(br.s,1H)、8.13(br.s,2H)、7.19(d,J=3.8Hz,1H)、7.11−6.73(m,1H)、4.26(br.s,2H)、3.85(s,3H)、1.77(m,1H)、1.50(br.s,2H)、1.25(br.s,3H)、1.00(t,J=7.4Hz,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 431.1[(M+Na)+、計算値:C20H26N4F2O3Naとして、431.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例197
(S)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンは、実施例77、パートCの記載に従って調製された。中間体の4−ブロモ−7−クロロキノリンは、実施例77、パートBの記載に従って調製された。スズキ反応は実施例193に記載されるようになされた。(S)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(7.8mg、0.019ミリモル、収率34%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=4.6Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.20(d,J=1.8Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.88(d,J=9.2Hz,1H)、7.69(dd,J=9.0、2.0Hz,1H)、7.61(d,J=4.3Hz,1H)、7.29(t,J=55.0Hz,1H)、4.22−4.16(m,2H)、1.83(dt,J=12.5、6.3Hz,1H)、1.49−1.38(m,2H)、1.17(s,3H)、0.97−0.92(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 442.0[(M+Na)+、計算値:C22H24ClN3F2ONaとして、442.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.09分
実施例198
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンを、実施例77、パートCの記載に従って調製した。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(7.7mg、0.036ミリモル、収率37%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.13(s,1H)、8.78(d,J=5.2Hz,1H)、8.69(s,1H)、7.99(d,J=5.2Hz,1H)、7.29(t,J=55.0Hz,1H)、4.19(d,J=1.8Hz,2H)、2.70(s,3H)、1.85−1.76(m,1H)、1.46−1.36(m,2H)、1.14(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 334.1[(M−NH2)+、計算値:C18H22N3F2Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例199
(S)−1−((2’,5−ビス(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンを、実施例77、パートCの記載に従って調製した。
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((2’,5−ビス(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.2mg、0.023ミリモル、収率39%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.86(s,1H)、8.77(d,J=5.2Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.10(s,1H)、8.00(d,J=4.6Hz,1H)、7.26(t,J=55.0Hz,1H)、7.02(t,J=55.0Hz,1H)、4.18(d,J=1.8Hz,2H)、1.85−1.75(m,1H)、1.48−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.94(d,J=6.7Hz,3H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 369.1[(M−NH2)+、計算値:C19H21N2F4Oとして、369.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例200
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンを実施例77、パートBおよびCの記載に従って調製した。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(27.2mg、0.067ミリモル、収率39%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.22(dd,J=9.2、5.9Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.81−7.72(m,1H)、7.61(d,J=4.4Hz,1H)、7.51(dd,J=10.1、2.8Hz,1H)、7.28(t,J=55.0Hz,1H)、4.19(s,2H)、1.86−1.77(m,1H)、1.49−1.37(m,2H)、1.16(s,3H)、0.94(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 426.2[(M+Na)+、計算値:C22H24N3F3ONaとして、426.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.93分
実施例201
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−(1−((3−クロロ−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを実施例189と同様にして調製した。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(13.0mg、0.031ミリモル、収率37%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=4.4Hz,1H)、8.43(s,1H)、8.10(br.s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.63−7.55(m,1H)、7.51(d,J=4.4Hz,1H)、7.25(t,J=55.0Hz,1H)、4.16(s,2H)、1.81(dt,J=12.5、6.2Hz,1H)、1.41(t,J=6.4Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.93(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 405.7[(M−NH2)+、計算値:C22H21N2F4Oとして、405.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.02分
実施例202
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)キノリンを実施例77、パートCの記載に従って調製した。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(25.3mg、0.055ミリモル、収率37%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.14(d,J=4.4Hz,1H)、8.56(s,1H)、8.48(s,1H)、8.20(s,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(d,J=4.4Hz,1H)、7.29(t,J=55.0Hz,1H)、4.20(s,2H)、1.87−1.79(m,1H)、1.49−1.38(m,2H)、1.16(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 437.1[(M−NH2)+、計算値:C23H22N2F5Oとして、437.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.13分
実施例203
(S)−1−((5−(ジフルオロメチル)−2’,3’−ジメチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを実施例77、パートCの記載に従って調製した。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((5−(ジフルオロメチル)−2’,3’−ジメチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(20.4mg、0.056ミリモル、収率26%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.32(d,J=4.0Hz,2H)、7.95(s,1H)、7.38−7.11(m,2H)、4.15(s,2H)、2.52(br.s,3H)、2.17(s,3H)、1.84−1.75(m,1H)、1.42(dd,J=10.5、5.3Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.93(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 347.1[(M−NH2)+、計算値:C20H25N2F2Oとして、347.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.48分
実施例204
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(17.4mg、0.045ミリモル、収率66%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.05(d,J=4.0Hz,1H)、8.57(br.s,1H)、8.34(br.s,2H)、8.21(br.s,1H)、8.18(d,J=8.5Hz,1H)、7.89(t,J=7.5Hz,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.70(t,J=7.5Hz,1H)、7.65(d,J=4.3Hz,1H)、7.63−7.40(m,1H)、4.64−4.39(m,2H)、1.89−1.73(m,2H)、1.65(dd,J=13.7、4.6Hz,1H)、1.42(s,3H)、0.97(d,J=6.4Hz,3H)、0.93(d,J=6.1Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 386.1[(M+H)+、計算値:C22H26N3F2Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.68分
実施例205
(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−メチルキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
炭酸ナトリウムの2N溶液(0.146mL、0.291ミリモル)、(S)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.0611g、0.146ミリモル)(実施例197)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(0.018g、0.146ミリモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(5.94mg、7.28マイクロモル)のジオキサン(1mL)(脱気処理に付した)中混合物を110℃で3時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。生成物を逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(7−メチルキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.1mg、2.5マイクロモル、収率2%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.93(d,J=4.4Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.13(s,1H)、7.93(s,1H)、7.73(d,J=8.8Hz,1H)、7.53−7.47(m,2H)、7.32(t,J=55.0Hz,1H)、2.56(s,3H)、1.87−1.79(m,1H)、1.54−1.41(m,2H)、1.20(s,3H)、0.95(m,6H);(NMRにおける水の抑制はまたOCH2のエーテルのシグナルを抑制した);LCMS(ESI) m/e 400.2[(M+H)+、計算値:C23H28N3F2Oとして、400.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.72分
実施例206
(S)−メチル(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸tert−ブチル
パートA:6−ヨード−4−メトキシピリジン−3−オール
n−BuLi(0.319mL、0.797ミリモル)を2,6−ジヨード−4−メトキシピリジン−3−イル・カルバミン酸ジエチル(0.316g、0.664ミリモル)(参考文献:J. Org. Chem. 2002, 67, 3272-3276)の−78℃でのTHF(4mL)中溶液に添加した。−78℃で20分間攪拌した後、NH4Cl(飽和)を添加することで該反応物をクエンチさせた。反応物を加温して室温にし、さらに30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%酢酸エチルで溶出した)に付して精製し、6−ヨード−4−メトキシピリジン−3−オール(0.033g、0.131ミリモル、収率20%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.95(s,1H)、7.14(s,1H)、3.92(s,3H)、交換可能な1つのプロトンも観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 251.9[(M+H)+、計算値:C6H7INO2として、252.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=0.85分
パートB:(S)−(1−((6−ヨード−4−メトキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
調製は実施例53(パートA)に記載されるとおりである。粗物質はさらに精製することなく次に持ち越された。LCMS(ESI) m/e 465.0[(M+H)+、計算値:C18H30IN2O4として、465.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.24分
パートC:Boc保護された(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。Boc保護の(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(2.3mg、4.71マイクロモル、2工程にわたって収率22%)を得た。LCMS(ESI) m/e 489.3[(M+H)+、計算値:C25H37N4O6として、489.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.14分
パートD:(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(1.2mg、3.09マイクロモル、収率66%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.51(s,1H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.31(s,1H)、7.69(d,J=5.1Hz,1H)、7.59(s,1H)、3.99(s,3H)、3.83(s,2H)、3.70(s,3H)、3.41(br.s,2H)、1.85−1.75(m,1H)、1.39(dd,J=9.0、5.7Hz,2H)、1.12(s,3H)、0.93(m,6H)、交換可能な1つのプロトンも観察されなかった。LCMS(ESI) m/e 389.3[(M+H)+、計算値:C20H29N4O4として、389.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.56分
実施例207
(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキ反応を実施例193に記載されるように行い、(S)−(1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(12.9mg、0.028ミリモル、収率13%)を得た。LCMS(ESI) m/e 466.2[(M+H)+、計算値:C24H34F2N3O4として、466.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.65分
パートB:(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((2’−(ジフルオロメチル)−4−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(5.0mg、0.014ミリモル、収率53%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.78(d,J=4.8Hz,1H)、8.38(s,2H)、8.26(d,J=4.8Hz,1H)、7.84(s,1H)、7.03(t,J=1.0Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.96(s,2H)、1.85−1.75(m,1H)、1.56−1.42(m,2H)、1.21(s,3H)、0.94(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった。LCMS(ESI) m/e 366.2[(M+H)+、計算値:C19H26F2N3O2として、366.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.70分
実施例208
(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−(1−((4−ブロモナフタレン−1−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例53、パートAの記載に従って調製した。(S)−(1−((4−ブロモナフタレン−1−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(37mg、0.085ミリモル、収率19%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.29(dd,J=7.8、0.8Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、7.67−7.35(m,3H)、6.73(d,J=8.3Hz,1H)、4.28(d,J=9.0Hz,1H)、4.13(d,J=9.0Hz,1H)、1.86(d,J=6.5Hz,2H)、1.69(dd,J=13.9、5.1Hz,1H)、1.51(s,3H)、1.42−1.38(m,9H)、1.01(m,6H);LCMS(ESI) m/e 458.1、460.1Brパターン[(M+Na)+、計算値:C22H30BrNNaO3として、458.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.60分
パートB:Boc保護の(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
実施例77、パートDの記載に従って調製した。Boc保護の(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(12.0mg、0.024ミリモル、収率69%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.37(d,J=5.8Hz,2H)、8.16(s,1H)、7.94−7.90(m,1H)、7.58−7.49(m,2H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、7.15(dd,J=5.1、1.4Hz,1H)、6.91(d,J=8.0Hz,1H)、4.33(d,J=9.0Hz,1H)、4.22−4.17(m,1H)、3.82(s,3H)、1.94−1.83(m,1H)、1.73(br.s,2H)、1.42(s,9H)、1.52(s,3H)、1.03(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった。LCMS(ESI) m/e 508.2[(M+H)+、計算値:C29H38N3O5として、508.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.30分
パートC:(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−(4−(4−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(9.2mg、0.022ミリモル、収率95%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.40(d,J=7.7Hz,1H)、8.37(d,J=4.8Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(t,J=8.4Hz,2H)、7.42(d,J=7.7Hz,1H)、7.16(d,J=5.1Hz,1H)、7.06(d,J=8.1Hz,1H)、3.94(s,2H)、3.67(s,3H)、1.86(d,J=6.6Hz,1H)、1.54(dd,J=9.7、5.7Hz,2H)、1.25(s,3H)、0.94(m,6H)、交換可能な3個のプロトンは観察されなかった。LCMS(ESI) m/e 408.2[(M+H)+、計算値:C24H30N3O3として、408.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例209
(S)−2,4−ジメチル−1−((4−(キノリン−4−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(2,4−ジメチル−1−((4−(キノリン−4−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例77、パートDの記載に従って調製した。(S)−(2,4−ジメチル−1−((4−(キノリン−4−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.0mg、0.014ミリモル、収率40%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.03(d,J=4.3Hz,1H)、8.41(d,J=8.5Hz,1H)、8.23(d,J=8.5Hz,1H)、7.73(ddd,J=8.4、6.9、1.5Hz,1H)、7.56−7.48(m,2H)、7.43(d,J=4.3Hz,1H)、7.41−7.33(m,4H)、6.99(d,J=7.8Hz,1H)、4.39(dd,J=8.4、4.6Hz,1H)、4.25(d,J=6.5Hz,1H)、1.97−1.88(m,1H)、1.81−1.72(m,2H)、1.57(s,3H)、1.43(s,9H)、1.08−1.03(m,6H)、交換可能な1つのプロトンも観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 485.2[(M+H)+、計算値:C31H37N2O3として、485.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.26分
パートB:(S)−2,4−ジメチル−1−((4−(キノリン−4−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−2,4−ジメチル−1−((4−(キノリン−4−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(6.3mg、0.016ミリモル、収率98%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.03(d,J=4.4Hz,1H)、8.44(d,J=6.2Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、7.78(t,J=7.5Hz,1H)、7.58(t,J=7.5Hz,1H)、7.52(d,J=4.0Hz,1H)、7.48−7.43(m,2H)、7.43−7.39(m,1H)、7.35(d,J=8.4Hz,1H)、7.20(d,J=8.4Hz,1H)、7.13(d,J=7.7Hz,1H)、4.00(s,2H)、1.90−1.85(m,1H)、1.65−1.50(m,2H)、1.29(s,3H)、1.01−0.94(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 385.2[(M+H)+、計算値:C26H29N2Oとして、385.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.70分
実施例210
(S)−(4−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−(1−((2−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例53、パートAの記載に従って調製した。(S)−(1−((2−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(25.0mg、0.073ミリモル、収率49%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.32(s,2H)、4.50(s,1H)、4.30(d,J=8.5Hz,1H)、4.06(d,J=8.8Hz,1H)、1.93−1.74(m,2H)、1.44(dd,J=13.9、4.9Hz,1H)、1.39(s,9H)、1.36(s,3H)、0.99(dd,J=6.5、4.5Hz,6H)
パートB:(S)−(4−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
炭酸ナトリウムび2N溶液(0.073mL、0.145ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(2.97mg、3.64マイクロモル)、(S)−(1−((2−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル、および(2−((メトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(0.025g、0.128ミリモル)のジオキサン(1mL)(脱気処理に付された)中混合物を120℃で4時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗物質をDCM(3mL)で希釈し、TFA(2mL、26.0ミリモル) を室温で添加した。該混合物を室温で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を逆相プレパラティブHPLCに付して精製した。(S)−(4−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(1.9mg、5.07マイクロモル、収率7%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.73(s,2H)、8.39(d,J=5.5Hz,1H)、7.86(d,J=5.1Hz,1H)、3.96(s,2H)、3.71(s,3H)、1.86−1.78(m,1H)、1.46−1.36(m,2H)、1.15(s,3H)、0.94(m,6H)、交換可能な3個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 360.1[(M+H)+、計算値:C18H26N5O3として、360.4];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.55分
実施例211
(S)−(4−(2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
パートA:(S)−1−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
カリウムtert−ブトキシド(0.242mL、0.242ミリモル)を、(S)−2−アミノ−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(0.0265g、0.202ミリモル)の室温でのTHF(0.8mL)中溶液に添加した。5分後、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.047g、0.242ミリモル)を該反応混合物に添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。水を添加することで反応物をクエンチさせた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中メタノールを0〜10%で溶出した)に付して精製した。(S)−1−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(0.014g、0.050ミリモル、収率25%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.53(s,2H)、4.11(d,J=2.8Hz,2H)、1.87−1.75(m,1H)、1.66−1.56(m,2H)、1.48(dd,J=5.6、3.9Hz,2H)、1.22(s,3H)、0.98(m,6H). LCMS(ESI) m/e 310.1[(M+Na)+、計算値:C11H18BrN3ONaとして、310.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
パートB:(S)−(4−(2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−(4−(2−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル(8.4mg、0.023ミリモル、収率47%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.60(s,2H)、8.49(s,1H)、8.31(dd,J=5.3、0.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.11(dd,J=5.4、1.6Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.84−3.69(m,2H)、2.00−1.92(m,1H)、1.91−1.78(m,1H)、1.56(dd,J=14.3、5.0Hz,1H)、1.36(s,3H)、1.02(d,J=6.5Hz,3H)、0.92(d,J=6.5Hz,3H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 359.9[(M+H)+、計算値:C18H26N5O3として、360.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.76分
実施例212
(S)−2,4−ジメチル−1−((2’,4,6−トリメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−2,4−ジメチル−1−((2’,4,6−トリメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(10.3mg、0.031ミリモル、収率57%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.57(d,J=5.3Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.62(dd,J=5.1、1.4Hz,1H)、7.46(s,1H)、3.66−3.55(m,2H)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、2.39(s,3H)、2.08(br.s,2H);1.88(tt,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.54(d,J=5.8Hz,2H)、1.34(s,3H)、1.04(d,J=6.5Hz,3H)、1.02(d,J=6.8Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 328.1[(M+H)+、計算値:C20H30N3Oとして、328.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.44分
実施例213
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4,6−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4,6−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(8.0mg、0.021ミリモル、収率38%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.52(br.s,2H)、8.33−8.17(m,1H)、7.68(dd,J=5.3、1.5Hz,1H)、7.53(s,1H)、3.85(s,3H)、3.65−3.52(m,2H)、2.60(s,3H)、2.56(br.s,2H)、2.38(s,3H)、1.88(dq,J=12.7、6.4Hz,1H)、1.54(d,J=5.3Hz,2H)、1.34(s,3H)、1.04(d,J=6.8Hz,3H)、1.02(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 387.1[(M+H)+、計算値:C21H31N4O3として、387.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.54分
実施例214
(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(キナゾリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
実施例19の記載に従って調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(キナゾリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(8.5mg、0.020ミリモル、収率19%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.34(s,1H)、8.17−8.03(m,5H)、7.79(t,J=7.5Hz,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、3.94(d,J=7.3Hz,2H)、1.85−1.76(m,1H)、1.43(m,2H)、1.16(s,3H)、0.97−0.89(m,6H)、可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 404.2[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.4];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.01分
実施例215
(S)−1−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
KHMDS(6.66mL、3.33ミリモル)をジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.2224g、2.221ミリモル)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.952g、2.67ミリモル)の−78℃でのTHF(7mL)中溶液に添加した。反応物を30分間攪拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、水(3x)で洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次に持ち越した。
パートB:(S)−(2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例77、パートCの記載に従って調製した。粗物質をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 523.2[(M+Na)+、計算値:C25H39BF3NO5Naとして、524.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.61分
パートC:(S)−1−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
炭酸ナトリウムの2N溶液(0.106mL、0.212ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(6.06mg、7.42マイクロモル)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル・トリフルオロメタンスルホン酸塩(98mg、0.424ミリモル)および(S)−(2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(53.1mg、0.106ミリモル)のジオキサン(2mL)(脱気処理に付した)中混合物を120℃で5時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をDCM(3mL)で希釈し、TFA(2mL、26.0ミリモル)を室温で添加した。反応物を室温で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、(S)−1−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.7mg、0.213ミリモル、3工程にわたって収率7%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.69(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.20(d,J=8.4Hz,1H)、6.24(m,1H)、4.21(d,J=2.6Hz,2H)、3.83−3.79(m,4H)、2.42(br.s,2H)、1.80−1.72(m,1H)、1.42−1.37(m,2H)、1.12(s,3H)、0.89(m,6H)、交換可能な2個のプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 358.3[(M+H)+、計算値:C19H27F3NO2として、358.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.99分
実施例216
(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン
炭酸ナトリウムの2N溶液(0.157mL、0.314ミリモル)、1,1’− ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体(8.97mg、10.99マイクロモル)、(S)−(2,4−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.079g、0.157ミリモル)(実施例215、パートBにおいて調製)および4−クロロ−2−メチルキノリン(0.05ml、0.248ミリモル)のジオキサン(1mL)(脱気処理に付した)中混合物を120℃で5時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をDCM(3mL)で希釈し、TFA(2mL、26.0ミリモル)を室温で添加した。反応物を室温で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その物質を逆相HPLC/MSに付して精製し、(S)−2,4−ジメチル−1−(4−(2−メチルキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ペンタン−2−アミン(14.8mg、0.035ミリモル、収率22%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.83−7.73(m,4H)、7.55(t,J=7.5Hz,1H)、7.44−7.41(m,2H)、3.94−3.87(m,2H)、3.47(br.s,2H)、2.70(s,3H)、1.87−1.79(m,1H)、1.42(d,J=5.5Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.95(d,J=2.9Hz,3H)、0.93(d,J=2.9Hz,3H); LCMS(ESI) m/e 417.3[(M+H)+、計算値:C24H28F3N2Oとして、417.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.26分
実施例217
(S)−1−(4−(6−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
調製は実施例19に記載されるとおりであった。中間体の6−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリンは実施例77、パートBおよびパートCの記載に従って調製された。(S)−1−(4−(6−クロロキノリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(3.9mg、8.66マイクロモル、収率7%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,1H)、7.85(dd,J=9.0、2.4Hz,2H)、7.79(d,J=2.6Hz,2H)、7.59(d,J=4.4Hz,1H)、7.45(d,J=8.8Hz,1H)、3.97−3.89(m,2H)、1.83(dt,J=12.7、6.1Hz,1H)、1.43(d,J=4.8Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.94(m,6H);LCMS(ESI) m/e 419.9[(M−NH2)+、計算値:C23H22ClF3NOとして、420.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.07分
実施例218
(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール
NBS(2.334g、13.11ミリモル)を3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.6449g、10.09ミリモル)のTHF(15mL)中溶液に室温にて少しずつ添加した。その反応物を室温で週末にわたって攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(2.12g、6.57ミリモル、収率65%)を黄色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく持ち越した。LCMS(ESI) m/e 241.8[(M+H)+、計算値:C6H4BrF3NOとして、241.9];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.57分
パートB:(S)−(1−((5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
炭酸カリウム(0.113g、0.814ミリモル)、(S)−4−イソブチル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボン酸ベンジル 2,2−ジオキシド(0.1593g、0.543ミリモル)および5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(0.197g、0.814ミリモル)のDMF(2mL)中混合物を80℃で一夜加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出)に付して精製し、(S)−(1−((5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.059g、0.111ミリモル、収率20%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.34(d,J=2.5Hz,1H)、7.95(d,J=2.5Hz,1H)、4.59−4.52(m,2H)、4.39(d,J=10.3Hz,1H)、1.89−1.72(m,2H)、1.54(d,J=8.8Hz,1H)、1.39(s,9H)、1.37(s,3H)、0.97(m,6H);19F NMR(376MHz、クロロホルム−d) δ −64.11(s,3F). LCMS(ESI) m/e 476.9[(M+Na)+、計算値:C18H26BrF3N2O3Naとして、477.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.54分
パートC:(S)−(1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例193の記載に従って調製した。(S)−(1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(26.0mg、0.048ミリモル、収率80%)が得られた。LCMS(ESI) m/e 540.2[(M+H)+、計算値:C27H31F5N3O3として、540.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.53分
パートD:(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(12.5mg、0.025ミリモル、収率56%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.34(s,1H)、8.17−8.03(m,5H)、7.79(t,J=7.5Hz,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、3.94(d,J=7.3Hz,2H)、1.85−1.76(m,1H)、1.43(m,2H)、1.16(s,3H)、0.97−0.89(m,6H). LCMS(ESI) m/e 440.1[(M+H)+、計算値:C22H23F5N3Oとして、440.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.04分
実施例219
(S)−2,4−ジメチル−1−((5−(キノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例218の記載に従って調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−((5−(キノリン−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(6.1mg、0.015ミリモル、収率60%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H)、8.63(s,1H)、8.31(s,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.88−7.82(m,2H)、7.66(t,J=7.5Hz,1H)、7.60(d,J=4.4Hz,1H)、4.25−4.18(m,2H)、1.84(dt,J=12.7、6.1Hz,1H)、1.42(d,J=5.5Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.94(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 404.0[(M+H)+、計算値:C22H25F3N3Oとして、404.4];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.77分
実施例220
(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
実施例218の記載に従って調製した。(S)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(13.8mg、0.032ミリモル、収率96%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 10.35(br.s,1H)、8.79(s,1H)、8.38−8.32(m,2H)、8.11(s,1H)、7.48(d,J=5.1Hz,1H)、4.17(q,J=10.3Hz,2H)、3.38(br.s,3H)、1.85−1.74(m,1H)、1.38(d,J=5.5Hz,2H)、1.11(s,3H)、0.91(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 427.0[(M+H)+、計算値:C20H26F3N4O3として、427.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.84分
実施例221
(S)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−5−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン
実施例218の記載に従って調製した。(S)−2,4−ジメチル−1−((2’−メチル−5−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)ペンタン−2−アミン(4.6mg、0.012ミリモル、収率68%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.87(s,1H)、8.52(d,J=5.1Hz,1H)、8.46(s,1H)、7.72(s,1H)、7.62(d,J=4.0Hz,1H)、4.16(q,J=10.1Hz,2H)、2.54(s,3H)、1.84−1.75(m,1H)、1.37(d,J=5.5Hz,2H)、1.10(s,3H)、0.91(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 368.0[(M+H)+、計算値:C19H25F3N3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.57分
実施例222
(S)−1−((5−(6−クロロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:4−ブロモ−6−クロロキノリン
実施例77、パートBの記載に従って調製した。4−ブロモ−6−クロロキノリン(0.322g、1.33ミリモル、収率76%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.68(d,J=4.8Hz,1H)、8.21(d,J=2.3Hz,1H)、8.07(d,J=8.8Hz,1H)、7.76−7.70(m,2H). LCMS(ESI) m/e 243.7[(M+H)+、計算値:C9H5BrNClとして、243.5];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.07分
パートB:7−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
実施例77、パートCの記載に従って調製した。さらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 207.9[(M−NH2)+、計算値:C9H7BNClO2として、207.0];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.21分
パートC:(S)−1−((5−(6−クロロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンを実施例52、パートAと同様にして調製した。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((5−(6−クロロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(56.7mg、0.143ミリモル、2工程で収率26%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.94(d,J=4.5Hz,1H)、8.14(d,J=9.0Hz,1H)、8.08(d,J=1.8Hz,1H)、7.82(d,J=2.3Hz,1H)、7.69(dd,J=8.8、2.3Hz,1H)、7.57−7.54(m,1H)、7.32(d,J=4.5Hz,1H)、4.64−4.42(m,2H)、1.93−1.75(m,3H)、1.54(s,3H)、1.03(d,J=6.3Hz,3H)、1.01(d,J=6.3Hz,3H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 366.9[(M−NH2)+、計算値:C22H24N2ClOとして、367.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.88分
実施例223
(S)−1−((5−(6−フルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンを実施例52、パートAの記載に従って調製した。対応するボロラートは実施例77、パートCの記載に従って調製された。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((5−(6−フルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.7mg、0.026ミリモル、収率14%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.92(d,J=4.5Hz,1H)、8.31−8.16(m,1H)、8.12(d,J=2.0Hz,1H)、7.61−7.49(m,3H)、7.34(d,J=4.3Hz,1H)、4.27−4.18(m,2H)、2.35(s,3H)、1.93−1.78(m,1H)、1.63−1.49(m,2H)、1.29(s,3H)、1.03(d,J=6.8Hz,3H)、1.01(d,J=6.8Hz,3H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 368.2[(M+H)+、計算値:C22H27N3FOとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.78分
実施例224
(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例53、パートAの記載に従って調製した。(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(3.06g、7.32ミリモル、収率86%)が得られた。LCMS(ESI) m/e 422.9[(M+Na)+、計算値:C18H29BrN2O3Naとして、423.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.48分
パートB:(S)−(1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−(1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(43.8mg、0.090ミリモル、収率59%)を得た。LCMS(ESI) m/e 486.1[(M+H)+、計算値:C27H34N3F2O3として、486.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.44分
パートC:(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(33.9mg、0.088ミリモル、収率98%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.79(d,J=9.5Hz,1H)、7.75(br.s,1H)、7.61−7.52(m,1H)、7.45(d,J=4.4Hz,1H)、4.45−4.31(m,2H)、2.33(s,3H)、1.89−1.74(m,2H)、1.66(dd,J=14.1、5.3Hz,1H)、1.42(s,3H)、0.98(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,3H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 386.3[(M+H)+、計算値:C22H26N3F2Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.84分
実施例225
(S)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
中間体の(S)−1−((5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンを実施例52、パートAの記載に従って調製した。対応するボロラートは実施例77、パートCの記載に従って調製された。スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(22.5mg、0.058ミリモル、収率51%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H)、8.17(s,2H)、7.96−7.91(m,1H)、7.81(s,1H)、7.66(dd,J=9.0、2.0Hz,1H)、7.53(d,J=4.4Hz,1H)、4.15−4.07(m,2H)、2.30(s,3H)、1.87−1.79(m,1H)、1.45(t,J=6.4Hz,2H)、1.17(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 384.3[(M+H)+、計算値:C22H27N3ClOとして、384.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.98分
実施例226
(S)−1−((6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFA(0.4mL、5.19ミリモル)および(S)−(1−((6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.064g、0.179ミリモル、0.179ミリモル)のCH2Cl2(4mL)中混合物を室温で4時間攪拌した。LCMSは(S)−1−((6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミンに完全に変換したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、その物質をさらに精製することなく次に用いた。LCMS(ESI) m/e 257.1[(M+H)+、計算値:C13H22ClN2Oとして、257.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.64分
パートB:(S)−1−((6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−1−((6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(12.2mg、0.031ミリモル、収率43%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,1H)、7.53(br.s,1H)、7.49(d,J=4.4Hz,1H)、7.47(s,1H)、3.94(s,2H)、2.31(s,3H)、1.88−1.80(m,1H)、1.48(dd,J=13.0、5.3Hz,2H)、1.20(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 386.0[(M+H)+、計算値:C22H26F2N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.79分
実施例227
(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例226の記載に従って調製した。(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.0mg、0.016ミリモル、収率63%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.5Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.34(dd,J=9.3、6.3Hz,1H)、7.82(dd,J=10.3、2.8Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.59(d,J=4.5Hz,1H)、7.55(td,J=8.9、2.8Hz,1H)、4.10(s,2H)、2.37(s,3H)、1.86−1.78(m,1H)、1.63(br.s,1H)、1.57−1.50(m,1H)、1.30(s,3H)、0.95(dd,J=11.7、6.7Hz,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 368.0[(M+H)+、計算値:C22H27FN3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例228
(S)−1−((2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。その粗製物は精製されることなく次の反応に使用された。LCMS(ESI) m/e 414.0[(M+H)+、計算値:C24H36N3O3として、414.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.02分
パートB:(S)−1−((2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((2’,4−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.2mg、6.95マイクロモル、2工程で収率17%)を得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.50(d,J=5.1Hz,1H)、8.34(s,1H)、7.96(s,1H)、7.86(s,1H)、7.78(d,J=5.1Hz,1H)、3.88(br.s,2H)、2.54(s,3H)、2.31(s,3H)、1.82(br.s,1H)、1.45−1.38(m,2H)、1.15(s,3H)、0.93(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 314.1[(M+H)+、計算値:C19H28N3Oとして、314.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.50分
実施例229
(S)−1−((6−(6−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((6−(6−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。その粗製物を精製することなく次の反応に使用した。LCMS(ESI) m/e 483.9[(M+H)+、計算値:C27H35ClN3O3として、484.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.24分
パートB:(S)−1−((6−(6−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((6−(6−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.8mg、0.017ミリモル、2工程で収率16%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.40(d,J=2.2Hz,1H)、8.12(d,J=9.2Hz,1H)、7.82(dd,J=8.8、2.2Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.69(d,J=4.8Hz,1H)、3.95(s,2H)、2.35(s,3H)、1.84(d,J=6.2Hz,1H)、1.45(t,J=6.6Hz,2H)、1.18(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 383.9[(M+H)+、計算値:C22H27ClN3Oとして、384.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.81分
実施例230
(S)−1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(33.2mg、0.035ミリモル、収率35%)を得た。LCMS(ESI) m/e 468.2[(M+H)+、計算値:C27H35FN3O3として、468.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.22分
パートB:(S)−1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((6−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(21.7mg、0.058ミリモル、収率82%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.18(dd,J=9.2、5.5Hz,1H)、8.07(dd,J=11.0、2.9Hz,1H)、7.73(s,2H)、7.69(d,J=4.4Hz,1H)、4.15(d,J=4.4Hz,2H)、2.39(s,3H)、1.89−1.81(m,1H)、1.66(d,J=5.1Hz,1H)、1.56(dd,J=14.1、5.3Hz,1H)、1.33(s,3H)、0.99(d,J=6.6Hz,3H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 368.2[(M+H)+、計算値:C22H27FN3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例231
(S)−1−((6−(7−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((6−(7−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。その粗製物を精製することなく次の反応に使用した。LCMS(ESI) m/e 484.2[(M+H)+、計算値:C27H35ClN3O3として、484.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.32分
パートB:(S)−1−((6−(7−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−(1−((6−(7−クロロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(15.5mg、0.039ミリモル、2工程で収率34%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.18(dd,J=9.2、5.5Hz,1H)、8.07(dd,J=11.0、2.9Hz,1H)、7.73(s,2H)、7.69(d,J=4.4Hz,1H)、4.15(d,J=4.4Hz,2H)、2.39(s,3H)、1.89−1.81(m,1H)、1.66(d,J=5.1Hz,1H)、1.56(dd,J=14.1、5.3Hz,1H)、1.33(s,3H)、0.99(d,J=6.6Hz,3H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 384.1[(M+H)+、計算値:C22H27ClN3Oとして、384.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.84分
実施例232
(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(56mg、0.055ミリモル、収率27%)を得た。LCMS(ESI) m/e 468.0[(M+H)+、計算値:C27H35FN3O3として、468.3];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.24分
パートB:(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(36.4mg、0.095ミリモル、収率89%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.5Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.34(dd,J=9.3、6.3Hz,1H)、7.82(dd,J=10.3、2.8Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.59(d,J=4.5Hz,1H)、7.55(td,J=8.9、2.8Hz,1H)、4.10(s,2H)、2.37(s,3H)、1.86−1.78(m,1H)、1.63(br.s,1H)、1.57−1.50(m,1H)、1.30(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 368.0[(M+H)+、計算値:C22H27FN3Oとして、368.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.67分
実施例233
(S)−1−((4−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((4−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(50.6mg、0.062ミリモル、収率62%)を得た。LCMS(ESI) m/e 506.2[(M+H)+、計算値:C26H31ClF2N3O3として、506.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.43分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−6−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(16.2mg、0.040ミリモル、収率40%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.04(d,J=4.4Hz,1H)、8.55(s,1H)、7.88(s,1H)、7.81(d,J=9.5Hz,1H)、7.61−7.53(m,2H)、4.04(s,2H)、1.88−1.77(m,1H)、1.52−1.40(m,2H)、1.20(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 406.1[(M+H)+、計算値:C21H23ClF2N3Oとして、406.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.82分
実施例234
(S)−1−((4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(24.6mg、0.059ミリモル、収率25%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.72(br.s,2H)、8.41(s,1H)、7.83(s,3H)、4.59(s,1H)、4.41(d,J=8.8Hz,1H)、4.21(d,J=8.8Hz,1H)、1.95−1.80(m,2H)、1.56(dd,J=13.9、4.9Hz,1H)、1.44(s,3H)、1.40(s,9H)、1.01(m,6H). LCMS(ESI) m/e 420.2[(M+H)+、計算値:C22H31ClN3O3として、420.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.07分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(7.2mg、0.022ミリモル、収率96%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.68(d,J=5.9Hz,2H)、8.64(s,1H)、8.35(s,1H)、8.04(d,J=5.9Hz,2H)、4.18(s,2H)、1.85−1.77(m,1H)、1.66−1.60(m,1H)、1.52(dd,J=14.1、5.3Hz,1H)、1.29(s,3H)、0.95(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 303.1[(M−NH2)+、計算値:C17H20ClN2Oとして、303.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.44分
実施例235
(S)−1−((4−クロロ−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4−クロロ−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((4−クロロ−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(62.0mg、0.109ミリモル、収率45%)を得た。LCMS(ESI) m/e 488.2[(M+H)+、計算値:C26H32ClFN3O3として、488.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.37分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−6−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(42.3mg、0.109ミリモル、収率86%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.19(dd,J=9.2、5.9Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.03(dd,J=11.0、2.9Hz,1H)、7.77−7.71(m,2H)、4.30(s,2H)、1.86(dt,J=12.5、6.2Hz,1H)、1.77−1.69(m,1H)、1.60(dd,J=14.1、5.7Hz,1H)、1.37(s,3H)、0.97(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 388.1[(M+H)+、計算値:C21H24ClFN3Oとして、388.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.75分
実施例236
(S)−1−((4−クロロ−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例233の記載に従って調製した。(S)−1−((4−クロロ−6−(キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(2.6mg、6.82マイクロモル、収率16%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.00(d,J=4.4Hz,1H)、8.70(s,1H)、8.21(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.82(t,J=7.3Hz,1H)、7.69−7.56(m,2H)、4.09(s,2H)、1.86(dt,J=13.0、6.3Hz,1H)、1.49(qd,J=13.9、5.5Hz,2H)、1.22(s,3H)、0.96(t,J=6.8Hz,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 370.0[(M+H)+、計算値:C21H25ClN3Oとして、370.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.75分
実施例237
(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(5−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−4−クロロ−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(8.1mg、0.020ミリモル、収率35%)を得た。1H NMR(600MHz、DMSO−d6) δ 8.59(s,1H)、8.52(s,1H)、8.34(d,J=5.5Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.67(d,J=5.5Hz,1H)、4.01−3.96(m,2H)、3.71(s,3H)、1.85−1.77(m,1H)、1.45−1.36(m,2H)、1.17−1.12(m,3H)、0.95−0.89(m,6H)、交換可能な3つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 393.0[(M+H)+、計算値:C19H26ClN4O3として、393.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.63分
実施例238
(S)−1−((4−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((4−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(107.4mg、0.247ミリモル、収率49%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.57(d,J=5.0Hz,1H)、8.38(s,1H)、7.80(s,1H)、7.70(d,J=0.5Hz,1H)、7.59(dd,J=5.3、1.3Hz,1H)、4.39(d,J=8.5Hz,1H)、4.19(d,J=8.8Hz,1H)、2.64(s,3H)、1.95−1.77(m,2H)、1.55(dd,J=13.9、4.9Hz,1H)、1.43(s,3H)、1.39(s,9H)、1.00(m,6H)、交換可能な1つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 434.2[(M+H)+、計算値:C23H33ClN3O3として、433.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.07分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(271.7mg、0.806ミリモル、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.59(d,J=5.3Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.82(s,1H)、7.72−7.69(m,1H)、7.60(dd,J=5.3、1.3Hz,1H)、3.97−3.90(m,2H)、2.64(s,3H)、1.83(dt,J=12.7、6.1Hz,1H)、1.53(t,J=5.5Hz,2H)、1.28(s,3H)、1.04−0.96(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 334.3[(M+H)+、計算値:C18H25ClN3Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.49分
実施例239
(S)−1−((4−クロロ−6−(6−クロロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−1−((4,6−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン・ビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)
TFA(2mL、26.0ミリモル)を(S)−(1−((4,6−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.146g、0.387ミリモル)のDCM(4mL)中溶液に室温にて添加した。反応物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 259.9[(M−NH2)+、計算値:C12H16Cl2NOとして、260.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.73分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−6−(6−クロロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−1−((4−クロロ−6−(6−クロロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.4(S)−1−((4−クロロ−6−(6−クロロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(mg、0.020ミリモル、2工程で収率22%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.35(d,J=2.2Hz,1H)、8.14(d,J=9.2Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.83(dd,J=8.8、2.2Hz,1H)、7.74(d,J=4.4Hz,1H)、4.06(s,2H)、1.89−1.80(m,1H)、1.52−1.40(m,2H)、1.18(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 403.8[(M+H)+、計算値:C21H24Cl2N3Oとして、404.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.91分
実施例240
(S)−1−((2’,4−ジクロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((2’,4−ジクロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((2’,4−ジクロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(12.6mg、0.014ミリモル、収率7%)を得た。LCMS(ESI) m/e 476.1[(M+Na)+、計算値:C22H29Cl2N3O3Naとして、476.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.52分
パートB:(S)−1−((2’,4−ジクロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((2’,4−ジクロロ−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.9mg、0.014ミリモル、収率100%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.60(s,1H)、8.51(d,J=5.5Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.15(s,1H)、8.08(dd,J=5.1、1.5Hz,1H)、1.82(dq,J=12.8、6.4Hz,1H)、1.41(t,J=5.3Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.93(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 337.0[(M−NH2)+、計算値:C17H19Cl2N2Oとして、337.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.98分
実施例241
(S)−1−((4−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((4−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(30.5mg、0.021ミリモル、収率20%)を得た。LCMS(ESI) m/e 488.2[(M+H)+、計算値:C26H32ClFN3O3として、488.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.37分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−6−(7−フルオロキノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(4.4mg、0.011ミリモル、収率18%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.68(s,1H)、8.33(dd,J=9.4、6.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.85(dd,J=10.5、2.4Hz,1H)、7.66(d,J=4.4Hz,1H)、7.60−7.53(m,1H)、4.04(s,2H)、1.85(dt,J=12.7、6.5Hz,1H)、1.45(t,J=6.4Hz,2H)、1.18(s,3H)、0.96(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 388.1[(M+H)+、計算値:C21H24ClFN3Oとして、388.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.82分
実施例242
(S)−1−((4−クロロ−6−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4,6−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例53、パートAの記載に従って調製した。(S)−(1−((4,6−ジクロロピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(765.6mg、2.03ミリモル、収率74%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.05−8.02(m,1H)、7.35(s,1H)、4.55(s,1H)、4.30(d,J=8.8Hz,1H)、4.11(d,J=8.8Hz,1H)、1.91−1.75(m,2H)、1.58−1.48(m,1H)、1.41−1.38(m,12H)、0.98(m,6H). LCMS(ESI) m/e 399.0[(M+Na)+、計算値:C17H26Cl2NaN2O3として、399.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.41分
パートB:(S)−(1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((6−(7−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(26.3mg、0.049ミリモル、収率33%)を得た。LCMS(ESI) m/e 538.1[(M+H)+、計算値:C27H32ClF3N3O3として、538.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.51分
パートC:(S)−1−((4−クロロ−6−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−6−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(17.7mg、0.040ミリモル、収率83%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.14(d,J=4.3Hz,1H)、8.69(s,1H)、8.49(d,J=8.5Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.06(s,1H)、7.90(d,J=8.9Hz,1H)、7.85(d,J=4.6Hz,1H)、4.04(s,2H)、1.85(dt,J=12.5、6.3Hz,1H)、1.45(t,J=5.8Hz,2H)、1.18(s,3H)、0.95(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 438.3[(M+H)+、計算値:C22H24ClF3N3Oとして、438.1];LC/MS保持時間(方法A):tR=1.66分
実施例243
(S)−1−((4−クロロ−2’,3’−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(S)−(1−((4−クロロ−2’,3’−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(S)−(1−((4−クロロ−2’,3’−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(23mg、0.014ミリモル、収率7%)を得た。LCMS(ESI) m/e 448.2[(M+H)+、計算値:C24H35ClN3O3として、448.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.14分
パートB:(S)−1−((4−クロロ−2’,3’−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
TFAによる脱保護を実施例32に記載されるように実施した。(S)−1−((4−クロロ−2’,3’−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(1.5mg、4.14マイクロモル、収率8%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.46(d,J=5.1Hz,1H)、8.42(s,1H)、7.46(s,1H)、7.28(br.s,1H)、4.08(br.s,2H)、2.57(s,3H)、2.07(s,3H)、1.61(br.s,1H)、1.43−1.25(m,2H)、1.15(br.s,3H)、0.91−0.66(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 348.2[(M+H)+、計算値:C19H27ClN3Oとして、348.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.34分
実施例244
(S)−1−((5−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(S)−1−((5−(ジフルオロメチル)−2’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(9.8mg、0.028ミリモル、収率49%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.76(s,1H)、8.50(d,J=5.2Hz,1H)、8.33(s,1H)、7.66(s,1H)、7.57(d,J=4.9Hz,1H)、7.28(t,J=1.0Hz,1H)、4.19(s,2H)、1.85(s,3H)、1.82−1.73(m,1H)、1.44(qd,J=13.9、5.5Hz,2H)、1.16(s,3H)、0.92(d,J=6.7Hz,3H)、0.89(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI) m/e 333.2[(M−NH2)+、計算値:C19H23N2F2Oとして、333.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.46分
実施例245
(R)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(R)−(6−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−5−(ジフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)カルバミン酸メチル(13.3mg、0.032ミリモル、収率54%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.69(s,1H)、8.35(d,J=5.1Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.11(s,1H)、7.44(d,J=3.7Hz,1H)、7.39−7.14(t,J=44.0Hz、1H)、4.15(d,J=2.6Hz,2H)、3.71(s,3H)、1.84−1.73(m,1H)、1.40(t,J=6.1Hz,2H)、1.13(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 392.2[(M−NH2)+、計算値:C20H24F2N3O3として、392.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.70分
実施例246
(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
パートA:(R)−1−((5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
実施例193の記載に従って調製した。(R)−1−((5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(275mg、0.465ミリモル、収率55%)が得られた。LCMS(ESI) m/e 320.1[(M−NH2)+、計算値:C13H17BrF2NOとして、320.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.95分
パートB:(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(6.3mg、0.016ミリモル、収率24%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.16−8.12(m,2H)、7.87−7.80(m,2H)、7.69−7.62(m,1H)、7.56(d,J=4.4Hz,1H)、7.29(t,J=1.0Hz,1H)、4.19(s,2H)、1.87−1.78(m,1H)、1.49−1.38(m,2H)、1.16(s,3H)、0.94(m,6H)、交換可能な2つのプロトンは観察されなかった;LCMS(ESI) m/e 386.2[(M+H)+、計算値:C22H26F2N3Oとして、386.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.65分
実施例247
(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(7.7mg、0.022ミリモル、収率37%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.12(s,1H)、8.77(d,J=5.1Hz,1H)、8.68(s,1H)、7.98(d,J=5.5Hz,1H)、7.42−7.16(t,J=55.0Hz,1H)、4.18(s,2H)、2.69(s,3H)、1.85−1.75(m,1H)、1.41(dd,J=9.0、5.7Hz,2H)、1.14(s,3H)、0.92(m,6H);LCMS(ESI) m/e 334.1[(M−NH2)+、計算値:C18H22F2N3Oとして、334.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.81分
実施例248
(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(R)−1−((3−(ジフルオロメチル)−5−(5,7−ジフルオロキノリン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(8.4mg、0.020ミリモル、収率21%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=4.4Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.12(br.s,1H)、7.81(d,J=9.2Hz,1H)、7.61(ddd,J=12.3、9.5、2.4Hz,1H)、7.52(d,J=4.8Hz,1H)、7.40−7.14(t,J=55.0Hz,1H)、4.16(s,2H)、1.86−1.77(m,1H)、1.42(dd,J=7.9、5.7Hz,2H)、1.15(s,3H)、0.94(m,6H);LCMS(ESI) m/e 405.1[(M−NH2)+、計算値:C22H21F4N2Oとして、405.2];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.01分
実施例249
(R)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン
スズキカップリング反応を実施例77、パートDに記載されるように行った。(R)−1−((5−(7−クロロキノリン−4−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−アミン(16.9mg、0.039ミリモル、収率34%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.01(d,J=4.4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.19(d,J=2.2Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.87(d,J=9.2Hz,1H)、7.69(dd,J=9.2、2.2Hz,1H)、7.60(d,J=4.4Hz,1H)、7.42−7.16(t,J=55.0Hz、1H)、4.19(s,2H)、1.85−1.77(m,1H)、1.49−1.37(m,2H)、1.16(s,3H)、0.94(m,6H);LCMS(ESI) m/e 403.1[(M−NH2)+、計算値:C22H22ClF2N2Oとして、403.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=1.97分
実施例250
N−(4’−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセトアミド
パートA:(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
実施例29、パートAの記載に従って調製した。(1−(4−ブロモ−2−メチルフェノキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(33mg、0.076ミリモル、収率27%)が得られた。LCMS(ESI) m/e 456.1[(M+Na)+、計算値:C22H28BrNO3Naとして、456.1];LC/MS保持時間(方法B):tR=2.55分
パートB:(1−((3’−アミノ−3−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
スズキ反応を実施例193に記載されるように行った。(1−((3’−アミノ−3−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(21.1mg、0.047ミリモル、収率62%)が得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.38−7.29(m,7H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、6.99−6.94(m,1H)、6.88(t,J=1.9Hz,2H)、6.65(ddd,J=7.9、2.3、0.9Hz,1H)、5.06(s,2H)、4.93(s,1H)、4.13(d,J=8.8Hz,1H)、3.99(d,J=8.8Hz,1H)、3.73(br.s,2H)、2.28(s,3H)、1.92−1.77(m,2H)、1.72−1.65(m,1H)、1.48(s,3H)、0.98(m,6H);LCMS(ESI) m/e 447.5[(M+H)+、計算値:C28H35N2O3として、447.6];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.38分
パートC:(1−((3’−アセトアミド−3−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル
塩化アセチル(1滴)を(1−((3’−アミノ−3−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.0221g、0.049ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中溶液に室温にて添加した。該反応物を室温で10分間攪拌し、ついでトリエチルアミン(1滴)を添加した。反応物を2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ESI) m/e 489.5[(M+H)+、計算値:C30H37N2O4として、489.3];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.39分
パートD:N−(4’−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセトアミド
Pd/C(3mg、2.82マイクロモル)および(1−((3’−アセトアミド−3−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)−2,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(23.94mg、0.049ミリモル)のエタノール(3mL)中混合物をH2バルーンを通して室温にて一夜にわたって水素添加した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブHPLCに付して精製した。N−(4’−((2−アミノ−2,4−ジメチルペンチル)オキシ)−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセトアミド(11.4mg、0.031ミリモル、収率64%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.99(s,1H)、7.82(s,1H)、7.51(d,J=7.9Hz,1H)、7.41−7.24(m,4H)、6.98(d,J=8.5Hz,1H)、3.72(d,J=3.1Hz,2H)、2.26(s,3H)、2.07(s,3H)、1.85−1.78(m,1H)、1.46−1.41(m,2H)、1.16(s,3H)、0.93(t,J=6.3Hz,6H);LCMS(ESI) m/e 338.4[(M−NH2)+、計算値:C22H28NO2として、338.2];LC/MS保持時間(方法A):tR=2.03分
生物学的データ
方法
AAK1キナーゼアッセイ
該アッセイはU字型底の384ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液(10mMトリス−HCL pH7.4、10mM MgCl2、0.01%ツゥーン20および1.0mM DTT)に15μlの酵素と基質(蛍光標識されたペプチド(5−FAM)−Aha−KEEQSQITSQVTGQIGWR−NH2およびATP)および試験化合物を添加して調製した、30μlであった。細菌を用いて発現されたGST−Xa−hAAK1を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で3時間インキュベートし、60μlの35mM EDTA緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Caliper LabChip3000(Caliper、Hopkinton、MA)を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。100%阻害ではEDTAでクエンチさせた対照反応、および0%阻害ではビヒクルだけの反応と比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP、22μM;(5−FAM)−Aha−KEEQSQITSQVTGQIGWR−NH2、1.5μM;GST−Xa−hAAK1、3.5nM;およびDMSO、1.6%である。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性を50%阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMで溶かし、11種の濃度で評価した。IC50値は非線形回帰分析によって誘導された。結果を表1に示す。
AAK1ノックアウトマウス
AAK1遺伝子を破壊したホモ接合マウス(−/−)を2種類の方法;遺伝子トラップ方法および相同的組換え方法により調製した。
遺伝子トラップ方法は、レポータをコードするDNAのフラグメント、または変異源として選択可能なマーカ遺伝子を用いるランダムな挿入変異を誘発する方法である。遺伝子トラップベクターをイントロンまたは遺伝子に組み込み、細胞性スプライシング機構がエクソンを細胞性mRNAにコードするベクターをスプライスできるように設計した。一般に、遺伝子トラップベクターは、強固なスプライス受容体配列によって先行され、プロモータにより先行されない、選択可能なマーカー配列を含有する。かくして、かかるベクターを遺伝子に組み込むと、細胞性スプライシング機構はエクソンをトラップされた遺伝子から選択可能なマーカ配列の5’末端にスプライスする。典型的には、ベクターをコードする遺伝子がイントロンに組み込まれても、かかる選択可能なマーカ遺伝子が発現され得るに過ぎない。得られる遺伝子トラップ事象は、選択培養を存続させ得る細胞を選択することにより、その後で同定される。
胚幹細胞(ネズミ系統A129より由来のLex−1細胞)を、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的とする遺伝子に挿入することからなるプロセスにより、変異させ、その変異した胚幹細胞を未分化胚芽細胞にマイクロインジェクトし、その細胞をその後で偽妊娠の雌宿主に導入し、確立された方法を用いて出産させた。例えば、「マウス変異誘発(Mouse Mutagenesis)」、1988、Zambrowiczら編、Lexicon Press,The Woodlands、Txを参照のこと。その後は、得られたキメラ動物を飼育し、目的とする遺伝子にて遺伝子操作された変異を有するアレレの生殖細胞伝達能を有する子孫を産生した。
AAK1遺伝子を破壊したマウスも相同的組換え技法により産生した。これには、ネズミAAK1遺伝子(GenBank Acession Number NM 177762)の第2コード化エクソンを当該分野にて公知の方法により除去した。例えば、米国特許第5,487,992号、第5,627,059号、および第5,789,215号を参照のこと。
AAK1遺伝子を破壊したホモ接合マウス(−/−)を、AAK1遺伝子を破壊したヘテロ接合マウス(+/−)および野生型(+/+)同腹マウスと合わせて研究した。この分析の間に、該マウスを、哺乳動物の対象における主要器官システムの機能を評価するのに設計された統合された一揃えの医療診断操作を用いる医療的後処理に供した。ホモ接合(−/−)「ノックアウト」マウスをそのヘテロ接合(+/−)および野生型(+/+)同腹マウスと合わせて研究した。AAK1遺伝子の破壊はサザン分析で確かめた。AAK1のネズミ相同体の発現は、RT−PCRによってネズミの脳;脊髄;眼;胸腺;脾臓;肺;腎臓;肝臓;骨格筋;骨;胃、小腸および結腸;心臓;脂肪;喘息性肺;LPS肝臓;血液;バンデッド心臓(banded heart);大動脈ツリー;前立腺;および乳腺(5週齢のバージン、成熟したバージン、12DPC、分娩の3日後(ほ乳期)、離乳して3日後(前期退行期)および離乳して7日後(後期退行期))にて検出された。
AAK1ホモ接合型(−/−)およびその野生型(+/+)の同腹マウスを、急性および緊張性の侵害受容応答を評価するためにホルマリン肢(formalin paw)試験を用いて試験した。これらの試験では、自動式侵害受容分析装置(サンディエゴ、カリフォルニア大学のオザキ・ラボより購入)を用いた。試験する30分前に金属バンドを各マウスの左後肢に取り付けた。30分間の順化期間が経過した後、20μlの5%ホルマリンを左後肢の背面に皮下注射した。マウスを個々に円筒形チャンバーに45分間収容した。ホルムアルデヒド(ホルマルデ−フレッシュ(Formalde−fresh 20%)、Fisher Scientific、Fair Lawn、NJ)を蒸留水で希釈することで新たな5%ホルマリン溶液を調製した。ホルマリン注射の30分前に研究用の化合物を投与した。
コンピュータで、電磁場を通る1分間当たりの引っ込み(flinch)の回数、フェーズI(急性期=最初の8分間)での引っ込みの合計、およびフェーズII(緊張性期=20−40分の間の時間)での引っ込みの合計を記録した。Yaksh TL、Ozaki G、McCumber D、Rathbum M、Svensson C、Malkmus S、Yaksh MC.、「ホルマリン侵害受容性バイオアッセイにおいて用いるための自動式引っ込み検出システム(An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay)J Appl Physiol.、2001;90;2386-402」を参照のこと。図1に示されるように、フェーズIおよびフェーズIIのデータを、ホモ接合型(−/−)雌マウス(n=16)、野生型雌マウス(n=15)、ホモ接合型(−/−)雄マウス(n=9)および野生型雄マウス(n=18)を用いて取得した。あらゆる群および両方のフェーズで、AAK1ホモ接合型(−/−)マウスは、その野生型(+/+)同腹マウスよりも記録される肢の引っ込み(paw flinching)の回数が有意に少ないことを示した。
本発明が、上記の例示としての実施例に限定されるものではなく、その本質的な特性から逸脱することなく他の特異的な形態にて具現化され得ることは、当業者に明らかであろう。従って、実施例はあらゆる点で例示として捉え、限定するものではないと考えるのが望ましく、本発明は上記した実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に言及するものであり、かくして特許請求の範囲と均等の意味を有し、同等の範囲内にある、変形はすべて本発明に含まれるものとする。